ІНСТИТУТ ОРГАНІЧНОЇ ХІМІЇ

СУКАЧ
Володимир Андрійович

УДК 547.239.1+547.869+547.867+547.853

сИНТЕЗ і перетворення

функціоналізованих 2,3(3,4)-ДИГІДРО-1,3-АЗИН-4(2)-ОНІВ

ТА ЇХ КОНДЕНСОВАНИХ АНАЛОГІВ

02.00.03 — органічна хімія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата хімічних наук

Київ-2007

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана у відділі хімії фосфороорганічних сполук Інституту органічної хімії НАН України

Науковий керівник: доктор хімічних наук

ВОВК Михайло Володимирович,

Інститут органічної хімії НАН України, м. Київ,

провідний науковий співробітник відділу хімії

фосфороорганічних сполук

Офіційні опоненти: доктор хімічних наук, професор

ДЯЧЕНКО Володимир Данилович,

Луганський національний педагогічний

університет ім. Т.Г. Шевченка, м. Луганськ,

завідувач кафедри хімії та біохімії

доктор хімічних наук

СМОЛІЙ Олег Борисович,

Інститут біоорганічної хімії та нафтохімії НАН

України, м. Київ,

старший науковий співробітник

Провідна установа: Інститут фізико-органічної хімії та вуглехімії імені Л. М. Литвиненка НАН України, м. Донецьк

Захист дисертації відбудеться „ 22 ” березня 2007 р. о 1200 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.217.01 в Інституті органічної хімії НАН України (02094, Київ-94, вул. Мурманська, 5), факс (044) 573-26-43

З дисертацією можна ознайомитись у науковій бібліотеці Інституту органічної хімії НАН України.

Автореферат розісланий „ 9 ” лютого 2007 р.

В. о. вченого секретаря спеціалізованої

вченої ради Д 26.217.01

д.х.н., професор Ільченко А. Я.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Розвиток сучасного органічного синтезу вимагає нових стратегій для дизайну різноманітних гетероциклічних систем, серед яких важливе місце займають частково гідровані похідні 1,3-азинів (1,3-тіазинів, 1,3-оксазинів та піримідинів). Хімія 2,3-дигідро-1,3-азин-4-онів та їх регіоізомерних аналогів – 3,4-дигідро-1,3-азин-2-онів – інтенсивно досліджується в останні роки. Названі типи сполук володіють широким спектром біологічної активності і тому є надзвичайно цінними для медичної та біоорганічної хімії. Ядра дигідроазинонів також входять до складу важливих природних продуктів. Аналіз наявних в літературі даних засвідчує, що методи одержання таких систем базуються на обмеженому колі синтетичних підходів, які в деяких випадках є недостатньо вивченими або відзначаються низькою селективністю. В той же час залишається нерозкритим в повній мірі потенціал 1-хлороалкілізоціанатів як зручних електрофільних реагентів для реалізації простої та оригінальної схеми побудови функціонально заміщених дигідро-1,3-азинонових циклів. Невідомими є приклади застосування для цих цілей доступних 1-хлоробензилізоціанатів, які раніше взагалі не використовувались для синтезу гетероциклічних систем. В зв’язку з цим дослідження, спрямоване на пошук нових варіантів та модифікацій відомих методів одержання вказаних сполук та впровадження принципово відмінних і перспективних підходів є достатньо актуальним і науково обгрунтованим завданням.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами та темами. Робота виконувалася в рамках наукових тем відділу хімії фосфорорганічних сполук Інституту органічної хімії НАН України (№№ держреєстрації 0104U000605 та 0105U000151).

Мета і завдання дослідження. Метою роботи є пошук нових методів отримання похідних 2,3(3,4)-дигідро-1,3-азин-4(2)-онів, а також їх карбо- та гетероконденсованих аналогів. Для досягнення поставленої мети необхідно було розв’язати наступні завдання:

- вивчити реакції 2-аміно-2-меркапто-1-ціаноакриламідів з карбонільними сполуками, встановити будову одержаних продуктів і на їх основі створити зручні методи синтезу як моноциклічних, так і гетероконденсованих дигідро-1,3-азинонів;

- дослідити селективність циклоконденсацій 1-хлоробензилізоціанатів та 1-арил-2,2,2-трифторо-1-хлороетилізоціанатів з різноманітними 1,3-С,S-, C,O- та C,N-бінуклеофілами і на базі одержаних результатів провести порівняльну характеристику їх реакційної здатності як 1,3-С,N,С-біелектрофілів;

- розробити ефективні підходи до синтезу нових функціонально заміщених похідних дигідро-1,3-азинонів за участю 1-хлоралкілізоціанатів.

Наукова новизна одержаних результатів. Показано, що результатом циклоконденсації 2-алкіл(арил)аміно-2-меркапто-1-ціаноакриламідів з карбонільними сполуками є утворення 6-алкіл(арил)аміно-5-ціано-2,3-дигідро-1,3-тіазин-4(1Н)-онів. Тим самим уточнені літературні дані, в яких для продуктів цієї реакції приводилась структура 6-меркапто-5-ціано-2,3-дигідропіримідин-4(1Н)-ону.

Знайдено невідому раніше рециклізацію 6-алкіл(арил)аміно-5-ціано-2,3-дигідро-1,3-тіазин-4(1Н)-онів в тіоляти 6-меркапто-5-ціано-2,3-дигідропіримідин-4(1Н)-ону під дією основ. При здійсненні такого перетворення in situ в присутності алкілуючих агентів були одержані стабільні S-алкіловані похідні 2,3-дигідропіримідин-4(1Н)-ону, а також конденсовані системи – 5-аміно-6-ароїл(ацил)-2,3-дигідротієно[2,3-d]піримідин-4(1Н)-они.

Встановлено, що 5-аміно-6-ароїл(ацил)-2,3-дигідротієно[2,3-d]піримідин-4(1Н)-они в кислотних умовах перегруповуються в ізомерні 5-алкіл(арил)аміно-7-ароїл(ацил)-2,3-дигідротієно[3,4-d]піримідин-4(1Н)-они. Запропоновано схему такого перетворення і оцінена залежність швидкості реакції від особливостей структури вихідних речовин, кислотності середовища та температурного режиму.

На прикладах взаємодії з N,N-дизаміщеними ціантіоацетамідами вперше продемонстровано успішне використання 1-хлорбензилізоціанатів для синтезу дигідро-1,3-азинонових систем, зокрема недоступних раніше 6-діалкіламіно-5-ціано-2,3-дигідро-1,3-тіазин-4(1Н)-онів. Показана відмінність поведінки в цій реакції 1-арил-2,2,2-трифторо-1-хлороетилізоціанатів, які в залежності від своїх електрофільних властивостей також можуть давати продукти нециклічної будови – 2-арил-3,3,3-трифторо-1-ціанотіокротонаміди.

Циклоконденсацією 1-хлороалкілізоціанатів з циклічними 1,3-дикетонами, 4-гідроксикумарином та 4-гідроксипіран-2-оном синтезовані структурно регіоізомерні карбо- та гетероанельовані 2,3-дигідро-1,3-оксазин-4-они і 3,4-дигідро-1,3-оксазин-2-они. Показано, що заміна атома водню на трифторметильну групу в положенні 1 ізоціанату приводить до зміни регіонаправленості реакції.

Розроблено новий синтетичний підхід до похідних 3,4-дигідропіримідин-2(1Н)-онів (сполук Біджинеллі), який грунтується на взаємодії 2-амінокротонатів та S,N(N,N)-нітрокетенацеталів з 1-хлороалкілізоціанатами. Отримані їх раніше невідомі та важкодоступні представники, що містять арильний замісник в положенні 1, метилтіо- або алкіл(арил)аміногрупу в положенні 6 гетероциклу, а також ряд їх конденсованих аналогів.

Практичне значення отриманих результатів полягає в розробці препаративно зручних методів синтезу 2,3-дигідро-1,3-тіазин-4(1Н)-онів, 2,3-дигідропіримідин-4(1Н)-онів, 2,3-дигідротієно[2,3-d]піримідин-4(1Н)-онів, 2,3-дигідротієно[3,4-d]піримідин-4(1Н)-онів, карбо- та гетероконденсованих 2,3-дигідро-1,3-оксазин-4-онів і 3,4-дигідро-1,3-оксазин-2-онів, а також 3,4-дигідропіримідин-2(1Н)-онів, які є перспективними біоактивними об’єктами.

Особистий внесок автора. Систематизація літературних даних, основний обсяг експериментальної роботи, узагальнення отриманих результатів, аналіз спектральних досліджень, встановлення будови синтезованих сполук та формулювання висновків дисертаційної роботи виконані особисто здобувачем. Постановка задачі та обговорення результатів проведені із науковим керівником д.х.н. М. В. Вовком та к.х.н А. В. Больбутом. Синтез конденсованих 3,4-дигідро-1,3-оксазин-2-онів проведено в співпраці з Н. Г. Чубарук. Спектральні дослідження виконані в співпраці з к.х.н. В. В. Піроженком та к.х.н. І. Ф. Цимбалом. Рентгеноструктурний аналіз здійснено у співробітництві з д.х.н. О. М. Чернегою та к.х.н. Е. Б. Русановим.

Апробація роботи. Основні результати роботи доповідались на ХХХ конференції молодих вчених з органічної хімії та хімії елементоорганічних сполук (м. Київ, 2004 р.), Українській конференції “Домбровські хімічні читання 2005” (м. Чернівці, 2005 р.), Х Науковій конференції “Львівські хімічні читання 2005” (м. Львів, 2005 р.), Міжнародній конференції з хімії гетероциклічних сполук “КОСТ-2005”, присвяченій 90-річчю від дня народження професора А. Н. Коста (м. Москва, Росія, 2005 р.), III Міжнародній конференції “ Химия и биологическая активность азотсодержащих гетероциклов” (м. Чорноголовка, Росія, 2006 р.), міжнародному симпозіумі “Advanced Science in Organic Chemistry 2006” (м. Судак, 2006 р.), IV Міжнародній конференції з хімії азотовмісних гетероциклів (м. Харків, 2006 р.).

Публікації. За матеріалами роботи опубліковано 5 статей у фахових хімічних журналах та тези 7 доповідей на конференціях.

Структура та обсяг дисертації. Дисертація складається із вступу, чотирьох розділів, висновків, переліку використаних джерел (229 найменувань), містить 6 рисунків та 28 таблиць. Перший розділ (літературний огляд) присвячений узагальненню методів синтезу похідних 2,3-дигідро-1,3-азин-4-онів та 3,4-дигідро-1,3-азин-2-онів. В другому розділі розглядаються циклоконденсації 2-меркаптоакриламідів з альдегідами та кетонами та синтез функціонально заміщених 2,3-дигідро-1,3-тіазин-4(1Н)-онів, 2,3-дигідропіримідин-4(1Н)-онів, 2,3-дигідротієно[2,3-d]піримідин-4(1Н)-онів і 2,3-дигідротієно[3,4-d]піримідин-4(1Н)-онів. Предметом третього розділу є розробка стратегії синтезу дигідро-1,3-азинонових систем циклоконденсацією 1,3-С,S-, C,O- та C,N-бінуклеофільних реагентів з 1-хлоралкілізоціанатами. Четвертий розділ вміщує методики синтезу отриманих сполук. Загальний обсяг дисертації складає 171 сторінку.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Для багатьох похідних дигідро-1,3-тіазинону, дигідро-1,3-оксазинону та дигідропіримідону типів I та II, які є одними з найбільш поширених та вивчених частково гідрованих азинів, виявлена висока біоактивність, зросла кількість біологічних тестів таких сполук як лікарських препаратів. Тому синтез їх нових похідних є достатньо актуальним завданням.

Особливо перспективними з точки зору біоактивності та синтетичного застосування є функціоналізовані дигідроазини. Для одержання таких систем нами зреалізовані два підходи, які є найбільш ефективними для отримання функціонально заміщених похідних.

1. Синтез 2,3-дигідро-1,3-тіазин-4(1Н)-онів циклоконденсацією

2-меркаптоакриламідів з альдегідами та кетонами

З метою синтезу 2,3-дигідро-1,3-тіазин-4(1Н)-онів типу 1 видавалось доцільним і обгрунтованим дослідити реакції похідних 2-меркаптоакриламідів 2 з карбонільними сполуками 3. Заплановані дослідження є синтетичним втіленням варіанту побудови 2,3-дигідротіазинонового циклу за принципом [5+1]- циклоконденсації.

Раніше Г. Гоерделером (Goerdeler J. Chem. Ber., 1964, 97, 3106) для продуктів конденсації 2-меркапто-2-феніламіно-1-ціаноакриламіду з альдегідами була запропонована структура 6-меркапто-2,3-дигідропіримідину А, але повністю не виключалась і альтернативна структура тіазину. Описані експерименти були відтворені нами з метою точного встановлення будови утворених сполук та вивчення можливостей їх застосування для подальших перетворень.

Встановлено, що 2-алкіл(арил)аміно-2-меркапто-2-ціаноакриламіди 2 реагують з широким набором карбонільних сполук 3 при кип’ятінні в етанолі в присутності каталітичної кількості п-толуолсульфокислоти (п-ТСК) і дають з високими виходами 6-алкіл(арил)аміно-5-ціано-2,3-дигідро-1,3-тіазин-4(1Н)-они 1.

Будова тіазинів типу 1 підтверджена методами ЯМР 13С, а на прикладі 2-ізопропіл-2-метил-6-феніламіно-5-ціано-2,3-дигідро-1,3-тіазин-4(1Н)-ону – за допомогою рентгеноструктурного аналізу (рис. 1).

Рис. 1. Молекулярна структура 2-ізопропіл-2-метил-6-феніламіно-5-ціано-2,3-дигідро-1,3-тіазин-4(1Н)-ону.

Таким чином нами внесена цілковита ясність в цю важливу для хімії азинових систем проблему.

2. Рециклізація 2,3-дигідро-1,3-тіазин-4(1Н)-онів в похідні
2,3-дигідропіримідин-4-(1Н)-ону

Г. Гоерделером було відзначено, що сполуки 1, яким приписувалась структура піримідинів типу А легко розчиняються в розбавленому розчині NaOH. Насправді така поведінка є незвичною для гетероциклічної системи дигідротіазинону 1, оскільки структурно подібні похідні – 2-алкіл(арил)аміно-2-метилтіо-1-ціаноакриламіди 4, як було додатково нами перевірено, не виявляють подібних кислотних властивостей. Зважаючи на це, при проведенні алкілування сполук 1 в лужному середовищі були отримані неочікувані результати. Встановлено, що в дійсності під дією основи відбувається рециклізація тіазинового циклу в піримідиновий, внаслідок чого були виділені продукти S-алкілування 5, а також калієві солі відповідних тіолів 6. Показано, що останні зворотньо перетворюються у вихідні тіазини при дії надлишку кислоти.

Утворення сполук піримідинової структури 5 надійно доведено шляхом хімічних перетворень, методом ЯМР 13С, а також рентгеноструктурним аналізом на прикладі 1,2-дифеніл-6-метилтіо-5-ціано-2,3-дигідропіримідин-4(1Н)-ону (рис. 2).

Рис. 2. Молекулярна структура 1,2-дифеніл-6-метилтіо-5-ціано-2,3-дигідропіримідин-4(1Н)-ону.

3. Синтез 5-аміно-6-ароїл(ацил)-2,3-дигідротієно[2,3-d]піримідин-

4(1Н)-онів та їх рециклізація в 5-алкіл(арил)аміно-7-ароїл(ацил)-

2,3-дигідротієно[3,4-d]піримідин-4(1Н)-они

Поліфункціональний характер одержаних тіазинонів 1 був використаний нами для синтезу конденсованих тієнопіримідинових систем. Показано, що при їх взаємодії з галогенкетонами 7 в присутності двох еквівалентів триетиламіну в одну стадію легко одержуються 2,3-дигідротієно[2,3-d]піримідин-4(1Н)-они 8.

Синтезовані сполуки досить чутливі до дії кислот і при нагріванні в оцтовій кислоті в присутності п-ТСК приводять до ізомерних 2,3-дигідротієно[3,4-d]-піримідин-4(1Н)-онів 9 з високими виходами.

Встановлено, що такий процес реалізується внутрішньомолекулярно через стадію алкіліденового інтермедіата А. Показано, що тієнопіримідони 9 з високими виходами можуть утворюватись при конденсації тіофенкарбоксамідів 10 з карбонільними сполуками в кислотних умовах, що служить додатковим методом підтвердження їх будови.

4. Синтез 2,3-дигідро-1,3-тіазин-4(1Н)-онів циклоконденсацією

1-хлороалкілізоціанатів з N,N-діалкілціантіоацетамідами

Інший запропонований синтетичний підхід до 2,3(3,4)-дигідроазин-4(2)-онів базується на принципі побудови циклу за схемою [3+3]-циклоконденсації бінуклеофільних реагентів типу 13 з 1-хлороалкілізоціанатами 14 та 15 і дозволяє одержувати важкодоступні іншими методами високофункціоналізовані регіоізомерні гетероциклічні системи типів 11 та 12.

На відміну від вже відомих прикладів таких реакцій за участю трифторометилвмісних алкілізоціанатів 14, в представленій роботі вперше були використані 1-хлоробензилізоціанати 15, які є доступними та реакційноздатними реагентами, але до цього часу не знаходили застосування в синтезі гетероциклічних сполук.

Саме тому для одержання важкодоступних попереднім методом 6-діалкілзаміщених 2,3-дигідро-1,3-тіазинів були досліджені реакції 1-хлоробензилізоціанатів 15 з N,N-циклоалкілціантіоацетамідами 16. Така взаємодія приводить до очікуваних 6-циклоалкіламіно-5-ціано-2,3-дигідро-1,3-тіазин-4(1Н)-онів 17 з помірними виходами. З нашого погляду, найбільш прийнятною для такого процесу є схема, що передбачає первинне утворення продуктів S-ізоціанатоалкілування А.

Зазначимо, що знайдена конденсація є першим успішним прикладом використання ізоціанатів типу 15 в реакціях гетероциклізації.

З метою синтезу трифторометилвмісних аналогів дигідротіазинів 17 в подібній реакції були випробувані ізоціанати типу 14. Аналіз спектрів реакційних сумішей методом ЯМР 19F спектроскопії показав, що в даному випадку має місце утворення суміші двох типів сполук – 2,3-дигідро-1,3-тіазин-4(1Н)-онів 18 та нециклічних 1-арил-3,3,3-трифторо-1-ціанотіокротонамідів 19.

Встановлено, що у випадку ізоціанатів 14 з більш донорними замісниками (Ar=4-MeC6H4, 4-MeOC6H4) утворюються тільки тіокротонаміди 19. Використання їх електрофільніших аналогів (Ar=Ph, 4-CF3C6H4) приводить до суміші сполук 18 та 19.

Ймовірно, що утворення сполук 18 відбувається за рахунок першочергового алкілування атома сірки через інтермедіат А, а сполук 19 – внаслідок алкілування атома вуглецю метиленової групи через інтермедіат Б. Вірогідно, що відщеплення ізоціанової кислоти від інтермедіата Б реалізується за участю сусідньої тіоамідної групи за узгодженим механізмом через проміжний тіазин типу В.

5. Синтез конденсованих 2,3-дигідро-1,3-оксазин-4-онів та 3,4-дигідро-1,3-оксазин-2-онів циклоконденсацією 1-хлоралкілізоціанатів з циклічними дикетонами та похідними 4-гідроксипіран-2-ону

Результати взаємодії тіоацетамідів з 1-хлороалкілізоціанатами стали вагомою передумовою для введення в подібну циклоконденсацію таких С,О-бінуклеофільних реагентів як циклічні 1,3-дикетони з метою синтезу сполук дигідрооксазинової будови.

Встановлено, що 1-хлоробензилізоціанати 15 реагують з дикетонами 20 з утворенням 4-арил-4,6,7,8-тетрагідробенз-2Н-1,3-оксазин-2,5(3Н,6Н)-діонів 21. На відміну від конденсації з тіоацетамідами на першій стадії реакції реалізується варіант С-ізоціанатоалкілування А, що приводить до утворення 3,4-дигідрооксазинового циклу.

В той же час, ізоціанати типу 14 взаємодіють з циклогександіонами 20 тільки в присутності триетиламіну і дають структурно регіоізомерні 2-арил-2-трифторометил-2,6,7,8-тетрагідробенз-2H-1,3-оксазин-4,5(3H,6Н)-діони 22. Зміна регіонаправленості реакції пояснюється тим, що реагенти 14 є менш електрофільними системами з яскравіше вираженими карбамоїлюючими властивостями. Тому в даному випадку необхідна присутність органічної основи для генерування більш нуклеофільного карбаніона 1,3-дикарбонільної сполуки на атом вуглецю якого направлена наступна атака ізоціанатної групи.

Будова сполук типу 22 однозначно встановлена методом рентгеноструктурного аналізу на прикладі одного з її представників (рис. 3).

Рис. 3. Молекулярна структура 4-(4-хлорфеніл)-4,6,7,8-тетрагідроспіро-

[1,3-бензоксазин-7,1'-циклогексан]-2,5(3Н,6Н)-діону.

Виявлені закономірності взаємодії циклічних -дикетонів з 1-хлороалкілізоціанатами використані нами для розроблення препаративно зручного методу синтезу фармакологічно перспективних похідних пірано(хромено)оксазинів. Знайдено, що як і у випадку -дикетонів, напрямок реакції ізоціанатів з похідними 4-гідроксипіран-2-ону контролюється тільки характером замісника R1 в молекулі ізоціанату і приводить до відповідних структурно ізомерних циклічних систем 27 та 28.

6. Синтез функціоналізованих 3,4-дигідропіримідин-2(1Н)-онів конденсацією дезактивованих енамінів з 1-хлоробензилізоціанатами

Відомо, що головним методом синтезу функціонально заміщених 3,4-дигідропіримідинів, які володіють широким спектром біологічної дії, є реакція Біджинеллі. За останніх 5 років в літературі з’явилось близько 100 публікацій, присвячених вдосконаленню каталітичних та експериментальних умов взаємодії альдегідів, в-кетоестерів та сечовини (Kappe C. O. Org. React., 2004, 63, 1). Одначе до цього часу залишаються важкодоступними та практично невідомими 1-арилзаміщені, а також функціоналізовані по положенню 6 похідні цієї важливої гетероциклічної системи, оскільки метод Біджинеллі, в тому числі в сучасних модифікованих варіантах, є неефективним для їх отримання.

Нами запропонована принципово нова ретросинтетична схема синтезу 3,4-дигідропіримідинів 29, реалізація якої дає можливість подолати таке структурне обмеження і значно розширити коло доступних сполук вказаної будови. Вона базується на конденсації 1-хлоробензилізоціанатів 15 з енамінами 30.

Встановлено, що ізоціанати 15 гладко реагують з енамінами 30 і з хорошими виходами утворюють 3,4-дигідропіримідин-2(1Н)-они 31.

Ми допускаємо, що як і у випадку 1,3-дикетонів, найбільш вірогідна схема взаємодії передбачає первинне ізоціанатоалкілування нуклеофільного атома вуглецю енаміну з утворенням проміжних сполук А. Ізомерні 2,3-дигідропіримідин-4(1Н)-они 32 в реакційній суміші не зафіксовані.

В результаті знайденої реакції був одержаний ряд нових важкодоступних за класичним методом синтезу 1-арилзаміщених сполук Біджинеллі, а також з’явилась можливість отримання рідкісних конденсованих систем, наприклад, 1,2,3,5-тетрагідропіримідо[6,1-c][1,4]бензотіазинів 34 при використанні як бінуклеофільної компоненти етоксикарбонілметиліденбензотіазину 33.

З метою синтезу 3,4-дигідропіримідинів, функціоналізованих по положенню 6, в циклоконденсацію з 1-хлоробензилізоціанатами були введені інші представники дезактивованих енамінів – S,N-нітрокетенацеталі 35. Це в свою чергу дало змогу отримати 6-метилтіозаміщені 3,4-дигідропіримідин-2(1Н)-они 36. Для синтезу конденсованих 6-амінозаміщених 3,4-дигідропіримідинів 39 ефективним виявилось застосування циклічних N,N-нітрокетенацеталів 38 в присутності низьконуклеофільної органічної основи – діізопропілетиламіну (ДІЕА).

Таким чином, експериментально продемонстровано, що розроблений нами новий метод синтезу дигідропіримідинів носить загальний характер і дає змогу отримувати недоступні іншими методами похідні важливої гетероциклічної системи.

7. Синтез 6-аміно-5-нітро-3,4-дигідропіримідин-2(1Н)-онів та їх денітрозування в похідні 6-алкіл(арил)аміно-5-нітро-3,4-дигідро-
піримідин-2(1Н)-ону

Сполуки 36 є першими представниками 3,4-дигідропіримідин-2(1Н)-онів, які містять в положенні 6 функціональну групу з вираженими нуклеофугними властивостями. Така структурна особливість є перспективною для реалізації подальших перетворень. Зокрема, нами були проведені реакції заміщення метилтіогрупи на аміногрупу і вперше синтезовані неконденсовані 6-амінозаміщені похідні 3,4-дигідропіримідин-2(1Н)-онів 40 та 41.

В спектрах ПМР сполук 41 в розчинах ДМСО-d6 та CDCl3 зафіксована таутомерія між кетенамінальною і амідиновою формами 41а та 41б. Встановлено, що форма типу 41б має цис-конфігурацію протонів Н5 і Н6, оскільки КССВ цих протонів становить 2.45 Гц. Їх будова підтверджена за допомогою методу ЯМР із застосуванням експериментів ядерного ефекту Оверхаузера.

При нагріванні сполук 41 в розчині діоксану в присутності каталітичної кількості діазабіциклоундецену (ДБУ) відбувається елімінування нітритної кислоти і утворення з високими виходами похідних 4-іміно-3,4-дигідропіримідину 42.

Найбільш вірогідно, що відщеплення нітрогрупи відбувається внаслідок 1,2-анти-елімінування нітритної кислоти з таутомерної форми 41б, оскільки протон Н6 і група NO2 знаходяться в стабільній антиперипланарній конформації, що суттєво полегшує реалізацію такого процесу.

Синтезовані таким чином сполуки 42 є раніше невідомими представниками заміщених похідних біологічно важливого гетероциклу цитозину. Їх структура детально досліджена за допомогою екпериментів ядерного ефекту Оверхаузера і встановлено, що вони існують переважно в таутомерній формі 4-іміно-3,4-дигідропіримідин-2(1Н)-ону.

ВИСНОВКИ

1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

СПИСОК ПУБЛІКАЦІЙ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Вовк М. В., Сукач В. А., Больбут А. В. Конденсовані піримідинові системи. 1. Синтез нових функціоналізованих 2,3-дигідротієно[3,4-d]піримідин-4(1Н)-онів // Журн. орг. та фарм. хімії. – 2003. – Т. 3, №1(9). – С. 42-45.

(Здобувачем досліджена взаємодія амідів 2-алкіл(арил)аміно-5-ацилтіофен-3-карбонових кислот з альдегідами та кетонами, здійснений аналіз спектральних даних).

2. Vovk M. V., Sukach V. A., Chernega A. N., Pyrozhenko V. V., Bol’but A. V., Pinchuk A. M. Synthesis of 2,3-dihydro-1,3-thiazin-4(1H)-ones and their remarkably facile recyclization to 2,3-dihydropyrimidin-4(1H)-ones // Heteroatom Chem. – 2005. – Vol. 16, №5. – P. 426-436.

(Здобувачем здійснений синтез 2,3-дигідро-1,3-тіазин-4(1Н)-онів та вивчено їх перетворення в похідні 2,3-дигідропіримідин-4(1Н)-ону, проведений аналіз спектральних даних та встановлено будову отриманих сполук).

3. Vovk M. V., Sukach V. A., Pyrozhenko V. V., Bol’but A. V. Synthesis of functionalized 2,3-dihydrothieno[2,3-d]pyrimidin-4(1H)-ones and their recyclization to 2,3-dihydrothieno[3,4-d]pyrimidin-4(1H)-ones // Heteroatom Chem. – 2006. – Vol. 17, №2. – P. 104-111.

(Здобувачем проведені експериментальні дослідження та встановлено будову отриманих сполук).

4. Вовк М. В., Сукач В. А. 1-Хлорбензилизоцианаты в новом синтезе 3,4-дигидропиримидин-2(1Н)-онов // Журн. орган. химии. – 2005. – Т. 41, №8. – С. 1261-1262.

(Здобувачем здійснено літературний пошук, синтез вихідних сполук, проведені експериментальні дослідження).

5. Sukach V. A., Bol’but A. V., Sinitsa A. D., Vovk M. V. A Convenient Synthesis of N1-substituted 3,4-Dihydropyrimidin-2(1H)-ones by Cyclocondensation of б-Chlorobenzyl Isocyanates with Ethyl N-alkyl(aryl)-в-aminocrotonates // Synlett. – 2006. – №3. – P.375-378.

(Здобувачем проведені експериментальні дослідження, встановлено будову отриманих сполук).

6. Сукач В. А., Больбут А. В., Вовк М. В. Регіоселективний синтез 2,3-дигідротієно[3,4-d]піримідин-4(1Н)-онів // Тези доповідей ХХХ конференції молодих вчених з органічної хімії та хімії елементоорганічних сполук. – Київ. – 2004. – С. 12.

7. Вовк М. В., Сукач В. А. Синтез та перетворення дигідро-1,3-азинових систем // Тези доповідей Української конференції “Домбровські хімічні читання 2005”. – Чернівці. – 2005. – С. 9.

8. Сукач В. А., Чубарук Н. Г., Вовк М. В. Циклоконденсація 1-хлоралкілізоціанатів з циклічними в-дикетонами // Тези доповідей Х Наукової конференції “Львівські хімічні читання 2005”. – Львів. – 2005. – С. О5.

9. Сукач В. А., Вовк М. В., Толмачев А. А. Новый синтез 1-алкил(арил)-3,4-дигидропиримидин-2(1Н)-онов // Тези доповідей Міжнародної конференції з хімії гетероциклічних сполук “КОСТ-2005”, присвяченої 90-річчю від дня народження професора А. Н. Коста. – Москва. – 2005. – С. 330.

10. Сукач В. А., Больбут А. В., Вовк М. В. Синтез новых полифункциональных производных 3,4-дигидропиримидин-2(1Н)-онов // Тези доповідей III Міжнародної конференції “Химия и биологическая активность азотсодержащих гетероциклов”. – Чорноголовка, Росія. – 2006. – Т. 2. – С. 259.

11. Сукач В. А., Вовк М. В. Новый подход к синтезу функционализированных 3,4-дигидропиримидин-2-онов и 4-иминопиримидин-2-онов. // Тези доповідей Міжнародного симпозіуму “Advanced Science in Organic Chemistry 2006”. – Судак. – 2006. – С. 165.

12. Sukach V. A., Chubaruk N. G., Vovk M. V. A new approach to the synthesis of 2,3-dihydro-1,3-thiazin-4-ones // Тези доповідей IV Міжнародної конференції з хімії азотовмісних гетероциклів. – Харків. – 2006. – С. 129.

АНОТАЦІЯ

Сукач В. А. Синтез і перетворення функціоналізованих 2,3(3,4)-дигідро-1,3-азин-4(2)-онів та їх конденсованих аналогів. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата хімічних наук за спеціальністю 02.00.03 – органічна хімія. Інститут органічної хімії НАН України, Київ, 2007.

Дисертація присвячена створенню ефективних методів синтезу нових поліфункціональних похідних 2,3-дигідро-1,3-азин-4-онів, структурно ізомерних 3,4-дигідро-1,3-азин-2-онів та їх конденсованих аналогів, а також вивченню хімічних перетворень таких систем. Для досягнення поставленої мети були використані два методологічні підходи. Перший з них базується на реакції доступних 2-меркапто-2-алкіл(арил)аміно-1-ціаноакриламідів з карбонільними сполуками. Другий полягає у взаємодії 1-хлороалкілізоціанатів з 1,3-С,S-, C,O- та C,N-бінуклеофільними реагентами. Знайдені нові рециклізації 2,3-дигідро-1,3-тіазин-4(1Н)-онів в 2,3-дигідропіримідин-4(1Н)-они та конденсованих 2,3-дигідротієно[2,3-d]піримідин-4(1Н)-онів в 2,3-дигідротієно[3,4-d]піримідин-4(1Н)-они. З’ясовано вплив структури 1-хлороалкілізоціанату на регіоселективність циклоконденсацій з циклічними 1,3-дикарбонільними сполуками, естерами -амінокротонової кислоти, ціанотіоацетамідами та S,N(N,N)-нітрокетенацеталями. Отримані результати дали можливість розробити методи синтезу важкодоступних похідних 3,4-дигідропіримідин-2(1Н)-онів, як сполук з потенційною біологічною активністю.

Ключові слова: гетероциклізація, рециклізація, дигідро-1,3-азини, 1-хлороалкілізоціанати.

АННОТАЦИЯ

Сукач В. А. Синтез и превращения функционализированных 2,3(3,4)-дигидро-1,3-азин-4(2)-онов и их конденсированных аналогов. – Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук по специальности 02.00.03. – органическая химия. Институт органической химии НАН Украины, Киев, 2007.

Диссертация посвящена созданию еффективных методов синтеза новых высокофункционализированных производных 2,3-дигидро-1,3-азин-4-онов, структурно изомерных 3,4-дигидро-1,3-азин-2-онов и их конденсированных аналогов, а также изучению химических превращений таких систем. Для решения поставленой задачи были предложены два методологических подхода. Первый из них является воплощением принципа построения 1,3-азинового цикла по схеме [5+1]-гетероциклизации и основан на реакции доступных 2-алкил(арил)амино-2-меркапто-1-цианакриламидов с карбонильными соединениями. Во втором методе используется ранее неизвестный вариант формирования гетероциклического ядра 1,3-азина по схеме [3+3]-циклоконденсации, который был удачно реализован на примере взаимодействия 1-хлоралкилизоцианатов с 1,3-С,S-, C,O- и C,N-бинуклеофильными реагентами.

В результате проведенных экспериментальных исследований установлено точное строение продуктов конденсации 2-алкил(арил)амино-2-меркапто-1-цианакриламидов с альдегидами и кетонами, которые оказались производными 6-алкил(арил)амино-2,3-дигидро-1,3-тиазин-4(1Н)-она. Впервые показана возможность превращения этих соединений под действием оснований в тиоляты 6-меркапто-2,3-дигидропиримидин-4(1Н)-она. Последние дают S-алкилированные продукты при взаимодействии с диметилсульфатом или бензилхлоридом, а при обработке их разбавленной соляной кислотой превращаются в исходные тиазиноны. Предложена вероятная схема взаимопревращений. Установлено, что при проведении реакции алкилирования полученных 2,3-дигидро-1,3-тиазин-4(1Н)-онов б-галогенкетонами, в результате осуществления каскада превращений, вклющающих описанную нами рециклизацию тиазинового цикла в пиримидиновый и последующую внутримолекулярную конденсацию Торпа, были выделены производные 2,3-дигидротиено[2,3-d]пиримидин-4(1Н)-она. При нагревании этих соединений в уксусной кислоте была обнаружена их склонность к превращению в изомерную гетероциклическую систему 2,3-дигидротиено[3,4-d]пиримидин-4(1Н)-она. Детально изучено влияние температурных факторов и природы заместителей на протекание данного процесса.

Для синтеза труднодоступных функционально замещенных 2,3-дигидро-1,3-тиазин-4(1Н)-онов были исследованы реакции 1-хлоралкилизоцианатов с N,N-циклоалкиламиноциантиоацетамидами. Показано, что в случае 1-хлорбензилизоцианатов образуются соответствующие 6-N,N-циклоалкиламинопроизводные 2,3-дигидро-1,3-тиазин-4(1Н)-она. Таким образом впервые показана возможность использования этих реагентов для синтеза гетероциклических соединений. 1-Арил-2,2,2-трифтор-1-хлорэтилизоцианаты, в зависимости от своих электрофильных свойств, могут давать как аналогичные тиазиновые гетероциклы, содержащие 2-трифторметильную группу, так и продукты нециклического строения – 2-арил-3,3,3-трифтор-1-циантиокротонамиды.

Установлено, что региоселективность циклоконденсации 1-хлоралкилизоцианатов с такими С,О-бинуклеофилами, как циклические 1,3-дикетоны и производные 4-гидроксипиран-2-она зависит от строения изоцианатной компоненты. В отличие от реакций циантиоацетамидов в данном случае с высокими выходами образуются конденсированные системы с 3,4-дигидро-1,3-оксазин-2-оновым циклом, либо структурно изомерные продукты с ядром 2,3-дигидро-1,3-оксазин-4-она. Найденные закономерности позволили осуществить сравнительную характеристику реакционной способности двух типов 1-хлоралкилизоцианатов и выявить наиболее эффективные условия проведения реакций при участии 1-хлорбензилизоцианатов.

На основе полученных данных впервые предложена и реализована схема синтеза соединений 3,4-дигидропиримидин-2(1Н)-онового ряда, основанная на циклоконденсации 1-хлорбензилизоцианатов с дезактивированными енаминами – эфирами в-аминокротоновой кислоты и S,N(N,N)-нитрокетенацеталями. В итоге получены ранее труднодоступные 1-арилзамещенные и функционализированные по положению 6 производные этой важной гетероциклической системы. Синтезированные 6-метилтио-5-нитро-3,4-дигидропиримидин-2(1Н)-оны служат удобными синтез-блоками для проведения реакций нуклеофильного замещения с алифатическими и ароматическими аминами, что позволило получить ряд разнообразных 6-аминопроизводных 3,4-дигидропиримидин-2(1Н)-она, которые при нагревании в присутствии сильного основания денитрозируются в производные цитозина.

Ключевые слова: гетероциклизация, рециклизация, дигидро-1,3-азины, 1-хлоралкилизоцианаты.

SUMMARY

Sukach V. A. Synthesis and transformations of 2,3(3,4)-dihydro-1,3-azin-4(2)-ones and their condensed analogues. – Manuscript.

The thesis is devoted to developing effective synthethic methods for preparation of the new functionalized derivatives of 2,3-dihydro-1,3-azin-4-ones and 3,4-dihydro-1,3-azin-2-ones and their condensed analogues and also to studying the chemical transformations of such systems. With this end in view two methodologies for constructing of the dihydro-1,3-azine ring were applied. One consists of the reaction of the easily accessible 2-amino-2-mercapto-1-cyanacrylamides with carbonyl compounds. Another methodology is based on the interaction of the 1-chloroalkyl isocyanates with C,S-, C,O- and C,N-binucleophylic species. In the course of investigation new recyclizations of 2,3-dihydro-1,3-thiazin-4(1H)-ones into 2,3-dihydropyrimidin-4(1H)-ones and 2,3-dihydrothieno[2,3-d]pyrimidin-4(1H)-ones into 2,3-dihydrothieno[3,4-d]-pyrimidin-4(1H)-ones were found. The regularity between the nature of 1-chloroalkyl isocyanates and regioselectivity of their cyclocondensations with N,N-disubstituted cyanthioacetamides, cyclic 1,3-diketones, в-aminocrotonates and S,N(N,N)-nitroketenacetals was revealed. The obtained results have enabled us to develop novel approaches to the synthesis of potentially bioactivite 3,4-dihydropyrimidin-2(1H)-ones, which are hardly accessible by other methods.

Keywords: heterocyclization, recyclization, dihydro-1,3-azines, 1-chloroalkyl isocyanates.