ДЕРЖАВНА УСТАНОВА

“ІНСТИТУТ ПЕДІАТРІЇ, АКУШЕРСТВА І ГІНЕКОЛОГІЇ

АКАДЕМІЇ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ”

ІСЛАМОВА ГАННА ОЛЕГІВНА

УДК: 618.173:616.441-002

ПРОФІЛАКТИКА ТА ЛІКУВАННЯ КЛІМАКТЕРИЧНИХ РОЗЛАДІВ У ЖІНОК З АУТОІМУННИМ ТИРЕОЇДИТОМ

14.01.01 - акушерство і гінекологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ-2007

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Державній установі „Інститут педіатрії, акушерства і гінекології АМН України”

Наукові керівники: доктор медичних наук, професор

Татарчук Тетяна Феофанівна, Державна установа

“Інститут педіатрії, акушерства і гінекології АМН

України” (м. Київ), завідувач відділення ендокринної

гінекології

доктор медичних наук

Хомінська Зінаїда Борисівна, Державна установа

“Інститут педіатрії, акушерства і гінекології АМН України” (м. Київ), керівник лабораторії ендокринології

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор

Яроцький Микола Євгенович, Національний

медичний університет ім.О.О.Богомольця МОЗ України (м.Київ), професор кафедри акушерства та гінекології №1

доктор медичних наук, професор

Жук Світлана Іванівна, Українська військова медична

академія МО України (м.Київ), професор кафедри військової хірургії з циклом гінекології

Провідна установа: Національна медична академія післядипломної освіти ім.П.Л.Шупика МОЗ України

Захист дисертації відбудеться ” 17 ” вересня 2007 р. о13.00 год. засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.553.01 по захисту дисертацій на здобуття наукового ступеня доктора наук за спеціальностями „Педіатрія”, „Акушерство та гінекологія” при Державній установі "Інститут педіатрії, акушерства та гінекології АМН України" (04050, м.Київ, вул..Мануїльського,8)

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Державної установи ”Інститут педіатрії, акушерства і гінекології АМН України” (04050, м. Київ, вул.Мануїльського, 8)

Автореферат розісланий ” 06 ” липня 2007 року.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Л.В.Квашніна

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність роботи. Різке зростання захворюваності серед жінок перименопаузального віку часто призводить до зменшення продуктивності праці та соціальної дезадаптації жінок у віці їх потенційно найбільшої громадської активності. Це не лише знижує якість життя сучасної жінки, а й внаслідок розвитку постменопаузальних метаболічних ускладнень, негативно впливає на демографічні показники. (В.П.Сметник, В.І.Кулаков, 2001; R.A.Lobo, J.Kelsey, R.Marcus, 2000). Особливу актуальність ця проблема набуває в нашій державі, де жінки віком старше 50 років складають понад третину жіночого населення і майже п’яту частку всього населення країни в цілому [Б.Л.Зеленский,2004]. Саме тому питання профілактики та лікування клімактеричних розладів з кожним роком набуває особливого значення.

Крім того саме у жінок насьогодні виявлена чітка тенденція до зниження функціональної активності щитовидної залози та резервів її компенсації. Це насамперед обумовлено несприятливими екологічними чинниками, адже значну частину території України складають ендемічні за зобом райони, а також наслідки аварії на ЧАЕС (М.П.Черенько,1995; П.С.Ветшев, 1996).

Значна частина захворювань щитовидної залози досягає піка саме в менопаузальному періоді і часто має аутоімунну природу (Deborah J.Anderson, 2000; R.Drukman, 2001). Щодо аутоімунного тиреоїдиту він також зустрічається в 50 разів частіше у жінок ніж у чоловіків, і пік захворюваності на нього припадає саме на клімактеричний вік (Deborah J.Anderson, 2000; R.Drukman,2001). За даними різних авторів захворюваність на аутоімунний тиреоїдит в останні 15 років зросла більш ніж у 5-10 разів як в Україні, так і в світі (О.В.Камінский, 1999; В.М.Дубовік, 2004, В.А.Олійник, 2006).

Незважаючи на велику кількість досліджень, ще й досі залишаються не визначеними механізми взаємного впливу розладів щитовидної залози та гормональної дисфункції гіпофізарно-яєчникової системи під час менопаузи, і відповідно, не розроблені методи лікування згаданого контингенту пацієнток, й особливо з використанням диференційованої замісної гормональної терапії (ЗГТ) та визначення її впливу на показники аутоімунного процесу щитовидної залози (ЩЗ).

Висока частота аутоімунного тиреоїдиту у жінок саме менопаузального віку зумовлює значну актуальність вивчення особливостей перебігу клімактеричного періоду у даного контингенту жінок, і, зокрема розробки диференційованих методів лікування у них клімактеричного синдрому.

Зв’язок з науковими програмами, планами, темами. Дослідження виконано згідно з планом науково-дослідної роботи, що проводиться у відділенні ендокринної гінекології ІПАГ АМНУ і є її фрагментом "Розробка комплексної профілактики та індивідуалізованих методів корекції метаболічних постменопаузальних порушень у жінок при природній та індукованій менопаузі" (№ державної реєстрації 01.99.U.000311).

Мета роботи – зменшення вираженості клімактеричних розладів у жінок з аутоімунним тиреоїдитом шляхом розробки та впровадження диференційованих методів їх профілактики діагностики, та лікування на основі дослідження взаємозв'язків стану вегетативної нервової системи, гормонального гомеостазу, імунологічної реактивності та структурно-функціонального стану кісткової тканини.

Задачі дослідження

1. Встановити особливості перебігу клімактеричного синдрому у жінок з аутоімунним тиреоїдитом на тлі хірургічної та природної менопаузи.

2. Дослідити особливості функціонального стану системи гіпофіз-яєчники та тиреоїдного гомеостазу у жінок з аутоімунним тиреоїдитом в залежності від типу менопаузи (природня чи хірургічна).

3. Вивчити зміни вегетативної нервової системи у жінок з аутоімунним тиреоїдитом (АТ) в періоді пери- та постменопаузи.

4. Дослідити стан клітинного та гуморального імунітету, рівня маркерів адгезії та активованих молекул у жінок в клімактеричному періоді на тлі АТ .

5. Визначити структурно-функціональні особливості кісткової тканини у пацієнток з клімактеричним синдромом на тлі АТ.

6. На основі встановлених взаємозв'язків особливостей клінічного перебігу, гормонального, імунного, вегетативного гомеостазу та метаболізму кісткової тканини розробити та провести клінічну апробацію комплексів профілактики та лікування клімактеричного синдрому у жінок з аутоімунним тиреоїдитом.

Об’єкт дослідження – клімактеричний синдром у жінок з аутоімунним тиреоїдитом.

Предмет дослідження – клінічні прояви клімактеричного синдрому, вегетативний гомеостаз, гормональний баланс, структурно-функціональний стан кісткової тканини, імунологічна реактивність та стан щитовидної залози.

Методи дослідження – клінічні, гормональні, інструментальні, імунологічні, математично-статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів. Доведено обтяжуючий вплив АТ на клінічний перебіг клімактеричного синдрому та на структурно-функціональні зміни в стані кісткової тканини як у жінок з хірургічною, так і з природною менопаузою. Вперше встановлено, що зміни імунологічної реактивності жінок з аутоімунним тиреоїдитом в клімактерії визначаються як типом менопаузи, так, і в більшій мірі ступенем вираженості аутоімунного тиреоїдиту. Вперше доведений взаємозв'язок рівня антимікросомальних антитіл з вмістом прогестерону, і обґрунтовано доцільність застосування комбінованої естроген-гестагенної терапії у жінок з клімактеричним синдромом на тлі АТ як для редукції симптоматики клімактеричного синдрому, гармонізації ВНС, профілактики порушень кісткової тканини, так і для стабілізації аутоімунного процесу в щитовидній залозі не лише при природній, а й при хірургічній менопаузі.

Практичне значення отриманих результатів. Отримані дані, щодо тяжкого клімактеричного синдрому та раннього розвитку постменопаузальних метаболічних розладів у жінок з АТ, дозволяють відносити даний контингент пацієнток до групи підвищеного ризику розвитку клімактеричних розладів, та рекомендувати ще на етапі пременопаузи дослідження в якості скринінгового обстеження гормонального та імунного гомеостазу, стану ВНС, та кісткової тканини. Виявлений сприятливий вплив гестагенів селективної дії на стан ЩЗ дозволяє обґрунтувати доцільність застосування естроген-гестагенних препаратів в якості гормональної профілактики та терапії не лише у жінок при природній , а й з хірургічною менопаузою. Запропоновані лікувальні комплекси з використанням як патогенетично-обгрунтованих препаратів замісної гормональної терапії, так і засобів негормональної дії, сприяють зниженню частоти та ступеня вираженості ранніх та пізніх постменопаузальних порушень, та забезпечують профілактику розвитку постменопаузального остеопорозу і попереджують прогресування аутоімунної тиреоїдної патології.

Впровадження. Результати роботи впроваджені у практичній діяльності: гінекологічних відділень Київської міської клінічної лікарні №9 та №16, жіночої консультації РМО Шевченківського району м. Києва, Ужгородського пологового будинку, пологового будинку №1 м. Кіровограда, Семенівської районної лікарні Полтавської області, Центру лікування патології клімаксу м. Києва, Донецького регіонального центру охорони материнства та дитинства.

Особистий внесок здобувача. Дисертантом самостійно проведений інформаційно-патентний пошук і аналіз наукової літератури за темою роботи. Проведено аналіз та узагальнення сучасного стану досліджуваної проблеми, самостійно виконанні основні дослідження, клініко-параклінічне обстеження, проаналізовані особливості гормональних, вегетативних, імунологічних порушень у пацієнток з КС на тлі аутоімунного тиреоїдиту. Узагальнено, проаналізовано та викладено отримані результати, сформульовано висновки, обґрунтовано практичні рекомендації.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи доповідались та обговорювались на: науково-практичній конференції “Актуальні проблеми геріатричної ортопедії” (Тернопіль, 3-5 червня 2002, 2003); науково-практичній конференції молодих вчених (Київ, вересень 2003); „Актуальні проблеми ендокринології” (Івано-Франківськ 2003), „Актуальні проблеми ендокринології, сучасні діагностичні та лікувальні технології” (Харків 2-4 червня 2004); “Остеопороз: епідеміологія, клініка, лікування та діагностика” (Полтава, 2006).

Публікації. За темою кандидатської дисертації опубліковано 3 статті у фахових наукових журналах, 3 роботи в монографіях, 2 в матеріалах та тезах конференцій.

Структура та обсяг дисертації. Дисертація викладена на 164 сторінок та складається з наступних розділів: вступу, огляду літератури, матеріалів та методів досліджень, п'яти розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення результатів досліджень, висновків та практичних рекомендацій. Роботу ілюстровано 64 таблицями та 6 малюнками, які займають 3 сторінки. Список використаної літератури налічує 304 джерела, що займають 28 сторінок.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Об’єкт та методи дослідження. Для вирішення задач дослідження на 1 етапі було обстежено 900 жінок віком 45-65 років, які мали ті чи інші клінічні прояви клімактеричного синдрому, з них було сформовано 2 групи пацієнток –200 жінок з клімактеричним синдромом без патології щитовидної залози і 210 жінки з КС та морфологічно верифікованим аутоімунним тиреоїдитом. В кожній групі жінки були розподілені ще на 2 підгрупи з урахуванням типу менопаузи – природня чи хірургічна. Отже обстежених було розподілено на 4 групи: I група -100 жінок з хірургічною менопаузою та аутоімунним тиреоїдитом , II - 100 з хірургічною менопаузою без АТ, III - 110 пацієнток з природною менопаузою та АТ; IV – 100 з природною менопаузою без аутоімунного тиреоїдиту, V група – 67 здорових жінок (контрольна група).

Оцінка клінічних особливостей перебігу КС проводилась з вирахуванням МПІ в модифікації Е.В.Уварової та В.П.Сметник.

Аналіз функціонального стану ВНС здійснювалась за допомогою системи експрес-аналізу варіабельності ритму серця "Кардіо-Спектр" шляхом обчислення статистичних і спектральних показників та по шкалам об’єктивної та суб’єктивної оцінки дистонії.

З метою дослідження функціонального стану системи гіпофіз –яєчники проводилось визначення вмісту гонадотропних (ЛГ, ФСГ) та статевих стероїдних гормонів (естрадіолу та прогестерону). Тиреоїдний гомеостаз оцінювався за вмістом вільного тироксину, тиреотропного гормону, антитиреоглобуліну та антимікросомальних антитіл.

Для визначення структурно-функціонального стану кісткової тканини застосовували метод ультразвукової денситометрії.

Особливості стану імунної системи вивчено за вмістом імуноцитів, молекул адгезії та маркерів активації (CD3, CD45, CD8+HLA-DR+, CD4+HLA-DR+, CD71, CD69, СД-11в-інтегрін, СД62L-L-селектин) у сироватці крові за допомогою апарату “Проточний цитометр” в динаміці лікування.

Отримані цифрові дані опрацьовували статистично з використанням сучасних методів варіаційної статистики при допомозі програми Exell Microsoft Office з застосуванням для абсолютних чисел - критерію Ст’юдента, з поправкою Бенфероні при порівнянні груп та парного критерію Ст'юдента при порівнянні результатів повторних досліджень в межах групи. При порівнянні відносних показників використовували метод кутового перетворення Фішера (Е.Б.Гублер,1978).

Результати особистих досліджень та їх обговорення.

В результаті клінічного обстеження жінок досліджуваних груп виявлено, що у жінок І групи (хірургічна менопауза на тлі аутоімунного тиреоїдиту) спостерігалась найбільша частота важкого ступеня вегето-судинних зрушень, більше ніж 2/3 спостережень, що достовірно перевищувала відповідний показник у пацієнток груп порівняння. У жінок із хірургічною менопаузою без патології щитовидної залози (ІІ) перебіг клімактеричного синдрому за своїм характером був близький до жінок ІV групи з своєчасною менопаузою без АТ. Майже у 1/3 цих жінок мав місце важкий ступінь вегетосудинних розладів. Легкі форми склали лише п'яту частину спостережень, а середні половину (рис.1).

В структурі вегето-судинних проявів в усіх обстежуваних жінок основними скаргами були: припливи, підвищення артеріального тиску, головний біль, озноб, сухість шкіри, але знову ж таки саме тип менопаузи та наявність аутоімунного тиреоїдиту визначали частоту даних вегето-судинних розладів.

Психоемоційні розлади також вірогідно частіше переважали у пацієнток з хірургічною менопаузою та аутоімунним тиреоїдитом (рис.2).

Щодо структури психоемоційних зрушень, звертає на себе увагу те, що у пацієнток в усіх групах переважали зниження працездатності, втомлюваність, плаксивість, депресивний синдром, порушення сну. Клімактеричний синдром у жінок з АТ суттєво відрізнявся не тільки більш вираженим зменшенням когнитивних властивостей, але й загальним зниженням працездатності та підвищенням втомлюваності. Найбільша вираженість цих симптомів мала місце при хірургічній менопаузі на тлі аутоімунного тиреоїдиту (І група).

Отримані результати дослідження стану ВНС виявили активацію симпатичної сегментарної складової у жінок з клімактеричним синдромом, при чому в групі пацієнток з хірургічною менопаузою та аутоімунним тиреоїдитом виявлено найбільший відсоток жінок з превалюванням симпатикотонії, клінічним еквівалентом якої є лабільність артеріального тиску та судинні кризи (рис.3).

Результати гормонального дослідження показали, що характерною ознакою клімактеричного синдрому у жінок з аутоімунним тиреоїдитом є більш виражене зниження рівня статевих стероїдів, перш за все прогестерону. При аналізі отриманих даних щодо вмісту прогестерону в сироватці крові жінок обстежених груп, нами виявлено суттєве зниження його середніх показників у жінок з АТ особливо в І групі на тлі хірургічної менопаузи (1,90,3 нмоль/л в І групі, проти 3,70,1 нмоль/л в ІІ) , в ІІІ групі у жінок з природною менопаузою та аутоімунним тиреоїдитом цей показник склав 3,22 +0,9 нмоль/л проти 4,50,5 нмоль/л в ІV групі), відповідно у жінок контрольної групи 5,70,9 нмоль/л (рис.4,5). При цьому, в усіх групах відмічалось прогресивне підвищення гонадотропних гормонів, яке поглиблюється по мірі збільшення тривалості постменопаузального періоду.

Щодо функціонального стану ЩЗ у жінок з аутоімунним тиреоїдитом, то рівень вільного тироксину в усіх обстежених жінок знаходився в межах норми, проте у жінок з синдромом гістероваріоектомії вміст ТТГ в крові значно перевищував верхню межу норми і був більшим за аналогічний показник в групі жінок з природним настанням менопаузи, відповідно 5,02±0,36 та 3,38±0,43 мМО/л, р<0,05.

Рівень специфічних антитиреоїдних антитіл в обстежених жінок відрізнявся в залежності від типу настання менопаузи. Так, АТТГ в групі жінок з хірургічною менопаузою склав 101,83±28,4 МО/мл, а у жінок з природною менопаузою відповідно 88,82±15,1 МО/мл, р>0,05. Щодо рівня антимікросомальних антитіл, то концентрація АМС у у пацієнток на тлі гістероваріоектомії вірогідно перевищувала аналогічний показник у жінок з природним настанням менопаузи, а саме 231,26± 19,5 та 129,44±18,9 МО/мл, р<0,05, що може вказувати на єдиний патогенетичний механізм ендокринних порушень, як з боку тиреоїдного гомеостазу, так із боку системи гіпофіз-яєчники.

Виявлено зворотній кореляційний зв'язок залежності вмісту ТТГ та естрадіола (r=-0,67), що вказує на формування вторинного гіпотиреозу на тлі естрогендефіциту; та рівня антимікросомальних антитіл і прогестерону, що дозволяє припустити імуностабілізуючу дію прогестерону на перебіг аутоімунного процесу в щитовидній залозі (r=-0,62).

У жінок з хірургічною менопаузою на тлі аутоімунного тиреоїдиту показники деструктивних змін КТ виявляються раніше і мають більший ступінь вираженості в порівнянні з відповідними показниками у жінок без патології ЩЗ, що дозволяє відносити АТ до факторів ризику прискореного постаріння кісткової тканини.

Аналіз факторів системного імунітету у жінок досліджуваних груп показав, що на тлі зниження вмісту естрогенів і в більшій мірі прогестерону, у жінок з АТ на відміну від пацієнток без патології ЩЗ, незалежно від типу менопаузи виявлено збільшення експресії маркерів активації і молекул адгезії, що супроводжувалося значним підвищення кількості Т-лімфоцитів, що експресували CD69 і CD11b, а також супресорно/цитотоксичних клітин з фенотипом CD8+DR+. Це свідчить про більшу вираженість аутоімунної активності у даного контингенту жінок.

З урахуванням вищезазначеного нами були розроблені і апробовані в клініці наступні лікувальні медикаментозні схеми у 100 жінок з хірургічною менопаузою на тлі аутоімунного тиреоїдиту.

Отже для вивчення ефективності лікування було сформовано наступні групи, для створення їх пройшло декілька етапів. На І етапі розробки тактики лікування, виходячи з виявлених імунологічних порушень і взаємозв'язків їх з рівнем прогестерону, нами була припущена доцільність застосування прогестагена з імуномодулюючою дією в комплексі лікування КС на тлі хірургічної менопаузи. З метою підтвердження даного припущення проведено порівняння ефективності терапії шляхом призначення дівігелю та дівігелю з дуфастоном, І група – 22 жінки (дівігель 1г) та ІІ група – 27 пацієнток (дівігель1г+дуфастон 10мг) протягом 6 місяців.

Результати показали, що застосування монотерапії естрогенами (дівігель) у жінок з АТ, як і при призначенні естроген-гестагенної терапії (дівігель+дуфастон) сприяли зворотньому розвитку клінічної симптоматики клімактеричного синдрому як відносно частоти та ступеню вираженості вегето-судинних (табл.2) і психоемоційних зрушень (табл.3), так і стосовно динаміки менопаузального індексу протягом лікування (табл.4). Застосування призначеної терапії сприяло також стабілізації показників ВНС (табл.5) та поліпшенню структурно-функціонального стану КТ (табл.6).

При використанні дівігелю в якості монотерапії (І група) та в комбінації з дуфастоном (ІІ група) відмічено ідентичні зміни в гормональному статусі пацієнток, які полягали в зниженні рівня гонадотропних гормонів і підвищенні рівня статевих гормонів. Вже через місяць після початку лікування вміст ЛГ, ФСГ, прогестерону та естрадіолу у цих жінок значно відрізнявся від показників до лікування, однак істотного підвищення рівня прогестерону вдалося досягти лише при застосуванні комплексу естроген-гестагенної терапії (ІІ група).

Результати показали, що застосування монотерапії естрогенами (дівігель) у жінок з АТ, не впливало на показники тиреоїдного гомеостазу. А саме, рівень ТТГ до лікування склав 5,0±0,37 мМо/л, після 3-х місяців лікування - 4,8±0,1 мМо/л (р>0,05); рівень Т4вільн. в сироватці крові до лікування знаходився в межах 12,4±0,64, відповідно після лікування -12,2±0,13 пмоль/л (р>0,05). В той же час застосування естроген-гестагенних препаратів у даного контингенту пацієнток (ІІ група) сприяло стабілізації тиреоїдного гомеостазу. Так рівень ТТГ до лікування у жінок, що отримували дівігель+дуфастон склав 4,6±0,23 мМо/л, після трьох місяців лікування 3,7±0,32 мМо/л, рівень Т4вільн. відповідно 14,2±0,23 пмоль/л та 12,0±0,21 пмоль/л (р<0,05, відносно показника до лікування).

Не було виявлено впливу монотерапії естрогенами на зниження рівня антитілоутворення, на відміну до груп пацієнток, що застосовували естроген-гестагенну терапію, рівень АМС у обстежених жінок вірогідно знизився вже протягом першого місяця лікування, а вміст АТТГ лише після 6 місяців лікування в обох групах (табл.6).

Дослідження лімфоцитарних субпопуляцій, експресії маркерів активації і молекул адгезії на лімфоцитах в залежності від виду лікування (в якості контрольної групи були обстежені 20 жінок перименопаузального віку без патології щитовидної залози, яки не отримували лікування взагалі) протягом 6 місяців показали, що суттєвих змін у стані лімфоцитарних субпопуляцій після лікування як препаратами естрадіолу (дівігелю)-І група, так і комбінованої терапії препаратами естрадіолу і прогестерону (дівігель+дуфастон)- ІІ групи пацієнток не було. Водночас за умов застосування гормональної терапії естрогенами у жінок з аутоімунним тиреоїдитом спостерігалося зниження експресії HLA-DR на СD4+ хелперних клітинах і CD8+ цитотоксичних лімфоцитах, а також підвищення експресії L-селектину (CD62L) на Т-лімфоцитах порівняно з жінками, що не отримували лікування. Застосування комбінованої естроген-гестагенної терапії також спричиняло підвищення експресії CD62L на Т-лімфоцитах, проте зниження експресії HLA-DR на СD4+ і CD8+ клітинах, знайдене в разі застосування монотерапії естрогенами, було відсутнім.

Отже зниження кількості активованих (HL-DR позитивних) CD4+ і CD8+ лімфоцитів, що відбувалося у жінок з аутоімунним тиреоїдитом після лікування дівігелем, так само як і підвищення кількості Т-лімфоцитів, що експресують L-селектин слід розглядати як позитивний вплив лікування. Водночас лікування комбінованими препаратами дівігель+дуфастон не викликало настільки суттєвих зсувів у експресії маркерів активації і молекул адгезії на лімфоцитах: єдиним наслідком такої терапії було підвищення Т-лімфоцитів, що експресували L-селектин. Це свідчить про те, що прогестерон частково нівелює або пом'якшує імуносупресивну дію естрадіолу.

З точки зору розвитку патології щитовидної залози, що супроводжується аутоімунним компонентом, імунологічна ситуація, яка спостерігалася в разі застосування естрогенами уявляється більш сприятливою, ніж та, що мала місце після застосування естроген-гестагенної терапії, проте у нашому дослідженні це не підтверджується даними лабораторних досліджень. У жінок, що знаходилися на монотерапії естрогенами (І група), не відбувалося стабілізації тиреоїдного гомеостазу та зниження титру антитиреоїдних антитіл. Водночас жінки, які отримували комбіновану естроген-гестагенну терапію (ІІ група), мали покращення тиреоїдного гомеостазу та зниження антитілоутворення.

В результаті визначення динаміки стану кісткової тканини виявлено аналогічні зміни (табл.7), як у жінок, що застосовували монотерапію естрогенами, так і у поєднанні з гестагенами, а саме, через 6 місяців були значно вищі показники ІЩ, ШПУ та ШОУ відносно показників до лікування

Наступною метою нашого дослідження було встановити вплив шляху введення естрогенів у трансдермальній чи в пероральній формі, отже нами були проведені порівняння ефективності лікування при призначенні дівігелю+дуфастон та фемостон 1/10.

Що стосується редукції клінічної симптоматики клімактеричного синдрому, то вона була майже однаковою в обох групах ( дівігель+дуфастон – ІІ група та фемостон 1/10 – ІІІ група) незалежно від шляху введення естрогенів.

Частота та ступінь вираженості вегето-судинних розладів та психоемоційних розладів вірогідно змінились в обох групах вже протягом першого місяця лікування. Середні показники МПІ відносно психоемоційних зрушень також були майже однаковими в обох групах і вірогідно змінились через 3 місяця лікування, щодо МПІ відносно вегето-судинних зрушень, то вже протягом першого місяця лікування отримано вірогідне покращення середніх показників МПІ.

Вивчення динаміки показників як стану вегетативної нервової системи, так і стану кісткової тканини при застосуванні різних методів лікування (дівігель+дуфастон чи фемостон1/10) не відрізнялось в обох групах.

Отже наступною задачею було вивчити необхідність доповнення базової терапії (замісна гормональна терапія, а саме естроген-гестагенні препарати) у жінок з хірургічною менопаузою вдосконаленим комплексом, направленим на стабілізацію вегетативної нервової системи, седацію пацієнтки та покращення структурно-функціонального стану кісткової тканини обстежених жінок. Отже вдосконалений комплекс включав: піроксан по 1таблетці двічі на день протягом місяця, ноофен по 1 таблетці двічі на день протягом місяця, кальций-Д3 нікомед по 1 таблетці двічі на день протягом трьох місяців. З метою підтвердження доцільності використання вдосконаленого комплексу проведено порівняння ефективності терапії шляхом призначення фемостон 1/10 – ІІІ група – 26 жінок та ІІІА група – 25 пацієнток (фемостон 1/10+вдосконалений комплекс) протягом 6 місяців.

Що стосується редукції клінічної симптоматики клімактеричного синдрому, то вона відрізнялась вже протягом першого місяця лікування, й темп швидкості був вищий в групі жінок, що додатково використовували вдосконалений комплекс. Частота та ступінь вираженості вегето-судинних розладів та психоемоційних розладів вірогідно змінились в обох групах вже протягом першого місяця лікування.

Відносно впливу на порушення регуляції ВТ треба зауважити, що в ході застосування як базисної терапії, так і вдосконаленого комплексу лікування у обстежених жінок відбувалася певна стабілізація вегетативного балансу. Однак, статистично вірогідне зниження гіперактивності симпатичної ланки ВНС у хворих, що отримували вдосконалений комплекс, відбувалося вже через 1 місяць після його призначення; в той час, коли нормалізація ВТ у жінок групи порівняння відмічалася лише наприкінці 3-х місячного курсу, і ці показники вірогідно перевищували аналогічні критерії у жінок, що застосовували лише замісну естроген-гестагенну терапію.

Покращення показників структурно-функціонального стану кісткової тканини мало місце вже протягом перших 3-х місяців лікування з використанням вдосконаленого комплексу.

Що стосується динаміки показників тиреоїдного гомеостазу та імунологічної реактивності протягом лікування за допомогою додатково призначеного вдосконаленого комплексу нами не було отримано вірогідної різниці.

Для лікування природної менопаузи на тлі аутоімунного тиреоїдиту хворим призначався фемостон 1/10. Враховуючи виявлені особливості клінічного перебігу клімактеричного синдрому у жінок на тлі аутоімунного тиреоїдиту, ми вважали за доцільне доповнити БТ засобами, направленими на стабілізацію вегетативної нервової системи, седацію пацієнтки та покращення структурно-функціонального стану кісткової тканини обстежених жінок. Отже вдосконалений комплекс був однаковим для жінок як з хірургічною, так із природною менопаузою, і включав: піроксан, ноофен, кальций-Д3 нікомед в вищезгаданих терапевтичних дозах. З метою вивчення ефективності лікування було сформовано дві групи пацієнток: І група – 50 жінок, які отримували лише базову терапію (фемостон 1/10) та ІІ група – 60 пацієнток, що застосовували БТ+ВК.

Отримано позитивний вплив на клінічний перебіг клімактеричного синдрому у жінок з аутоімунним тиреоїдитом. А саме, застосування комплексної терапії забезпечує більш швидкий темп редукції патологічної симптоматики КС, що надзвичайно важливо для жінок перименопаузального віку з активною соціальною позицією.

Таким чином, результати апробації запропонованих принципів та методів лікування КС у пацієнток з хірургічною та природною менопаузою на тлі аутоімунного тиреоїдиту, підтверджують їх ефективність, патогенетичну обґрунтованість та безпечність у відношенні до імунологічної реактивності жінки з патологією ЩЗ та доцільність застосування у клінічній практиці.

ВИСНОВКИ

У дисертації наведено теоретичне обгрунтування та нове вирішення актуальної наукової задачі – зниження частоти та ступеня вираженості клімактеричних розладів у жінок з аутоімунним тиреоїдитом та впровадження диференційованих комплексів його лікування на основі дослідження взаємозв'язків особливостей гормонального, імунного гомеостазу, стану вегетативної нервової системи та структурно-функціонального стану кісткової тканини.

1. Пери- та ранній постменопаузальний період у жінок з аутоімунним тиреоїдитом супроводжується розвитком клімактеричного синдрому переважно тяжкого ступеню (53,19%), що істотно перевищує даний показник у пацієнток відповідного віку без патології ЩЗ (20,5%), та вказує на патогенетичну роль розладів тиреоїдного гомеостазу на тлі аутоімунного тиреоїдиту у розвитку клімактеричних порушень.

2. Більш виражена десинхронізація регуляції вегетативної нервової системи з переважанням активності симпато-адреналового відділу характерна для жінок з хірургічною менопаузою на тлі аутоімунного тиреоїдиту. Це обумовлено зниженням вегетостабілізуючої дії тиреоїодних гормонів з відповідним підвищенням чутливості до дефіциту статевих стероїдів та дією такого стресогенного чинника яким є оперативне втручання.

3. Характерною ознакою клімактеричного синдрому у жінок з аутоімунним тиреоїдитом є більш виражене зниження рівня статевих стероїдів, перш за все прогестерону, та підвищення гонадотропних гормонів, яке поглиблюється по мірі збільшення тривалості постменопаузального періоду.

4. У жінок з АТ на тлі хірургічної менопаузи виявлені більш глибокі порушення функціонального стану ЩЗ (збільшення вмісту ТТГ та підвищення концентрації АМС) в порівнянні з жінками з природною менопаузою, при цьому встановлена зворотня кореляційна залежність вмісту ТТГ та естрадіолу, що вказує на розвиток гіпотиреозу на тлі дефіциту естрогенів, а також АМС і прогестерону, що дозволяє припустити імуностабілізуючу дію прогестерону на перебіг аутоімунного процесу в щитовидній залозі.

5. У жінок з АТ на відміну від пацієнток без патології ЩЗ, незалежно від типу менопаузи виявлено збільшення експресії маркерів активації і молекул адгезії, що супроводжувалося значним підвищення кількості Т-лімфоцитів, що експресували CD69 і CD11b, а також супресорно/цитотоксичних клітин з фенотипом CD8+DR+. Це свідчить про більшу вираженість аутоімунної активності у даного контингенту жінок, що потребує диференційованого підходу до використання статевих стероїдів.

6. У жінок з хірургічною менопаузою на тлі аутоімунного тиреоїдиту показники деструктивних змін кісткової тканини виявляються раніше і мають більший ступінь вираженості в порівнянні з відповідними показниками у жінок без патології ЩЗ. Це дозволяє відносити АТ до факторів ризику прискореного постаріння кісткової тканини та поряд із виявленими змінами імунологічної реактивності вказує на аутоімунну складову, як на одну з провідних ланок розвитку постменопаузального остеопорозу у даного контингенту пацієнток.

7. Застосування монотерапії естрогенами у жінок з АТ поряд із зворотнім розвитком клінічної симптоматики КС, стабілізацією показників ВНС, поліпшенням структурно-функціонального стану КТ, не впливає на показники тиреоїдного гомєостазу, рівень антитілоутворення та ступінь вираженості аутоімунного процесу. В той же час застосування естроген-гестагенної терапії (незалежно від шляху введення естрогенів) у даного контингенту пацієнток, зменшуючи вираженість КС, сприяє також стабілізації тиреоїдного гомеостазу, зниженню рівня антитілоутворення та покращенню імунологічної реактивності, що вказує на доцільність застосування естроген-гестагенних препаратів у жінок з АТ з метою лікування клімактеричного синдрому незалежно від типу менопаузи.

8. Диференційоване комплексне лікування клімактеричного синдрому у пацієнток з аутоімунним тиреоїдитом із застосуванням комбінованих естроген-гестагених препаратів в комплексі з вегетостабілізуючою терапією та препаратами кальцію ефективно забезпечує швидкий темп редукції клінічної симптоматики, спричиняє позитивний вплив на стан щитовидної залози і сприяє стабілізації аутоімунного процесу при аутоімунному тиреоїдиті.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Враховуючи більш тяжкий перебіг КС та ранній розвиток структурно-функціональних порушень кісткової тканини у жінок з АТ, даний контингент пацієнток слід відносити до групи ризику розвитку клімактеричного синдрому та проводити поглиблене обстеження на предмет своєчасного виявлення метаболічних постменопаузальних розладів.

2. Переважання вегето-судинної симптоматики КС, а саме зниження працездатності, плаксивість, підвищення артеріального тиску, озноб, сухість шкіри, мерзлякуватість та головний біль, має бути підставою для додаткового обстеження стану щитовидної залози у жінок з клімактеричним синдромом на предмет виявлення аутоімунного тиреоїдиту особливо у жінок з хірургічною менопаузою.

3. З огляду на високий клінічний ефект та позитивний вплив на функціональний стан щитовидної залози естроген-гестагенних препаратів, що містять селективні гестагени, слід рекомендувати з метою лікування КС у даного контингенту жінок саме комбінованих естроген-гестагенних препаратів незалежно від типу менопаузи.

4. В комплекс лікування клімактеричного синдрому пацієнток з аутоімунним тиреоїдитом крім комбінованих естроген-гестагених препаратів (фемостон чи дівігель + дуфастон) доцільно включати препарати з вегетостабілізуючою (піроксан) та седативною (ноофен) дією та препарати кальцію (кальцій-Д3 нікомед), що ефективно забезпечує редукцію клінічної симптоматики, одночасно спричиняючи позитивний вплив на стан щитовидної залози.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ

1. Тиреоидный гомеостаз и дисгормональные нарушения репродуктивной системы женщины.-Эндокринная гинекология (клинические очерки) / Под ред.Т.Ф. Татарчук, Я.П. Сольский.-К.:Заповіт, 2003,ч.1-С.200-217 (співавт.: Татарчук Т.Ф., Косей Н.В.- Набір матеріалу, написання тексту статті).

2.Половые стероидные гормоны и иммунная система.-Эндокринная гинекология (клинические очерки) / Под ред.Т.Ф. Татарчук, Я.П. Сольский.-К.:Заповіт, 2003,ч.1-С.181-200 (співавт.: Татарчук Т.Ф., Чернышов В.П.- Набір матеріалу, підготовка до друку).

3. Иммунологические аспекты менопаузы.-Климактерический период (избранные главы) / под ред.Зелинского А.А./Одесса:ОКФА,2003.-С.81-106 (співавт.: Татарчук Т.Ф.- Набір матеріалу, написання тексту статті).

4.Половые стероидные гормоны и иммунная система // Здоровье женщины.-2003.-№1(13).-С.33-37 (співав.: Татарчук Т.Ф., Венцковская И.Б.- Набір матеріалу, написання тексту статті).

5.Особливості перебігу клімактеричного синдрому у жінок з аутоімунним тиреоїдитом // Вісник Вінницького державного медичного університету.-2003.-№7 ?.-С.336-339 (співавт.: Татарчук Т.Ф.- Набір матеріалу, статистична обробка даних, написання тексту статті).

6. Особливості лікування синдрому хірургічної менопаузи у жінок з аутоімунним тиреоїдитом // Репродуктивное здоровье женщины.-2007.-№2(31).-С.122-124.

7.Досвід впровадження скрінінгових програм обстеження геніталій, щитоподібної та молочної залоз // Матеріали науково-практичної конференції ”Сучасні напрямки розвитку ендокрінології” (Треті Данилевськи читання).-Харків.-2004.-С.160-164. (співавт.: Татарчук Т.Ф., Косей Н.В., Гончарова О.А., Здановіч І.Є.- Набір матеріалу, аналіз статистичних даних).

8. Патология щитовидной железы и дисгормональные нарушения репродуктивной системы у женщин // Материалы научно-практической конференції ”Актуальные проблемы эндокринологии, современные диагностические и лечебные технологии.”.-Харьков.-2004.-С.104-111. (співавт.: Татарчук Т.Ф., Косей Н.В.- Набір матеріалу, статистична обробка даних, написання тексту статті).

АНОТАЦІЯ

Ісламова Г.О. Профілактика та лікування клімактеричних розладів у жінок з аутоімунним тиреоїдитом. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.01. – акушерство і гінекологія. – Державна установа І ПАГ АМНУ, Київ, 2007.

Робота присвячена питанням діагностики та лікування КС у жінок з АТ.

Доведено обтяжуючий вплив АТ на перебіг клімактеричного синдрому, на стан вегетативної нервової системи, на структурно-функціональний стан кісткової тканини як у жінок з хірургічною, так і природною менопаузою.

Встановлено вплив аутоімунного тиреоїдиту на імунологічну реактивність жінки менопаузального віку, незважаючи на тип менопаузи. Вперше доведений взаємозв'язок рівня антимікросомальних антитіл з вмістом прогестерону.

Доведено, що жінки клімактеричного віку, які страждають на аутоімунний тиреоїдит особливо на тлі хірургічної менопаузи, складають групу ризику тяжкого та тривалого перебігу клімактеричного синдрому, розвитку метаболічних порушень (остеопороз, серцево-судинні захворювання) вже в ранньому постменопаузальному періоді, що поглиблюються по мірі зростання його тривалості.

Запропоновано новий підхід до діагностики, профілактики та лікування менопаузальних порушень у жінок з аутоімунним тиреоїдитом. Вперше доведена доцільність застосування естроген-гестагенної терапії у жінок з клімактеричним синдромом на тлі АТ як для редукції симптоматики клімактеричного синдрому, гармонізації ВНС, гормонального гомеостазу, профілактики порушень кісткової тканин, так і для стабілізації аутоімунного процесу в ЩЗ особливо у жінок з хірургічною менопаузою.

Запропоновані лікувальні комплекси з використанням як патогенетично-обгрунтованих препаратів замісної гормональної терапії, так і засобів негормональної дії (вегетостабілізуюча терапія та препарати кальцію), які забезпечують зниження частоти та ступеня вираженості ранніх та пізніх постменопаузальних порушень, сприяють профілактиці постменопаузального остеопорозу та аутоімунної тиреоїдної патології.

Ключові слова: клімактеричний синдром, хірургічна менопауза, природна менопауза, аутоімунний тиреоїдит, вегетативний тонус, гормональний гомеостаз, імунологічна реактивність, замісна гормональна терапія.

АННОТАЦИЯ

Исламова А.О. Профилактика и лечение климактерических расстройств у женщин с аутоимунним тиреоидитом. – Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.01. – акушерство и гинекология. –И ПАГ АМНУ. Киев, 2007.

Работа посвящена вопросам диагностики и лечения климактерического синдрома у женщин с аутоиммунным тиреоидитом.

Факторами риска развития КС у женщин климактерического возраста с АТ являются: работа с высокой степенью интеллектуальной дифференциации; наличие в анамнезе гинекологических и екстрагенитальных заболеваний (церебро-васкулярные, нервно-психические и др.).

Установлено, что пери- и ранний постменопаузальный период у большинства женщин с аутоиммунным тиреоидитом сопровождается развитием климактерического синдрома преимущественно тяжелой степени (53,19%), что существенно превышает соответствующий показатель у пациенток без патологии щитовидной железы соответствующей возрастной категории.

При этом течение КС у женщин с АТ характеризуется более тяжелыми клиническими проявлениями и превалированием психоэмоциональных расстройств, что свидетельствует о взаимоотягощающем влиянии этих состояний.

Результаты исследования состояния ВНС у данного контингента пациенток выявили десинхронизацию регуляции ВНС с превалированием активности симпато-адреналового отдела, клиническим эквивалентом которого являются лабильность артериального давления и сосудистые кризы.

Гормональной характеристикой КС у рассматриваемой категории женщин является увеличение концентрации гонадотропных гормонов и снижением содержания половых стероидов в сыворотке крови, особенно прогестерона.

Более детальный анализ гормонального гомеостаза у пациенток с АТ выявил обратную корреляционную зависимость между уровнем ТТГ и эстрадиола, что указывает на формирование гипотиреоза на фоне дефицита эстрогенов; и уровня АМС и прогестерона, что позволяет допустить иммуностабилизирующее действие прогестерона на течение аутоиммунного процесса в щитовидной железе.

У женщин с аутоимунным тиреоидитом в отличии от пациенток без патологии щитовидной железы не зависимо от типа менопаузы определяется увеличение экспрессии маркеров активации и молекул адгезии, сопровождающиеся значительным повышением количества Т-лимфоцитов (экспрессия CD69 и CD11b), а также цитотоксических клеток с фенотипом CD8+DR+. Это свидетельствует о более выраженной аутоимунной активности данного контингента женщин, которая требует дифференцированного подхода в использовании половых стероидных гормонов.

Результаты исследования костной ткани у женщин с хирургической менопаузой на фоне аутоиммунного тиреоидита выявили следующее: показатели деструктивных изменений костной ткани определяются раньше и имеют большую степень выраженности по сравнению с соответствующими показателями у женщин без патологии щитовидной железы. Это позволяет отнести аутоиммунный тиреоидит к факторам риска быстрого старения костной ткани, и вместе с изменениями иммунологической реактивности свидетельствует об аутоиммунной составной в развитии постменопаузального оптеопороза.

Патогенетически обосновано, разработано и апробировано комплексное лечение КС у пациенток с АТ. Доказана целесообразность и определена эффективность использования комбинированной эстроген-гестагенной терапии у женщин с хирургической менопаузой на фоне аутоиммунного тиреоидита с целью уменьшения вираженности КС, стабилизации вегетативных расстройств, тиреоидного гомеостаза, улучшение состояния костной ткани и имуннологической реактивности со снижением уровня тиреоидних антител. А также доказана целесообразность комбинирования ЗГТ с вегетостабилизирующей терапией и препаратами кальция.

Ключевые слова: климактерический синдром, хирургическая менопауза. естественная менопауза, аутоиммунный тиреоидит, вегетативный тонус, гормональный гомеостаз, иммунологическая реактивность, заместительная гормональная терапия.

SUMMARY

Islamova G.O. Prophylaxis and treatment climacteric disordes in women with thyroiditis.-Manuscript.

The thesis for obtaining the academic degree of a Candidate of Medical Sciences in speciality 14.01.01-Obstetrics and Gynecology. Institute of Pediatrics, Obstetrics and Gynecology, Academy of Medical Science of Ukraine. Kyiv,2007.

The dissertation addresses the solution of prophylaxis and treatment climacteric disordes in women with thyroiditis.

It is proved the aggravating influence of thyroiditis on the flow of menopause, on the state of vegetative nervous system and bone tissue structure as for the women with surgical, and natural menopause.

Determined the influence of thyroiditis on immunologic reaction women of menopause age. For the first time correlation between antimicrosomal antibodies and progesterone was proved.

It is approved that women of menopause age with thyroiditis (especially with surgical menopause) are in the high risk group of difficult menopause flow, appearance of metabolism disorders (osteoporoses, cardiovascular diseases) in the early post menopause period, which progress with time.

Advisability of estrogen-gestogen therapy usage in women with menopause syndrome and thyroiditis was proved as for the reduction symptomatology of menopause, harmonization of vegetative nervous system, hormone homeostasis, prophylaxis of bone tissue disorders, and for the autoimmune process stabilization in thyroid especially in women with surgical menopause.

Proposed treatment complex with the usage of hormone replacement