ДЕРЖАВНА УСТАНОВА“

ІНСТИТУТ ПЕДIАТРІЇ, АКУШЕРСТВА І ГIНЕКОЛОГІЇ

АКАДЕМIЇ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ”

МОГІЛЕВСЬКИЙ ДМИТРО МИХАЙЛОВИЧ

УДК 618.14-006.36-055.5-036+572.7

КЛІНІКО - МОРФОЛОГІЧНІ ОСОБЛИВОСТІ

ЛЕЙОМІОМИ МАТКИ

У ЖІНОК ПІЗНЬОГО РЕПРОДУКТИВНОГО ВІКУ

14.01.01 – акушерство і гінекологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ – 2007

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Державній установі “Інститут педіатрії, акушерства і гінекології АМН України”.

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор

ТАТАРЧУК ТЕТЯНА ФЕОФАНІВНА,

Державна установа “Інститут педіатрії, акушерства і гінекології АМН України” (м. Київ),

завідуюча відділення ендокринної гінекології

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор

ГОЛОТА ВЛАДИСЛАВ ЯКОВИЧ,

Національний медичний університет

ім. О.О.Богомольця МОЗ України (м. Київ),

професор кафедри акушерства і гінекології №3

доктор медичних наук, професор

ЮЗЬКО ОЛЕКСАНДР МИХАЙЛОВИЧ,

Національна медична академія післядипломної освіти

ім. П.Л.Шупика МОЗ України (м. Київ),

завідувач кафедри акушерства і гінекології №1

Провідна установа: Донецький державний медичний університет

ім. М. Горького МОЗ України, кафедра акушерства, гінекології і перинатології ФПО

Захист відбудеться “30 ” жовтня 2007 р. о 1500 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.553.01 по захисту дисертацій на здобуття наукового ступеня доктора наук за спеціальностями “Педіатрія”, “Акушерство і гінекологія” при Державній установі “Інститут педіатрії, акушерства і гінекології АМН України” (04050, м. Київ, вул. Мануїльського, 8).

З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Державної установи “Інститут педіатрії, акушерства і гінекології АМН України”

(04050, м. Київ, вул. Мануїльського, 8).

Автореферат розісланий “14 ” вересня 2007 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Л.В.Квашніна

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність роботи. Збільшення тривалості життя й відповідно значне зростання питомої ваги жінок старшого віку в популяції, з одного боку, та висока частота дисгормональних гіперпроліферативних процесів у міометрії саме в цій віковій категорії – з другого, зумовлюють соціальну та медичну актуальність вивчення особливостей перебігу дисгормональних захворювань матки, серед яких провідне місце посідає лейоміома матки (Л.І.Іванюта, 2002; Л.В.Тимошенко, 2001; Е.М.Вихляева, 2004; И.С.Сидорова, 2003; S.M.Schwartz, 2001). Саме тому питання профілактики та оптимізації методів лікування лейоміоми матки з кожним роком набуває все більшої актуальності.

Висока частота розвитку лейоміоми матки у жінок пізнього репродуктивного віку і потенційний ризик її злоякісної трансформації зумовлюють важливість вивчення особливостей перебігу лейоміоми матки у цієї категорії жінок, визначення маркерів дійсної проліферації та розробки алгоритмів диференційованих методів лікування.

На жаль, основним методом лікування лейоміоми матки на цей час залишається хірургічний, при цьому радикальні операції виконуються у 80,7% хворих (В.Н.Кустарів, В.А.Линде, 2001; M.S.Broder et al., 2000). Ризик розвитку інтра- й післяопераційних ускладнень, які складають 27,3%, та розвиток “синдрому хірургічної менопаузи” після радикальної гістеректомії, частота якої сягає 80%, зумовлює необхідність більш виваженого підходу до вибору хірургічного методу лікування лейоміоми матки.

Крім того, у сучасних соціально-економічних умовах збільшується відсоток жінок, для яких залишається актуальним питання репродуктивної функції у віці понад 40 років.

У зв’язку із цим, останніми роками все ширше застосовуються мініінвазивні органозберігаючі методи лікування лейоміоми матки, такі як: емболізація маткових артерій, використання високочастотного ультразвуку та консервативні методики, за яких дані про гістологічну структуру вузлів відсутні.

З іншого боку, надто довге пасивне спостереження за безсимптомним перебігом лейоміоми матки у жінок пізнього репродуктивного віку може призвести до ситуації, коли ускладнення розвиваються поряд з розвитком клімактеричних розладів, і необхідність здійснення оперативного втручання виникає на тлі серйозних церебро- та кардіоваскулярних менопаузальних ускладнень.

Отже, особливої актуальності набувають питання визначення ознак активної проліферації і потенційного ризику малігнізації лейоміоми та оптимізації тактики лікування цієї патології з використанням диференційованих підходів до безпечного застосування консервативної терапії, оперативних методів і новітніх технологій.

Зв’язок з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана згідно з планом науково-дослідних робіт Державної установи “Інститут педіатрії, акушерства і гінекології АМН України” і є фрагментом комплексної НДР “Удосконалити методи профілактики та лікування поєднаних доброякісних гіперпроліферативних захворювань матки і молочної залози у жінок репродуктивного віку” (№ державної реєстрації 01.05U000318).

Мета дослідження – розробити диференційовані підходи до вибору тактики лікування лейоміоми матки у жінок пізнього репродуктивного віку на підставі встановлення взаємозв’язку клінічних проявів, гормонального гомеостазу, ехографічних характеристик і морфофункціональних особливостей лейоміоми.

Завдання дослідження:

1. Вивчити особливості клінічного перебігу лейоміоми матки у жінок пізнього репродуктивного віку.

2. Визначити психологічну характеристику особистості обстеженого контингенту жінок.

3. Виявити морфофункціональні особливості лейоміоми матки у жінок пізнього репродуктивного віку та встановити їх взаємозв’язок із клінічним перебігом захворювання.

4. Вивчити проліферативну активність лейоміоми матки за допомогою імуногістохімічних маркерів проліферації.

5. Визначити ультразвукові та доплерографічні особливості різних морфо-функціональних типів лейоміоми матки.

6. Дослідити особливості системного та локального гормонального гомеостазу у жінок при лейоміомі матки.

7. На підставі отриманих результатів запропонувати принципи диференційованого підходу до вибору органозберігаючих та радикальних методів лікування лейоміоми матки.

Об’єкт дослідження – лейоміома матки у жінок пізнього репродуктивного віку.

Предмет дослідження – психоемоційний стан хворих, гормональний гомеостаз, морфологічна структура та імуногістохімічні маркери проліферації і потенційної малігнізації пухлини, ультразвукові характеристики лейоміоми матки, особливості реґіонарної гемодинаміки.

Методи дослідження – клінічні, інструментальні, ендокринологічні, морфологічні, імуногістохімічні, ехографічні, математично-статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів. Встановлено особливості клінічного перебігу та ехографічні характеристики різних морфологічних варіантів лейоміоми матки: для пухлин з переважанням м’язового компонента характерний симптомний перебіг вже при невеликих розмірах, центрипетальний ріст вузлів зниженої ехогенності з розвинутим кровопостачанням; пухлинам з переважанням фіброзної тканини більш притаманні малосимптомний перебіг, великі розміри, субсерозне або інтрамурально-субсерозне розташування вузлів підвищеної ехогенності, нерідко з ознаками деструкції та менш розвинутою васкулярізацією.

Вперше визначена більша частота експресії імуногістохімічних маркерів антигена ядер проліферуючих клітин та канцерембріонального антигена у лейоміомах з переважанням гладком’язого компонента, що вказує на більшу схильність цього типу пухлин до потенційного росту та злоякісного перетворення.

Вперше встановлена корелятивна залежність величини лейоміоми матки при невеликому її розмірі (до 12 тижнів) від концентрації пролактину в сироватці крові та виявлена виражена експресія маркерів пролактину в тканині лейоміоми з переважанням м’язового компонента, що вказує на роль пролактину на ранніх етапах розвитку “м’язової” форми лейоміоми матки.

Вперше на основі проведення математичного аналізу особливостей клінічного перебігу, гормонального гомеостазу, ехографічних і морфофункціональних характеристик лейоміоми матки встановлено прогностичні маркери дійсної проліферації й потенційної малігнізації: дифузна або множинна лейоміома з больовим синдромом та наявністю гіпоехогенних вузлових утворень з активною васкуляризацією на тлі відносної гіперестрогенемії, гіперандрогенемії, гіперпролактинемії та інсулінорезистентності у жінок з психологічною дезадаптацією.

Вперше доведена роль психологічної дезадаптації в розвитку лейоміоми матки на підставі виявленого підвищення рівня реактивної тривожності, астенізації, нервово-психічного напруження та наявності гормональних маркерів хронічного стресу (гіперандрогенемія, гіперпролактинемія та інсулінорезистентність) у жінок з такою патологією.

Практичне значення одержаних результатів. Виявлено фактори ризику розвитку лейоміоми матки, на підставі яких розроблено медико-психологічні рекомендації щодо її профілактики.

Застосування клінічних, ехографічних та ендокринологічних критеріїв визначення клініко-морфологічного типу лейоміоми матки забезпечує найбільш безпечний та раціональний вибір як органозберігаючих, так і радикальних методів її лікування.

Психостабілізуюча терапія у складі комплексного органозберігаючого лікування лейоміоми матки зумовлює зменшення виразності клінічних проявів та запобігає розвитку супутньої дисгормональної патології.

Впровадження результатів дослідження. Запропонований комплекс рекомендованих обстежень та алгоритм вибору методу лікування лейоміоми матки у жінок пізнього репродуктивного віку впроваджені в Луганській міський поліклініці №11, міському пологовому будинку №1 м. Миколаєва, міській лікарні №27 м. Донецька, міській поліклініці №5 м. Горлівки, обласному перинатальному центрі м. Івано-Франківська.

Особистий внесок здобувача. Автором проведено аналіз та узагальнення сучасного стану досліджуваної проблеми. У процесі виконання дисертації здобувачем здійснено формування груп хворих, збір анамнезу, клінічні спостереження за хворими, параклінічна оцінка психоемоційного стану пацієнток, гінекологічне обстеження, участь у проведенні та самостійне виконання оперативного лікування, підготовка біологічного матеріалу, який був узятий під час операцій, забір і підготовка матеріалу для визначення рівня гормонів, аналіз і ведення медичної документації, здійснена первинна обробка, інтерпретація та статистичний аналіз отриманих результатів. Особисто здобувачем написані всі розділи дисертації, сформульовані висновки та науково обґрунтовані практичні рекомендації, розроблені основні теоретичні й практичні положення та забезпечено їх впровадження до медичної практики.

Апробація результатів дисертації. Результати та основні положення дисертації викладено на засіданні Київської міської асоціації акушерів-гінекологів (2007), з’їзді асоціації акушерів-гінекологів України (2006), засіданнях Луганського обласного товариства акушерів-гінекологів (2004-2006), наукових конференціях інституту ПАГ АМН України (2005-2006).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 7 наукових праць, у тому числі 6 статей у фахових виданнях, 1 тези наукових конференцій.

Структура та обсяг дисертації. Дисертація викладена на 142 сторінках та складається зі вступу, огляду літератури, матеріалів та методів досліджень, п’яти розділів власних досліджень, аналізу і узагальнення результатів дослідження, висновків і практичних рекомендацій. Робота ілюстрована 26 таблицями та 40 рисунками, що займають 15 сторінок. Список використаної літератури налічує 229 джерел на 24 сторінках.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріал та методи дослідження. Для вирішення задач дослідження на першому етапі було обстежено 130 жінок віком 35-44 років. 100 з них були хворі на лейоміому матки та підлягали оперативному лікуванню – основна група (ОГ). Контрольну групу (КГ) склали 30 практично здорових жінок.

Клініко-лабораторне обстеження включало вивчення акушерсько-гінекологічного анамнезу, загальносоматичний та гінекологічний огляд, обчислення індексу маси тіла.

Вивчення психоемоційного стану жінок основної й контрольної груп здійснювалося з використанням експериментально-психологічних методик для діагностики: ступеня виразності нервово-психічної напруги – питальник нервово-психічної напруги Т.А.Немчина; ступеня виразності астенічного стану – шкала астенічного стану Л.Д.Малкової в адаптованому Т.Г.Чертовою варіанті; ступеня виразності зниженого настрою - субдепресії – шкала зниженого настрою-субдепресії, яка ґрунтується на питальнику В.Зунга й адаптована Т.Н.Балашовою; рівня реактивної (РТ) й особистісної тривожності (ОТ) – тест Спілбергера-Ханіна.

Оцінка больового синдрому у жінок з лейоміомою матки здійснювалась за методом багатомірної семантичної дескрипції із застосуванням Мак-Гілловського питальника.

Стан гормонального гомеостазу оцінювали шляхом визначення сироваткового вмісту гонадотропінів, пролактину, статевих стероїдних гормонів і с-пептиду імуноферментним методом.

Ультразвукове дослідження було проведене на апараті Siemens Sonoline SL-400 з використанням абдомінального та вагінального трансдьюсера.

З метою дослідження стану кровообігу в лейоміомі використовувався метод трансабдомінальної доплерографії, яка виконувалася на кольоровому доплеровимірювачі SSD 870 - секторному сканері з пристроєм SSZ–320, з використанням матричного датчика з багатофункціональним перетворювачем (3,5/2 Мгц), модель UST-5524-5, частота 5 Мгц фірми “Aloka Co., Ltd” (Японія). При цьому визначався індекс пульсації – ІП та індекс резистентності – ІР.

Для морфологічного дослідження видаленого в результаті оперативного втручання органа шматочки лейоміоми фіксувалися в 10 % розчині нейтрального формаліну, заливалися в парафін. Зрізи були забарвлені гематоксилін-еозином за методом Ван-Гізона. Морфологічний діагноз установлювався відповідно до Classification of Tumors of the Lower Female Genital Tract (Kurman R.J., Norris H.J., Wilkinson E., 1992). На паралельних парафінових зрізах ставилася імуногістохімічна реакція для визначення рівня експресії антигена ядер проліферуючих клітин (PCNA), канцероембріонального антигена (СЕА) і пролактину (PRL).

На ІІ етапі виконання роботи, після проведення морфологічного та імунногістохімічного дослідження видалених пухлин ретроспективно було сформовано 2 підгрупи пацієнток: І підгрупа – 46 жінок з перевагою у структурі пухлини стромального компонента (“фіброзні” пухлини), II підгрупа – 54 жінки з перевагою паренхіматозного компонента (“м’язові” пухлини).

Статистичний аналіз отриманих даних здійснювався за допомогою кореляційного аналізу (побудови кореляційної матриці). Вірогідність розходжень середніх значень визначалася за допомогою обчислення критерію Стьюдента, непараметричного критерію Вілкоксона для незалежних вибірок, точне обчислення значимості різних часток (відсотків) здійснювалося за методом ц-кутового перетворення Фішера. Для параметрів, які мають значущу відмінність середніх, але малі значення кореляції, перевірялась гіпотеза про статистичну незалежність ознак за допомогою критерію хі-квадрат. Для характеристики щільності зв’язку між ознаками використовувався коефіцієнт взаємного спряження Чупрова.

Результати власних досліджень та їх обговорення. На першому етапі дослідження, згідно з результатами вивчення анамнестичних даних, встановлено, що у жінок з лейоміомою матки в анамнезі відзначалась достовірно більша середня кількість вагітностей (4,6±0,6 проти 3,3±0,7 у КГ, р<0,05), штучних абортів (2,6±0,5 проти 1,6±0,6 у КГ, р<0,05), а також більш старший вік настання останньої вагітності (32,6±0,9 проти 30±2,7 років у КГ, р<0,05). Серед пацієнток з лейоміомою матки виявлено 6 (6%) жінок, які не мали вагітностей в анамнезі, тоді як серед здорових жінок таких не було. Проведений регресивний аналіз кількості вагітностей у досліджених групах виявив, що факторами ризику виникнення лейоміоми матки є як відсутність вагітностей, так і велика кількість штучних абортів. При цьому, за даними літератури, лейоміома матки могла бути як причиною, так і наслідком відсутності вагітності в анамнезі.

Аналіз структури методів контрацепції показав, що майже половина жінок ОГ (45%) віддавали перевагу внутрішньоматковій контрацепції та нерідко застосовували її більше 5 років, тоді як у КГ більшість жінок (73,3%) не використовували спеціальних методів контрацепції, тобто користувалися фізіологічним методом та (або) перерваним статевим актом.

У результаті клінічного обстеження хворих на лейоміому матки жінок у 52% з них виявлено безсимптомний перебіг захворювання. У випадках симптомної лейоміоми клінічними проявами були: мено- і метрорагії – в 22% випадків, больовий синдром – в 19%, у 3 із цих жінок кровотечі поєднувалися з больовим синдромом, альгодисменорея – в 5%. Симптомний перебіг частіше спостерігався у жінок з психопатологічними порушеннями.

Дослідження особливостей психоемоційного стану у жінок досліджуваних груп виявили наявність психопатологічних розладів у хворих на лейоміому матки пацієнток, що виражались в підвищенні нервово-психічної напруги, астенізації та підвищеному рівні реактивної тривожності. Так, порівняльний аналіз отриманих результатів тестування за питальником нервово-психічної напруги Т.А.Немчина показав, що в переважної більшості жінок ОГ (52%) спостерігався інтенсивний (помірний) тип нервово-психічної напруги, тоді як у КГ – детензивний (слабкий) – 63,3% (р<0,05). У хворих на лейоміому матки відзначена значно більша кількість жінок з екстенсивною (надмірною) нервово-психічною напругою порівняно з такими у здорових – відповідно 22% і 6,7% (р<0,05). В ОГ помічена також більша кількість пацієнток з помірним (48%) та вираженим ступенем астенії (16%) за шкалою Л.Д.Малкової, ніж у КГ ? відповідно 23,3% та 3,3% (р1-3; 2-4<0,05).

Оцінка ступеня виразності зниженого настрою – субдепресії за шкалою зниженого настрою – субдепресії виявила наявність значного (гіпотимія) – зниження настрою у 33% і незначного – у 43% пацієнток ОГ, що істотно перевищувало відповідні показники в КГ – відповідно у 2 (6,7%) та 7 (23,3%) (р1-3,2-4<0,05). У 16 (16%) пацієнток з лейоміомою матки було зазначено стан глибокої субдепресії, тоді як серед здорових – лише у 1 (3,3%) жінки (р<0,05).

Зіставлення рівнів тривожності в досліджуваних групах показало, що для хворих на лейоміому матки характерний підвищений рівень РТ, що був виявлений у 23% обстежених, тоді як у групі здорових жінок таких не було (р<0,05). Середній рівень РТ виявлений у 50% жінок ОГ проти 10% жінок КГ (р<0,05). Відмінностей в рівні ОТ в досліджуваних групах не виявлено.

Виявлені зміни можна трактувати, з одного боку, як один із факторів, що зумовлюють розвиток захворювання; з другого боку, – як зумовлені хворобою зміни психоемоційного стану пацієнта.

При цьому формується “хибне” коло за участю психоемоційної складової, яка погіршує перебіг хвороби (рис. 1).

Гістологічно в усіх досліджуваних пухлинах верифікований діагноз лейоміома – згідно із Classification of Tumors of the Lower Female Genital Tract (1992).

Залежно від переважання в структурі пухлини стромальних або паренхіматозних структур хворі були розподілені на дві підгрупи: I підгрупу (n=46) склали жінки з переважанням у структурі пухлини стромального компонента (“фіброзні” пухлини), II підгрупу (n=54) – з переважанням паренхіматозної складової (“м’язові” пухлини). “Фіброзні” пухлини були представлені переважно великими одиничними вузлами, переважно з інтрамурально-субсерозною (39,13%) та субсерозною (23,92%) локалізацією.“

М’язові” пухлини зустрічалися частіше у вигляді невеликих множинних вузлових утворень (70,37%) з розташуванням домінантного вузла переважно інтрамурально із центрипетальним ростом і субмукозно. Одиничні пухлини зустрічалися у 18,52% випадків. Дифузне збільшення матки спостерігалося в 11,11% пухлин, у них виявлено збільшення матки без вузлових утворень.

При гістологічному дослідженні визначені такі морфологічні особливості “фіброзних” пухлин: наявність великої кількості хаотично розташованих колагенових структур за незначного розвитку клітинного компонента, хаотичне розташування одиничних дрібних судин зі склерозом їх стінки і дегенеративно-дистрофічні зміни тканини – перинуклеарний набряк, ущільнення і пікноз ядер. На противагу цьому, “м’язові” лейоміоми складалися з упорядковано розташованих гладком’язих клітин за незначного розвитку екстрацелюлярного матрикса, безлічі артеріальних судин без явищ склерозу. У цих лейоміомах виявлені ознаки активного неоангіогенезу.

Під час проведення імуногістохімічного дослідження лейоміом в пухлинах з переважанням м’язового компонента виявлено значно більшу частоту експресії маркерів PCNA, CEA і PRL (табл.1) порівняно з лейоміомами фіброзного типу. Це може вказувати на більшу схильність “м’язових” пухлин до активної проліферації та підвищений ризик їх злоякісного переродження.

Ретроспективний аналіз особливостей клінічного перебігу “фіброзних” та “м’язових” пухлин показав, що “фіброзні” пухлини відрізнялись великими розмірами (більше 12 тижнів) та здебільшого малосимптомним перебігом, тоді як у 50% жінок з переважанням м’язової тканини в структурі лейоміоми навіть при невеликих розмірах спостерігався больовий синдром.

Аналіз результатів ультразвукових та морфологічних досліджень виявив, що середній об’єм матки у пацієнток І підгрупи (448,32±31,15см3) майже вдвічі перевищував відповідний показник у жінок ІІ підгрупи (225,18±40,29см3, р<0,05), а середній об’єм домінантного вузла з переважанням сполучної тканини (94,22±15,76см3) – майже втричі перевищував об’єм міоматозних вузлів з переважанням гладком’язого компонента (32,75±10,35см3, р<0,05).

У результаті проведеного ультразвукового дослідження було встановлено, що пухлини, які складались здебільшого зі сполучнотканинних структур, мали моновузлову форму (50,0%) або з невеликою кількістю вузлів (36,96%), тоді як серед “м’язових” пухлин переважали множинні дрібновузлові форми (70,37%).

У випадках переважання фіброзного компонента в структурі пухлини спостерігалась переважно субсерозна та інтрамурально-субсерозна локалізація (рис.2) з розташуванням найчастіше по бокових стінках та біля дна матки (рис.3) ізо- або гіперехогенних вузлів, нерідко з ознаками деструкції (свіжих – анехогенні порожнини або старих – гіперехогенні включення та кальцинати), тоді як при переважанні м’язового компонента – інтрамуральна, субмукозна локалізація або центрипетальний ріст переважно по передній та задній стінках, іноді – перешийкова локалізація вузлів зниженої ехогенності без ознак деструкції. При цьому вузли перешийкової локалізації були виявлені лише в ІI підгрупі.

Під час вивчення особливостей реґіонарної гемодинаміки лейоміоми з переважанням сполучної тканини було виявлено правильне розташування судин з наявністю однієї судинної ніжки та радіальної артерії, від якої відходять термінальні вітки, візуалізацію переважно периферійного кровообігу та більшим судинним опором і резистентністю судин. На це вказували істотно більші значення індексу пульсації (ІП) (2,23±0,27) та індексу резистентності (ІР) (1,06±0,18) в І підгрупі порівняно з показниками в ІІ підгрупі – відповідно 1,52±0,22 та 0,73±0,15 (р1-3, 2-4<0,05).

Лейоміоми з переважанням м’язового компонента характеризувалися більш розвинутим кровообігом з наявністю декількох судинних ніжок, хаотичним розташуванням судин та візуалізацією активного кровообігу як у периферії, так і в центрі пухлини з меншим судинним опором, про що свідчили менші показники ІП та ІР.

При цьому в обох підгрупах показники ІП у периферії вузлів були також вищими, ніж у центрі вузлів – відповідно 1,55±0,2 проти 0,71±0,13 в І підгрупі (р<0,05) та 1,02±0,18 проти 0,54±0,27 в ІІ підгрупі (р<0,05), що свідчить про значно меншу еластичність артерій вузлів порівняно з нормальним міометрієм (табл.2). Значення в центрі пухлини ІР в обох підгрупах були також меншими, ніж у периферії. Таким чином, кровообіг у центрі вузлів можна охарактеризувати як менш швидкісний та менш резистентний.

Дослідження особливостей гормонального гомеостазу виявило нижчі концентрації естрадіолу в сироватці крові у жінок з лейоміомою (0,32±0,03нмоль/л на 21-й день менструального циклу) порівняно зі здоровими жінками аналогічного віку (0,72±0,02 нмоль/л в цей період, р<0,05) на тлі відсутності овуляторного піку, а також ще нижчі концентрації прогестерону (відповідно 2,73±0,83 та 27,64±2,05 нмоль/л, р<0,05), що характеризувало стан відносної гіперестрогенії. Про порушення стероїдогенезу в яєчниках у жінок пізнього репродуктивного віку свідчили й більш високі концентрації гонадотропінів на тлі відсутності овуляторного піку порівняно зі здоровими жінками.

Протягом усього менструального циклу у пацієнток ОГ відзначені більш високі концентрації пролактину в сироватці крові, які в 2-4 рази перевищували показники у жінок КГ. При цьому концентрація пролактину в локальному матковому кровотоці перевищувала аналогічний показник в центральному кровотоці в 3-5 разів (рис.4). Це дозволяє припустити роль локальної гіперпролактинемії в механізмі розвитку лейоміоми матки.

Виявлена негативна кореляція (r=-0,44) концентрації пролактину з розміром матки за її невеликої величини (до 12 тижнів) і відсутність будь-якої залежності за великих розмірів (рис.5) може вказувати на більш виражений вплив пролактину на ранніх етапах розвитку лейоміоми.

Під час аналізу показників гормонального гомеостазу залежно від морфологічної структури пухлини у випадках переважання гладком’язого компонента виявлені вищі концентрації ЛГ, ФСГ, естрадіолу, прогестерону, тестостерону і с-пептиду в сироватці крові, ніж у жінок з лейоміомою матки “фіброзного” типу.

У пацієнток з CEA– (табл.3) та PCNA–позитивними (табл.4) пухлинами були виявлені більші значення концентрації статевих стероїдів, тестостерону і с-пептиду, що може вказувати на роль вищеозначених гормонів у процесах активної проліферації та можливої малігнізації.

Отримані дані взаємозв’язку PCNA і СЕА з рівнем гормонального гомеостазу дозволяють екстраполювати класичну тріаду при раку ендометрію (інсулінорезистентність, гіперандрогенія й ожиріння) на ризик злоякісного переродження лейоміоми матки та визначити стан гіперестрадіолемії, гіперандрогенії й інсулінорезистентності як фактори ризику.

ВИСНОВКИ

У дисертації наведено теоретичне узагальнення і нове вирішення актуальної наукової задачі – обґрунтування та розробка диференційованого підходу до вибору органозберігаючих та радикальних методів лікування лейоміоми матки у жінок пізнього репродуктивного віку, що спрямована на збереження репродуктивної функції та відповідає принципам онкологічної настороженості.

1. Лейоміома матки розвивається переважно у жінок, які використовували внутрішньоматкову контрацепцію понад 5 років, не вагітніли або мали в анамнезі більше 2 штучних абортів. Підвищення нервово-психічного напруження, астенізації та рівня реактивної тривожності у жінок з лейоміомою матки вказує на стан психологічної дезадаптації як одну з причин та важливу ланку в механізмі розвитку цієї патології.

2. Клінічні прояви лейоміоми матки певною мірою залежать від морфофункціонального типу пухлини: “фіброзним” пухлинам більш притаманний малосимптомний перебіг при великих їх розмірах, тоді як “м’язові” супроводжуються більш вираженою клінічною симптоматикою, особливо больовим синдромом, навіть при незначних розмірах.

3. Морфологічними особливостями “фіброзного” типу лейоміом є наявність великої кількості хаотично розташованих колагенових структур на тлі незначного розвитку клітинного компонента, склероз стінки поодиноких дрібних судин та дегенеративно-дистрофічні зміни в тканині; тоді як для “м’язових” більш характерними є упорядковано розташовані гладком’язі клітини на тлі незначного розвитку екстрацелюлярного матрикса з великою кількістю судин без явищ склерозу та активним неоангіогенезом.

4. Більша частота експресії антигена ядер проліферуючих клітин та канцероембріонального антигена в “м’язових” лейоміомах, на відміну від “фіброзних”, вказує на більшу схильність цього типу пухлин до активної проліферації та підвищений ризик їх малігнізації.

5. Особливостями гормонального гомеостазу жінок з лейоміомою матки є відносна гіперестрогенія та системна, і особливо локальна, гіперпролактинемія, а також відсутність овуляторного піку змін концентрації гонадотропінів, що може вказувати на роль локальної гіперпролактинемії та відносної гіперестрогенії на тлі ановуляції центрального ґенезу в розвитку лейоміоми матки у пізньому репродуктивному віці.

6. Виявлена негативна кореляція концентрації пролактину з розміром матки при її невеликій величині та відсутність залежності при розмірах матки більших за 12 тижнів свідчить про вплив пролактину на ріст лейоміоми матки на ранніх етапах її розвитку. Згадана кореляція на тлі більшої частоти експресії маркерів пролактину в пухлинах з переважанням гладком’язого компонента (які здебільшого характеризувались саме невеликими розмірами) вказує на значну роль пролактину в механізмі розвитку саме “м’язової” форми лейоміоми матки.

7. Факторами ризику активної проліферації та потенційної малігнізації лейоміоми матки слід вважати відносну гіперестрогенію, гіперандрогенемію та інсулінорезистентність, на що вказує більш високий рівень експресії антигена ядер проліферуючих клітин та канцероембріонального антигена в пухлинах жінок з підвищеним вмістом естрадіолу, тестостерону й с-пептиду в сироватці крові.

8. За даними ультразвукових та доплерографічних характеристик різних морфофункціональних форм лейоміоми матки при переважанні сполучнотканинного компонента спостерігається вузлова форма з невеликою кількістю ізоехогенних або підвищеної ехогенності вузлів, переважно субсерозної та інтрамурально-субсерозної локалізації, з однією судинною ніжкою та візуалізацією переважно периферійного кровообігу; при переважанні гладком’язого компонента – множинна або дифузна форма, інтрамуральне або субмукозне розташування вузлів зниженої ехогенності з розвинутим кровообігом як по периферії, так і в центрі вузлів та наявність декількох судинних ніжок.

9. Виявлення клінічних, гормональних та ультразвукових ознак лейоміом з переважанням гладком’язого компонента, враховуючи їх підвищену проліферативну активність та потенційну онкогенність, дає підстави для більш радикальних методів лікування, а в разі необхідності проведення органозберігаючої терапії – обов’язкової інтраопераційної морфологічної експрес-діагностики.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Для зниження ризику розвитку лейоміоми матки рекомендована раціональна репродуктивна поведінка, спрямована на зменшення кількості абортів шляхом переважного застосування комбінованих пероральних та/або бар’єрних методів контрацепції, впровадження сучасних принципів психогігієни життя в стресогенному середовищі.

2. На ранніх етапах виявлення лейоміоми матки рекомендується проводити психологічне консультування пацієнток і включати до комплексу лікувальних заходів психостабілізуючу терапію.

3. Для диференційованого підходу до вибору методу лікування доцільно використовувати ехо- та доплерографію на тлі ретельного динамічного спостереження за темпами росту і клінічною симптоматикою захворювання. З метою прогнозування вірогідного прогресування захворювання доцільно включати до комплексу обов’язкового обстеження визначення в загальному кровообігу концентрацій гонадотропінів, статевих стероїдів, с-пептиду та пролактину.

4. За наявності клінічних, ехографічних та лабораторних (гіперестрогенемія, гіперандрогенемія, інсулінорезистентність) факторів ризику активної проліферації та потенційної малігнізації пухлини доцільно обирати радикальне лікування, а в разі необхідності проведення органозберігаючої терапії – застосовувати методи, при яких можливе проведення морфологічної експрес-діагностики вузлів.

СПИСОК РОБІТ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Особенности психоэмоционального состояния женщин перименопаузального возраста с лейомиомой матки // Актуальні проблеми акушерства і гінекології, клінічної імунології та медичної генетики: Зб. наук. пр. – Київ – Луганськ: ЛДМУ, 2004. – Випуск 11. – С. 136–141.

2. Современные аспекты лечения лейомиомы матки в репродуктивном возрасте // Здоровье женщины. – 2004. – № 4(20). – С. 94–98. (Співавт.: Т.Ф.Татарчук, Н.В.Косей. Особистий внесок: вивчення літератури, статистична обробка даних).

3. Содержание пролактина в периферической крови, маточной вене и тканях лейомиомы в перименопаузе // Український медичний альманах. – 2005. –Том 8, №2. – С. 99–102. (Співавт.: З.Б.Хоминская, Н.В.Косей. Особистий внесок: обстеження хворих, збір матеріалу для гормональних та імуногістохімічних досліджень, статистична обробка даних).

4. Современные аспекты органосохраняющей терапии лейомиомы матки // Репродуктивное здоровье женщины. – 2006. – №1(25). – С. 123–129. (Співавт.: Т.Ф.Татарчук, Н.В.Косей, Е.И.Сухоребрая, И.Н.Шакало. Особистий внесок: добір літератури, статистична обробка даних).

5. Лейомиома матки: клинико-морфологические параллели // Зб. наук. пр. асоціації акушерів-гінекологів. – Київ: Інтермед, 2006. – С. 662–666. (Співавт.: Т.Ф.Татарчук, Т.Д.Задорожная, Н.В.Косей. Особистий внесок: добір літератури, обстеження хворих, статистична обробка даних).

6. Клинико-морфологические критерии лейомиомы матки у женщин позднего репродуктивного возраста // Український морфологічний альманах. – 2006. – Том 4, №3. – С. 85–88. (Співавт.: Т.Ф.Татарчук, Т.Д.Задорожная, Н.В. Косей. Особистий внесок: обстеження хворих, збір матеріалу для гормональних та імуногістохімічних досліджень, підготовка статті до друку).

7. Клинико-морфологическая характеристика изолированной и сочетанной лейомиомы матки // Здоровье женщины. – 2006. – №4(28). – С. 109–114. (Співавт.: Т.Ф.Татарчук, Н.В.Косей, Т.Д.Задорожная. Особистий внесок: добір літератури, статистична обробка даних).

АНОТАЦІЯ

Могілевський Д.М. Клініко-морфологічні особливості лейоміоми матки у жінок пізнього репродуктивного віку. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук зі спеціальності 14.01.01 – “Акушерство і гінекологія”. – Державна установа “Інститут педіатрії, акушерства і гінекології АМН України”, Київ, 2007.

У дисертації представлено аналіз особливостей клінічного перебігу, а також ендокринологічних, імуногістохімічних та ехографічних характеристик двох типів лейоміоми матки – з переважанням фіброзного та м’язового компонента у жінок пізнього репродуктивного віку.

У роботі визначена роль психологічної дезадаптації в розвитку лейоміоми матки, обґрунтована необхідність психостабілізуючої терапії при лікуванні цієї патології. Виявлені фактори ризику розвитку лейоміоми матки, серед яких особлива увага приділена високій частотності штучних абортів та тривалому застосуванню внутрішньоматкової контрацепції.

Проведено комплексне вивчення особливостей гормонального гомеостазу, макро- та мікроскопічної морфологічної структури пухлин з переважанням м’язового або сполучнотканинного компонентів. Встановлена більша частота експресії імуногістохімічних маркерів: антигена ядер проліферуючих клітин, канцероембріонального антигена та пролактину в “м’язових” пухлинах, що свідчить про більшу потенційну можливість дійсної проліферації та малігнізації такого типу лейоміом.

Описано ехографічні особливості локалізації, структури та реґіонарної гемодинаміки лейоміом різного типу, які свідчать про більш розвинуту васкуляризацію “м’язових” лейоміом.

Виявлені клінічні, ультразвукові та доплерографічні критерії різних гістотипів лейоміом дають підстави для обґрунтування диференційованого підходу до вибору методу лікування цієї патології з метою максимального збереження репродуктивного здоров’я та якості життя жінок з лейоміомою матки.

Ключові слова: лейоміома матки, пізній репродуктивний вік, психологічна дезадаптація, гормональний гомеостаз, локальна гормонемія, імуногістохімічні маркери, ехографічні критерії.

АННОТАЦИЯ

Могилевский Д.М. Клинико-морфологические особенности лейомиомы матки у женщин позднего репродуктивного возраста. – Рукопись.

Диссертация на соискание научной степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.01 – “Акушерство и гинекология”. – Государственное учреждение “Институт педиатрии, акушерства и гинекологии АМН Украины”, Киев, 2007.

В работе обоснован дифференцированный подход к выбору метода лечения лейомиомы матки на основе ретроспективного установления взаимосвязи клинических проявлений, гормонального гомеостаза и эхографических характеристик с морфофункциональными особенностями лейомиомы матки у женщин позднего репродуктивного возраста.

Определены факторы риска развития лейомиомы матки, среди которых особое внимание уделено высокой частоте искусственных абортов и длительному использованию внутриматочной контрацепции.

Выявлена роль нарушений состояния психоэмоциональной сферы, характеризующейся повышенным уровнем реактивной тревожности, астенизацией, нервно-психическим напряжением и сниженным настроением в развитии лейомиомы матки, и обоснована необходимость использования психостабилизирующей терапии в комплексном лечении данной патологии.

На основе проведенного гистологического исследования удаленных опухолей определены два морфологических типа лейомиомы матки: с преобладанием в своей структуре стромального компонента – “фиброзные” опухоли; с преобладанием гладкомышечных структур – “мышечные” опухоли. Описаны макро- и микроскопические особенности лейомиомы матки с преобладанием соединительнотканного и гладкомышечного компонентов.

Ретроспективный анализ особенностей клинического течения “фиброзных” и “мышечных” лейомиом матки выявил, что “фиброзным” опухолям более свойственно малосимптомное течение даже при больших размерах, тогда как “мышечные” сопровождаются более выраженной клинической симптоматикой даже при небольших размерах, а в особенности наличием выраженного болевого синдрома.

Проведено комплексное изучение особенностей гормонального гомеостаза у женщин с лейомиомой матки, который характеризуется состоянием относительной гиперэстрогении, высоким содержанием гонадотропных гормонов без характерного овуляторного пика, гиперпролактинемией в сыворотке крови из кубитальной вены и еще большим содержанием данного гормона в сыворотке крови из маточной вены. Также отмечено, что при наличии у женщин лейомиомы “мышечного” типа содержание эстрадиола, прогестерона, тестостерона, лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов и с-пептида выше, чем аналогичные показатели гормонального гомеостаза у женщин с “фиброзными” опухолями. На основе проведенного коррелятивного анализа доказана роль пролактина в формировании лейомиомы на ранних этапах развития при преобладании гладкомышечного компонента в ее структуре.

Выявленная более высокая частота экспрессии иммуногистохимических маркеров антигена ядер пролиферирующих клеток, канцероэмбрионального антигена и пролактина в “мышечных” опухолях по сравнению с “фиброзными” указывает на большую потенциальную возможность истинной пролиферации и малигнизации данного типа лейомиом.

Выявлены эхографические особенности и характеристики регионарной гемодинамики при различных морфотипах лейомиомы матки. Отмечено, что для “фиброзных” опухолей характерна субсерозная и интрамурально-субсерозная локализация узлов повышенной эхогенности, часто с деструктивными изменениями и слаборазвитым кровообращением, в то время как “мышечные” опухоли – диффузные или многоузловые с интрамуральным или субмукозным расположением гипоэхогенных узлов с активной васкуляризацией.

Выявленные клинические, эндокринологические, ультразвуковые и допплерографические критерии различных гистологических типов миом позволяют обосновать дифференцированный подход к выбору метода лечения данной патологии с целью возможности максимального сохранения репродуктивного здоровья и качества жизни женщин с лейомиомой матки.

Ключевые слова: лейомиома матки, поздний репродуктивный возраст, психологическая дезадаптация, гормональный гомеостаз, локальная гормонемия, иммуногистохимические маркеры, эхографические критерии.

SUMMERY

Mogilevsky D.M. Clinical and morphological peculiarities of uterine leiomyoma in women of the late reproductive age. – Manuscript.

Thesis for a scholarly degree of the Candidate of Medical Sciences, by specialty 14.01.01 “Obstetrics and gynecology”. Institute of Pediatrics, Obstetrics and Gynecology of АМS of Ukraine, Kyiv, 2007.

The analysis of the peculiarities of clinical progress and endocrine, immunohistochemical and ultrasound descriptions of two types of uterine leiomyoma – with in preference of fibroid or muscle component in women of the late reproductive age is given in the dissertation.

The role of psychological dysadaptation in the development of uterine leiomyoma is established in the given work. The necessity of psychestabilizing therapy in treatment of the given pathology is proved. Such factors of the development of uterine leiomyoma as: large quantity of artificial abortions and protracted period of using intrauterine contraception are exposed.

Complex study of the peculiarities of hormonal homeostasis, macro and microscopic morphological structure of tumor with prevalence of muscle and fibroid component is carried out. Endocrinological indications of the potential proliferation and malignization of uterine leiomyoma are determined. It is set the major part of frequency of expression of immunohistochemical indications Proliferating Cell Nuclear Antigen, Carcinoembryonic Antigen and prolactin in "muscle" tumor that attest of more potential probability of real proliferation and malignization of the given type of leiomyomas.

The ultrasound peculiarities of localization, structure and local circulation of the blood of leiomyomas of different types, that show more developed vascularization of "muscle" leiomyomas are described.

Exposed clinical, ultrasound and dopplerographycal criteria of different histotypes of leiomyomas give the basis for individual approach to the choice of treatment of given pathology with the purpose of maximum carekeeping of reproductive health and "quality of life" of women with uterine leiomyoma.

Key words: uterine leiomyoma, late reproductive age, psychological dysadaptation, hormonal homeostasis, local hormonemia, immunohistochemical indications, ultrasound criteria.

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ ПОЗНАЧЕНЬ, СКОРОЧЕНЬ ТА ТЕРМІНІВ

ОГ – основна група

КГ – контрольна група

РТ – реактивна тривожність

ОТ – особистісна тривожність

ЛГ – лютеїнізуючий гормон

ФСГ – фолікулостимулюючий гормон

ІП – індекс пульсації

ІР – індекс резистентності

УЗД – ультразвукова діагностика

PCNA –антиген ядер проліферуючих клітин

CEA – канцероембріональний антиген

PRL – пролактин (імуногістохімічний маркер)