Державна установа

"ІНСТИТУТ ПЕДІАТРІЇ, АКУШЕРСТВА І ГІНЕКОЛОГІЇ

АКАДЕМІЇ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ"

На правах рукопису

Скрипченко Наталія Яківна

УДК 618.3/7:618.14–006.36–092–084-08

ЛЕЙОМІОМА МАТКИ ПРИ ВАГІТНОСТІ І ПІСЛЯ ПОЛОГІВ (ПАТОГЕНЕЗ УСКЛАДНЕНЬ, ПРОФІЛАКТИКА, ЛІКУВАННЯ У ВАГІТНИХ ТА ПОРОДІЛЬ)

14.01.01.- акушерство та гінекологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

Київ - 2007

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Державній установі "Інститут педіатрії, акушерства і гінекології АМН України".

Науковий консультант: доктор медичних наук, професор

Коломійцева Антоніна Георгіївна,

Державна установа "Інститут педіатрії, акушерства і гінекології АМН України", головний науковий співробітник відділення патології вагітності та пологів.

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор, член-кореспондент АМН України, Венцківський Борис Михайлович,

Національний медичний університет ім.О.О.Богомольця

МОЗ України (Київ), завідувач кафедри акушерства і гінекології №1;

доктор медичних наук, професор, член-кореспондент АМН України, Маркін Леонід Борисович,

Львівський державний медичний університет ім. Данила Галицького МОЗ України, завідувач кафедри акушерства і гінекології №2;

доктор медичних наук, професор, член-кореспондент АМН України, Чайка Володимир Кирилович,

Донецький державний медичний університет ім.М.Горького МОЗ України, завідувач кафедри акушерства, гінекології та перинатології ФПО

Провідна установа: Національна медична академія післядипломної освіти ім.П.Л.Шупика МОЗ України (м.Київ), кафедра акушерства, гінекології та перинатології

Захист дисертації відбудеться “ 12 ” червня 2007 року о 13.00 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.553.01 по захисту дисертацій на здобуття наукового ступеня доктора наук за спеціальностями “Педіатрія”, “Акушерство та гінекологія” при Державній установі "Інститут педіатрії, акушерства і гінекології АМН України" (04050, м. Київ, вул. Мануїльського, 8).

З дисертацією можна ознайомитись в бібліотеці Державної установи "Інститут педіатрії, акушерства і гінекології АМН України" (04050, м. Київ, ул. Мануїльського, 8).

Автореферат розісланий “ 10 ” травня 2007р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Л.В. Квашніна

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми

Суттєве погіршення демографічної ситуації в Україні, від’ємний показник приросту населення (Р.В. Богатирьова та співавт., 1997; Н.Г. Гойда та співавт., 2004) обумовлює актуальність та першорядність проблеми збереження та реалізації репродуктивної функції жінки.

Зниження народжуваності, висока смертність населення, велика кількість ускладнень при вагітності і в пологах, навіть у здорових жінок (І.А. Жабченко, 2003) – все це обумовлює необхідність наполегливої боротьби за кожну ще не народжену дитину, починаючи з етапу планування вагітності, продовжуючи протягом всього періоду гестації, пологів та після них.

Викликає неспокій і стан здоров’я вагітних жінок, наявність у них великої кількості перенесених захворювань та зростання кількості доброякісних пухлин матки, на що вказують різні автори (Л.Н. Василевская, 1981; И.С. Сидорова, 1985; В.И. Кулаков, 1994; А.Г. Коломійцева та співавт., 2001, Е.М. Вихляева, 2004).

Лейоміома матки в останні роки є найбільш частим гінекологічним захворюванням у жінок репродуктивного віку і спостерігається приблизно у 30 % пацієнток старших за 35 років (Т.Ф. Татарчук, 2001; Е.М. Вихляева, 2004). Зростає також і кількість вагітних з цією патологією.

Відомо, що у жінок з лейоміомою матки вагітність та пологи супроводжуються багаточисленними ускладненнями – ранні гестози, загроза переривання вагітності, погіршується стан плода і новонародженого. Під час вагітності, як правило, відмічається значний ріст лейоматозних вузлів, тому складно прогнозувати її наслідки як для матері так, і для плода (В.И. Кулаков, Г.С. Шмаков, 2001; Л.В. Тимошенко, Соколовская, 2003).

Не викликає сумніву, що для успішного перебігу вагітності має значення стан здоров’я самої жінки, показники її гомеостазу, стан імунологічної реактивності, інфікування організму, баланс статевих та стресасоційованих гормонів, вплив факторів зовнішнього середовища та інші. Все це недостатньо вивчено у жінок з лейоміомою матки. Недостатньо також відомостей про патоморфоз лейоміоми матки при вагітності і патогенез ускладнень вагітності. Потребують також рішення питання прогнозування можливості виношування вагітності і удосконалення всієї системи нагляду за такими вагітними і їх лікування.

Відсутні дані в літературі і про реабілітацію репродуктивної функції жінок з лейоміомою матки після пологів. Якщо в період вагітності жінка має систематичний медичний контроль в умовах жіночої консультації, то після пологів, як правило, нагляд за нею недостатній. В той же час, своєчасна корекція нейроендокринної регуляції менструальної функції під час її відновлення в перший рік після пологів необхідна для попередження росту лейоматозних вузлів і є запорукою щодо збереження репродуктивної функції та здоров’я жінки в цілому. Все вищенаведене обумовило актуальність цієї роботи і дало підставу для її проведення.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами

Дисертація виконана відповідно плану науково-дослідних робіт Інституту педіатрії, акушерства та гінекології АМН України і є фрагментом двох комплексних тем відділення патології вагітності та пологів “Розробити методику ведення вагітності та пологів у жінок з доброякісними пухлинами матки і визначити критерії прогнозування можливості виношування вагітності” (№ держреєстрації 01.01.U000250) і “Розробити технологію реабілітації репродуктивної функції жінок з лейоміомою матки після пологів” (№ держреєстрації 01.03.U002251).

Мета дослідження: зниження частоти акушерських і перинатальних ускладнень у жінок з лейоміомою матки і поліпшення реабілітації їх репродуктивної функції після пологів протягом першого року шляхом вивчення показників гомеостазу, інфікування, імунітету, ендокринних змін, факторів довкілля, психоемоційного статусу, стану фетоплацентарного комплексу та розробки системи прогностичних і лікувально-профілактичних заходів.

Завдання дослідження:

1. Вивчити у вагітних з лейоміомою матки стан здоров’я із визначенням показників інфікування, імунологічної реактивності та місцевого імунітету, особливостей функції згортання крові, деяких факторів довкілля.

2. Вивчити у вагітних з лейоміомою матки перебіг вагітності і пологів в залежності від кількості лейоматозних вузлів та їх розташування у матці.

3. Визначити у вагітних з лейоміомою матки стан фетоплацентарного комплексу за даними кардіотокографії, ультразвукового дослідження з оцінкою материнсько-плацентарно-плодового кровообігу, рівня статевих гормонів та особливостей плаценти.

4. Оцінити психоемоційний стан та особливості адаптації у вагітних з лейоміомою матки.

5. Розробити метод прогнозування можливості виношування вагітності у жінок з лейоміомою матки.

6. Вивчити стан репродуктивного здоров’я жінок з лейоміомою матки протягом першого року після пологів з визначенням показників імунітету, інфікування, концентрації статевих гормонів, психоемоційного стану і характеру лейоматозних вузлів.

7. Розробити комплекс лікувально-профілактичних заходів для вагітних з лейоміомою матки і реабілітаційних заходів для цих жінок після пологів і оцінити їх ефективність.

Об’єкт дослідження – репродуктивне здоров’я та антенатальна охорона плода у жінок з лейоміомою матки.

Предмет дослідження – стан здоров’я вагітних і породіль, інфікування, імунітет, згортання крові, фактори довкілля, перебіг вагітності, пологів, післяпологового періоду, стан плода і новонародженого, особливості плаценти, психоемоційний статус жінки, стан лейоматозних вузлів при вагітності і після пологів, прогнозування можливості виношування вагітності, лікувально-профілактичні заходи для вагітних і породіль з лейоміомою матки.

Методи дослідження – клінічні, анкетні, ультразвукові, інструментальні, ендокринологічні, біохімічні, морфологічні, гістологічні, математично-статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів:

Вперше комплексно вивчено стан здоров’я вагітних з лейоміомою матки з визначенням показників інфікування, ендокринних змін (концентрація статевих гормонів, плацентарний лактоген, пролактин, гормони стресу), імунологічної реактивності, згортання крові, вмісту важких металів (свинець), мікроелементів (залізо, мідь, цинк, кадмій), впливу деяких факторів довкілля, психоемоційного стану і з’ясовано їх зв'язок з перебігом вагітності і пологів, станом плода, перебігом основного захворювання (ріст лейоматозних вузлів) і післяпологовим періодом.

Встановлено несприятливу роль множинної лейоміоми матки і розташування плаценти в проекції лейоматозних вузлів, інфікування вагітних, змін імунітету, впливу шкідливих факторів довкілля, порушень психоемоційного стану, материнсько-плацентарно-плодового кровообігу в розвитку ускладнень вагітності (плацентарної недостатності) і дистресу плода..

Визначена роль апоптозу в розвитку плацентарної недостатності і експресії рецепторів до естрогенів і прогестерону в ґенезі проліферативного процесу, а також значення імунітету (підвищення фактору некрозу пухлин і його розчинних рецепторів) у сприянні перериванню вагітності.

Встановлено компенсаторно-пристосувальні механізми, які забезпечують нормальний перебіг вагітності і охорону плода, а саме: розташування плаценти далеко від вузла, по задній стінці матки, де найкраще кровопостачання, а також певні структурно-функціональні зміни в хоріальних ворсинах плаценти, які покращують гемодинаміку плаценти і материнсько-плацентарно-плодового кровотоку.

Вперше вивчено стан репродуктивного здоров’я жінок з лейоміомою матки після пологів протягом першого року (через 3, 6 та 12 місяців) з визначенням показників імунологічної реактивності, інфікування, гормонального статусу, стану лейоматозних вузлів та психоемоційного стану. Встановлено зміни вивчених показників, які потребують корекції. Показано сприятливий вплив грудного вигодовування на реабілітаційні процеси після пологів, особливо на стан лейоматозних вузлів.

Розроблено критерії прогнозування можливості виношування вагітності у жінок з лейоміомою матки і лікувально-профілактичні заходи з використанням препаратів, які покращують мікро-циркуляцію, внутрішньоклітинний метаболізм, препаратів з антиоксидантною, мембранопротекторною, протиінфекційною дією, м’яких транквілізаторів рослинного походження, в терміни вагітності 12-14 тижнів, 24-26 тижнів і 34-35 тижнів і після пологів.

Практичне значення роботи. Показано, що лейоміома матки сприяє розвитку ускладнень під час вагітності і в пологах, погіршенню стану плода і репродуктивної функції після пологів.

Встановлено, що виявлені зміни основних параметрів гомеостазу у вагітних з лейоміомою матки, які є показниками їх здоров’я, впливають на перебіг вагітності, пологів, стан плода і новонародженого.

Патологічний перебіг вагітності і пологів у жінок з лейоміомою матки впливає в подальшому на стан здоров’я жінок після пологів, що потребує корекції.

Розроблено систему надання допомоги жінкам з лейоміомою матки, яка включає метод прогнозування можливості виношування вагітності та комплекс лікувально-профілактичних заходів для жінок з лейоміомою матки при вагітності і після пологів.

Показано необхідність пильного нагляду за жінками з лейоміомою матки не тільки акушером-гінекологом але і консультації психолога та психологічна підтримка, як під час вагітності, так і після пологів.

Впровадження результатів дослідження. На підставі результатів дослідження розроблені і опубліковані методичні рекомендації „Лейоміома матки і вагітність” (Київ, 2006).

Розроблена система надання допомоги жінкам з лейоміомою матки та принципи профілактики та лікування впроваджено в практику роботи лікувальних закладів м. Києва, Донецька, Запоріжжя, Харкова, Ужгорода.

Наукові розробки за матеріалами дисертації використовуються на курсах інформації та стажування при Інституті педіатрії, акушерства та гінекології АМН України.

Особистий внесок здобувача: Дисертантом самостійно розроблена методологія дослідження. Проведено патентний пошук. Вивчена література. Самостійно здійснювався контроль за набором матеріалу і контроль за ефективністю лікування. Автором роботи систематично проводився аналіз отриманих результатів, їх статистична обробка, оформлення роботи і визначення практичних рекомендацій для лікарів.

Апробація роботи. Результати роботи викладені на: науковій конференції Інституту педіатрії, акушерства та гінекології (Київ, 2000;), науково-практичній конференції Тернопільського медичного університету (2002;), European Association of Gynecologist and Obstetrics – EAGO, European Board and Callege of obstetrics and gynecology – EBCOG (2000;), Switzerlendt, “The state of a fetus for the pregnants with leiomyomas”, 17 European Congress of obstetrics and genaecology, (Prague, 2002;), всеукраїнській науково-практичній конференції “Актуальні питання сучасного акушерства” (Тернопіль, 2006;), ХІІ з’їзді акушерів-гінекологів України, (Донецьк, 2006;).

Розроблена тактика ведення вагітності, пологів і післяпологового періоду, впроваджена в практику роботи пологових стаціонарів м. Києва, Донецька, Запоріжжя, Харкова, Ужгорода.

Публікації: За матеріалами дисертації опубліковано 42 наукові праці, з них в авторефераті наведено 27 і 2 патенти на винахід та 1 на корисну модель.

Опублікований інформаційний лист “Удосконалений спосіб профілактики та лікування судинних розладів у вагітних з лейоміомою матки” - м. Київ, 2004; Одержано три патенти: № 63701А. Бюл. №1, 15.01.2004 “Спосіб прогнозування невиношування вагітності у жінок з лейоміомою матки”; деклараційний патент на винахід № 45916А. Бюл. “Промислова власність” №4, 15.04.2002. “Спосіб профілактики та лікування антропогенно зумовлених акушерських ускладнень у практично здорових вагітних”; деклараційний патент на корисну модель № 19539 Бюл. №12 від 15.12.2006 р. “Спосіб реабілітації репродуктивної функції жінок з лейоміомою матки після пологів”.

Структура і об’єм роботи. Дисертація викладена на 323 сторінках тексту і складається з вступу, огляду літератури, методів дослідження, 7 розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення отриманих результатів, висновків, практичних рекомендацій і списку використаних джерел, що включає 317 робіт, які займають 30 сторінок. Робота ілюстрована 95 таблицями і 22 рисунками, що займають 23 сторінки.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Об’єкт, методи та методологія досліджень

Проведено комплексне обстеження 190 вагітних з лейоміомою матки в динаміці вагітності і 100 із них після пологів (через 3, 6 та 12 місяців). Контрольну групу склали 30 здорових жінок з фізіологічним перебігом вагітності і 20 здорових жінок після пологів.

Розподіл вагітних на групи проведено з урахуванням кількості лейоматозних вузлів на матці: перша група – 138 вагітних з лейоміомою матки і одним вузлом на матці, друга група – 52 вагітних з множинною лейоміомою. Поряд з цим, в залежності від проведеної терапії вагітні також були розподілені на дві групи: І група – 75 вагітних з лейоміомою матки, які отримували загальноприйняте лікування і ІІ група – 115 вагітних, які отримували розроблену нами терапію.

В післяпологовому періоді жінки були розподілені тільки в залежності від проведеної терапії: І група – 50 жінок з лейоміомою матки, які отримували загальноприйняту терапію і ІІ група – 50 жінок, які отримували розроблену терапію.

Групи вагітних розподілені за принципом рандомізації і були репрезентативними.

Розроблений комплекс лікувально-профілактичних заходів включав:

1. Спостереження за жінками з лейоміомою матки під час вагітності і після пологів (протягом року).

2. Прогнозування можливості виношування вагітності при наявності лейоміоми матки.

3. Попередження ускладнень при вагітності і після пологів з метою реабілітації репродуктивної функції жінки.

Група порівняння отримувала:

Загальноприйняті лікувально-профілактичні заходи:

1. Лікувально-охоронний режим.

2. Дієтотерапія для вагітних.

3. Використання препаратів прогестеронової дії.

4. Використання спазмолітиків.

5. При загрозі переривання: MgB6, вітамін Е.

6. Полівітаміни.

Основна група отримувала запропонований нами лікувально-профілактичний комплекс:

1. Лікувально-охоронний режим.

2. Дієтотерапія, збагачена білком, вітамінами і морепродуктами.

3. Препарати прогестеронової дії.

4. Спазмолітики.

5. Вітамін Е і полівітаміни.

6. Імуномодулятори – енгістол або ехінацея.

7. Дезінтоксикаційні препарати – пектинові таблетки.

8. Для профілактики або лікування плацентарної недостатності – хофітол, актовегін.

9. При хронічному вірусоносійстві з високими титрами IgG – специфічні імуноглобуліни.

10. При болі у вузлах або варикозному розширенні вен нижніх кінцівок – флебодія.

11. Cанація піхви залежно від флори та пробіотики.

12. Для зняття психоемоційної напруги – валеріана, ново-пасит.

13. Консультація та нагляд психолога.

Для жінок основної групи після пологів були запропоновані слідуючі заходи:

1. Нормальний режим життя і харчування.

2. Нормалізація психоемоційного стану жінок.

3. Пектинопрофілактика.

4. Підтримка годування дитини груддю. Додаткове призначення кальцію-Vitrum+D3 та пренатал-форте.

5. При наявності бактеріального вагініту або вагінозу – санація залежно від флори, пробіотики.

6. Контрацепція в період годування груддю – бар’єрні методи, сперміциди, можливо – ексклютон.

7. Обов’язкове обстеження через 6 і 12 місяців на наявність вогнищ інфекції, особливо, генітальної, визначення гормонального статусу, УЗД-дослідження матки і додатків.

8. При наявності гормональних порушень – корекція, гормональна контрацепція.

9. При наявності великих вузлів або ознак їх центрипетального росту – спочатку консервативне лікування з послідуючою міомектомією або інші методи хірургічного лікування.

Обстеження вагітних проводилось в динаміці – в І, ІІ і ІІІ триместрах і після пологів (через 3, 6 та 12 місяців). Окрім загальноприйнятих клініко-лабораторних та інструментальних досліджень проводилося вивчення концентрації гормонів (естрадіол, прогестерон, плацентарний лактоген) у сироватці крові радіоімунологічним методом (лічильник Гама-12), стандартні тест-системи виробництва ХОП ІБОХ АНБ (Білорусь). Вміст пролактину, вільного естрадіолу, хоріонічного гонадотропіну та дегідроепіанростерон-сульфату (ДЕА-С) в крові визначався імуноферментним методом (фотометр MSR-1000, тест-системи фірми Equipar (Італія)).

За допомогою імуноферментного методу вивчався рівень гормонів наднирникових залоз (адреналін, норадреналін) в сечі за методом З.М. Матліної і співавт. (1969), серотоніну у сироватці крові за методом С. Юденфреда (1965); кортизолу в крові – радіоімунним методом (лічильник Гама-12). Визначення часу згортання крові – за методом Лі-Уайта. Підрахунок тромбоцитів проводився в мазку крові з обмежувачем поля зору (за Фоліо). Коагулограма – за стандартною методикою.

Ступінь обсіменіння статевих шляхів вивчався методом секреторного висіву на поживні бактеріальні середовища. Діагностика хламідій здійснювалася за допомогою імуноферментного аналізатора АІФ-с-01с (Білорусь). Вірусоносійство вивчалося за допомогою тест-наборів. Вивчення вмісту в сироватці крові і в слизу цервікального каналу IgA, IgM, sIgA, IgG, С-3 компоненту комплементу, лізоциму проведено моноспецифічними антисироватками за методом Mancini et al.

Цитокіни в плазмі крові (Іл-4, Іл-6, Іл-8) вивчались імуноферментним методом з використанням наборів реагентів „Human Іл-6, Іл-8, Іл-4”.

Фактор некрозу пухлин в плазмі крові – за допомогою імуноферментного аналізу, на основі моноклональних антитіл, визначення концентрації розчинних рецепторів ФНП І і ІІ типів – імуноферментним методом з використанням наборів реагентів фірми „Farimingen” (США). Визначення у крові залишкових кількостей пестицидів, їх ізомерів та продуктів трансформації (ДДТ, 4,4-ДДТ та його похідних – 2,4-ДДТ, 4,4-ДДЭ; 4,4 і 2,4-ДДД, ліндану-г-ГХЦГ та його ізомерів – б, в та д-ГХЦ, гексахлор бензолу -ГХБ) проводилось у відповідності до „Методичних вказівок з вибіркового газохроматографічного визначення хлорорганічних пестицидів у біологічних середовищах” за № 3151-84 від 27.11.84р. Дослідження вмісту важких металів (свинець, кадмій) та мікроелементів (залізо, хром, цинк, мідь, марганець) у сироватці крові – за методом атомно-абсорбційної спектрофотометрії.

Психоемоційний стан вагітних вивчався анкетним методом з визначенням індексу стресостійкості і за допомогою тесту Люшера.

Стан плода вивчався за показниками концентрації статевих гормонів в крові, КТГ, УЗД за допомогою апарату „Aloka SSD-630” (Японія) з допплерометричним датчиком. Визначались біофізичний профіль, розміри плода, стан матково-плацентарного і плодового кровотоку.

Стан плаценти оцінювався на підставі даних гістологічних, електронно-мікроскопічних (електронний мікроскоп „Emma-4” та ПЕМ-125к), гістохімічних та імуногістохімічних методів. Для виявлення апоптозу і його індексу ступінь експресії визначалась в балах. Результати оброблено згідно правил медичної статистики за рекомендаціями О.П. Мінцера (1999) з використанням програмного забезпечення Microsoft Excel 7,0. Для оцінки вірогідності результатів використовувались критерії Ст’юдента, Фішера, коефіцієнт кореляції.

Результати дослідження та їх обговорення

Всі вагітні знаходились в клініці акушерської патології інституту педіатрії, акушерства та гінекології АМН України. Більшість обстежених жінок були у віці до 35 років (52,1 %). Це підтверджує дані літератури про наявність лейоміоми матки в молодому репродуктивному віці (И.С. Сидорова, 1985; В.И. Кулаков, Г.С. Шмаков, 2001).

З анамнезу жінок встановлено, що більша їх частина (67,3 %) мала в минулому перенесені дитячі інфекції, вірусні захворювання, захворювання з наявністю хронічних джерел інфекції, а також аборти та гінекологічні захворювання (аднексити, кольпіти та інші).

Повторновагітні жінки мали в минулому багато ускладнень під час вагітності (у 43,1 % самовільні викидні, у 7,3 % завмерла вагітність). Лейоматозні вузли під час вагітності виявлені у 84 жінок (44,2 %), у 106 (55,7 %) жінок лейоміома матки діагностована до вагітності.

Вузли на матці частіше розташовувались міжм’язево – у 153 (80,5 %) жінок, у 35 (18,5 %) – субсерозно і лише у 2 (1,0 %) – субмукозно. Локалізація плаценти по передній стінці матки визначена у 59 (31,2 %) жінок, по задній – у 71 (37,5 %), по ребру та біля дна – у 48 (25 %), в нижньому сегменті матки – у 12 (6,3 %) вагітних.

Розташування хоріону і плаценти в проекції лейоматозних вузлів є неблагополучним, оскільки в цих випадках у всіх жінок визначалась загроза переривання вагітності.

При динамічному УЗ-спостереженні стану вузлів у 101 (66,6 %) жінок діагностовано в порівнянні з даними І триместру зростання розмірів вузлів, які були розташовані інтрамурально. Некроз вузла був в одному випадку при вагітності 12 тижнів, вагітність була перервана. Маткових кровотеч в зв’язку з наявністю лейоміоми не було. Вагітність і пологи у жінок з лейоміомою матки супроводжувались великою кількістю ускладнень. Найбільш частими ускладненнями були ранні гестози і загроза переривання вагітності (78,8 %) при наявності множинної лейоміоми. Прееклампсія і анемія вагітних зустрічалась в три рази частіше даних статистики МОЗ України. В пологах слабкість пологової діяльності відмічалась у 9,6 % породіль. 33 % жінок були розроджені шляхом операції кесаревого розтину.

Відмічена залежність частоти ускладнень від кількості вузлів на матці, число яких збільшувалось при множинній лейоміомі. Основні показання до оперативного розродження – неможливість пологів природнім шляхом із-за наявності низько розташованих вузлів та рубець на матці після попередніх операцій. У 6 жінок проведена ампутація матки і у 3 - міомектомія. Передчасні пологи відбулися у 10,3 % жінок з множинною лейоміомою. Материнської смертності не було. 80 % новонароджених при народженні мали оцінку по Апгар не нижче 6-7 балів.

Особливо неблагополучним для розвитку плода у вагітних з лейоміомою матки був І триместр. В цей період було 7 завмерлих вагітностей і 5 самовільних викиднів.

В подальшому гіпоксія плода визначена у 67,3 % жінок, плацентарна недостатність – у 66,7 %. У 90 % вагітних в ІІІ триместрі вагітності біофізичний профіль знижувався і становив 6-7 балів. Індекс дихальних рухів плода у обстежених жінок становив 6,1±1,8 проти 23,4±3,9 % у здорових (р<0,05). Матково-плацентарно-плодовий кровообіг порушувався: за даними допплерометрії мала місце також централізація кровообігу з різким підвищенням діастолічного компоненту в середньомозковій артерії, що свідчило про несприятливі умови для розвитку плода. Також підвищувалися резистентні індекси в аркуатних артеріях матки, що могло свідчити про розвиток компенсаторних реакцій, спрямованих на підвищення васкуляризації міометрію.

Паралельно достовірно підвищувались швидкості кровотоку у венозному протоці плода, що також свідчило про компенсаторні можливості внутрішньоутробного плода (гіпоксія в стадії компенсації). Цифрові дані наведені в таблиці 1.

Результати проведених гормональних досліджень представлено в таблиці 2.

Як видно з наведених даних, концентрація естрадіолу достовірно не відрізнялась від показників у здорових жінок в І триместрі вагітності. В ІІ і ІІІ триместрах вона була вище і найбільш високою при множинній лейоміомі. Рівень естріолу був підвищений як в ІІ, так і в ІІІ триместрах вагітності, особливо, при наявності множинної лейоміоми. В той же час відмічено достовірне зниження концентрації прогестерону в крові при множинній лейоміомі в другому триместрі вагітності по відношенню до показників у здорових та у жінок з одним лейоматозним вузлом (р<0,05).

Плацентарний лактоген нижче норми в І триместрі, надалі цей показник перевищував такий у жінок контрольної групи. Досить високі рівні прогестерону в крові обстежених жінок могли бути пов’язаними з отримуванням препаратів прогестерону та неможливості їх відміни у зв’язку із високим відсотком загрози переривання вагітності та передчасних пологів.

В той же час високі рівні ДЕА-С в третьому триместрі вагітності свідчать про недостатність метаболічних перетворень ДЕА-С на естрогени. Виявлена тісна кореляція між рівнем ДЕА-С та естрадіолом крові (r = + 0,64). Поєднане зниження в І триместрі вагітності показників плацентарного лактогену (5,4±1 нмоль/л) і ХГ (до 7747,8±2,30 mМО/мл та нижче) за нашими даними правило за прогностичний критерій щодо порушення розвитку вагітності та загрози невиношування.

Дисфункція ендокринних органів при лейоміомі матки підтверджувалась змінами концентрації вільного (некон’югованого) естріолу, який є більш інформативним критерієм стану плода, ніж загальний естріол. Так, концентрація вільного естріолу в крові в ІІ і ІІІ триместрах вагітності була достовірно підвищеною у жінок з множинною лейоміомою і становила в ІІ триместрі - 57,3±6,5 при 24,4±1,9 нмоль/л у здорових жінок (р<0,05) і в ІІІ триместрі відповідно: 110±9,0 і 45,8±2,9 нмоль/л (р<0,05).

Концентрація пролактину в крові жінок з лейоміомою матки впродовж всієї вагітності була підвищеною відносно показників у здорових вагітних, що могло сприяти невиношуванню вагітності і підтримувати гіперпластичні процеси міометрію.

Вивчення імунологічного статусу у вагітних з лейоміомою матки показало, що лімфоцитарні субпопуляції у цих жінок не мали змін в порівнянні з показниками у здорових вагітних. В той же час відмічено показників місцевого імунітету у вагітних з лейоміомою матки. Про це свідчать зміни співвідношення sIgA:IgA, яке було у здорових вагітних значно вищим (1,55±0,08), ніж у вагітних з лейоміомою матки (1,21±0,12, р<0,05).

Вивчення ФНП і його розчинних рецепторів в крові показало, що у жінок з лейоміомою матки вагітність перебігає на фоні підвищення в крові концентрації розчинного рецептору ІІ типу – рр-75. В той же час при фізіологічній вагітності переважають розчинні рецептори І типу – рр-55. Співвідношення розчинних рецепторів рр75/рр55 у здорових вагітних в нормі нижче за 1 і становить 0,80±0,11.

При наявності лейоміоми матки воно вище за 1 і складає 1,5±0,26 (р<0,05). Підвищення концентрації рр75 свідчить про активацію ФНП, не дивлячись на те, що концентрації самого цитокіну можуть бути в межах норми. Зниження співвідношення рр75/ФНП в І триместрі може слугувати ознакою загрози переривання вагітності. Підвищення концентрації рр75 і співвідношення рр75/ФНП в крові у ІІ триместрі свідчить про підсилення стабілізації ФНП, зменшення його патологічної (абортивної) дії і це є компенсаторним механізмом для збереження вагітності.

В розвитку імунної відповіді мають значення концентрації інтерлейкінів – Th-1 прозапальних (Іл-4, Іл-8) і Th-2 протизапальних (Іл-4). За нашими даними в ІІІ триместрі вагітності концентрація всіх цих інтерлейкінів в крові вагітних з лейоміомою матки була достовірно вища, ніж у здорових вагітних (р<0,05).

З даних літератури відомо, що активна секреція прозапальних і протизапальних інтерлейкінів характерна для наявності запального процесу (А.А. Ярилин, 1998; Л.В. Нурк, 1995).

Визначені нами зміни цитокінового статусу у жінок з лейоміомою матки свідчили про небезпеку нормальному перебігу вагітності за рахунок підтримки запального процесу в організмі, стимуляції росту і розвитку лейоматозних вузлів.

Отримані дані свідчать про те, що вагітні з лейоміомою матки мають значну інфікованість. Так, у 44 % вагітних титр антитіл IgG до вірусу простого герпесу був вище титру 1:800, високі титри до вірусу герпесу ІІ типу мали 30 % обстежених. IgM не було виявлено. IgG до цитомегаловірусу в високих титрах виявлено у 30 % вагітних з лейоміомою матки. У 37,5 % вагітних мало місце поєднання наявності IgG до вірусу герпесу і цитомегаловірусу. У 38,09 % жінок виявлено IgG до папіломовірусу.

Слід відмітити, що вірусна інфекція в організмі може сприяти пригніченню імунологічної реактивності жінки і може бути пусковим механізмом до появи і росту лейоматозних вузлів (В.И. Кулаков, Г.С. Шмаков, 2001).

Результати аналізу показників бактеріальної контамінації геніталій вагітних з лейоміомою матки свідчать, що до спектру виділеної мікрофлори входить 12 видів бактерій. З найбільшою частотою висівались стафілокок епідермальний та різні види стрептококу, кишкова паличка, клебсієла, коринебактерії, гриби роду Кандіда – у 35 % жінок; анаероби – пептококи, пептострептококи, бактероїди.

У 81 % обстежених мікрофлора висівалась в асоціаціях. Концентрація аеробних умовно-патогенних бактерій досягала Ig 4,2-Ig 5,3 KYO/мл. Негативне значення має контамінація геніталій гемолітичним стафілококом та стафілококом епідермальним з гемолітичними властивостями. В І і ІІ триместрах вагітності частота вияву цих видів бактерій найвища та складає відповідно 27 та 18 %. Відомо, що ці види мікроорганізмів мають фактори вірулентності (ендотоксини, різні ферменти – муциназа, еластаза, колагеназа, нейрамінідаза), які сприяють їх інвазії в тканини та виникненню запальної реакції. Слід відмітити, що нормальна мікрофлора – лактобактерії, яка виконує захисну функцію в організмі у вагітних з лейоміомою матки, значно знижена та складає в І триместрі вагітності Ig 4,1 KYO/мл, в ІІ і ІІІ триместрах відповідно Ig 5,4 і Ig 6,5 KYO/мл .

Таким чином, у вагітних з лейоміомою матки є дисбіоз геніталій, що має прояв в наростанні показників контамінації слизової оболонки умовно-патогенною аеробною і анаеробною мікрофлорою, що супроводжується дефіцитом нормальної мікрофлори. Частота дисбіозів найбільш виражена при наявності множинної лейоміоми і є в ІІІ триместрі вагітності у 85 % жінок, при наявності одного вузла – у 41 %.

Відомо, що у хворих з лейоміомою матки під час вагітності відзначається суттєве зниження кровотоку в матці, особливо у ділянці міжм’язового вузла, підвищення судинного тонусу, утруднення венозного відтоку, зниження швидкості кровонаповнення артеріального та венозного русла. Поряд з цим, тромбопластична активність тканин матки підвищується, що викликає активацію коагуляційної ланки системи гемостазу та збільшує ризик тромбоемболічних ускладнень. Дослідження деяких показників системи гемостазу у жінок з лейоміомою матки показало, що вже в І триместрі вагітності є виражена тенденція до гіперкоагуляції. Фібриноген В зафіксовано у 18,18 % випадків, а у здорових вагітних не було жодного випадку. Тривалість кровотечі становила 51±13,2 сек при 75±11,6 у здорових вагітних (р<0,05). Початок згортання відповідно на 6 і 7 хвилині. Гіперкоагуляція збільшується зі збільшенням терміну вагітності і є фактором ризику розвитку тромботичних та трофічних ускладнень. Анемія у вагітних з лейоміомою матки зустрічається майже з тією ж частотою, що й у загальній популяції вагітних в Україні. Водночас по відношенню до показників у здорових вагітних має місце достовірне зниження сироваткового заліза (12,63±3,87 ммоль/л при лейоміомі матки і 27,55±4,54 у здорових, р<0,05), підвищення церулоплазміну – 673,71±17,8 і 618,33 мг/л (р<0,05) і міді (1,67±0,37 і 0,92±0,32 мг/л р<0,05). Виявлено пряму кореляційну залежність між рівнями гемоглобіну та церулоплазміну (r = + 0,66, р<0,05), та зворотну залежність між показниками заліза та церулоплазміну (r = -0,45, р<0,05), що підтверджує взаємозалежність процесів обміну заліза та міді в організмі. Виявилась також зворотна кореляційна залежність між рівнями сироваткового заліза та гемоглобіну (r = -0,57, р<0,05), що вказує на порушення утилізації двовалентного заліза і може вказувати на порушення функції печінки. В той же час, при наявності лейоміоми матки і анемії рівень марганцю був значно зниженим. Це свідчить про зниження резервних можливостей еритроцитів, зменшення тривалості їх життя та меншу продукцію їх у кістковому мозку, що може бути фактором ризику розвитку плацентарної недостатності та гіпоксії плода.

Вивчення несприятливих факторів довкілля у вагітних з лейоміомою матки показало, що всі вони є носіями ксенобіотиків. Щодо концентрації в крові важких металів (свинець, кадмій), то достовірної різниці цих показників по відношенню до здорових не було. Показники свинцю були в межах допустимої норми (0,2-0,4 мг/л). Рівень кадмію у всіх вагітних був вище нормативів (0,01-0,05 мг/л в нормі), у вагітних з лейоміомою 0,061±0,01 і 0,073±0,01 мг/л (р<0,05). При аналізі вмісту в крові деяких мікроелементів виявлено, що рівень цинку знаходився в межах норми у всіх вагітних. Концентрація хрому у вагітних з лейоміомою матки була достовірно знижена (0,253±0,008 проти 0,387±0,007 мг/л у здорових вагітних, р<0,05), що може мати значення для розвитку плацентарної недостатності і гіпоксії плода. У вагітних з лейоміомою матки відмічено підвищення в крові залишків хлорорганічних пестицидів, їх метаболітів та ізомерів.

Так, виявлено суттєве підвищення рівня ГХБ (1,29±0,07 проти 0,37±0,09 мкг/л у здорових р<0,05), і зниження вмісту у крові сумарних пестицидів (81,82±3,4 проти 92,96±3,12 мкг/л р<0,05). Накопичення залишків ХОП може сприяти зниженню адаптаційних можливостей організму і бути причиною зрушень в імунній системі, фетоплацентарному комплексі, гіпоксії плода.

У вагітних з лейоміомою матки, за нашими даними змінюється психоемоційний стан. Вже з першого триместру вагітності у більшості жінок (85%) відмічаються скарги вегетативно-емоційного характеру (підвищена дратівливість, відчуття серцебиття, загальна слабкість, пітливість, порушення сну та інші). Відомо, що нервово-психічне напруження в зв’язку з вагітністю, може викликати дані вегетативні порушення, підвищується також функція наднирників і організм відповідає на стресорні ситуації синтезом гормонів стресу, які є маркерами адаптаційних можливостей організму.

Вивчення всіх цих факторів у вагітних з лейоміомою матки показало, що у 74 % вагітних жінок низький рівень стресостійкості і 60,8 % жінок відносились до класу „неадаптивних” за тестом Люшера, вони мали низький рівень саморегулювання і можливостей психічної адаптації. Відхилення у психічному стані жінок з лейоміомою матки супроводжувалось порушеннями вмісту гормонів стресу ( підвищення концентрації кортизолу – 579,1±13,1 у вагітних з лейоміомою матки і 468,9±20,9 нмоль/л у здорових вагітних і серотоніну – 2,02±0,05 і 1,41±0,11 мкмоль/л, р<0,05).

Зниження екскреції катехоламінів з сечею: адреналіну до 21,6±3,4 проти 43,7±10,0 нмоль/добу в нормі і норадреналіну відповідно до 50,7±6,1 проти 76,8±8,2 нмоль/добу, р<0,05, підвищення концентрації кортизолу та серотоніну у крові вказує на посилення напруги компенсаторно-пристосувальних можливостей організму.

Виявлено прямий корелятивний зв’язок між концентрацією в крові кортизолу та плацентарного лактогену (r = +0,76), що може вказувати на несприятливу роль психоемоційної напруги на стан плода.

Зміни показників стрес-реалізуючої, стрес-лімітуючої та фетоплацентарної систем з одного боку, низький рівень стресостійкості більшості обстежених з другого, свідчать про певну неспроможність механізмів адаптації у вагітних з лейоміомою матки.

З метою прогнозування можливості виношування вагітності у жінок з лейоміомою матки в І триместрі вагітності, коли вірогідність невиношування є найбільш виражена було встановлено слідуючі критерії прогнозування: концентрація серотоніну в крові від 2,4 до 1,8 мкмоль/л; естрадіолу від 5 до 11 нмоль/л; прогестерону – не менше ніж 80 нмоль/л; хоріонічного гонадотропіну не менше ніж 20000 мМО/мл, адреналіну в сечі не більше, ніж 15 нмоль/добу.

На підставі отриманих результатів було розроблено комплекс лікувально-профілактичних заходів і проведена оцінка його ефективності.

Дослідження проведено у двох групах вагітних з лейоміомою матки: І група – 75 жінок, отримували загальноприйняту терапію і ІІ група – 115 жінок, отримували розроблений комплекс терапії. Групи були репрезентативними. Всі вагітні з лейоміомою матки лікування переносили добре. Некроза вузлів та маткових кровотеч не було, але були різні завершення вагітності. У вагітних з лейоміомою матки, які отримували загальноприйняту терапію в І триместрі у 7 жінок виявлено завмерлу вагітність, у 5 – відбулися самовільні викидні. В другій групі вагітних, які отримували розроблену терапію таких ускладнень вагітності не було. У вагітних, які отримували розроблений комплекс терапії ускладнень при вагітності і в пологах було менше і не було перинатальних втрат.

Так, ранні гестози зустрічались у 24,1±0,9 % жінок, які отримували загальноприйняту терапію і у 17,3±0,8 % (р<0,05) жінок, які отримували розроблену терапію. Відповідно, загроза переривання вагітності була у 80,6±5,8 % і 67,8±6,7 %, (р<0,05) жінок, анемія – у 33,8±2,9 і 24,3±1,8 %, р<0,05; загроза гіпоксії плода у 56,4±1,8 і 40,8±2,4 %, р<0,05; слабкість пологової діяльності у 12,9±2,4 % і 7,8±1,4 %, р<0,05.

Стан новонароджених і їх постнатальна адаптація були кращими при прийомі розробленого комплексу терапії (неврологічні розлади у 20 % новонароджених при загальноприйнятій терапії і у 5 % – при призначенні розробленої терапії), дихальні розлади відповідно: у 18 і 7 % новонароджених.

Частота розродження жінок шляхом кесаревого розтину була практично однакова і становила 33,3 %. Проводилось оперативне розродження, головним чином, коли не можливо було провести пологи природнім шляхом із-за наявності лейоматозних вузлів. Показники гомеостазу і стан плода за показниками КТГ у вагітних при призначенні розробленої терапії також були кращими. Концентрація статевих гормонів при призначенні терапії нормалізувалась в обох групах вагітних. Рівень плацентарного лактогену досягав показників здорових вагітних тільки при призначенні розробленої терапії – 78,2±4,7 нмоль/л у здорових жінок і - 72,8±5,6, р>0,05 у жінок при наявності лейоміоми матки. У жінок, які отримували загальноприйняту терапію вона була достовірно нижче, ніж у вагітних контрольної групи. Підвищення концентрації ПЛ свідчить про покращення стану внутрішньоутробного плода, що узгоджувалось із даними допплерометрії (табл. 3).

Як видно з таблиці 3, у всіх жінок з лейоміомою матки після лікування відмічено покращення матково-плацентарно-плодового кровотоку, але у жінок з лейоміомою матки, за умов прийому рекомендованого комплексу терапії ці зміни були більш значущими.

Відмічалось покращення показників кровотоку в матковій артерії (ПІ у жінок І групи 1,52±0,02 і 1,47±0,03 у жінок ІІ групи), в артеріях стінки матки (РІ відповідно 0,41±0,02 і 0,35±0,01, р<0,05) та плаценти (максимальна швидкість кровотоку у вені пуповини – 2,86±0,35 см/с і 1,41±0,24, р<0,05).

Покращилось також систоло-діастолічне співвідношення між артерією пуповини і матковою артерією, але в І групі не досягало норми (в І групі артерія пуповини 2,96±0,2 і маткова артерія 1,74±0,06 і в ІІ групі – відповідно 2,5±0,12 і 1,69±0,01, у здорових вагітних 2,39±0,10 і 1,67±0,01).

Про розвиток компенсаторних реакцій в організмі вагітних з лейоміомою для забезпечення життєдіяльності плода свідчать і дослідження плаценти. Після лікування у жінок, яким було запроваджено загальноприйняту терапію, хронічна плацентарна недостатність була у 66,7 % випадків. При застосуванні рекомендованої терапії плацентарна недостатність мала місце тільки у 23,8 % жінок. У цієї групи жінок було добре виражено компенсаторні реакції у вигляді збільшення термінальних ворсин хоріону, розширення просвіту плодових капілярів та потоншення епітеліального шару ворсин. При електронно-мікроскопічному дослідженні плацент в децидуальних клітинах та клітинах плацентарного бар’єру виявлені зміни, що характеризують різні стадії апоптозного каскаду. Відмічено підвищення кількості ДНК-позитивних клітин з ознаками апоптоза в