НацiональнА медичнА академiЯ пiслядипломної освiти

іменi П.Л.Шупика

Савушкiн Дмитро Вiкторович

УДК 616.24-036.12-089-072.1

ШЛЯХИ ПІДВИЩЕННЯ ЕФЕКТИВНОСТІ ХІРУРГІЧНОГО ЛІКУВАННЯ ХВОРИХ ПРИ ХРОНІЧНИХ НЕСПЕЦИФІЧНИХ ЗАХВОРЮВАННЯХ ЛЕГЕНІВ З ВИКОРИСТАННЯМ ЛІКУВАЛЬНОЇ ЕНДОСКОПІЇ

14.01.03 – хірургія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ – 2007

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Національній медичній академії післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика МОЗ України.

Науковий керівник: |

доктор медичних наук, професор Сокур Петро Павлович, професор кафедри торакальної хірургії та пульмонології Національна медична академія післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика МОЗ України.

Офіційні опоненти: | доктор медичних наук, старший науковий співробітник Калабуха Ігор Анатолійович провідний науковий співробітник відділення торакальної хірургії Державної установи “Інститут фтизіатрії i пульмонології iм. Ф.Г.Яновського АМН України”.

доктор медичних наук, професор Бiлоглазов Володимир Олексійович, завідувач кафедри внутрішньої медицини, проректор Кримського державного медичного університету ім. С.І.Георгієвського МОЗ України.

Провідна установа: | Інститут хірургії та трансплантолгiї

iм. О.О. Шалiмова АМН України, м. Київ

Захист дисертації відбудеться “ 11 ” жовтня 2007 р. о 1300 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.613.08 при Національній медичній академії післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика МОЗ України за адресою: 04112, м. Київ, вул. Дорогожицька, 9.

З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Національної медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика МОЗ України (м. Київ, вул. Дорогожицька, 9).

Автореферат розісланий “_10___” _вересня___ 2007 р.

Вчений секретар спеціалізованої

вченої ради Д 26.613.08

кандидат медичних наук, доцент Гвоздяк М.М.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Хронiчнi неспецифічнi захворювання легень є найбільш частою причиною захворюванності, інвалідності і смертності населення, якi неухильно зростають. В структурі неспецифічних захворювань легенів центральне місце серед причин формування стійкої втрати працездатності займають гнійно-некротичні форми захворювань (Фещенко Ю.I., Мельник В.М., 1998)

Учення про ХНЗЛ в останні роки суттєво доповнилось науковими даними щодо епідеміології, факторiв ризику, патогенезу запалення, ролі спадковості, інфекції, неспроможності імунітету і неспецифічної резистентності, пошкоджуючої дії зовнішнього середовища та ін. (Чучалiн А.Г., 1999). Активно розроблюються питання якості життя при ХНЗЛ, реабілітаційні програми при хронічній обструктивній хворобі легенів, економічні аспекти пульмонології (Фещенко Ю.И., 2003; Чернушенко Е.Ф., 1997; Ширшев С.В., Шилов Ю.И., Кеворков Н.Н., 1995).

Особливі надії на вирішення хірургічних аспектів проблеми ХНЗЛ зв’язують із підвищенням ефективності антибактеріальної терапії при гнійно-некротичних процесах, зі своєчасним і раціональним використанням ендоскопічної діагностики і терапії, оперативного лікування, реабілітації хворих у післяопераційному періоді (Стрельцов В.П., Скорняков В.В., 1999; Федосеев Г.Б., 1995; Фещенко Ю.I., Мельник В.М., 1998) . В цьому зв’язку слід підкреслити неминучість розділення етапів надання пульмонологічної медичної допомоги на “терапевтичну” і “хірургічну” з нерідкою втратою послідовності у формуванні лікувальної тактики. Складність рішення вказаної проблеми заключається в тому, що при розробці і впровадженні нових, патофізіологічно обгрунтованих способів лікування вимагається проведення комплексних наукових досліджень, які включають аналіз причин хронізації захворювань, особливостей хірургічних і інструментальних методик, перебігу післяопераційного періоду, вивчення впливу нових лікарських засобів і їх комбінацій на перебіг патологічного процесу.

Сучасний етап у розвитку легеневої хірургії характеризується розробкою і впровадженням досконалих методів і варіантів оперативної техніки, успіхами в анестезіології і реаніматології, досягненнями клінічної фармакології, впровадженням інтенсивних методів лікування (Радионов Б.В., 1998). Однак частота ускладнень, не дивлячись на успіхи грудної хірургії, ще залишається високою. За даними ряду авторів, вони зустрічаються в 8,2 - 37,5% випадків (В.И. Покровский О.К., Поздеев., 1998; Гудовский Л.М., Рычкова М.А., Григорьева С.П.., 1995; Навашин С.М., Фомина И.П., 1982). Летальність від них становить 1,2 - 13,7% (Cockcroft A., 1998). Враховуючи цю обставину, оперативне втручання на легенях вимагає ретельної передопераційної підготовки з аналізом всіх чинників, які могли б вплинути на проведення операції і перебіг післяопераційного періоду.

Розуміння запального процесу в хірургічній практиці в останнє десятиріччя також суттєво доповнилось новими науковими фактами, серед яких, потрібно особливо виділити подальшу розшифровку імунологічних і імунопатологічних аспектів запалення на різних стадіях посттравматичного репаративного процесу; морфології, фізіології і біохімії запалення, включаючи медіатори та антимедіатори процесу; значення дисрегенерації як результату порушення і спотворення кінетики запально-репаративної реакції; патогенетичної ролі ендокринного дисбалансу, системи HLA, нервової трофіки та інфекції у запаленні (Рогов К.А., 1995.). Вказані наукові факти свідчать, перш за все, про формування наукової концепції, яка розглядає проблему запалення в операційній рані в тісному зв’язку з дисбалансом таких основних гомеостатичних систем, як ендокринна система і система імунітету. В рамках же такої концепції, на наш погляд, дуже важливою є розшифровка впливу дисбалансу гормонів репродуктивної сфери на формування дисбалансу ендокринно-імунних зв’язків.

Особливе місце в легеневій хірургії займає гнійний бронхіт, який зустрічається від 17 до 45% (Гришин М.Н, 2000) у хворих. Враховуючи дану обставину, необхідно приділяти велику увагу санації бронхіального дерева в передопераційному періоді, оскільки стан слизової оболонки оперованого бронху має надзвичайно важливе значення в процесах заживлення культі бронха, з метою попередження післяопераційних ускладнень.

У світлі вищевикладеного вивчення основних чинників ризику розвитку форм ХНЗЛ, котрі потребують хірургічного лікування, оптимальних термінів застосування оперативних втручань, патофізіологічно обгрунтованих особливостей ведення хворих в перед- і післяопераційному періодах представляється дуже перспективним направленням, оскільки воно є базисом для розробки нових шляхів медичної реабілітації подібних хворих.

Таким чином, наукова актуальність даної теми зумовлена наступними основними факторами: високою частотою ускладнень хірургічного лікування гнійно-некротичних форм ХНЗЛ; недостатньою послідовністю надання пульмонологічної і хірургічної допомоги хворим, в результаті чого в хірургічній стаціонар у великому відсотку випадків поступають хворі із загостренням хронічного бронхіту, що надає особливу значимість ефективній передопераційній підготовці; відсутність патогенетичної обгрунтованості застосування і оцінки клінічної ефективності використання методів корекції дисбалансу імуноендокринної системи на етапі передопераційної підготовки у подібних хворих .

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота є складовою частиною наукової теми “Шляхи підвищення ефективності хірургічного лікування хворих при хронічних неспецифічних захворюваннях легень з використанням лікувальної ендоскопії” кафедри торакальної хірургії та пульмонології НМАПО ім. П.Л.Шупика МОЗ України, яка затверджена як самостійна наукова тема. Розробка та впровадження до клiнiчної практики нових методів передоперацiйної підготовки з метою покращення результатів лікування є актуальною, що підтверджено включенням даної проблеми до планів приоритетних напрямків суспільно-господарського значення в Україні. Державний реєстацiйний № 0197U014700.

Мета і задачі дослідження.

Мета: підвищити ефективність хірургічного лікування хворих з гнійно-деструктивними захворюваннями легенів шляхом оптимiзацiї використання лікувальної трахеобронхоскопії в доопераційному періоді.

Задачі дослідження.

1. Вивчити особливості гормонозалежної імунної регуляції проліферативних процесів у бронхіальному епітелії у хворих з ХНЗЛ.

2. Визначити механізм участі iмунно-ендокринних порушень, що супроводжують хронічний бронхіт, у формуванні умов для виникнення післяопераційних ускладнень.

3. Провести характеристику мікробної флори бронхів у хворих ХНЗЛ у динаміці перебігу патологічного процесу.

4. Оцінити функціональну інтеграцію імунної та ендокринної систем у хворих з хронічним абсцесом легенi, бронхоектатичною хворобою, хворих із кістозною хворобою легенів, кістами легень і хронічним гнійним бронхітом.

5. Дати патофізіологічне обгрунтування доцільності використання плацентарного гормона хоріонічного гонадотропіну для корекції тималін- і тестостерон-опосередкованої функціональної активності клітинного імунітету при загостренні хронічного бронхіту у хворих з гнійно-деструктивними формами ХНЗЛ.

6. Установити клінічну ефективність місцевого (ендобронхіального) застосування хоріонічного гонадотропіну і тималіну в якості екстраімунного імунокоректора у хворих з гнійно-деструктивними форми ХНЗЛ в передопераційному періоді.

Об’єкт дослідження – хворі з гнійно-некротичними формами ХНЗЛ.

Предмет дослідження – особливості ендокринного статусу, імунної реактивності і системи гемокоагуляція/фібриноліз у хворих на ХНЗЛ та їх зміни під впливом ендобронхіального введення хоріонічного гонадотропіну і тималіну в передопераційному періоді.

Методи дослідження – загальноклінічні, методи дослiдження ендокринного статусу, iмунної реактивностi, коагуляцiйного гемостазу i фiбринолiзу, ендоскопiчнi.

Наукова новизна одержаних результатів.

Встановлено, що у хворих з гнійно-деструктивними формами ХНЗЛ при загостренні ХБ має місце дисбаланс в системі контролю гормонів репродуктивної сфери над реалізацією імунної відповіді, імуноактивною дією тимічних чинників і репаративною регенерацією бронхіального епітелію.

Визначено роль загострення ХБ у хворих із гнійно-деструктивними формами ХНЗЛ як "чинника обтяження " перебігу раннього і пізнього післяопераційних періодів за рахунок формування більш глибокого вторинного імунодефіцитного стану, включаючи порушення тимолімфоцитарних зв’язків.

Доведено взаємозалежність активності (у відношенні клітинного імунітету) тимічних чинників, тестостерону і хоріонічного гонадотропіну, що дозволило обгрунтувати доцільність застосування екзогенного плацентарного гормона в якості екстраімунного імунокоректора в предоперацiйному перiодi.

У хворих з гнійно-деструктивними формами ХНЗЛ доведено залежність морфогенетичної активності лімфоцитів від ендокринного потенціалу крові, і виявлена здатність хоріонічного гонадотропіну потенціювати регенерацію бронхіального епітелію в умовах дефіциту ендогенного тестостерону.

Обгрунтовано місцеве (ендобронхіальне) використання хоріонічного гонадотропіну і тималіну в якості модулятора функціональної активності клітинного імунітету (включаючи прокоагулянтну і фібринолітичну активність клітин) при ХНЗЛ в передоперацiйному перiодi. Виявлено модулюючий вплив ендобронхіального введення хоріонічного гонадотропіну і тималіну на репаративну регенерацію бронхіального епітелію, що обумовило зниження частоти післяопераційних ускладнень при відповідному використанні зазначених препаратів у комплексному хірургічному лікуванні хворих на неспецифічні нагною вальні захворювання легень.

Практичне значення одержаних результатів. Визначення патогенетичної сутності вторинного хронічного бронхіту при гнійно-деструктивних формах ХНЗЛ дало пiдставу для використання комплексної оценки iмуноендокринного потенцiалу при виборі раціональної імуномодулюючої терапії у подібних хворих. Розроблено і впроваджено в клінічну практику метод екстраімунної імуномодулюючої терапії у комплексному хірургічному лікуванні хворих на вторинний хронічний бронхіт при гнійно-деструктивних формах ХНЗЛ з використанням ендобронхіального введення хоріонічного гонадотропіну і тималіну який дозволив покращити результати хiрургiчного лiкування зазначеного контингенту.

Впровадження результатів роботи в практику. Результати роботи впроваджені в практику Київської клінічної міської лікарні № 17, Республіканської клінічної лікарні ім. М.А. Семашка (м. Сімферополь), клінічній лікарні на ст. Сімферополь Придністровської залізничної дороги, Сімферопольського міського клінічного протитуберкульозного диспансеру, в навчальному процесi кафедрi торакальної хірургії та пульмонології НМАПО iм. П.Л. Шупика та кафедри терапії № 2 Кримського державного медичного університету ім. С.І.Георгієвського.

Особистий внесок здобувача. Автором виконано патентний пошук, результати якого висвітлені в розділі “Огляд літератури”, який свідчить про відсутність аналогів наукових розробок. Основні публікації за темою дисертації носять пріоритетний характер. Автором самостійно проводився відбір хворих, їх комплексне обстеження, лікування хворих і контроль за його ефективністю. Виконано також науковий аналіз одержаних результатів, їх математична обробка, сформульовані основні положення, висновки і практичні рекомендації.

Апробація результатів дисертації. Матеріали та основнi дослідження доповідались та обговорювались у вигляд 2 доповiдей на науково – практичнiй конференцiї “Науку молодих вчених медикiв – в практику охорони здоров`я” (Київ, 2007 р.).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 9 наукових праць, в тому числі 7 праць в зареєстрованих ВАК України виданнях i декларацiйний патент на винахiд №69029 А вiд 16.08.2004 р.

Структура та обсяг дисертації. Робота викладена на 176 сторінках машинописного тексту і складається зі вступу, огляду літератури, 4 розділів результатів власних досліджень, обговорення одержаних результатів, заключення, висновків, практичних рекомендацій. Список літератури містить 380 робіт вітчизняних та іноземних авторів.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ

Матеріал і методи дослідження. Об’єктом дослідження були 106 хворих чоловічої статі з деструктивними формами хронічних неспецифічних захворювань легенів (хронічний абсцес легені, бронхоектатична хвороба, кістозна хвороба легені, нагнійна кіста легені), ускладнених хронічним бронхітом, які підлягали хірургічному лікуванню і перебували в легенево-хірургічному центрі (ЛХЦ) Кримського республіканського протитуберкульозного диспансеру (м. Сімферополь).

Всі хворі були розподілені на 2 групи. Усім пацієнтам 1-ї і 2-ї груп була проведена комплексна передопераційна підготовка, в тому числі – лікувальні бронхоскопії з використанням антисептиків і антибіотиків, що вводились ендобронхіально. У пацієнтів 1-ї групи при бронхоскопії використовували загальноприйняті методики бронхосанації, у хворих 2 групи ендобронхіально додатково вводили комплекс гормональних препаратів, що включав розчин хоріонічного гонадотропіну (300 ОД) і тималіну (0,1 мл 0,01% розчину). Останній вводили двократно через 2 - 4 дні. В якості контролю використовувалась кров 26 здорових донорів. Бронхологічне дослідження було проведено також у 16 осіб контрольної групи, які перебували в клініці для вирішення діагностичних проблем.

В 1-й групі катаральний бронхіт відмічено у 44 (80,0%) хворих, гнійний – у 11 (20,0%). Односторонній процес діагностовано у 38 (61,1%) пацієнтів, двосторонній у 17 (30,9%). У 48 (87,3%) пацієнтів була відмічена рубцева деформація бронхіального дерева. У 2-й групі катаральний бронхіт відмічено у 40 (78,4%) хворих, гнійний – у 11 (21,6%). Односторонній процес діагностовано у 34 (66,7%) двосторонній у 17 (33,3%). Рубцева деформація бронхіального дерева відмічена у 42 (82,4%) пацієнтів, що непрямим чином підтверджувало хронічний перебіг запального процесу, як у хворих першої, так і у хворих другої групи.

Клінічний діагноз встановлювався на підставі даних комплексного клініко-рентгенологічного обстеження, з урахуванням показників функції зовнішнього дихання.

Матеріалом дослідження служили кров, мокротиння і промивні води бронхів, одержані при проведенні бронхоскопії. Досліджували також екстракти слизової оболонки бронхів, отриманих intra operationem із резектованих при хірургічному втручанні ділянок бронхолегеневої тканини. Ендоскопічні методи застосовувались у вигляді діагностичної і лікувальної бронхоскопії, що виконувалась фібробронхоскопом фірми "Olympus" або проводилась під внутрішньовенним наркозом жорстким бронхоскопом Фрiделя. При бронхоскопії у всіх пацієнтів виконувався забiр бронхіального секрету з наступним цитологічним, бактеріологічним дослідженням і визначенням чутливості патогенної мікрофлори до антибіотиків та антибактеріальних препаратів.

Визначення вмісту тестостерону в плазмі крові здійснювалось за допомогою набору “Testosterone EIA COBAS CORE” методом імуноферментного аналізу на напівавтоматичному фотометрі “CORMAY MULTI”. Визначення поглинанння тестостерону лімфоцитами (ПТЛ) проводилось за методикою Трофімова В.І. та співавт. (Трофимов В.И., Минеев В.Н., Жихарев С.С., Карпов О.И., 1989). для визначення поглинання стероїдних гормонів клітинами периферичної крові. Додатково нами досліджувався показник ПТЛ у варіантах “навантажувальних тестів” з преінкубацією клітин з тималіном і гонадотропіном хоріонічним у наступній серії дослідів .

При визначенні субпопуляцій лімфоцитів за диференційованими антигенами (CD3+, CD4+, CD8+, CD4+/CD8+) використаний метод мембранної імунофлюоресценції із застосуванням гібридомних моноклональних антитіл до лейкоцитарним диференційованим антигенам і антигенам активації серії LT підприємства “Сорбент” (Інститут імунології РАМН, Москва). Додатково нами досліджувались показники CD3+, CD4+ і CD8+, а також обчислювався ІРІ в варіантах “навантажувальних тестів” з преінкубацією клітин з гормонами.

Визначення рецепторів до нативної тимічної ДНК теляти (виробництва компанії Діа-М, Москва) на лімфоцитах проводилось за методом Кулініч В.І. (Запорiжжя ,1997). Досліджувався вплив гормонів на експресію моноцитами Fc- і С3-рецепторів (Лебедев К.А., Понякина И.Д.1990). Вивчались також фібринолітична активність лейкоцитів крові (Пуртов А.В. та співавт.,1997), експресія рецепторів до тромбіну на лімфоцитах (Кусельман А.И.1987), рецепторів до урокінази, тканинного і кров’яного активатора плазміногену на лімфоцитах (Братчик А.М. та співавт., 1993).

Використовувався також метод культивування бронхіального епітелію (Лурия Е.А., 1972), визначення гормонозалежної проліферативної активності клітин епітелію і гормоноопосередкованої лімфоїдної регуляції проліферативної здатності бронхіального епітелію.

Проводилось дослідження екстрактів слизистої оболонки бронхів (методика Скіпетрова В.П. та співавт. (Скипетров В.П., Потапкина Н.А., Чернышев В.А. ,1976), отриманих intra operationem із резектованих ділянок бронхолегеневої тканини.

Результати власних досліджень та їх обговорення. Проведений аналіз причин виникнення і розвитку хронічних неспецифічних захворювань легень у хворих Кримського регіону засвідчив, що хронічний абсцес легені найчастіше (у 92,2% хворих) формувався із гострого абсцесу з ускладненим перебігом. При цьому у 10,8% хворих процес ускладнився емпiємою плевральної порожнини, у 16,3% – кровохарканням, у 1,8% – легеневою кровотечою. Основною ж причиною трансформації гострого абсцесу в хронічний стала несвоєчасна та неадекватна терапія з недостатнім використанням патогенетичних та інструментальних методів лікування.

Основним “пусковим чинником” формування локальних форм бронхоектатичної хвороби була пневмонія (59,6%), а головною причиною переходу процесу в хронічну фазу перебігу стала неадекватна медикаментозна терапія.

При кістозній хворобі та одиничних кістах легені мало місце невиправдане збільшення строків направлення на хірургічне лікування. Зразу після виявлення в ЛХЦ госпіталізовано 20,7% хворих на кісту легені, інші перебували під амбулаторним спостереженням протягом півроку і більше. До року спостерігалися 40,0% хворих на кістозну хворобу легені, медикаментозна терапія двома і більше антибіотиками здійснена тільки 23,6% пацієнтам, лікувальні бронхоскопії виконані 20,0%.

Аналіз складу мікробної флори, висіваємої із лаважної рідини бронхів, вмісту деструктивних порожнин легені спостерігаємих показував переважання стрептококів і стафілококів в гострому періоді (74,0%). Із збільшенням строку перебігу захворювань, зростав частота виявлення пневмококу (18,6%), кишечної палички (16,7%), грибів роду Candida (27,2%). У хворих на хронічний абсцес легені була висока питома вага синєгнійної палички (11,1%). На початку захворювання у 21,7% пацієнтів відмічалася чутливість до всіх антибіотиків. На момент надходження в ЛХЦ їх кількість знизилася до 7,4%, тобто зменшилася в 2,9 рази. У 41,8% хворих визначалася повна резистентність мікрофлори до антибактеріальних препаратів.

Таким чином, основними чинниками формування форм ХНЗЛ, яким потрібне хірургічне лікування, виявилися: тривалі терміни консервативної терапії, розвиток ускладнень основного процесу, неадекватна антибактеріальна терапія, недостатнє використання методів місцевої санації гнійно-деструктивних плевро-легеневих порожнин і бронхіального дерева, зміни мікробного спектру бронхіального секрету, вмісту абсцесу і плеврального ексудату, поява полістійкості мікрофлори до антибіотиків.

З метою підготовки до оперативного втручання всім хворим проведено курс комплексної терапії. Особлива увага приділялась санації бронхіального дерева, порожнин абсцесу, кісти легені. Паціентам, яких було шпиталізовано з ускладненням основного процесу, проводилась відповідна терапія. Хворим з легеневою кровотечею застосовувались гемостатичні засоби, при необхідності лікувальні бронхоскопії з тимчасовим тампонуванням дренуючого бронха. Хворим з повільним перебiгом репаративних процесів перед оперативним втручанням проводився курс лазеротерапії. Використовувався низькоенергетичний лазер “Улей – 2к”.

Основним видом операцій у хворих на ХНЗЛ були: лобектомія 52 (49,1%), сегментарна резекція 19 (17,9%), комбінована резекція 23 (21,7%), пневмонектомія 9 (8,5%), бiлобектомiя 3 (2,8%). Найбільш об’ємними за кількістю видаленої легеневої тканини були операції, виконані з приводу кістозної хвороби легені, найбільш технічно складними - виконані з приводу емпієми плевральної порожнини і хронічного абсцесу легень.

Строки спостереження після операції склали від 3-х до 5-х років. Достовірні віддалені результати отримані у 29 (56,8%) оперованих з основної групи. Реабілітаційні наслiдки інших пацієнтів з'ясувати не вдалося через зміну місця проживання. Клінічне виздоровлення або стійке поліпшення у віддаленому періоді наступило в 28 (96,5%) оперованих, в 1 (3,4%) розвився рецидив процесу з погіршенням стану.

Після виписки із ЛХЦ курс стаціонарного лікування частiше проводилося хворим, оперованих із приводу хронічного абсцеса легені (36,0%).Найменше стаціонарно лікувалося оперованих із приводу кiсти легені (8,8%). Амбулаторну терапію також найчастіше одержували оперовані хворi із приводу хронічного абсцесу й кiстозної хвороби легені (45,9%, і 40,9% відповідно). Рідше - оперовані з приводу кiстои (20,0%). Санаторне лікування пройшли всього 12 хворих.

Таким чином, аналіз результатів хірургічного лікування у віддаленому періоді спостереження дозволив констатувати, що кращі реабілітаційні результати відзначені в оперованих із приводу кiсти легені (клінічне вилікування – 93,3%), гірші – у оперованих із приводу кiстозної хвороби легені (клінічне вилікування – 81,8%). Найбільша тривалість лікування після операції спостерігалася у оперованих із приводу хронічного абсцесу й кiстозної хвороби легені. Таке положення, на наш погляд, було пов'язане з недостатньо повноцінною профілактикою й терапією післяопераційних ускладнень, які найчастіше виникали в цих групах пацієнтів.

З метою наукового обґрунтування доцільності корекції дисбалансу функціональної інтеграції iммуноендокринної системи й системи гемостазу на етапі передопераційної підготовки у хворих ХНЗЛ нами додатково проведений комплекс лабораторних досліджень.

Нами встановлено, що вміст тестостерону у хворих 1-ї і 2-ї груп виявився достовірно нижчим фізіологічного рівня і становив, відповідно 5,1±0,2 нг/мл (р<0,05) і 5,0±0,3 нг/мл (р<0,05). Отже, у хворих з хронічним абсцесом легені, кістозною хворобою і кістою легені, що протікали у поєднанні із вторинним ХБ, спостерігався системний гормональний дисбаланс, який характеризувався зниженням вмісту статевого стероїдного гормона тестостерону. При цьому гормональний дисбаланс (за вмістом тестостерону в плазмі крові) у хворих 1-ї і 2-ї груп поєднувався з порушенням процесу поглинання тестостерону лімфоцитами – показник ПТЛ у хворих знижений на 39,0% - 36,8% (p<0,01), а під впливом преінкубації клітин з тималіном вiн зростав на 23,2% - 24,5% (p1<0,02). Установлено також, що під впливом хоріонічного гонадотропіну тималінзалежне ПТЛ зростав на 20,6-18,4% (p2<0,05).

З використанням методики тималін-опосередкованого відновлення експресії Т-лімфоцитами зруйнованих трипсином Еа-рецепторів виявлено, що у хворих 1-ї і 2-ї груп даний показник знижено відповідно на 64,4% і 62,7% (р<0,001), під впливом трипсину достовірно знижувався, а пiд впливом тималiну статистично вірогідно зростав у хворих як 1-ї, так і 2-ї груп. Під впливом тестостерону у хворих як 1-ї, так і 2-ї груп не виявлено статистично вірогідних змін досліджуваного показника; під впливом же преінкубації мононуклеарів з хоріонічним гонадотропіном показник збільшувався на 34,4% (р3<0,001) у хворих 1-ї групи і на 50,0% (р3<0,01) – у хворих 2-ї групи. Таким чином, нами встановлено, що під впливом хоріонічного гонадотропіну зростало тималін-опосередковане відновлення експресії поверхневих Еа-рецепторів на Т-лімфоцитах у хворих на ХНЗЛ.

Ці дані, на нашу думку, можна розглядати як наукове обгрунтування використання хоріонічного гонадотропіну для корекції (екстраімунна імунотерапія, опосередкована через тимічні чинники) Т-клітинного дисбалансу у хворих на ХНЗЛ. При цьому можливого опосередкованого впливу плацентарного гормона на Т-клітини (з використанням реакції відновлення Еа-розеткоутворення) через стимуляцію виробки ендогенного тестостерону нами не виявлено.

При дослідженні основних субпопуляцій лімфоцитів нами встановлено, що вміст CD3+-клітин i CD4+-лімфоцитів у хворих 1-ї і 2-ї груп виявився зниженим, відповідно, на 32,2% і 36,0% (р<0,001), 34,2% i 36,5% (р<0,001). Преінкубація клітин з тималіном і тестостероном не призводила до вірогідного зростання показника CD3+ i CD4+, а в біологічній моделі хоріонічний гонадотропін+тималін досліджуваний показник статистично значимо зростав у хворих 1-ї i 2-ї груп.

Таким чином, у хворих на ХНЗЛ, нами доведена здатність гонадотропіну хоріонічного в пробірочному експерименті відміняти модифікацію рецепторного поля Т-лімфоцитів, що несуть поверхневі маркери як CD3+, так і CD4+, а також потенціювати (або підвищувати за рахунок підсумкового ефекту) імуномодулюючу дію тимічних чинників.

Установлено також, що у хворих ХНЗЛ вміст Т-супресорів/кілерів статистично значимо знижений. Вірогідна динаміка досліджуваного показника виявлена тільки у хворих 2-ї групи під впливом плацентарного гормона. Хелперно-супресорне співвідношення у хворих 1-ї і 2-ї груп знижено відповідно до 1,8±0,06 і 1,8±0,08 (р<0,02), а в дослідах 2-4 суттєво не відрізнялось від рівня фізіологічних коливань цього показника. При цьому у хворих 1 групи виявлено статистично значиме підвищення його (в порівнянні з дослідом 1) в дослідах 3 і 4 (на 11,1–11,7%, р1<0,05). Це також підтверджує залежність ефекту імунокорекції (включаючи екстраімунну) не тільки від фармакологічної профільності препаратів, але і від вихідного характеру імунологічних розладів.

Установлено, що у хворих 1-ї і 2-ї груп при надходженні в стаціонар рівень ЕДНК-РУЛ підвищений, відповідно, в 2,5 і 2,7 рази (р<0,001), а під впливом преінкубації клітин з тималіном відповідно знижувалось.

У хворих 1-ї і 2-ї груп не виявлено статистично значимого впливу цього гормона на показник ЕДНК-РУЛ; під впливом хоріонічного гонадотропіну досліджуваний показник зростав у хворих 1-ї групи – на 22,6%, що свідчило про ще одну виявлену нами здатність гонадотропіну хоріонічного – потенціювати тималін-опосередковану інгібіцію ЕДНК-розеткоутворення у хворих на ХНЗЛ.

Нами установлено, що у хворих як 1-ї, так і 2-ї груп вміст ЕА-РУМ i ЕАС-РУМ при надходженні в стаціонар статистично значимо знижений, а під впливом преінкубації з тималіном, а також у досвіді з гонадотропіном суттєво зростав.

Результати наших досліджень свідчило, що в групі здорових людей додавання лейкоцитів до еуглобуліновому згустку прискорювало лізис останнього на 23,5±1,5%, а у хворих 1-ї і 2-ї груп, навпаки, лейкоцити уповільнювали лізис еуглобулінового згустка відповідно на 2,4±0,1% і 3,0±0,2% (р<0,001). Під впливом тималіну у хворих як 1-ї, так і 2-ї груп лейкоцити відновлювали здатність потенціювати фібринолітичну активність, під дією тестостерону досліджуваний показник у хворих на ХНЗЛ знижувалось (інгібіція тималін-опосередкованого ефекта), а під впливом же гонадотропіну хоріонічного показник L зростав у хворих 1-ї групи в 1,2 рази, у хворих 2-ї групи – в 1,3 рази .

Регіонарний (in loko morbi) дисбаланс в системі гемостазу у хворих 1 і 2 груп включало в себе і зростання прокоагулянтної активності лімфоцитів. Так, у хворих 1-ї і 2-ї груп, при надходженні в стаціонар, вміст ЕТР-РУЛ підвищений відповідно на 284,2% і 300,0% (р<0,001), суттєво знижувалось в навантажувальних інкубаційних тестах з тималіном (відповідно, на 21,9% і 31,6%), тималіном+тестостероном (відповідно, на 19,2% і 23,7%) і тималіном + гонадотропіном хоріонічним (відповідно, на 35,6% і 40,8%).

У хворих 1-ї і 2-ї груп при надходженні в ЛХЦ мало місце зниження вмісту лімфоцитів, які експресують рецептори до сечового активатора плазміногену, а також зростання Еу-РУЛ, ЕКА-РУЛ, Ета-РУЛ у дослідах з тималіном та гонадотропіном хоріонічним.

Ці факти свідчило про те, що під впливом хоріонічного гонадотропіну в осередку запалення створювались більш сприятливі умови для профiлактики загострення ХБ. Виявлену нами здатність плацентарного гормона регулюрувались лейкоцитозалежну фібринолітичну активність в осередку запалення у хворих на ХНЗЛ необхідно віднести, на нашу думку, до важливих клінічних ефектів даного препарату. Наявність же вірогідного зниження Ета-РУЛ свідчило уже про комплексні, модулюючі процеси запалення та їх наслідки, дії хоріонічного гонадотропіну.

Відомо, що важливим механізмом розвитку і прогресування ХБ є структурна перебудова бронхіального епітелію. Остання розвивається не тільки у фіналі хронічного запалення, але і на тлі первинно виниклої і прогресуючої дистрофії бронхіального епітелію, із синхронним склерозуванням стінки бронхів і судин мікроциркуляторного русла, – синдром регенераторно-пластичної недостатності.

У хворих на ХНЗЛ , при надходженні в ЛХЦ, величина активностi знижена на 50,9-52,4% (p<0,001), а під впливом тималіну зростав на 41,3-48,5% (p1<0,001). В дослідах 12 (тималін+тестостерон) і 13 (тималін+плацентарний гормон) виявлена здатність статевих гормонів потенціювати тималінзалежну проліферативну активність. Можна припустити, що наявність гнійно-деструктивних процесів в бронхолегеневій тканині є суттєвим “чинником обтяження” порушень репаративної регенерації бронхіального епітелію у хворих на вторинний ХБ. Можна також вважати, що важливою причиною цього є інтоксикація і наростання гіпоксії/гіпоксемії за рахунок виключення із дихальної функції певного об’єму легеневої тканини в зоні деструкції

У хворих на ХНЗЛ, при надходженні в ЛХЦ, мало місце підвищення активаторної активности культурального середовища культури кліток епітелію бронхів відповідно на 76,4% та 68,6% (p<0,001). Можна припустити, що у хворих на ХНЗЛ підвищення фібринолітичного потенціала in loko morbi носило саногенетичну направленність, але не врівноважувало гіперкоагуляційних зрушень, які є основою розвитку пневмосклеротичних змін. Тималін чинить потенціючий вплив на фібринолітичну активність культурального середовища i вірогідної динаміки показника під впливом тестостерону нами не виявлено, а в біологічній моделі тималін +плацентарний гормон показник вірогідно зростав у хворих обох груп.

У хворих 1-ї і 2-ї груп введення суспензії аутологічних мононуклеарів в культуральне середовище не чинило статистично значимого впливу на величену активності епітелію бронхів, а під впливом преінкубації лімфоцитів з тималіном досліджуваний показник вірогідно зростав. В інкубаційній моделі з тестостероном+тималіном статевий стероїд потенціює тималін-опосередковану стимуляцію проліферативної активності епітеліальних клітин.

У передопераційному періоді хворим 1-ї групи виконувалась тiльки дiагностично-лiкувальна бронхоскопiя. Хворим 2-ї групи з метою підвищення ефективності лікування загострення вторинного ХБ в лікувальний комплекс у передопераційному періоді включались лікувальнi бронхоскопії з використанням розчинів хоріонічного гонадотропіну (300 ОД) і тималіну (0,1 мл 0,01% розчину) двохкратно через 2-4 дні.

Дослідження впливу екстрактів слизової оболонки бронхів, отриманих із резектованих ділянок легеневої тканини під час операції з приводу ХНЗЛ на вміст CD4+ і CD8+ (при дослідженні крові здорових донорів) свідчало, що у вихідному розведенні 1:10 екстракти тканини слизової оболонки бронхів у хворих 1-ї групи гальмують експресію CD4+-рецепторів на 44,0% (p<0,001) та імуносупресивна активність екстрактів зберігалось у всіх розведеннях. Вказані факти дозволяють стверджувати, що у хворих 1-ї групи формулювався “зовнішній контур” саморегуляції імунного дисбалансу in loko morbi, оскільки при вимиванні в системний кровоток (що і моделюється в експериментах з розведенням екстрактів) імуноактивна дія чинників, яка містилась в тканинах бронхів, зберігалась. Можна також припустити, що “зовнішній” (на системному рівні) імуноактивний вплив може реалізуватися як через систему імуногенезу (червоний кістковий мозок), так і через імунорегуляторні системи, включаючи тимус.

Таким чином, результати дослiджень переконливо свідчало не тільки про патофізіологічну обґрунтованість, але й про клінічну ефективність додаткової корекції порушень функціональної інтеграції ендокринної й імунної систем.

Клінічні прояви, що характеризують процес санації бронхіального дерева, були виражені більш динамічно у пацієнтів саме 2-ї групи. Так, у цієї групи хворих раніше нормалізувалась температура тіла, раніше і у більшої кількості хворих припинився кашель і виділення гнійного мокротиння, запальні зміни крові мали більш швидку тенденцію до нормалізації.

У хворих, що одержували ендобронхіально в період передопераційної підготовки комплекс гормональних препаратів відзначена більш виражена позитивна динаміка лікування ендобронхiта.

Застосування в період передопераційної підготовки гормонального комплексу хворим на ХНЗЛ, які потребують хірургічного втручання, дозволило в післяопраційному періоді скоротити кількість ускладнень, зв’язаних з порушенням бронхіальної прохідності (післяопераційний ателектаз легені) і неспроможності культі оперованого бронха.

ВИСНОВКИ

Результати дослідження дозволили визначити особливості гормонозалежної репаративної регенерації бронхіального епітелію і функціональної активності клітинного імунітету у хворих з гнійно-деструктивними формами ХНЗЛ. Розроблений і впроваджений в клінічну практику спосіб ендобронхіальної корекції імунно-ендокринного дисбалансу у хворих на ХНЗЛ забезпечив покращання результатів їх лікування за рахунок зменшення частоти післяопераційних гнійно-запальних ускладнень.

1. Встановлено, що чинником ризику розвитку ускладненого перебігу раннього післяопераційного періоду у хворих ХНЗЛ є особлива форма імуно-ендокринного дисбалансу, що характеризується, окрім відносного (гіпер) супресорного варіанта імунодефіциту, “тестикулярної” і “позатестикулярної” тестостеронової недостатності і порушенням тималін- і тестостеронзалежної функціональної активності лімфоцитів і моноцитів. Виявлена здатність лімфоцитів поглинати тестостерон, і доведена залежність цього процесу у хворих на ХНЗЛ від гормонів тимусу, а також від екзогенного хоріонічного гонадотропіну.

2. Виявлено, що хронічний бронхіт у хворих с гнійно-деструктивними формами ХНЗЛ супроводжувався формуванням вторинного iмунодифецiту за рахунок порушення тимолiмфоцiтарних зв'язків, що вивилося одним з патогенетичних компонентів виникнення післяопераційних ускладнень у даного континтгенту.

3. Встановленно, що у гострій фазі хронічного бронхіту у хворих ХНЗЛ переважала високопатогенна мікрофлора з перевагою стрептококів і стафілококів (74,0%). При переході у хронічну фазу відзначено перевагу умовно патогенної мікрофлори й грибкових уражень, що, непрямо, засвідчило виснаження резервів місцевої iмунної захисту.

4. У хворих на нагноювальні захворювання легень виявлений дисбаланс функціональної інтеграції імунної та ендокринної систем, що реалізувався через порушення в системі гемостазу, які характеризувалися порушенням фибринолитичної активності лейкоцитів, а також експресією поверхневих рецептеров до тромбіну й активаторів плазминогену сечового, тканинного та кров'яного типів. Наслідком цього стали порушення функціональної активності клітинних елементів запалення іn loko morbі, які призводили до хронизації запального процесу на тканинному рівні.

5. Патофізіологічним обґрунтуванням застосування комплексу хорiонiчного гонадотропiну та тималiну стала, виявлена у чоловіків із ХНЗЛ, наявність стимулюючої дії чоловічого гормону на функціональну активність лімфоцитів, яка характеризувалася експресією рецепторів до активаторів плазмiногену і тромбіну, активаторної активності кліток.

6. Застосування ендобронхіального введення комплексу хоріонічного гонадотропіну и тималіну в передопераційній підготовці хворих на ХНЗЛ забезпечило зниження кiлькостi післяопераційних ускладнень з 25,5% до 9,8%, скорочення терміну лікування на 10-12 дiб.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. При виборі раціонального лікування на етапі передопераційної підготовки (включаючого імуномодулюючу терапію) чоловіків, хворих на гнійні форми ХНЗЛ, рекомендується проводити комплексну оцінку імунного та ендокринного (гормони репродуктивної сфери) потенціалів.

2. Для профілактики розвитку післяопераційних ускладнень, корекції функціональної активності клітинного імунітету, стимуляції синтезу ендогенного тестостерону і репаративної регенерації бронхіального епітелію у чоловіків хворих на гнійні форми ХНЗЛ рекомендується проводити курс лікувальних бронхоскопій із введенням хоріонічного гонадотропіну (300 ОД) і тималіну (0,1 мл 0,01% розчину) двократно з інтервалом 2-4 дні.

СПИСОК ОПУБЛIКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Савушкин Д.В., Гришин М.Н., Федосеева В.М. Особенности иммуноэндокринного дисбаланса у больных с хроническим абсцессом легкого, бронхоэктатической болезнью, кистозной болезнью легких и кистой легкого. // Таврический медико-биологический вестник, - 2001. - Т. 4, № 1-2. - С. 84-87. (Особистий внесок диссертанта: проведений аналiз iсторiй хвороб i статистичну обробку матерiалу).

2. Fedosyeyeva Y.M., Savushkin D.V. The influence of gonadotropin chorianic and testosterone upon thymalin-dependent modification of the monocyte receptor field in patients with chronic nonspecific lung diseases. // Імунологія та алергологія – 2001. - № 4. - С. 60. (Особистий внесок диссертанта: проведений аналiз наукової лiтераури, написав вступ до статтi та основну ії частину).

3. Гришин М.Н., Савушкин Д.В., Федосеева В.М. Гормонозависимая фибринолитическая активность лейкоцитов крови и больных хроническим абсцессом легкого, бронхоэктатической болезною, кистозной болезнью легких и кистой легкого // Український пульмонологічний журнал. – 2001. - № 4. - С. 47-48. (Особистий внесок диссертанта: проведений аналiз наукової лiтераури, статистичний аналiз, написав вступ до статтi).

4. Савушкин Д.В., Федосеева В.М., Сокур П.П., Гришин М.Н. Гормональная и лимфоидная регуляция пролиферативной, прокоагулянтной и фибринолитической активности бронхиального эпителия у больных мужского пола с хроническими неспецифическими заболеваниями легких. // Збірник наукових праць співробітників КМАПО ім. П.Л.Шупика. - 2002. – В.11. – К. 1. - С. 773-780. (Особистий внесок диссертанта: проведений аналiз наукової лiтератури, провiв статистичний аналiз, написав вступ до статтi та основну ії частину).

5. Савушкин Д.В. Гормоноопосредованная динамика иммуноактивных, и фибринолитических свойств экстрактов тканей слизистой оболочки бронхов у больных хроническими неспецифическими воспалительными заболеваниями легких. // Врачебная практика. – 2002. - № 1. - С. 71-73.

6. Савушкин Д.В., Федосеева В.М. Влияние гонадотропина хорионического и тестостерона на тималинзависимую модификацию рецепторного поля лимфоцитов у больных хроническим абсцессом легкого, бронхоэктатической болезнью, кистозной болезнью легких и кистой легкого. // Врачебная практика. – 2002. - № 2. - С. 86-89. (Особистий внесок диссертанта: особисто вiдпрацьовано та проаналiзовано матерiал по оцiнцi впливу хорiонiческого гонадотропину i тестостерону на тималiнзалежну модифікацію рецепторного поля лімфоцитів у хворих з ХНЗЛ, написав основну частину статтi).

7. Сокур П.П., Савушкин Д.В. Коррекция иммунно-эндокринных нарушений с использованием тималина и хорионического гонадотропина. // Материали науково-практичної конференцiї молодих вчених, присвяченої Дню та Фестивалю науки “Науку молодих вченых медикiв – в практику охорони здоров`я”. – Київ, 2007. – С. 110 - 114. (Особистий внесок диссертанта: проведений аналiз наукової лiтератури, провiв статистичний аналiз, написав вступ до статтi та основну ії частину).

8. Сокур П.П., Савушкин Д.В. Повышение эффективности лечения больных ХНЗЛ с использованием лечебной эндоскопии. // Материали науково-практичної конференцiї молодих вчених, присвяченої Дню та Фестивалю науки “Науку молодих вченых медикiв – в практику охорони здоров`я”. – Київ, 2007. – С. 225 – 228. (Особистий внесок диссертанта: проведений аналiз наукової лiтераури, написав основну частину статтi).

9. Пат. 69029 А Україна, МПК 7 А61В17/00 Спосіб лікування хронічних неспецифічних захворювань легень / Д.В. Савушкін, П.П. Сокур, М.Н. Гришин (Україна). Заявл. 27.11.2003; Опубл. 16.08.2004 // Бюл. № 8. (Особистий внесок диссертанта: автор iдеї, проведенi аналiз i узагальнення результатiв власних дослiджень, оформлення патенту).

АНОТАЦІЯ

Савушкін Д.В. Шляхи підвищення ефективності хірургічного лікування хворих при хронічних неспецифічних захворюваннях легенів з використанням лікувальної ендоскопії. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спецiальнiстю 14.01.03 – хiрургія. Нацiональна медична академiя пiслядипломної освiти ім. П.Л. Шупика, Київ, 2007.

Наукова робота присвячена вивченню ролі гормоно-опосередкованих змін систем імунітету та гемостазу, а також функціональної активності бронхіального епітелію в патогенезі гнійно-деструктивних форм ХНЗЛ. Результати досліджень в роботі засвідчили наявність системи контролю гормонів репродуктивної сфери над функціонуванням клітинного імунітету, а також системи гормонозалежного імунного нагляду за процесами репаративної регенерації епітелію бронхів. У хворих на ХНЗЛ науково обґрунтована доцільність і доведена можливість корекції дисбалансу функціональної інтеграції системи імунітету та ендокринної системи, а також проліферативного потенціалу (включаючи лімфоцитарно-опосередкованого) бронхіального епітелію з використанням хоріонічного гонадотропіну та чинників тимусу.

Розроблено і впроваджено в клінічну практику ендобронхіальний спосіб профілактики розвитку післяопераційних ускладнень і корекції імунно-ендокринного дисбалансу у хворих на ХНЗЛ.

У хворих з гнійно-деструктивними формами ХНЗЛ виявлена гормоно (тималін-, тестостерон- і гонадотропін-) залежна морфогенетична активність лімфоцитів, і доведено, що ендобронхіальне введення гонадотропіну хоріонічного хворих сприяє стимуляції тималін- і тестостеронзалежної лімфоцитарної активації проліферативних процесів в бронхіальному епітелії, знижує кiлькiсть післяопераційних ускладнень з 25,5% до 9,8%, скорочує терміни лікування на 10-12 діб.

Ключові слова: хронічні неспецифічні захворювання легенів, хірургічне лікування, лікувальна