НАЦІОНАЛЬНА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ ПІСЛЯДИПЛОМНОЇ ОСВІТИ

ім. П.Л. ШУПИКА

СВИСТІЛЬНИК ВІКТОРІЯ ОЛЕКСАНДРІВНА

УДК: 616. 853-053.2:612.015.3

РОЛЬ СПІВВІДНОШЕННЯ МЕТАБОЛІТІВ ГОЛОВНОГО МОЗКУ В ПЕРЕБІГУ ЕПІЛЕПСІЇ ТА ЕПІЛЕПТИЧНИХ СИНДРОМІВ У ДІТЕЙ

14.01.15 – нервові хвороби

Автореферат
дисертації на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук

Київ – 2007

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Національній медичній академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор Руденко Анатолій Юхимович,

пенсіонер

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Боброва Валентина Іванівна, Національна медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України, кафедра медицини невідкладних станів, професор кафедри;

доктор медичних наук, професор Соколова Лариса Іванівна, Національний медичний університет ім. акад. О.О. Богомольця, кафедра нервових хвороб, професор кафедри.

Провідна установа: Інститут неврології, психіатрії та наркології АМН України, м. Харків.

Захист відбудеться “19” квітня 2007 р. о “ 11 ” годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.613.01 у Національній медичній академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України за адресою: 04112, м. Київ, вул. Дорогожицька, 9.

З дисертацією можна ознайомитись у науковій бібліотеці Національної медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України за адресою: 04112, м. Київ, вул. Дорогожицька, 9.

Автореферат розісланий “16” березня 2007р.

Учений секретар

спеціалізованої вченої ради Каліщук-Слободін Т.М.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Епілепсії та епілептичні синдроми залишаються одними з найбільш поширених захворювань нервової системи у дітей (5-20 на 1000) і призводять до тяжкої соціальної дизадаптації (Петрухин А.С. 2004; Євтушенко С.К. 2005). В Україні, за даними МОЗ, протягом 1999-2004 років рівень цієї патології мозку зріс з 1,8‰ до 2,47‰ (Моісеєнко Р.О., Гойда Н.Г., Мартинюк В.Ю. 2005). В останні роки в світі досягнуто значного медикаментозного контролю над епілептичними нападами, обумовленого впровадженням в практику відео-електроенцефалографічного моніторингу, методів нейровізуалізації, досягнень молекулярної генетики і біохімії, які показали, що епілепсія – це гетерогенна група захворювань, серед яких є як доброякісні, так і 1/3 - прогностично несприятливих резистентних форм (Петрухин А.С. 2004; Євтушенко С.К. 2005; Andrew R.C. Kelso 2004). У зв’язку з цим, подальше вивчення патогенезу різних форм епілепсії та епілептичних синдромів у дітей, застосування нових підходів до їх діагностики та лікування є надзвичайно актуальним в сучасній неврології (Мар’єнко Л.Б. 2001; Кириллова Л.Г. 2004; Коноплянко Т.В., Стецюк Р.А. 2004; Євтушенко С.К. 2005; Стецюк Р.А. 2006; Donald Shields W. 2004).

Встановлено, що важливими ланками епілептогенезу є порушення функції гальмівних (г-аміномасляна кислота) і збуджуючих (глутамат, аспартат) медіаторів мозку, внаслідок яких змінюється баланс процесів потенціювання і гальмування в корі головного мозку (Поздеев В.К. 1983; Smith D., Appleton R. 1998; Дзяк Л.А., Зенков Л.Р. 2001; Євтушенко С.К. 2005; Цымбалюк В.И., Медведев В.В. 2005). Відомості щодо результатів дослідження інших метаболітів головного мозку (N-ацетиласпартату, креатину, холіну, міоінозитолу) на підставі методу магнітно-резонансної спектроскопії, зокрема у хворих зі скроневою епілепсією, є суперечливими (Vogt C., Stefan H. and al. 2003; Obata T., Someya Y., Suhara T. and al. 2004). Визначенню ролі даних метаболітів мозку в епілептогенезі різних форм епілепсії у дітей присвячено запроваджене дослідження.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана у відповідності з темою науково-дослідної роботи кафедри неврології №2 Національної медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика „Клініка, діагностика пароксизмальних станів при захворюваннях нервової системи” (державний реєстраційний номер 0103U001033).

Мета дослідження: Удосконалення діагностики та оптимізація лікування у дітей з епілепсією шляхом комплексного дослідження клінічних особливостей та стану показників метаболізму головного мозку: N-ацетиласпартату і креатину (NAA/Cr), холіну і креатину (Cho/Cr), міоінозитолу і креатину (mIns/Cr).

Задачі дослідження:

1. Визначити особливості перебігу ідіопатичних і симптоматичних форм епілепсії та епілептичних синдромів (ЕС).

2. Провести порівняльний аналіз між локалізацією епілептичного вогнища, структурним ураженням головного мозку та рівнем співвідношення метаболітів (NAA/Cr, Cho/Cr, mIns/Cr) у дітей з ідіопатичними та симптоматичними формами епілепсії та ЕС.

3. Визначити співвідношення клінічних особливостей, зокрема частоти і віку дебюту нападів, та стану показників церебрального метаболізму (NAA/Cr, Cho/Cr, mIns/Cr) у пацієнтів з епілепсією та ЕС.

4. Вивчити особливості змін показників церебрального метаболізму (NAA/Cr, Cho/Cr, mIns/Cr) у дітей з генералізованими та парціальними формами симптоматичної епілепсії і ЕС.

5. Оптимізувати патогенетичну терапію дітей з симптоматичними формами епілепсії та ЕС.

Об’єкт дослідження - ідіопатична та симптоматична епілепсія і епілептичні синдроми.

Предмет дослідження – клінічні та параклінічні особливості ідіопатичних і симптоматичних форм епілепсії та епілептичних синдромів у дітей.

Методи дослідження: клініко-неврологічний (обстеження неврологічного статусу), інструментальні: електроенцефалографія (ЕЕГ), магнітно-резонансна томографія (МРТ), магнітно-резонансна спектроскопія (МРС) головного мозку, статистичні методи. При МРС обстеженні проведено дослідження рівня співвідношення метаболітів головного мозку (NAA/Cr, Cho/Cr, mIns/Cr).

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше проведено комплексне дослідження клінічних особливостей і дана характеристика показників церебрального метаболізму (NAA/Cr, Cho/Cr, mIns/Cr), отриманих на підставі МРС у дітей з різними формами епілепсії та епілептичними синдромами. Вперше визначено співвідношення клінічних особливостей (частоти, віку дебюту епілептичних нападів) та стану показників церебрального метаболізму у дитячому віці.

Виявлено, що значні метаболічні порушення мозку у вигляді зниження рівня співвідношення NAA/Cr співпадали з локалізацією епілептичного вогнища в кіркових відділах головного мозку у дітей раннього віку з симптоматичною епілепсією та епілептичними синдромами. У дітей молодшого віку та підлітків як з ідіопатичними, так і з симптоматичними формами епілепсії, встановлені також зміни показників церебрального метаболізму (NAA/Cr, Cho/Cr, mIns/Cr), але такі, що носять неспецифічний характер.

У дітей з тяжким перебігом хвороби (поліморфні, часті напади) і резистентними до протиепілептичної терапії нападами відбувалося зниження рівня співвідношення NAA/Cr та зростання рівня mIns/Cr. Статистично недостовірні зміни показників церебрального метаболізму отримані у пацієнтів зі сприятливим перебігом епілепсії, які мали довготривалий період медикаментозної ремісії в порівнянні з контрольною групою. Відновлення рівня NAA/Cr при відсутності нападів спостерігалося у дітей досліджуваних груп, однак, нормалізація нейрохімічних змін швидше відбувалася у дітей зі сприятливим перебігом епілепсії. Значні порушення церебрального метаболізму у вигляді зниження рівня співвідношення NAA/Cr та зростання рівня Cho/Cr виявлено у дітей з генералізованими епілептичними синдромами: синдромом Веста та ранньою міоклонічною енцефалопатією.

Обґрунтовано і отримало подальший розвиток положення про вплив допоміжних (аддитивних) препаратів із антиоксидантною та мембраностабілізуючою дією, застосованих в комплексі з базовою протиепілептичною терапією і направлених на нормалізацію рівня співвідношення метаболітів (NAA/Cr, Cho/Cr, mIns/Cr) і на підвищення ефективності лікування епілепсій у дітей.

Практичне значення одержаних результатів. Отримані результати складають важливе підґрунтя при розробці рекомендацій щодо покращення патогенетичного лікування дітей з резистентними формами епілепсії та епілептичними синдромами.

Розроблені рекомендації щодо корекції порушень мозкового метаболізму дозволяють удосконалити існуючі протоколи протиепілептичної терапії симптоматичних генералізованих та парціальних форм епілепсії. На підставі проведеного дослідження запропонована оптимізація лікування шляхом запровадження схеми аддитивної терапії у хворих з симптоматичною епілепсією та епілептичними синдромами.

Результати наукового дослідження впроваджені в навчальний процес кафедри неврології №2 НМАПО, а також в роботу дитячого неврологічного відділення міської дитячої клінічної лікарні №1 м. Києва.

Особистий внесок здобувача. Дисертація є самостійним дослідженням здобувача. Автором зібрана та проаналізована вітчизняна та іноземна література по даній проблемі, визначені тема, мета і задачі дослідження. Дисертантом особисто проведено клініко-неврологічне обстеження хворих. Автор приймала безпосередню участь в обстеженні дітей методами МРТ, МРС, ЕЕГ та самостійно проводила оцінку даних. Проведена статистична обробка та теоретичне узагальнення результатів роботи, підготовлено і опубліковано наукові статті. Оформлення дисертаційної роботи та автореферату здійснено автором самостійно.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації викладені на IX міжнародному симпозіумі Української протиепілептичної Ліги „Інструментальна діагностика і прогноз епілепсії” (Харків, 2003); VIII конференції Української протиепілептичної Ліги (Київ, 2004); VІ Українській науковій конференції молодих вчених „Актуальні проблеми старіння”, присвяченій пам’яті академіка В.В. Фролькіса (Київ, 2005); 59 міжнародній науково-практичній конференції студентів та молодих вчених „Актуальні проблеми сучасної медицини” (Київ, 2005); IX Міжнародній конференції Української протиепілептичної Ліги „Сучасні підходи до ведення хворих на епілепсію” (Київ, 2005); ІX Міжнародному медичному конгресі студентів та молодих учених (Тернопіль, 2005).

Апробацію дисертаційної роботи проведено 15 червня 2006 року на спільному засіданні кафедри неврології №2, кафедри дитячої неврології та медико-соціальної реабілітації, кафедри неврології та рефлексотерапії НМАПО ім. П.Л. Шупика, кафедри нервових хвороб та кафедри педіатрії №2 Національного медичного університету ім. акад. О.О. Богомольця, наукового відділу НДЦ „Здоров’я літніх людей” АМН України, базового неврологічного відділення міської дитячої клінічної лікарні №1 м. Києва.

Публікації. За результатами дисертації опубліковано 13 наукових робіт, в тому числі 6 статей у наукових фахових виданнях, сертифікованих ВАК України (згідно з переліком ВАК України), серед яких 2 статті – одноосібно, інформаційний лист про нововведення в системі охорони здоров’я, 6 тез доповідей.

Структура та обсяг дисертації. Дисертація викладена на 132 сторінках друкованого тексту та складається із вступу, огляду літератури, характеристики матеріалів і методів дослідження, 3 розділів власних досліджень, аналізу і узагальнення результатів дослідження, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних літературних джерел, додатків. Матеріали дисертації ілюстровані 33 таблицями та 5 малюнками. Список використаної літератури включає 208 найменувань, із яких 111 - українських і країн СНД та 97- іноземних джерел.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ

Матеріал та методи дослідження. Клінічні та інструментальні обстеження проведені у 107 дітей з епілепсією, серед яких 45 пацієнтів - з ідіопатичними і 62 - з симптоматичними формами епілепсії та епілептичними синдромами віком від 6 місяців до 16 років. Хворі знаходились на обстеженні і лікуванні в міській дитячій клінічній лікарні №1 м. Києва. Обстежені пацієнти, серед яких 52 дівчинки та 55 хлопчиків, розподілені на такі вікові групи: 6 - 11 місяців – 12 хворих; 1 - 3 роки – 20 хворих; 4 - 7 років – 24 пацієнти; 8 - 12 років – 30 пацієнтів; 13 - 16 років – 21 пацієнт.

Діагноз встановлювався на підставі стандартів діагностики, рекомендованих Міжнародною протиепілептичною Лігою, при яких враховувалися особливості дебюту, вікові аспекти епілепсії, характер епілептичних нападів, їх частота, перебіг та динаміка змін в неврологічному статусі.

В ході обстеження була створена спеціальна карта, в яку внесені дані анамнезу життя і хвороби, темпи стато-кінетичного та мовного розвитку, динаміка і трансформація епілептичних нападів у дітей. Проаналізовані родовід і його обтяженість по епілепсії, зміни неврологічного статусу на момент дослідження, частоту, вік дебюту і характер епілептичних нападів. В карті відображені дані клінічного обстеження хворих, нейровізуалізаційні, нейрорадіологічні та електроенцефалографічні характеристики, ефективність проведеної терапії.

В залежності від частоти епілептичних нападів і перебігу захворювання пацієнти були розподілені на клінічні групи: хворі з частими нападами і діти з медикаментозним контролем нападів. Частими епілептичними нападами вважалися напади, які реєструвалися частіше, ніж 1 раз на тиждень. В групу з частими нападами ввійшли 79 хворих з середньою частотою нападів 9,4±1,2 на добу. Групу пацієнтів з медикаментозним контролем нападів складали 28 осіб з середньою тривалістю ремісії 19,0±3,0 місяців. Обстежено 28 практично здорових дітей віком від 6 місяців до 16 років, що ввійшли до контрольної групи.

У 45 дітей діагностовано ідіопатичні генералізовану та парціальну епілепсії. Визначені їх форми: дитяча абсансна – у 11, ювенільна міоклонічна – у 3, епілепсія з ізольованими генералізованими судомними нападами – у 6 хворих; роландична – у 15, доброякісна потилична епілепсія з раннім дебютом – у 9; синдром псевдо-Леннокса – у 1 дитини.

Симптоматична генералізована і парціальна форми епілепсії та ЕС мали місце у 62 пацієнтів, серед яких лобна епілепсія – у 13, скронева – у 5, лобно-скронева – у 13, синдром Веста – у 9, рання міоклонічна енцефалопатія (РМЕ) – у 3, вади розвитку мозку – у 11, енцефаліт Расмуссена – у 2, туберозний склероз – у 4, спадкові метаболічні енцефалопатії – у 2.

Для запису ЕЕГ використовувалася міжнародна система відведень і біполярний монтаж електродів. Проводився аналіз базової активності, а також застосовували методи активації біоелектричної активності: гіпервентиляція і фотостимуляція. Виявлені на ЕЕГ зміни оцінювали, враховуючи амплітуду та частоту біоелектричної активності. Ознаками епілептичних ЕЕГ- паттернів вважалося раптове зростання частоти, миттєве зменшення або збільшення амплітуди базових ритмів.

Магнітно-резонансна томографія головного мозку проводилася хворим у відділенні променевої діагностики Міського діагностичного центру м. Києва на МР - томографі Gyroscan Т5 (Philips) і в НДЦ „Здоров’я літніх людей” АМН України на МР - томографі Magnetom Vision plus (SIEMENS). Дослідження виконувалося за стандартними програмами „Cerebrum.”

Магнітно-резонансну спектроскопію головного мозку проведено на МР- томографі Magnetom Vision plus (SIEMENS) з напруженістю магнітного поля 1,5Т в НДЦ „Здоров’я літніх людей” АМН України. Вивчалися особливості співвідношення групи метаболітів: N- ацетиласпартату і креатину (NAA/Cr); холіну і креатину (Cho/Cr); лактату (Lac); міоінозитолу і креатину (mIns/Cr) білатерально в сірій речовині лобно-скроневої ділянки мозку у дітей з ідіопатичними та симптоматичними формами епілепсії і епілептичними синдромами.

Для порівняння результатів досліджень розроблені методи визначення абсолютних (в одиницях ммоль/л) концентрацій церебральних метаболітів з урахуванням клітинних компартментів, об’єму цереброспінальної рідини та інші, які ґрунтуються на введенні різних калібрувальних коефіцієнтів до експериментально вимірюваних величин – амплітуди та інтегрального сигналу інтенсивності (Рожкова З.З., 2005). При такому способі подання даних виявляється великий розкид у значеннях церебральних метаболітів не тільки для різних експериментів, однак, і отриманих в одному дослідженні (Рожкова З.З., 2005). Тому, для об’єктивізації порушень церебрального метаболізму мають цінність тільки дані про відносні зміни вмісту метаболітів у рамках одного дослідження внаслідок збереження певних пропорцій між концентраціями (Рожкова З.З., 2005), що і обумовило використання нами для аналізу саме рівня співвідношення метаболітів мозку: NAA/Cr, Cho/Cr, mIns/Cr. У дітей від 6 місяців до 3 років проведення МРТ і МРС обстеження мозку супроводжувалося медикаментозною седацією.

Терапія хворим з епілепсією призначалася згідно рекомендацій Міжнародної протиепілептичної Ліги. Незважаючи на тривалий підбір АЕП згідно міжнародних стандартів лікування, 43 (70%) із 62 (100%) дітей з симптоматичною епілепсією залишилися резистентними до традиційних антиконвульсантів. Тому, для підвищення ефективності лікування виникає необхідність пошуку нових допоміжних (аддитивних) препаратів в комплексному їх призначенні з базовою протиепілептичною терапією (Карлов В.А., 2002; Літовченко Т.А., 2005). Було припущено, що застосування препаратів із антиоксидантною та мембраностабілізуючою властивістю буде потенціювати дію базових антиепілептичних препаратів і сприяти підвищенню контролю над епілептичними нападами та покращенню загального стану хворих. Оцінку результатів лікування здійснювали на підставі міжнародних критеріїв ефективності терапії епілепсії: повний медикаментозний контроль нападів відповідає 100% ефективності; зниження частоти нападів на ѕ – 75% ефективності; зменшення частоти нападів на Ѕ - 50% ефективності; зниження частоти нападів менше, ніж на половину – терапія неефективна.

Результати власних клінічних досліджень статистично оброблені, використовуючи програму “Microsoft Excel”. Результати отриманих даних представлені у вигляді середньої величини (M) ± помилки середньої величини (m). Визначення достовірності різниці середніх величин проводилося на підставі критерію Стьюдента (t). При значенні t ? 2 різниця середніх величин вважалась достовірною, р < 0,05; недостовірною - при р > 0,05.

Вплив віку дебюту епілепсії на рівень співвідношення метаболітів головного мозку вивчали на підставі визначення коефіцієнта r лінійної кореляції. Статистичний критерій достовірності був прийнятий за p<0,05. Статистичну обробку результатів проводили на підставі стандартного статистичного пакету розрахунку даних програми Microsoft Excel і програми Statistica 5.5.

Результати дослідження та їх обговорення. Особливості клінічної симптоматики у обстежених хворих (частота, вік дебюту, характер епілептичних нападів, зміни в неврологічному статусі) дозволили визначити певну форму епілепсії. Провідним клінічним проявом дитячої абсансної епілепсії у 11 хворих були складні та прості абсанси, які реєструвалися з частотою від 5 до 30 на добу. У 15 пацієнтів з роландичною епілепсією зафіксовані прості та складні парціальні (моторні, сенсорні, вегетативні) геміфаціальні напади з частотою від 1 на 7 днів до 1 на місяць. Клінічну симптоматику 3 хворих з ювенільною міоклонічною епілепсією складали генералізовані тоніко-клонічні напади, а також білатеральні міоклонії рук з частотою від 1 до 20 на добу. У дитини з синдромом псевдо-Леннокса зареєстрована найбільша частота поліморфних епілептичних нападів (до 100 на добу). У 40 (88,9%) із 45 (100%) хворих з ідіопатичною епілепсією не виявлено змін в неврологічному статусі; лише у 5 (11,1%) із 45 (100%) пацієнтів з ідіопатичною епілепсією мали місце установчий горизонтальний ністагм при крайніх відведеннях очей, легка асиметрія очних щілин.

У пацієнтів з симптоматичними формами епілепсії (лобною, скроневою, лобно-скроневою), з симптоматичними епілептичними синдромами (синдром Веста, рання міоклонічна енцефалопатія), енцефалітом Расмуссена, туберозним склерозом, спадковою метаболічною енцефалопатією виявлені рухові порушення в формі пірамідних (гемі-, пара-, тетрапарезів) - у 32 хворих; екстрапірамідних (гіперкинези у вигляді хореоатетозу) – у 1 дитини; мозочкових - у 6 пацієнтів; синдром м’язової гіпотонії у вигляді дифузного зниження тонусу м’язів – у 2 хворих. У 21 обстеженого пацієнта в неврологічному статусі визначена мікро-вогнищева симптоматика: установчий горизонтальний ністагм; слабкість конвергенції очних яблук, пірамідна недостатність в ногах, легкий інтенційний тремор. При лівобічній півкулевій локалізації мозкового патологічного процесу в клінічній картині відмічено порушення мови у вигляді моторної афазії – у 2, тотальної афазії – у 2, алалії – у 20 пацієнтів. Затримка мовного та рухового розвитку спостерігалася до дебюту епілептичних нападів, а також під час їх маніфестації – у 41 із 62 хворих. Дебют симптоматичних форм епілепсії у вигляді інфантильних спазмів протягом першого року життя відмічено у 21 із 62 обстежених хворих. У 6 дітей з синдромом Веста за період спостереження відбулася трансформація інфантильних спазмів в складні парціальні та вторинно-генералізовані тоніко-клонічні напади, що свідчить про можливий єдиний біохімічний механізм в патогенезі синдрому Веста і симптоматичних парціальних форм епілепсії.

Аналіз характеру нападів показав, що провідними клінічними ознаками симптоматичних парціальних форм епілепсії були прості, складні парціальні та вторинно-генералізовані тоніко-клонічні напади (у 12 із 13 хворих з лобною епілепсією реєструвалися прості, складні парціальні та вторинно-генералізовані тоніко-клонічні напади, у 4 із 5 хворих зі скроневою епілепсією відмічені складні парціальні і у 1 дитини – вторинно-генералізовані тоніко-клонічні напади з оперкулярними феноменами; у 12 із 13 хворих з лобно-скроневою епілепсією зареєстровані прості, складні парціальні та вторинно-генералізовані тоніко-клонічні напади). У 9 хворих з синдромом Веста і 3 дітей з РМЕ - провідними епілептичними нападами були інфантильні спазми. Однак, у пацієнтів з РМЕ до клінічної картини інфантильних спазмів додавалися міоклонії. У 2 пацієнтів з енцефалітом Расмуссена відмічено прогредієнтний перебіг захворювання: після дебюту в формі простих, складних парціальних та вторинно-генералізованих тоніко-клонічних нападів через 2 роки приєдналися тоддівський геміпарез, а у 1 із них – постійні локалізовані міоклонії гомолатерально геміпарезу і через 1,5 роки – перманентний геміпарез, гомонімна геміанопсія, порушення чутливості по центральному типу гетеролатерально ураженню головного мозку та псевдобульбарна дизартрія, що відповідало ІІ стадії клінічного перебігу енцефаліту Расмуссена по J. Bancaud. У 4 дітей з туберозним склерозом після дебюту хвороби в формі парціальних нападів через 8 місяців – 3,5 роки на шкірі з’являлися гіпер- та депігментовані плями, а також підшкірні фіброми, у 1 із хворих – аденома Прінгла. У дітей з симптоматичними епілептичними синдромами в структурі спадкових метаболічних енцефалопатій (один пацієнт – з галактоземією, другий хворий – з вторинним гіпотиреозом) зафіксовані епілептичні напади в формі генералізованих тонічних нападів та інфантильних спазмів. До клінічної симптоматики у даних пацієнтів додавалася затримка мовного та рухового розвитку, гіпотрофія, у дитини з галактоземією – двобічна вроджена катаракта. У всіх пацієнтів з симптоматичними формами епілепсії та ЕС відмічалися напади, частота яких коливалася від 1 нападу на 7 днів до 100 нападів на добу.

На підставі проведеного клініко-неврологічного обстеження виявлено, що у пацієнтів з симптоматичними парціальними епілепсіями (лобна, скронева, лобно-скронева) та епілептичними синдромами при вадах розвитку мозку, туберозному склерозі та енцефаліті Расмуссена найчастіше реєструвалися парціальні епілептичні напади на відміну від хворих з епілептичною енцефалопатією (синдром Веста, РМЕ) та дітей з симптоматичним епілептичним синдромом в структурі спадкових метаболічних енцефалопатій.

Локалізацію епілептичних вогнищ визначали на підставі результатів обстеження неврологічного статусу та характеру епілептичного нападу (згідно існуючої локалізації функцій в корі головного мозку), вогнищевим епілептичним змінам на ЕЕГ у хворих з ідіопатичною та симптоматичною парціальною епілепсією і ЕС. У дітей з генералізованими формами ідіопатичних епілепсій локалізація епілептичних вогнищ визначалася згідно концепції генералізованої епілепсії. Однобічна локалізація епілептичного вогнища в премоторній зоні лобної частки, в перед- і постцентральній звивині мозку виявлена у 25 хворих з ідіопатичною епілепсією; локалізація епілептичного вогнища в глибинних структурах (медіобазальні відділи лобної, скроневої частки, верхній стовбур мозку) визначена у 20 із 45 хворих з ідіопатичною епілепсією. У 62 пацієнтів з симптоматичними формами епілепсії та ЕС локалізація епілептичних вогнищ: однобічна (в премоторній зоні лобної частки, в перед- і постцентральній звивині мозку) – у 36; двобічна – у 6; в глибинних структурах (медіобазальні відділи лобної, скроневої частки та верхній стовбур мозку) – у 20 дітей.

За даними МРТ головного мозку, у 44 із 45 хворих з ідіопатичною епілепсією не виявлено структурних уражень мозку, і лише у 1 дитини з ідіопатичною епілепсією мала місце фокальна кортикальна дисплазія (ФКД). У хворих з симптоматичною епілепсією та ЕС виявлені кірково-підкіркова атрофія – у 33, мезіальний темпоральний склероз – у 5, перивентрикулярні вогнища гліозу – у 2, прогресуюча геміатрофія скроневої частки – у 2, кистозна трансформація мозку – у 1, субепендимальні кальцинати та церебральні гамартоми – у 1, двобічні множинні кальцинати мозку – у 1, підкіркова атрофія – у 4, кіркова атрофія – у 2, вади розвитку мозку: синдром Арнольда-Кіарі – у 5, синдром Денді-Уоркера – у 1, ФКД – у 3, унілатеральна гемімегаленцефалія – у 2 пацієнтів.

Співставлення локалізації епілептичного вогнища і структурних порушень мозку виявило двобічні ураження півкуль мозку у 45 (72,6%) із 62 (100%) хворих з симптоматичною епілепсією та ЕС. Структурні порушення мозку, отримані у хворих з симптоматичною епілепсією та ЕС, обумовили пошук можливої ролі співвідношення метаболітів (NAA/Cr, Cho/Cr, mIns/Cr) в визначенні локалізації епілептичних вогнищ у дітей різних вікових груп.

Порівняльний аналіз між локалізацією епілептичного вогнища, структурними порушеннями мозку і змінами показників церебрального метаболізму (NAA/Cr, Cho/Cr, mIns/Cr) у хворих з ідіопатичною та симптоматичною епілепсією і ЕС та дітей контрольної групи засвідчив, що у пацієнтів віком від 6 місяців до 3 років з симптоматичними парціальними формами епілепсії та синдромом Веста і ранньою міоклонічною енцефалопатією виявлені метаболічні порушення у вигляді зниження рівня співвідношення NAA/Cr, які співпадали з локалізацією епілептичного вогнища і структурним ураженням мозку в порівнянні з контрольною групою (р<0,05). У хворих з ідіопатичною та симптоматичною епілепсією і ЕС вікової групи 4-16 років не виявлено статистично достовірних змін рівня співвідношення метаболітів NAA/Cr, Cho/Cr, mIns/Cr гомолатерально локалізації епілептичного вогнища в порівнянні з контрольною групою (р>0,05).

Аналізуючи рівень лактату гомо-і гетеролатерально локалізації епілептичного вогнища, виявлено білатеральне накопичення лактату у пацієнтів з ремісією епілептичних нападів від 0,5 до 7 діб. Присутність сигналу інтенсивності лактату залежала від тривалості періоду ремісії. У дітей з ремісією епілепсії більше 8 діб, відбувалося статистично достовірне зменшення рівня лактату в порівнянні з хворими з частими нападами (р<0,05). Враховуючи те, що наявність лактату в головному мозку не є специфічною для епілепсії, його інформативність в визначенні локалізації епілептичних вогнищ обмежена. Присутність сигналу інтенсивності лактату може бути використано для підтвердження локалізації епілептичного вогнища тільки поруч з оцінкою даних неврологічного статусу і характеру нападу.

Аналіз рівня співвідношення метаболітів головного мозку у дітей з наявними частими епілептичними нападами, у пацієнтів з медикаментозним контролем нападів і в контрольній групі показав, що у всіх вікових групах дітей з частими нападами мало місце статистично достовірне зниження рівня NAA/Cr та зростання рівня mIns/Cr в порівнянні з контрольною групою (р<0,05). Рівень співвідношення Cho/Cr у хворих з частими нападами та пацієнтів з медикаментозним контролем нападів не відрізнявся з показниками в контрольній групі (р>0,05). У групах дітей віком 4-7 і 13-16 років з медикаментозним контролем нападів відмічено зростання рівня NAA/Cr в порівнянні з групою пацієнтів з частими епілептичними нападами (р<0,05). Рівень співвідношення NAA/Cr, mIns/Cr у дітей всіх вікових груп з медикаментозною ремісією епілепсії статистично не відрізнявся від контрольної групи. Медикаментозна ремісія нападів з середньою тривалістю 19,0±3,0 місяців супроводжувалася відновленням рівня співвідношення NAA/Cr і mIns/Cr у дітей з епілепсією.

Проведений кореляційний аналіз між віком дебюту епілептичних нападів у хворих і рівнем співвідношення метаболітів мозку виявив незначну кореляцію між віком дебюту епілепсії та рівнем співвідношення NAA/Cr та mIns/Cr (р>0,05). Однак, між віком дебюту епілептичних нападів та рівнем співвідношення Cho/Cr виявлена значна кореляція: r=0,76 (p<0,05).

Для визначення впливу характеру епілептичних нападів (генералізовані, парціальні) на рівень співвідношення метаболітів мозку (NAA/Cr, Cho/Cr, mIns/Cr) проаналізовані зміни показників церебрального метаболізму у хворих з симптоматичними генералізованими епілептичними синдромами та у дітей з симптоматичними парціальними формами епілепсії. У пацієнтів з симптоматичними генералізованими епілептичними синдромами (синдром Веста, рання міоклонічна енцефалопатія) відмічено зниження рівня співвідношення метаболітів NAA/Cr та зростання рівня Cho/Cr в порівнянні з контрольною групою (р<0,05). Ймовірно, такі результати можна пояснити процесами генералізації епілептичного розряду в головному мозку, які відбуваються переважно у хворих з генералізованими епілептичними нападами. Аналіз рівня співвідношення метаболітів, проведений у дітей всіх вікових груп з симптоматичною парціальною епілепсією, не виявив статистично достовірних змін рівня співвідношення NAA/Cr, Cho/Cr, mIns/Cr. Такі результати свідчать про неспецифічність даних метаболічних порушень мозку при симптоматичних парціальних формах епілепсії.

Особливості клінічної картини, перебіг захворювання та прогноз визначалися формою епілепсії та адекватністю призначеної протиепілептичної терапії. Аналіз строків тривалості перебігу ідіопатичних форм епілепсії і ефективності запровадженої терапії не виявив залежності результатів лікування від періоду тривалості ідіопатичної епілепсії до призначення АЕП. Оцінка результатів терапії, проведена згідно міжнародних критеріїв ефективності лікування епілепсії у 45 пацієнтів з ідіопатичними формами епілепсії з застосуванням базових антиепілептичних препаратів, показала високу ефективність терапії: повний контроль нападів (100% ефективність) – у 27 і частковий контроль (зменшення частоти нападів більше, ніж на 75%) - у 18 хворих. Це свідчить про сприятливий перебіг і високу ефективність терапії у дітей з ідіопатичною епілепсією.

Однак, із 62 хворих з симптоматичною епілепсією та ЕС повний медикаментозний контроль нападів - 100% ефективність терапії отримано у 14; частковий контроль епілептичних нападів: 75-99% ефективності терапії - у 5; 50-74% ефективності терапії – у 37 пацієнтів; терапія виявилася неефективною (зниження частоти нападів менше, ніж на 50%) – у 6 дітей. Таким чином, у 43 (70%) із 62 (100%) обстежених нами хворих з симптоматичною епілепсією і ЕС ефективність базової протиепілептичної терапії була невисокою (менше 75%).

Слабкий медикаментозний контроль епілептичних нападів у 70% пацієнтів з симптоматичною епілепсією та епілептичними синдромами і значні порушення церебрального метаболізму, визначені на підставі МРС у дітей віком від 6 місяців до 3 років з симптоматичною епілепсією та епілептичними синдромами, спонукали до розробки та використання схем аддитивної (допоміжної) терапії в комплексі з базовими антиепілептичними препаратами. В якості аддитивної терапії призначалися препарати: кардонат, ретинол, токоферол, пікамілон. Вибір зазначених препаратів обумовили дані щодо властивостей досліджуваних метаболітів: N-ацетиласпартат є маркером функціональної активності нейронів і попередником ліпідів головного мозку; холін входить до складу мембран клітин і є структурним компонентом мієлінових оболонок; міоінозитол вважається акумулятором для мембранних фосфоінозитів, які приймають участь в синаптичній передачі, осморегуляції, харчуванні клітин (Barkovich A. 1996; Рожкова З.З. 2002). Призначаючи препарати аддитивної терапії, ми передбачали можливість потенціювання дії базових антиепілептичних препаратів внаслідок гальмівного впливу г-аміномасляної кислоти, яка входить до складу пікамілону; стабілізації мембран нейронів під впливом карнитину, піридоксину і кобамаміду, що входять до складу кардонату; пригнічення перекисного окислення ліпідів нейронів внаслідок впливу токоферолу і ретинолу. Хворим призначалися препарати: кардонат, ретинол, токоферол, пікамілон у вікових дозах протягом 2 місяців в комплексі з базовою протиепілептичною терапією. Оцінка результатів лікування хворих проводилася до і після призначення схеми аддитивної терапії. Ефективність лікування нападів у дітей, що отримували тільки базові антиепілептичні препарати, складала 65,25±3,03%, а у пацієнтів, що отримували базові антиепілептичні препарати в комплексі зі схемою аддитивної терапії виявилася статистично достовірно вищою – 90,23±2,33% (р<0,05). Це свідчить про те, що аддитивна терапія впливала на зменшення частоти епілептичних нападів у хворих з симптоматичною епілепсією та епілептичними синдромами.

Таким чином, результати проведених досліджень розширюють уяву про біохімічні механізми при епілепсіях і дають можливість, на підставі методу МРС, патогенетичного впливу на перебіг хвороби, особливо у дітей з резистентними формами епілепсії. Крім того, незважаючи на неможливість повного диференціювання нейрохімічних змін, котрі виникають як причина і як наслідок епілептичного нападу, виявлені метаболічні порушення слід, на нашу думку, трактувати як такі, що не привели до розвитку нападу, а як такі, що виникли внаслідок нападу і є проявом післяпароксизмальної дисфункції мозку.

ВИСНОВКИ

1. В дисертації представлено нове вирішення наукової задачі по удосконаленню діагностики та оптимізації лікування епілепсії у дітей шляхом проведення комплексного дослідження клінічних особливостей та стану показників метаболізму головного мозку (NAA/Cr, Cho/Cr, mIns/Cr).

2. Перебіг епілепсії у дітей залежить не тільки від форми епілепсії і епілептичного синдрому, а і від віку дебюту, частоти нападів, адекватності медикаментозного лікування.

3. При синдромі Веста і ранній міоклонічній енцефалопатії виявлені значні метаболічні порушення у вигляді зниження рівня співвідношення N-ацетиласпартату і креатину (NAA/Cr) та зростання рівня співвідношення холіну і креатину (Cho/Cr) в кіркових відділах мозку, що співпадає з локалізацією епілептичного вогнища згідно клініки і ЕЕГ, та структурних змін мозку, за даними МРТ (р<0,05).

4. Особливості клінічного перебігу ідіопатичної епілепсії (відсутність вогнищевої неврологічної симптоматики та високий рівень медикаментозного контролю нападів) відповідають неспецифічним змінам співвідношення N-ацетиласпартату і креатину, холіну і креатину, міоінозитолу і креатину, отриманих методом МРС в міжіктальному періоді (р>0,05).

5. Локалізація метаболічних порушень у вигляді значного зниження рівня співвідношення NAA/Cr в кіркових відділах мозку співпадає з локалізацією епілептичного вогнища і локалізацією структурних змін мозку у дітей грудного та раннього віку з симптоматичними формами епілепсії та епілептичними синдромами (р<0,05).

6. Визначено вплив частоти епілептичних нападів на динаміку рівня NAA/Cr і mІns/Cr у пацієнтів: при частих нападах відбувається зниження рівня співвідношення NAA/Cr і зростання mIns/Cr (р<0,05), а на рівень співвідношення Cho/Cr частота епілептичних нападів не впливає.

7. Залежності між віком дебюту епілептичних нападів та рівнем співвідношення NAA/Cr та mIns/Cr у дітей не виявлено, а у хворих з частими нападами вік дебюту епілепсії впливає на рівень співвідношення Cho/Cr в кіркових відділах мозку.

8. У пацієнтів з симптоматичними генералізованими формами епілептичних синдромів виявлені значні метаболічні порушення у вигляді зниження рівня співвідношення NAA/Cr та зростання рівня Cho/Cr в порівнянні з контрольною групою (р<0,05) на відміну від хворих з симптоматичними парціальними формами епілепсії, у яких зміни показників церебрального метаболізму (NAA/Cr, Cho/Cr, mIns/Cr) не відрізняються від контрольної групи (р>0,05).

9. Відновлення рівня співвідношення NAA/Cr, mIns/Cr в міжіктальному періоді свідчить про зворотність даних метаболічних змін і може бути наслідком нейронального епілептичного розряду.

10. Запровадження в комплексі з базовими антиепілептичними препаратами аддитивної терапії (препаратів з мембраностабілізуючою і антиоксидантною дією) сприяє підвищенню ефективності терапії і оптимізації лікування у хворих з симптоматичними генералізованою та парціальною епілепсіями і епілептичними синдромами.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Метод магнітно-резонансної спектроскопії доцільно застосовувати у дітей з симптоматичною резистентною епілепсією та епілептичними синдромами. Об’єктивізація порушень церебрального метаболізму, за результатами МРС, у хворих з несприятливими формами епілепсії обґрунтовує необхідність призначення патогенетично направленої терапії.

2. Відновлення рівня співвідношення метаболітів мозку: NAA/Cr, mIns/Cr дозволяє визначати динаміку церебральних змін у дітей з епілепсіями на підставі методу МРС.

3. У дітей з симптоматичною епілепсією та симптоматичними епілептичними синдромами, особливо при важких і резистентних до АЕП формах, рекомендується в комплексі з базовою протиепілептичною терапією застосовувати аддитивні препарати з антиоксидантною та мембраностабілізуючою дією.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Свистільник В.О., Коноплянко Т.В., Рожкова З.З. Роль співвідношення метаболітів головного мозку в визначенні локалізації епілептичних вогнищ при епілепсіях у дітей // Збірник наукових праць співробітників КМАПО ім. П.Л. Шупика. – Київ, 2003. – С. 647–650. (Здобувачем самостійно проведено набір і аналіз матеріалу, виконані статистичні розрахунки, написання статті, сформульовані висновки).

2. Руденко А.Ю., Свистільник В.О., Коноплянко Т.В. Атипова парціальна роландична епілепсія у дитини // Лікарська справа. – 2004. - №1. – С. 54–55. (Здобувачем самостійно проведений набір і аналіз клінічного матеріалу, написання статті, сформульовані висновки).

3. Руденко А.Ю., Свистільник В.О. Сучасні погляди на співвідношення метаболітів головного мозку в патогенезі епілепсії у дітей // Лікарська справа. – 2004. - №2. – С. 15-19. (Здобувачем самостійно проведено аналіз літератури за темою дисертації, написання статті, сформульовані висновки).

4. Свистільник В.О. Співвідношення метаболітів головного мозку як можливий маркер оцінки ефективності терапії дітей з епілепсією // Лікарська справа. – 2004. - №7. – С. 47–49.

5. Свистільник В.О., Коноплянко Т.В. Вивчення впливу співвідношення метаболітів головного мозку на частоту, характер і час дебюту епілепсій і епілептичних синдромів у дітей // Збірник наукових праць співробітників КМАПО ім. П.Л. Шупика, випуск 13, книга 1. – Київ, 2004. – С. 384–389. (Здобувачем самостійно проведений набір і аналіз клінічного матеріалу, виконані статистичні розрахунки, написання статті, сформульовані висновки).

6. Свистільник В.О. Діагностичне і прогностичне значення співвідношення метаболітів головного мозку при епілепсії у дітей // Лікарська справа. – 2005. - №1-2. - С. 75–80.

7. Руденко А.Ю., Свистільник В.О., Коноплянко Т.В. Корекція порушень церебрального метаболізму у дітей з симптоматичною епілепсією: інформаційний лист про нововведення в системі охорони здоров’я. – К.: Укрмедпатентінформ, 2005. (Здобувачем самостійно проведено набір і аналіз клінічного матеріалу, написання і публікація інформаційного листа).

8. Коноплянко Т.В., Свистільник В.О. Особливості клінічних проявів і прогнозу епілепсій і епілептичних синдромів у дітей раннього віку // Матеріали VІІІ конференції Української протиепілептичної Ліги. – Київ, 2004. – С. 80. (Здобувачем самостійно проведений набір і аналіз клінічного матеріалу, написання тез, сформульовані висновки).

9. Свистільник В. Вивчення особливостей порушення церебрального метаболізму in vivo при симптоматичній епілепсії у дітей // Матеріали IX Міжнародного медичного конгресу студентів та молодих учених. – Тернопіль: Укрмедкнига, 2005. – С. 112.

10. Свистільник В.О. Взаємозв’язок співвідношення метаболітів головного мозку і частоти, часу прояву епілептичних нападів при епілепсії у дітей // Матеріали наукової конференції молодих вчених „Актуальні проблеми старіння”, присвяченої пам’яті акад. В.В. Фролькіса. – Київ, 2005. – С. 152–153.

11. Свистільник В.О. Прогностичне значення співвідношення метаболітів головного мозку для оцінки ефективності терапії дітей, хворих на епілепсію // Матеріали міжнародної науково-практичної конференції студентів та молодих вчених „Актуальні проблеми сучасної медицини”. – Київ, 2005. - С. 104.

12. Свистільник В.О., Коноплянко Т.В. Роль співвідношення метаболітів головного мозку в визначенні локалізації епілептичних вогнищ при симптоматичних епілепсіях у дітей // Матеріали IX конференції Української протиепілептичної Ліги „Сучасні підходи до ведення хворих на епілепсію”. – Київ, 2005. – С. 94. (Здобувачем самостійно проведений набір і аналіз клінічного матеріалу, виконані статистичні розрахунки, написання тез, сформульовані висновки).

13. Svystilnyk V., Konoplyanko T. Role of Brain Metabolites Ratio in Detection of Epileptic Nides in Symptomatic Childhood Epilepsies // Proc. 26-th International Epilepsy Congress. – Paris, 2005. – P. 404. (Здобувачем самостійно проведений набір і аналіз клінічного матеріалу, виконані статистичні розрахунки, написання тез, сформульовані висновки).

АНОТАЦІЯ

Свистільник В.О. Роль співвідношення метаболітів головного мозку в перебігу епілепсії та епілептичних синдромів