МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

ІМЕНІ О.О. БОГОМОЛЬЦЯ

КОВГАНИЧ Тетяна Олександрівна

УДК 616. 1-008. 6: 616.5-004.1 - 08

ЗМІНИ ФУНКЦІОНАЛЬНОГО СТАНУ

ЦЕНТРАЛЬНОЇ ТА ПЕРИФЕРИЧНОЇ ЛАНОК

СЕРЦЕВО-СУДИННОЇ СИСТЕМИ

У ХВОРИХ НА СИСТЕМНУ СКЛЕРОДЕРМІЮ

ТА ЇХ МЕДИКАМЕНТОЗНА КОРЕКЦІЯ

14.01.12 – ревматологія

АВТОРЕФЕРАТ
дисертації на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук

Київ – 2007

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Національному медичному університеті імені О.О. Бо-гомольця МОЗ України.

Науковий керівник:

член-кореспондент АМН України, доктор медичних наук, професор Амосова Катерина Миколаївна, Національний медичний університет імені О.О. Богомольця МОЗ України, завідувач кафедри госпітальної терапії №1 з курсом післядипломної підготовки з кардіології та ревматології.

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Бабиніна Лідія Яківна, Національна медична академія післядипломної освіти імені П.Л. Шупика МОЗ України, професор кафедри сімейної медицини, клінічної імунології та алергології;

доктор медичних наук, Борткевич Олег Петрович, Національний науковий центр “Інститут кардіології імені акад. М.Д. Стражеска” АМН України, провідний науковий співробітник відділу некоронарогенних хвороб серця та клінічної ревматології.

Захист відбудеться “20” вересня 2007 р. о 13.30 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д. 26.003.08 при Національному медичному університеті імені О.О. Богомольця МОЗ України (03057, м.Київ, просп. Перемоги, 34).

З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Національного медич-ного університету імені О.О. Богомольця МОЗ України за адресою: 03057, м. Київ, вул. Зоологічна, 1.

Автореферат розісланий “ 18 ” серпня 2007 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради

к. мед. н., доцент Т.Й. Мальчевська

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Ревматичні захворювання є однією з найбільш значних не лише медичних, а й соціально-економічних проблем у світі. Загальна поширеність ревматичних хвороб у розвинених країнах вища, ніж в Україні. Незважаючи на зростання в Україні захворюваності на хвороби кістково-м’язової системи та сполучної тканини, її рівень залишається значно нижчим світового, що свідчить про недостатнє виявлення таких хвороб. Медико-соціальне значення ревматичних хвороб обумовлене широкою розповсюдженістю, значним відсотком втрати працездатності та інвалідності, важкістю діагностики і лікування хворих, особливо серед працездатного населення [Коваленко В.М., 2006]. Системна склеродермія (ССД) належить до групи найпоширеніших системних захворювань сполучної тканини, яка має торпідний перебіг і незадовільний ефект традиційної терапії. Основу патогенезу складають порушення колагеноутворення та ураження мікросудин за типом облітеруючого ендартеріоліту. Саме мікроциркуляторне русло (МЦР) є органом-мішенню і важливим місцем реалізації патологічного процесу при ССД [LeRoy E.C., 1996; Гусева Н.Г., 2000]. Ураження серця є головною вісцеральною ознакою ССД як щодо частоти (до 90%), так і щодо значущості; крім того, це одна з основних причин раптової смерті хворих на ССД [Насонова В.А., Бунчук Н.В., 2001; Гусева Н.Г., 2002; Козлова Л.К. та співавт., 2002; Steen V.D., 2004]. Однак не має повної інформації про структурно-функціональні зміни серця, особливо правих відділів, не достатньо об’єктивної інформації про дисфункцію ендотелію та пов’язані з нею процеси, зокрема, атерогенез. В зв’язку з цим існує потреба в комплексному поглибленому вивченні стану всіх ланок серцево-судинної системи, для більш раннього виявлення патологічних змін. Крім того, до цього часу не існує об’єктивних методів діагностики склеродермічного ураження шкіри, як зазвичай першого і профілюючого прояву хвороби. Лікування хворих на ССД є, як відомо, досить складним у зв’язку з прогресуючим характером захворювання, розвитком фіброзу й судинної патології [Гусева Н.Г., 2000]. Патогенетичне лікування ССД спрямоване на гальмування надмірного колагеноутворення і покращення мікроциркуляції. Результати як першого, так і другого напрямків на жаль не задовольняють клініцистів, тому одним із перспективних підходів до корекції судинних порушень є застосування нового класу препаратів – синтетичних аналогів простагландину Е1. Є попередні дані про ефект цього препарату при ССД, однак остаточно не з’ясовано його вплив на систему гемостазу та на стан мікроциркуляторного русла різних басейнів [Коваленко В.М., Шуба Н.М., Проценко Г.А., 2001; Нейко Є.М.,
Яцишин Р.І., 2002; Бабиніна Л.Я., Бенца Т.М., 2003].

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана в рамках комплексної науково-дослідної теми Національного медичного університету імені О.О. Богомольця “Біо-хімічні механізми регуляції функції ендотелію у хворих з різними варіан-тами серцевої недостатності”, номер державної реєстрації 0105U003278.

Мета роботи: удосконалити діагностику уражень серцево-судин-ної системи при ССД на підставі вивчення структурно-функціонального стану серця і судин різного калібру та оптимізувати корекцію судинних порушень шляхом терапії синтетичним аналогом простагландину Е1.

Завдання дослідження:

1. Вивчити зміни систолічної і діастолічної функцій та особливості ремоделювання шлуночків серця у хворих на ССД і визначити їх діагностичне значення при даному захворюванні.

2. Визначити показники ендотелійзалежної (ЕЗВД), ендотелій-незалежної (ЕНЗВД) вазорегуляції та оцінити їх залежно від наявності і вираженості кальцифікації коронарних артерій, товщини комплексу інтима-медіа (КІМ) загальної сонної артерії як маркерів атеросклерозу.

3. Провести порівняльний аналіз структурно-функціонального стану МЦР нігтьового ложа та бульбарної кон’юнктиви у хворих з різними варіантами клінічного перебігу ССД у співставленні з пружно-еластичними властивостями шкіри.

4. Визначити найближчі й віддалені результати терапії альпроста-дилом шляхом оцінки її впливу на перебіг синдрому Рейно, функціональний стан МЦР, показники гемостазу у хворих на ССД і запропонувати предиктори її вираженого клінічного ефекту.

Об’єкт дослідження: структурно-функціональні зміни стану серця, судин різного калібру та пружно-еластичних властивостей шкіри у хворих на ССД та здорових осіб, порівняних за віком та статтю.

Предмет дослідження: взаємозв’язок між клінічними проявами захворювання та систолічною і діастолічною функцією лівого (ЛШ) та правого (ПШ) шлуночків серця, станом МЦР нігтьового ложа та бульбарної кон’юнктиви, ЕЗВД та ЕНЗВД, пружно-еластичними властивостями шкіри, кальцифікацією коронарних артерій, товщиною КІМ; клінічна ефективність альпростадилу і його вплив на МЦР та систему гемостазу.

Методи дослідження: загальноклінічне обстеження, шкірний рахунок; інструментальні методи: електрокардіографія (ЕКГ) в 12 відведеннях, ехокардіографія (ЕхоКГ) та доплер-ЕхоКГ з визначенням та оцінкою показників систолічної та діастолічної функцій ПШ та ЛШ, широкопольна капіляроскопія нігтьового ложа та біомікроскопія бульбарної кон’юнктиви (БМБК) для оцінки морфо-функціонального стану МЦР, метод аспіраційної деформації шкіри, доплерівське ультразвукове сканування судин з функціональними пробами з реактивною гіперемією і нітрогліцерином, визначенням товщини КІМ, мультиспіральна комп’ютерна томографія для визначення ступеня кальцифікації коронарних артерій; лабораторні методи (загальноклінічні, біохімічні та коагулологічні методи дослідження згортуючої системи крові, агрегаційної здатності еритроцитів та адгезивної здатності тромбоцитів); статистичні методи.

Наукова новизна отриманих результатів. Проведена комплексна порівняльна оцінка функціональних станів ЛШ і ПШ та особливостей їх ремоделювання на підставі аналізу змін кровоплинів у їх виносних трактах за даними доплер-ЕхоКГ дослідження при ССД. Вияв-лено, що для хворих на ССД при збереженій систолічній функції ПШ та ЛШ є характерною наявність діастолічної дисфункції переважно за гіпер-трофічним типом. Встановлено, що у хворих на ССД ремоделювання ЛШ характеризується помірною гіпертрофією міокарда без дилатації, а ПШ – поєднанням помірних дилатації та гіпертрофії. Вперше проведена порів-няльна оцінка стану МЦР нігтьового ложа та бульбарної кон’юнктиви у хворих на ССД з різними варіантами клінічного перебігу, на підставі якої встановлено кореляційний зв’язок між змінами мікроциркуляції (МЦ) нігтьового ложа та внутрішньосудинною і судинною ланками МЦ буль-барної кон’юнктиви, що підкреслює генералізований характер ураження судинного русла. Вперше проведена оцінка кальцифікації коронарних артерій у хворих на ССД за даними мультиспіральної комп’ютерної томографії з метою виявлення раннього атеросклеротичного ураження коронарних артерій, за результатами якої не виявлено підвищення частоти та ступеня кальцифікації коронарних артерій у хворих на ССД порівняно зі здоровими особами. Вперше встановлено кореляційний зв’язок між вираженістю зниження ЕЗВД у хворих на ССД та стадією синдрому Рейно, вираженістю змін МЦР бульбарної кон’юнктиви та нігтьового ложа, шкірним рахунком і тривалістю захворювання. Запропоновано об’єктивний спосіб діагностики ураження шкіри на підставі визначення її пружно-еластичних властивостей методом вакуумаспірації у хворих на ССД (деклараційний патент на винахід
№ (11) 18036 (13) U (51) G01N 33/86). За результатами проспективного
6-місячного дослідження встановлено вплив альпростадилу на показники системи гемостазу, клінічні прояви синдрому Рейно, оцінено зміни МЦР за даними капіляроскопії нігтьового ложа та БМБК під впливом препарату з визначенням предикторів вираженого ефекту лікування.

Практичне значення одержаних результатів. На підставі поглиб-леного вивчення структурно-функціонального стану серця та судин різного калібру вдосконалено рекомендації щодо діагностики ураження серцево-судинної системи у хворих на ССД з метою їх раннього виявлення та попередження розвитку ускладнень. Розроблено новий інформативний спосіб діагностики ураження шкіри у хворих на ССД. Обґрунтовано високу ефективність застосування у хворих на ССД альпростадилу, виходячи з оцінки його впливу на показники системи гемостазу, перебіг синдрому Рейно, стан МЦР за даними капіляроскопії нігтьового ложа та БМБК і доведено задовільну переносимість препарату.

Впровадження результатів у практику. Практичні рекомендації, що базуються на основних положеннях дисертації, впроваджені у практику роботи ревматологічних відділень Центральної міської клінічної лікарні м. Києва, міського ревматологічного диспансеру та у педагогічний процес на кафедрі госпітальної терапії №1 з курсом післядипломної підготовки з кардіології та ревматології НМУ імені
О.О. Богомольця, що підтверджено актами впроваджень.

Особистий внесок здобувача. Дисертантом самостійно розроблено програму дослідження і “Тематичну карту обстеження хворих”, проведено підбір та обстеження хворих. Автором самостійно виконано патентно-інформаційний пошук, результати якого представлені в розділі “Огляд літератури”, самостійно здійснено визначення пружно-еластичних властивостей шкіри, БМБК, капіляроскопію нігтьового ложа, ЕЗВД та ЕНЗВД у хворих на ССД та здорових осіб з групи порівняння. Особисто виконано аналіз та узагальнення отриманих даних, їх статистичну обробку, написані всі розділи дисертації, підготовлені до друку наукові публікації у фахових виданнях. Висновки та рекомендації сформульовані разом із науковим керівником.

Апробація результатів дисертації. Основні положення та резуль-тати дисертаційної роботи було представлено тезами в збірнику “Матері-али ІІІ Національного конгресу ревматологів України” (Дніпропетровськ, 2001), доповідями і тезами на ІІ Міжнародній науковій конференції “Мікроциркуляція та її вікові зміни” (Київ, 2002), тезами в збірниках “Серцева недостатність – сучасний стан проблеми” (Київ, 2002), “Акту-альні проблеми тромбозу і порушень гемостазу в клінічній медицині” (Київ, 2003), “Актуальні питання кардіології і ревматології” (Київ, 2003).

Апробацію дисертації було проведено на спільному засіданні співробітників кафедри госпітальної терапії №1 з курсом післядипломної підготовки з кардіології та ревматології НМУ імені О.О. Богомольця та лікарів ревматологічних відділень міського центру кардіології та ревма-тології м. Києва (протокол №3 від 23 січня 2007 року) та на засіданні Апробаційної вченої ради НМУ імені О.О. Богомольця (протокол №101 від 23 травня 2007 року).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 4 наукові статті у зареєстрованих ВАК України фахових виданнях, надруковано 9 тез у збірниках матеріалів конгресів та конференцій, в тому числі з міжнародною участю, отримано 1 деклараційний патент на винахід.

Структура та обсяг дисертації. Основний зміст дисертації викладений на 132 сторінках. До складу дисертації входять вступ, огляд літератури, 5 розділів власних досліджень, аналіз і узагальнення отриманих результатів, висновки, практичні рекомендації, список використаних джерел, який містить 529 найменувань (з них 95 кирилицею і 434 латиницею). Робота ілюстрована 28 таблицями та 21 рисунком. Повний текст дисертації складає 182 сторінки.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Клінічна характеристика хворих та методи дослідження. Робота базується на результатах обстеження 80 хворих на ССД. Вік хворих коливався від 25 до 66 років і становив у середньому 45,6±7,1 роки. Серед обстежених переважали жінки – 75 осіб (93,8% випадків), що характерно для ССД. Середня тривалість захворювання становила 9,35±4,48 року. Хронічний перебіг хвороби визначався у 68 (85,0%) хворих, підгострий – у 12 (15,0%). У 66 (82,5%) обстежених активність ССД відповідала І (мінімальному) ступеню, у 14 (17,5%) – ІІ (помірному). Початкова (І) стадія розвитку хвороби діагностована у 6 (7,5%) хворих, генералізована (ІІ) стадія – у 74 (92,5%) хворих.

За поширеністю ураження шкіри у 57 (71,3% випадків) хворих була лімітована форма захворювання, у 23 (28,7%) – дифузна [LeRoy E.C. et al., 1988]. Ураження периферичних судин у вигляді синдрому Рейно виявлено у 80 (100%) хворих. За класифікацією феномена Рейно
Г.Л. Ратнера – Г.Е. Слуцкера (1989) хворі на ССД з синдромом Рейно розподілялись таким чином: І стадія – у 11, або 13,8% хворих, ІІ – у 46, або 57,5%, ІІІ – у 17, або 21,2%, IV – у 6, або 7,5%. Найбільш часто спостерігалось ураження опорно-рухового апарату (93,8% хворих), легень (71,25%), травного тракту (65,0%).

Діагноз ССД встановлювали на підставі критеріїв, рекомендованих Асоціацією ревматологів України [Коваленко В.М., Шуба Н.М., 2004]. Розподіл хворих на групи за варіантом перебігу, клінічними формами, ступенем активності хвороби та стадією захворювання проводили за загальноприйнятими принципами класифікації [Гусева Н.Г., 1993; Коваленко В.М., Шуба Н.М., 2004].

Стадію та тяжкість серцевої недостатності (СН) встановлювали відповідно до наказу МОЗ України №54, Рекомендацій Європейського товариства кардіологів [Нетяженко В.З., 2006].

До дослідження не включали хворих із супутньою патологією, яка могла справляти суттєвий вплив на показники внутрішньосерцевої гемодинаміки та мікроциркуляції, на стан периферичних судин: артері-альною гіпертензією, ішемічною хворобою серця з відомими факторами ризику (паління, ожиріння, гіперліпідемія), порушеннями серцевого ритму у вигляді фібриляції (тріпотіння) передсердь та шлуночкової екстрасистолії високих градацій, СН III-IV ФК NYHA, цукровим діабетом, клінічно значущими захворюваннями печінки та нирок.

Для визначення нормальних параметрів всіх показників було обстежено 30 практично здорових осіб, які склали контрольну групу (КГ), що статистично не відрізнялася від основної групи пацієнтів за статтю та віком.

Лікування обстежених хворих на ССД базувалося на загальноприйнятих рекомендаціях.

Проведено аналіз ефективності впливу терапії альпростадилом на перебіг синдрому Рейно у 30 хворих на ССД.

Обстеження хворих за алгоритмізованою стандартною тематичною картою проводили через 1-3 доби після госпіталізації на фоні стабільної медикаментозної терапії, яку хворі отримували протягом не менше одного місяця на догоспітальному етапі. Усім хворим на ССД проведено рентгенологічне обстеження органів грудної порожнини, кистей і стоп.

З метою оцінки наявності та характеру порушення ритму і провідності, вогнищевих змін у міокарді, змін фази реполяризації всім хворим на ССД проведено ЕКГ у 12 стандартних відведеннях.

Стан внутрішньосерцевої гемодинаміки оцінювали при проведенні доплер-ЕхоКГ на апараті “Phillips SD 800” (Голандія) з визначенням параметрів систолічної та діастолічної функцій ЛШ і ПШ, а також кровоплину на мітральному, трикуспідальному клапанах та на клапані легеневої артерії за загальноприйнятою методикою [Фейгенбаум Х., 1999]. Для оцінки стану систолічної функції ЛШ та структурних змін клапанів серця, міокарда та перикарда проводили дослідження в одномірному та двомірному режимах. Визначали такі показники: товщина міжшлуночкової перетинки (МШП, см) та задньої стінки ЛШ (ЗСЛШ, см), передньо-задній розмір лівого передсердя (ЛП) (см), кінцеводіастолічний розмір (КДР) ЛШ (см). Визначали показник “дилатація-гіпертрофія ЛШ” як відношення його КДР (у см) у парастернальному доступі до подвоєної товщини ЗС ЛШ (у см) (од.). Вираженість гіпертрофії ЛШ визначали за товщиною його стінок. З верхівкового доступу в чотирикамерній позиції вимірювали: кінцево-систолічний об’єм (КСО, мл), кінцево-діастолічний об’єм (КДО, мл), а також фракцію викиду (ФВ, %) за Simpson (1972), ударний об’єм (УО) та відповідні індекси, приведені до площі поверхні тіла досліджуваних (КСІ, КДІ та УІ, мл/м2). Для оцінки скоротливої здатності міокарда ЛШ, яка не залежить від перед- та післянавантаження, розраховували кінцево-систолічний індекс скоротливості [Sagawa K., 1981].

Для вивчення систолічної функції ПШ визначали передньо-задній розмір ПШ (см) у парастернальному доступі, фракцію укорочення (ФУ, %) та товщину вільної стінки ПШ (см). Визначали показник “дилатація-гіпертрофія ПШ” як відношення його КДР (у см) у парастернальному доступі до подвоєної товщини вільної стінки ПШ
(у см) (од.). Вимірювали також діаметр правого передсердя (ПП, см) та діаметр нижньої порожнистої вени (НПВ, см). Систолічний тиск у легеневій артерії (СТЛА) розраховували за систолічним градієнтом тиску між ПШ та ПП з урахуванням тиску в ПП.

Показники діастолічної функції ЛШ визначали при аналізі трансмітрального кровоплину за загальноприйнятою методикою [Фейгенбаум Х., 1999]. Оцінювали максимальну швидкість раннього (Vе, м/с) і пізнього (Vа, м/с) діастолічного кровоплину, їх співвідношення (Е/А), час уповільнення (tDec, с) раннього діастолічного кровоплину. За цими показниками визначали тип діастолічної дисфункції ЛШ за R.A. Nishimura, A.J. Tajik (1994). Показники діастолічної функції ПШ і тип його діастолічної дисфункції визначали при аналізі транстрикуспі-дального кровоплину аналогічно таким щодо ЛШ. Час ізоволюмічного розслаблення ЛШ (IVRT, с) вимірювали в постійно-хвильовому режимі.

Стан вазорегулюючої функції ендотелію та гладких м’язів судинної стінки визначали за допомогою методу дуплексного ультразвукового сканування, використовуючи проби з реактивною гіперемією (ЕЗВД) і нітрогліцерином (ЕНЗВД) на апараті Phillips SD 800 (Голандія) датчиком 7,5 МГц за методикою, розробленою D. Celermajer і співавт. (1992).

З метою визначення ступеня кальцифікації коронарних артерій 30 хворим на ССД проводили мультиспіральну комп’ютерну томографію на мультиспіральному томографі “Somaton Volume Zoom” (Німеччина, “Siemens”) з використанням програми “Calcium scoring”.

Для визначення величини КІМ проводили дуплексне сканування загальної сонної артерії на ультразвуковому апараті “Aloka 5000” (Япо-нія) за загальноприйнятою методикою [Лелюк В.Г., Лелюк С.Е., 1999].

Для оцінки стану МЦР проводили БМБК ока та капіляроскопію нігтьового ложа. Стан МЦР бульбарної кон’юнктиви ока вивчали за допомогою щілинної лампи “Zeiss SL 160” (Німеччина) зі збільшенням у 1?5 – 1?32 рази та стереоскопічного мікроскопу МБС 10. Стан МЦР оцінювали за системою критеріїв Л.Т. Малої та співавт. [Малая Л.Т., Микляев И.Ю., Кравчук П.Т., 1977] з визначенням парціальних показників (судинний кон’юнктивальний індекс (КІ), позасудинний КІ, внутрішньосудинний КІ) та інтегрального показника – загального КІ. Структурні зміни капілярів нігтьового ложа оцінювали за результатами широкопольної капіляроскопії за допомогою стереоскопічного мікро-скопа МБС 10 і капіляроскопа М-70 А із збільшенням у 3,3-100,8 крат. Зміни показників враховувались відповідно до класифікації M. Cutolo та співавт. (2000), яка передбачає виділення “ранньої”, “активної” та “пізньої” форм змін МЦР.

Для визначення ступеня ураження шкіри використовували модифікований метод шкірного рахунку за G.P. Rodnan [Clements P.J. et al., 1993; Аkesson A. et al., 2003].

Оцінювали еластичність шкіри у 30 хворих на ССД жіночої статі шляхом визначення показника її абсолютної деформації в кожної хворої у 21 топографо-анатомічній точці за допомогою апарата “Аспір-1”.

Для оцінки клінічної ефективності впливу альпростадилу на перебіг синдрому Рейно використовували візуальну десятибальну шкалу А.Б. Щербакова (1987). До лікування і наступного дня після завершення 15-денного курсу лікування альпростадилом оцінювали такі показники гемостазу, як етаноловий тест, бета-нафтоловий тест, антитромбін ІІІ, фібриноген, кількість тромбоцитів, їх адгезивність, фібриноліз еуглобулінової фракції плазми, Хагеман-залежний фібриноліз (ХЗФ), швидкість і ступінь агрегації еритроцитів (ШАЕ та САЕ) за загально-прий-нятими або удосконаленими О.Й. Грицюком та співавт. методиками [Грицюк А.И., Амосова Е.Н., Грицюк И.А., 1994]. 30 хворим на ССД, яких лікували альпростадилом, БМБК та капіляроскопію нігтьового ложа проводили в динаміці спостереження: до лікування, на 15-й день лікування та через 6 місяців після лікування. Капіляроскопію нігтьового ложа проводили з кількісним визначенням капіляроскопічного індексу в балах за методикою, запропонованою М.Ф. Безугловим та співавт. (1985).

Результати проведених досліджень були оброблені методами варіаційної статистики. Вірогідність різниці показників при порівнянні середніх арифметичних значень визначали за допомогою t-критерію Стьюдента, кореляційний аналіз проводили за допомогою лінійного коефіцієнту кореляції Пірсона [Флетчер Р., Флетчер С., Вагнер Э., 1998; Лапач С.Н., Губенко А.В., Бабич П.Н., 2000].

Інформативність діагностичних та диференціально-діагностичних ознак оцінювали шляхом визначення чутливості, специфічності та прогностичної цінності за загальноприйнятими формулами [Флетчер Р., Флетчер С., Вагнер Э., 1998].

Усі види аналізу здійснювали за допомогою пакетів прикладних програм Statistika (версія 5.2) та Excel на персональному комп’ютері.

Результати досліджень та їх обговорення. Аналіз результатів проведених досліджень свідчить про відсутність змін систолічної функції шлуночків серця у хворих на ССД. У всіх обстежених хворих ФВ ЛШ суттєво не відрізнялась від її величини в контролі (64,8±1,5% і 66,2±1,5% відповідно, р>0,05). Дилатації ЛШ не спостерігали. Підвищення кінцево-систолічного індексу скоротливості в 1,5 рази, очевидно, має компенсаторний характер внаслідок прихованої СН. Виявлено потовщення МШП та ЗС ЛШ у 1,2 рази у хворих на ССД (р<0,001). При аналізі індивідуальних величин товщини МШП та ЗС ЛШ гіпертрофія ЛШ за Н. Шилером (2005) виявлена в 24 (30%) хворих. За відсутності артеріальної гіпертензії у хворих це, можливо, мало характер компенсації, спрямованої на підтримку систолічної функції ЛШ в умовах розвитку первинного дифузного кардіосклерозу.

У хворих на ССД СТЛА перевищував аналогічний показник у здорових осіб КГ (р<0,001) і в середньому становив 31,8±1,9 мм рт. ст. ЛГ виявлена у 26 (32,5%) хворих, переважно І ступеня (84,6%), що асоціюється із збільшенням розмірів ПШ (на 18,5%), ПП (на 14,8%), НПВ (на 8,9%) порівняно з хворими на ССД без ЛГ. У обстежених хворих відзначали збільшення товщини вільної стінки ПШ в 1,2 рази (р<0,05), що супроводжувалося збільшенням поперечного розміру ПШ в 1,2 рази (р<0,05). При проведенні аналізу індивідуальних величин збільшення товщини вільної стінки ПШ більше 0,5 см виявлено у 39 (48,7%) хворих на ССД. При цьому у 13 (16,3%) хворих мала місце гіпертрофія ПШ без підвищення СТЛА. Розширення порожнини ПШ більше 2,5 см виявлено у 16 (20,0%) хворих. У всіх хворих з дилатацією ПШ виявлена ЛГ. Встановлено збільшення розміру ПП у хворих на ССД з ЛГ порівняно з КГ (р<0,001).

Для оцінки впливу змін МЦР на розвиток ЛГ у хворих на ССД ми провели кореляційний аналіз між показниками МЦР бульбарної кон’юнктиви і нігтьового ложа та величиною СТЛА. За результатами отриманих даних у хворих на ССД загальний КІ і форма капіляроскопічної картини за М. Cutolo та співавт. (2000) тісно корелює з величиною СТЛА (r=0,56 і r=0,63 відповідно, всі р<0,05).

У хворих на ССД спостерігаються істотні відмінності в ремоделю-ванні шлуночків серця: для ЛШ характерна помірна гіпертрофія без дилатації, а для ПШ – поєднання дилатації та гіпертрофії міокарда.

Аналіз індивідуальних показників трансмітрального та транстрикуспідального кровоплину у хворих на ССД свідчить, що за відсутності змін систолічної функції обох шлуночків у більшості – 66 (82,5%) хворих відмічали порушення їх діастолічної функції. У 58 (72,5%) хворих встановлені зміни діастолічної функції ЛШ. Гіпертрофічний тип (тип недостатньої релаксації) діастолічного наповнення ЛШ за R.A. Nishimura, A.J. Tajik (1994) характерний для
45 (56,3%) хворих на ССД, псевдонормальний – для 8 (10,0%), рестриктивний – для 5 (6,2%). Очевидно, діастолічною дисфункцією обумовлено вірогідне збільшення діаметра ЛП, яке спостерігалося у хворих на ССД (p<0,05). Виявлені зміни транстрикуспідального кровоплину свідчили, що у 57 (71,3%) хворих на ССД мають місце порушення діастолічного наповнення ПШ, аналогічні таким у ЛШ. При цьому у 49 (61,3%) хворих спостерігався гіпертрофічний тип діастолічної дисфункції, у 6 (7,5%) – псевдонормальний, у 2 (2,5%) – рестриктивний. У більшості випадків виявлена однакова вираженість діастолічної дисфункції ЛШ і ПШ або різниця не більш як на один ступінь вираженості, очевидно, внаслідок дифузного характеру ураження міокарда патологічним процесом.

Проведений аналіз дозволив виділити ЕхоКГ зміни, які найбільш часто зустрічаються у хворих на ССД, а саме: діастолічна дисфункція ЛШ (72,5%), діастолічна дисфункція ПШ (71,3%), гіпертрофія ЛШ (30,0%). Наявність хоча б однієї з цих ознак мала місце у 66 (82,5%) хворих, двох – у 49 (61,3%), трьох – у 21 (26,3%).

Серед 49 хворих з клінічно поставленим діагнозом кардіосклерозу (на підставі наявності симптомів СН та змін ЕКГ) одна або більше діагностичних ЕхоКГ ознак була в 43 (87,8%) хворих, і у всіх 17 (100%) хворих, яким клінічно діагноз склеродермічного ураження серця не ставився.

При оцінці стану вазорегулюючої функції ендотелію та гладких м’язів з використанням проб з реактивною гіперемією та нітрогліцерином встановлено вірогідне зменшення як ЕЗВД на 39,1% (р<0,001), так і ЕНЗВД на 41,6% (р<0,001), що свідчить про патологічні зміни вазорегулюючої функції і ендотелію, і гладком’язових клітин. При цьому ступінь порушення ЕЗВД вірогідно зворотно корелює зі стадією синдрому Рейно та давністю захворювання у хворих на ССД, відповідно коефіцієнт кореляції r становив -0,60 і -0,36 (всі р<0,05). У хворих на ССД, на відміну від здорових осіб, не спостерігається прямий кореляційний зв’язок між ЕЗВД і ЕНЗВД, тобто відсутня нормальна скоординована взаємодія ендотелію і гладких м’язів у регуляції судинного тонусу.

Для визначення клінічного значення стану ЕЗВД та ЕНЗВД у хворих на ССД проведено кореляційний аналіз між показниками функціонального стану ендотелію судин та величиною СТЛА, показниками МЦР бульбарної кон’юнктиви та нігтьового ложа, шкірним рахунком (таблиця 1).

Таблиця 1

Кореляційні зв’язки між показниками

функціонального стану ендотелію судин та величиною СТЛА,

показниками МЦР бульбарної кон’юнктиви та нігтьового ложа,

шкірним рахунком у хворих на ССД

Зв’язок | Хворі на ССД

r | p

ЕЗВД – СТЛА– | 0,68 | < 0,05

ЕНЗВД – СТЛА – | 0,09 | > 0,05

ЕЗВД – загальний КІ – | 0,84 | < 0,05

ЕНЗВД – загальний КІ– | 0,23 | > 0,05

ЕЗВД – форма капіляроскопічної картини*– | 0,71 | < 0,05

ЕНЗВД – форма капіляроскопічної картини*– | 0,16 | > 0,05

ЕЗВД – шкірний рахунок– | 0,76 | < 0,05

ЕНЗВД – шкірний рахунок– | 0,18 | > 0,05

Примітка. * по градації M. Cutolo та співавт. (2000)

У хворих на ССД простежується сильний зворотний зв’язок між ЕЗВД та величиною СТЛА (r=-0,68), загальним КІ (r=-0,84), формою ка-піляроскопічної картини по градації M. Cutolo та співавт. (2000) (r=-0,71), шкірним рахунком (r=-0,76, всі р<0,05). Це підтверджує фундамен-тальну роль дисфункції ендотелію в розвитку широкого спектру патоло-гічних процесів при ССД. Ми не спостерігали суттєвого кореляційного зв’язку між ЕНЗВД та відповідними показниками (всі р>0,05).

В останні роки все більше уваги приділяється використанню спіральної комп’ютерної томографії (СКТ) як скринінгового методу для виявлення атеросклеротичного ураження коронарних артерій. Кальцієвий індекс (КаІ) в середньому вірогідно не відрізнявся у пацієнтів ССД та здорових осіб і становив 1,72±0,91 та 1,01±0,64 відповідно, (р>0,05). Аналіз індивідуальних показників КаІ показав, що у більшості хворих – 23 (76,7%) кальцифікація коронарних артерій була відсутня, у 5 (16,6%) хворих виявлена мінімальна кальцифікація, у 2 (6,7%) – слабка кальцифікація. Аналогічний розподіл за рівнем кальцифікації був і в КГ – 20 (66,7%), 7 (23,3%), 3 (10,0%) відповідно (всі р>0,05). Отримані дані підтверджують результати коронарографічних досліджень, здійснених іншими авторами, і свідчать, що частота захворювання коронарних артерій у хворих на ССД та сама, що і в загальній популяції.

При аналізі середніх величин ми не спостерігали збільшення тов-щини КІМ у хворих на ССД порівняно з КГ (0,65±0,03 мм та 0,61±0,04 мм відповідно, р>0,05). Аналіз індивідуальних величин виявив збільшення КІМ ?0,8 мм у 9 (30%) хворих на ССД, що істотно не відрізнялось від частоти виявлення збільшення КІМ у КГ – 5 (16,7%) (р>0,05).

Таким чином, хворим на ССД притаманне зниження як ЕЗВД, так і ЕНЗВД за відсутності посиленої вираженості кальцифікації коронарних артерій, за даними СКТ, та збільшення товщини КІМ загальних сонних артерій. Це дозволяє вважати, що порушення ЕЗВД відображає первинне ураження ендотелію при ССД, а не є раннім маркером атеросклерозу у такого контингенту хворих. На користь цього свідчить виявлений тісний кореляційний зв’язок вираженості дисфункції ендотелію зі стадією синдрому Рейно, тривалістю захворювання, величиною СТЛА, змінами МЦР бульбарної кон’юнктиви та нігтьового ложа, шкірним рахунком.

У хворих на ССД виявлені як кількісні, так і якісні порушення МЦР нігтьового ложа. За капіляроскопічною характеристикою по М. Cutolo та співавт. (2000) серед обстежених хворих на ССД переважали пацієнти з “активною” формою – 57 (71,3%), у 9 (11,2%) хворих була “рання” форма змін МЦР, а у 14 (17,5%) – “пізня” форма. Всі 9 хворих з “ранньою” формою змін МЦР мали лімітовану ССД. Частота наявності “активної” форми вірогідно не різнилася у хворих на лімітовану і дифузну ССД (відповідно, 77,2% і 56,5%, р>0,05), а “пізня” форма вірогідно частіше зустрічалася у пацієнтів з дифузною ССД – 43,5% проти 7,0% (р0,001).

Дослідження стану МЦР у хворих на ССД, за даними БМБК, засвідчило його порушення порівняно з КГ як за загальним КІ, так і за всіма парціальними КІ. У хворих на дифузну форму ССД, порівняно з хворими на лімітовану форму, спостерігалось вірогідне збільшення судинного КІ, внутрішньосудинного та загального КІ (всі р0,001).

При співставленні інтегральних показників стану МЦР різних судинних басейнів виявлено тісний зв’язок вираженості змін капіляроскопічної картини з величинами КІ, перш за все судинним КІ (r=0,55), внутрішньосудинним КІ (r=0,45), а також загальним КІ (r=0,56, всі р0,05). Це підтверджує системний характер порушень МЦ у хворих на ССД. Таке співставлення вираженості змін МЦ нігтьового ложа і бульбарної кон’юнктиви у хворих на ССД здійснено вперше.

При кореляційному аналізі у хворих на ССД відзначалась тісна кореляція шкірного рахунку з судинним КІ (r=0,80), позасудинним КІ (r=0,40), внутрішньосудинним КІ (r=0,58) і загальним КІ (r=0,79, всі р0,05), а також з типом капіляроскопічної картини за градацією
М. Cutolo та співавт. (2000) (r=0,65, р0,05). Наведене свідчить про важливу роль порушень МЦ в ураженні шкіри при ССД.

Результати отриманих даних свідчать про вірогідне зменшення показника абсолютної деформації шкіри у 2, 3, 4, 5, 6, 8, 13, 14, 17, 18, 20 топографо-анатомічних точках, тобто у 52,4% досліджуваних зон. Зменшення показника абсолютної деформації шкіри свідчить про зниження пружно-еластичних властивостей шкіри. Цінність даного методу полягає в об’єктивізації патологічних змін шкіри.

При проведенні аналізу індивідуальних показників абсолютної деформації шкіри в досліджуваних точках найбільш часто їх зменшення, у порівнянні з нормальними величинами, відмічалось в наступних точках: 6 – центр середньої лінії trigonum submentale (у 86,7% хворих);
14 – точка на середині лінії, яка з’єднує найбільш виступаючу точку на шкірі ліктьового відростка з серединою лінії, яка з’єднує ділянки шкіри над шиловидним відростком променевої та ліктьової кісток (у 70,0-76,7% хворих); 17 – точка розташована на рівній відстані від середин ліній між ділянкою шкіри над латеральним та медіальним відростками стегнової кістки та ділянкою шкіри, яка з’єднує дистальні відділи щиколоток по передній поверхні (у 73,3-80,0% хворих). Це дозволяє рекомендувати використання оцінки абсолютної деформації шкіри в даних точках для об’єктивізації ураження шкіри при ССД та її більш ранньої діагностики. Запропоновані нами показники та їх діагностична цінність надані в таблиці 2.

Таблиця 2

Критерії діагностики ураження шкіри при ССД

за даними оцінки її абсолютної деформації та їх інформативність

Топографо-анатомічні точки | Абсолютна деформація шкіри, мм | Чутливість,

% | Специфіч

ність, % | Прогнос

тична

цінність, %

6 | ? 6,94 | 81,3 | 85,7 | 86,7

14* | ? 3,41 | 82,1 | 78,1 | 76,7

17* | ? 2,94 | 85,7 | 81,3 | 80,0

Примітка. * – з любого боку

Наявність відхилень абсолютної деформації шкіри відповідно роз-робленим нами кількісним критеріям принаймні в двох із трьох запропо-нованих точках вказує на вірогідну ССД з чутливістю 85,2%, специфіч-ністю 78,8% і прогностичною цінністю позитивного результату 76,7%. Це дозволяє рекомендувати запропонований метод діагностики ураження шкіри при ССД для практичного використання у випадках атипових проявів захворювання, в тому числі за відсутності візуальних змін шкіри.

Терапія альпростадилом, яка полягала у 15 денному курсі внутрішньовенних крапельних інфузій у дозі 20 мкг 1 раз на добу, справляла суттєвий вплив на перебіг синдрому Рейно, стан МЦР, показники гемостазу в хворих на ССД. На тлі лікування альпростадилом на 15-й день відмічалась позитивна динаміка суб’єктивних показників синдрому Рейно. Частота виникнення атак зменшилася на 46,1%, вираженість атак – на 52,5%, тривалість – на 44,5% (всі р<0,001). Через 6 міс. позитивний клінічний ефект лікування альпростадилом зберігався, хоч кількісно і менш виражений (всі р>0,05).

Позитивні зміни у хворих на ССД під впливом лікування аль-про-ста-дилом виявлялись і в показниках капіляроскопії нігтьового ложа та БМБК. На 15-й день лікування альпростадилом у хворих на ССД відміч-алось зменшення судинного КІ (на 24,1%), позасудинного КІ (на 44,9%) і внутрішньосудинного КІ (на 47,3%) та, відповідно, загального КІ (на 34,1%), капіляроскопічного індексу (на 31,4%, всі p<0,05). Але нормалі-зації цих показників не відбулося. Позитивні зміни внутрішньосудинної ланки МЦ зберігались і через 6 місяців, тоді як середні величини судинного та позасудинного КІ, капіляроскопічного індексу повертались до їх вихідних величин. Таким чином, лікування альпростадилом на МЦ нігтьового ложа та всі ланки МЦР бульбарної кон’юнктиви справляло позитивний вплив, який дістав найбільшої вираженості щодо внутрішньо-судинного та позасудинного КІ. У віддалений термін (6 міс.) пози-тивний ефект зберігався тільки стосовно внутрішньосудинних змін МЦ.

При аналізі показників гемостазу у хворих на ССД до лікування зареєстровано ознаки хронічного синдрому дисемінованого внутрішньосудинного згортання по показниках клітинного та плазмового гемостазу. Після лікування альпростадилом знизилась на 50,6% (р<0,05) і досягла норми адгезивна здатність тромбоцитів та нормалізувалась агрегаційна здатність еритроцитів за рахунок зниження вихідної підвищеної швидкості та ступеня агрегації еритроцитів відповідно на 53,3% та 39,7% (р<0,05), що свідчить про зменшення ознак тромбофілії з боку клітинного гемостазу. У плазмі на тлі нормалізації фібринолізу за рахунок активації ХЗФ на 40,2% і фібринолізу еуглобулінової фракції плазми на 51,7% (всі р<0,05) нормалізувалися рівні фібриногену та фібрин-мономерних комплексів.

Для визначення показників, які могли обумовити вираженість позитивного ефекту альпростадила, ми розділили хворих на дві групи: 1 група – хворі з вираженою позитивною динамікою синдрому Рейно, 2 – група – зі слабкою динамікою. Критерієм розподілу ми визначали зменшення принаймні двох із трьох основних суб’єктивних критеріїв синдрому Рейно (частота, вираженість та тривалість атак) після лікування альпростадилом більше ніж на 50%.

За результатами отриманих даних, хворі на ССД з вираженою позитивною динамікою синдрому Рейно відрізнялись від хворих зі слабкою динамікою меншою вихідною вираженістю синдрому Рейно, змін загального КІ і капіляроскопічного індексів та показників агрегації еритроцитів (р<0,05-0,001). Цікаво відмітити, що в обох групах хворих на ССД показники ЕЗВД і ЕНЗВД суттєво не відрізнялись (р>0,05).

Аналіз індивідуальних величин цих показників дозволив виділити дві найбільш інформативні ознаки, які дозволяють прогнозувати позитивний ефект лікування альпростадилом. До них відносяться: ІІ стадія синдрому Рейно та САЕ ?9% (таблиця 3).

Таблиця 3

Показники, які асоціюються з вираженим клінічним ефектом терапії альпростадилом у хворих на ССД, та їх інформативність

Показник | Чутливість,
% | Специфічність, % | Прогностична цінність, %

ІІ стадія

синдрому Рейно |

81,3 |

64,3 |

72,2

САЕ ? 9% | 80,0 | 60,0 | 66,7

Переносимість альпростадилу була в основному прийнятною. Серйозних побічних ефектів не спостерігалось. Несерйозні побічні дії, які не потребували відміни препарату, мали місце у 11 (36,7%) хворих. Вони включали болі у животі, нудоту у 5 (16,7%) хворих, помірну гіпертермію (підвищення температури тіла до 37,8? С) у 4 (13,3%) хворих, обмежені місцем введення флебіти у 2 (6,7%) хворих.

ВИСНОВКИ

У дисертації наведено теоретичне узагальнення та нове вирішення актуальної наукової задачі сучасної ревматології – удосконалення діагностики ураження серцево-судинної системи при ССД на підставі комплексного дослідження структурно-функціонального стану серця та судин різного калібру, запропоновано ознаки, які дозволяють прогнозувати позитивний ефект лікування альпростадилом.

1. Гіпертрофія, дилатація та/або діастолічна дисфункція шлуночків серця, що визначаються при доплерЕхоКГ як діагностичні критерії ураження міокарда, виявляються у 82,5% хворих на ССД, у тому числі безсимптомні – у 21,2%.

2. Для хворих на системну склеродермію характерна діастолічна дисфункція обох шлуночків серця (у 61,3% хворих) чи одного з них (ЛШ в 11,2%, ПШ у 10,0%) переважно за гіпертрофічним типом (у 77,6% і 86,0% відповідно), яка однаково виражена в обох шлуночках у 42,5%, за відсутності змін систолічної функції шлуночків серця. Ремоделювання ЛШ характеризується помірною гіпертрофією міокарда без дилатації, а ПШ – поєднанням помірних гіпертрофії та дилатації.

3. У 32,5% хворих на ССД виявлена ЛГ, наявність та вираженість якої корелює з вираженістю ЕЗВД плечової артерії та змінами МЦР нігтьового ложа та бульбарної кон’юнктиви.

4. Хворим на ССД притаманне зниження як ЕЗВД (на 39,1%), так і ЕНЗВД (на 41,6%) за відсутності істотної кальцифікації коронарних артерій та незміненій товщині КІМ загальних сонних артерій як ознак атеросклерозу. При цьому вираженість ЕЗВД корелює зі