ХАРКІВСЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ УНІВЕРСИТЕТ
імені В.Н.КАРАЗІНА

ВЛАСОВ
Сергій Віталійович

УДК 547.587.51:54.057:547.732

Синтез та реакційна здатність 3-гетерилкумаринів
з азольними та азиновими фрагментами

02.00.03 — органічна хімія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата хімічних наук

Харків – 2007

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Національному фармацевтичному університеті Міністерства охорони здоров’я України

Науковий керівник | Член-кор. НАН України, доктор фармацевтичних наук, доктор хімічних наук, професор

ЧЕРНИХ Валентин Петрович

Національний фармацевтичний університет,

ректор, завідувач кафедри органічної хімії

Офіційні опоненти | Доктор хімічних наук, професор

ДЕСЕНКО Сергій Михайлович

НТК „Інститут монокристалів” НАН України,

заступник генерального директора з наукової роботи

Кандидат хімічних наук, старший науковий співробітник

ЯРЕМЕНКО Федір Георгійович

Інститут проблем ен-до-кринної патології

імені В.Я. Данілев-ського АМН України,

завідуючий лаборато-рією синтезу гормоно-подібних сполук

Провідна установа | Інститут органічної хімії НАН України

відділ хімії біологічно-активних речовин (м. Київ)

Захист відбудеться “30” березня 2007 року о 1400 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.051.14 при Харківському національному університеті імені В.Н.Каразіна за адресою: 61077, м.Харків, пл. Свободи, 4, ауд. 7-80.

З дисертацією можна ознайомитись у Центральній науковій бібліотеці Харківського Національного університету імені В.Н.Каразіна (61077, м.Харків, пл. Свободи, 4).

Автореферат розісланий “22” лютого 2007 р.

Вчений секретар

cпеціалізованої вченої ради

кандидат хімічних наук, доцент Панченко В.Г.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Розробка нових підходів до синтезу 3_гете-рилкумари-нових систем на даний час залишається актуальним завданням завдяки широкому засто-суванню цих похідних як лікарських препаратів в медицині, як люмінофорів у тех-ніці та біомаркерів у молекулярній біології. У цьому відношенні безумовно пер-спективними підходами до введення гетеро-циклічного фрагмента у положення 3 кумарину є як використання синтетичних можливостей функціональних груп, так і перегрупування (рециклізації) 2-імі-нокумарин-3-карбоксамідів під дією N,N’-динуклео-філів. Актуальність вивчення рециклізації обумовлена новиз-ною зазначеної реакції та незначною кількістю даних щодо її застосування для синтезу 3-ге-те-рил-кумаринів з фрагментами конденсованих азинів. Важливим у даному випадку також є те, що взаємодія двох фрагментів внаслідок структурної модифікації кумарину іншим гетероциклом може сприяти появі властивостей, важливих для практичного використання.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертацію виконано згідно з планом науково-дослідних робіт Національного фармацевтичного університету з проблеми МОЗ України “Хімічний синтез і аналіз біологічно активних речо-вин, створення лікарських засобів синтетичного походження” (№ державної реєстрації 0103U000475).

Мета дослідження. Полягає у розробці методів синтезу 3-гете-рилкума-ринів з азольними та азиновим фрагментами на основі рециклізації 2-імі-но-кумарин-3-карбоксамідів та реакцій із використанням 3-(-бромацет-ил)кума-ринів.

Для досягнення зазначеної мети були поставлені наступні задачі:

1. Вивчити можливості використання реакції рециклізації 2-іміноку-ма-рин-3-карбоксамідів для синтезу 3-гетерилкумаринів із фрагментами ті-є-но[2,3-d]пі-римідин-4-ону, ті-є-но[2,3-d]пі-римідин-4-тіону та 3Н-хі-на-золін-4-тіону.

2. Дослідити взаємодію 3-(4-хлор-5,6,7,8-тетрагідробен-зо[4,5]тіє-но[2,3-d]пі-римі-дин-2-іл)ку-ма-ринів з N- та S-нуклеофілами.

3. Здійснити синтез 3-гетерилкумаринів з 2H,6H-піримідо[2,1-b][1,3,4]тіа-ді-азин-6-он-овим та імідазо[2,1-b]бензотіазольним фрагментами на основі
3-(-бром-ацетил)кумаринів.

4. Розробити методику одержання комбінаторної бібліотеки амідів
3-[4-(ку-ма-рин-3-іл)-1,3-тіазол-2-іл-кар-бамо-їл]пропанової кислоти, в умовах паралельного рідиннофазного синтезу.

5. Довести будову синтезованих речовин за допомогою хімічних (зустрічний синтез) та фізико-хімічних методів (ЯМР-, ІЧ-, УФ-спек-троскопії, методу РСА).

6. Провести вивчення біологічної активності та встановити для найбільш активних речовин деякі залежності закономірності структура – біологічна дія.

Об’єкт дослідження – похідні 3-гетерилкумаринів одержані на основі перетворень 2Н-[1]бензопірану.

Предметом дослідження є методи синтезу та шля-хи перетворень 3-гете-рилкумаринів з ланками 2-(кумарин-3-іл)ті-є-но[2,3-d]пі-римідин-4-ону, 3Н-хі-на-золін-4-тіо-ну, 2H,6H-піри-мі-до[2,1-b][1,3,4]тіа-діа-зин-6-ону, іміда-зо[2,1-b]бензо-тіазолу та тіазо-лу.

Методи дослідження – методи органічного синтезу, ПМР-, ІЧ-, УФ-спек-троскопія, хроматомас-спектрометрія, у деяких випадках було вико-ристано метод рентгеноструктурного аналізу (РСА) та 13С ЯМР; квантово-хімічні напівемпіричні методи розрахунку; біологічну активність вивчали за методиками, рекомендованими Фармакологічним комітетом МОЗ України.

Наукова новизна. З використанням рециклізаційного підходу до синтезу 3-гетерилкумаринів одержано нові похідні 2-(ку-ма-рин-3-іл)-3,4,5,6,7,8-гекса-гідробензотієно[2,3-d]піримід-ин-4-онів, 2-(ку-марин-3-іл)-3,4,5,6,7,8-тетрагідро-пі-ридо[4’,3’:4,5]тіє-но[2,3-d]піримідинів, 5-метил-4-ок-со-2-(ку-марин-3-іл)-N-ар-ил-3,4-дигідротієно[2,3-d]пі-римі-дин-6-кар-бок-са-мі-дів та 2-(2-кумарин-3-іл)-3Н-хі-на-золін-4-ті-о-нів. Здійснено синтез нового класу сполук – 3-(4-хлор-5,6,7,8-тетра-гідро-бен-зо[4,5]тіє-но[2,3-d]пі-римі-дин-2-іл)ку-ма-ринів та запропо-новано ефективний метод одержання 3-(4-тіоксо-5,6,7,8-тетра-гідро-бен-зо[4,5]тіє-но[2,3-d]пі-римі-дин-2-іл)кумаринів на їх основі. Проведено рентгенострук-тур-ний аналіз 3-(4-тіоксо-5,6,7,8-тетра-гідро-бен-зо[4,5]тіє-но[2,3-d]пі-римі-дин-2-іл)ку-ма-рину.

Здійснено синтез нових похідних 3-(кумарин-3-іл)-2Н,6Н-[1,3,4]тіа-ді-ази-но[2,3-b]хі-назолін-6-онів, 3-(кумарин-3-іл)-2Н,6Н-тіє-но[2’,3’:4,5]пі-р-имі-до[2,1-b][1,3,4]тіа-ді-азин-6-онів, похідних амідів та естерів 7-метил-6-оксо-3-(кума-рин-3-іл)-2Н,6Н-тієно[2’,3’:4,5]піримідо[2,1-b][1,3,4]тіадіазин-8-карбонової кисло-ти та 3-(7-R-імі-дазо[2,1-b]бензотіазол-2-іл)кумаринів. Розроб-лено нову методику одер-жання амідів 3-[4-(кумарин-3-іл)-1,3-тіазол-2-іл-кар-бамо-їл]пропанової кис-ло-ти в умовах паралельного рідиннофазного комбі-наторного синтезу.

В результаті проведених досліджень синтезовано 176 нових органічних сполук, будова та індивідуальність яких доведена фізико-хімічними методами аналізу.

Вперше одержано дані про антиалергічну та протимікробну активність синтезованих сполук та їх токсичність.

Практичне значення одержаних результатів. Одержані дані про можливості синтезу 3-гетерилкумаринів із фрагментами конденсованих азолів та азинів, а також про реакційну здатність цих сполук значно розширюють можливості синтезу ансамблів циклів із кумариновою ланкою. За результатами скринінгу біологічної активності одержаних сполук серед похідних 3-(4-хлор-5,6,7,8-тетра-гідробензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідин-2-іл)кумаринів, виявлено ре-чо-ви-ну із значною антиалергічною активністю та рекомендовано поглиблене вив-чення її фармакологічних властивостей. Серед похідних 3-(кумарин-3-іл)-2Н,6Н-[1,3,4]тіадіазино[2,3-b]хіназолін-6-онів, а також 3-(кумарин-3-іл)-2Н,6Н-тіє-но[2’,3’:4,5]пі-римідо[2,1-b][1,3,4]тіадіазин-6-онів знайдено речовини із значною протигрибковою активністю по відношенню до патогенних грибів роду Candida.

Особистий внесок здобувача. Автор систематизував дані літературного огляду за темою дисертації приймав участь у плануванні експериментів, обговоренні одержаних результатів та самостійно здійснив більшість синтетичних експе-риментів. Вклад автора також полягає в вимірюванні ІЧ- та УФ - спектрів синтезованих сполук та інтерпретації спектрів ЯМР, участі у фор-мулюванні висновків. В наукових публікаціях у співавторстві з
Черних В.П., Коваленком С.М., Орленко І.В., Журавель І.О. та Сіліним О.В. автор здійснив частину роботи з обговорення суті публікації, результатів синте-тич-них та фі-зико-хімічних дос-лід-жень та оформлення статей до друку. Автор висловлює подяку члену-кор-еспонденту НАН України д.фарм.н., д.хім.н., проф., Черних В.П. і д.хім.н. проф., Коваленку С.М. за керівнцицтво напрямком досліджень, обговорення ймовірних механізмів перетворень та допомогу в інтерпретації даних фізико-хімічних методів дослідження; співробітникам Державної науково-дослід-ної лабо-раторії з контролю якості лікарських засобів НФаУ під керівництвом д.хім.н. проф., Коваленка С.М. за можливість вимі-рювання ІЧ - та LC/MS - спектрів; к.хім.н. Баумеру В.М. за проведення рентгено-структурного аналізу; співробітникам ЦНДЛ НФаУ під керівництвом д.фарм.н. проф. Яковлєвої Л.В. та співробітникам науково-дослідної лабораторії протимікробних засобів Інституту імунології та мікробіології ім.
І.І. Меч-нікова під керівництвом к. мед. н. Казмірчука В.В. за проведення біо-логічних досліджень, а також співробіт-никам кафедри органічної хімії НФаУ.

Апробація результатів дисертації. Основний зміст дисертаційної роботи доповідався на V Національному з’їзді фармацевтів України (Харків, 1999), Всеукраїнській науково-практичній конференції “Сучасні технології органічного синтезу та медичної хімії” (Харків, 2003), ХХ Українській конференції з органічної хімії (Одеса, 2004), Науково-практичній конференції з міжнародною участю “Створення, виробництво, стандартизація, фармако-економіка лікарських засобів та біологічно активних добавок” (Тернопіль, 2004), VI Національному з’їзді фармацевтів України (Харків, 2005), Третій міжнародній конференції „Химия и биологическая активность азотсодержащих гетероциклов” (Москва, 2006), Міжнародній конференції з органічної хімії “Хімія азотовмісних гете-роциклів” (Харків, 2006), ІІ Міжнародній науково-практичній конференції “Створення, вироб-ництво, стандартизація, фармакоекономіка лікарських засобів та біоло-гічно активних добавок” (Харків, 2006).

Публікації. Матеріали дисертації опубліковані у 4 статтях та 9 тезах доповідей.

Структура дисертації. Дисертаційна робота складається з вступу, двох розділів, загальних висновків та списку літературних джерел. Загальний обсяг дисертації складає 183 сторінки, робота проілюстрована 70 схемами, 32 рисунками та 53 таблицями. Перелік використаних джерел містить 249 назв.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Використання реакції рециклізації 2-імінокума-р-ин-3-кар-боксамідів для синтезу 2-(кумарин-3-іл)тіє-но[2,3-d]пі-римідин-4-онів

З метою одержання рядів нових похідних 2-(кумарин-3-іл)тієно[2,3-d]пі-римідин-4-онів 12-14 нами було вивчено взаємодію 2-імінокумар-ин-3-кар-бокс-амідів 2 з 2-амінотіофен-3-карбокс-амі-дами 6-8, синтезуваних за реакцією Гевальда.

У результаті проведених досліджень запропоновано проведення заключ-ної стадії синтезу сполук 12-14 у ДМФА.

Завдяки цьому мето-ду одержані похідні 2-(кумарин-3-іл)-3,4,5,6,7,8-гек-са-гідробензо[4,5]тієно[2,3-d]піримідин-4-ону 12, 2-(кумарин-3-іл)-3,4,5,6,7,8-те-тра-гідропіридо[4’,3’:4,5]тієно[2,3-d]піримідинів 13 та 5-метил-4-оксо-2-(кума-рин-3-іл)-N-арил-3,4-ді-гідро-тіє-но[2,3-d]пі-римі-дин-6-карбоксаміди 14. Ймовір-но механізм рециклізації N-арильних похідних 9, 10 та 11 прохо-дить через стадію утворення тієно[2,3-d]піримідинового інтермедіату А зав-дя-ки атаці карб-амідної групи тіофену на карбонільний атом у другому положенні кумаринового циклу. Далі інтермедіат А рециклізується у кінцеву сполуку 12, 13 або 14 після цис,транс-ізомеризації та циклізації проміжної сполуки В з відщепленням молекули аміаку.

Синтез 3-гетерилкумаринів на основі 3-(4-хлор-5,6,7,8-те-тра-гідро-бен-зо[4,5]тіє-но[2,3-d]пі-римі-дин-2-іл)кумаринів

У ході роботи, спрямованої на модифікацію 2-(кумарин-3-іл)-3,4,5,6,7,8-гексагідробензотієно[2,3-d]піримідинів, нами було зроблено спро-бу одер-жан-ня відповідних 3-(4-хлор-5,6,7,8-тетра-гідро-бен-зо[4,5]тіє-но[2,3-d]пі-римі-дин-2-іл)ку-ма-ринів при обробці 2-(кумарин-3-іл)тіє-но[2,3-d]пі-римідин-4-онів 12 хлор-окисом фосфору.

Цікаво відмітити те, що лактонне кільце кумарину виявилось достатньо стійким в умовах проведення реакції.

Структуру синтезованих сполук 16 та їх чистоту було доведено методами ПМР-спе-ктроскопії та хроматомас-спектрометрії.

У спектрах ПМР сполук 16 порівняно з похідною 12 відсутні сигнали протону у положенні 3 тієно[2,3-d]пі-римідинового ядра, причому слід також звернути увагу на те, що сигнали води у цих спектрах мають чіткий та неуширений пік, що свідчить про відсутність протонного обміну і тому достовірно вказує на відсутність N-H фрагмента в молекулі. Слід також відмітити, що для сполук 16 характерно зміщення сигналу протона у положенні 4 кумаринового кільця у сильне поле до 8,77-8,63 м.д. порівняно із оксосполуками 12 (8,92-9,10 м.д.).

У ході проведення експериментів з вивчення взаємодії 16 із N-нуклео-фі-ла-ми нами було встановлено, що реакція 16 з аліфатичними амінами у при-сутності органічної основи приводить до утво-рення 3-(4-аміно-5,6,7,8-тетрагід-ро-бен-зо[4,5]тієно[2,3-d]пі-римі-дин-2-іл)ку-ма-ринів 17.

Слід відмітити достатньо низьку реакційну здатність сполук 16 у реак-ціях з амінами. Так, взаємодія 16 з вторинними амінами (у ролі яких ми вико-рис-товували такі активні аміни, як піперидин та морфолін), успішно відбувається та приводить до сполук 17 лише за умов кип’ятіння у діоксані з двократним над-лишком аміну та еквімолекулярною кількістю триетиламіну протягом 6-7 годин. Реакцію з бензиламіном та фенілетиламіном проводили при нагріванні у ДМФА (130°С) протягом 24 годин.

Нами також було здійснено спробу одержання 4-гідразинопохідних шляхом обробки 4-хлоропохідних 16 гідразингідратом. При використанні еквімолекулярної кількості гідразингідрату ми одержали суміш відповідного гідразину та хлоропохідного 16, але вже дво- або трикратний надлишок цього реагенту привів до розщеплення лактонного кільця кумарину внаслідок його атаки на електрофільні центри бензопіранового фрагмента у положеннях 2 та 4 з утворенням про-дукту, який нами був ідентифікований за даними ПМР та хроматомас-спектрів як 2-(4-гі-дразино-5,6,7,8-тетрагідро-бен-зо[4,5]тіє-но[2,3-d]пі-ри-мідин-2-іл)етано-гід-разид 18. Судячи зі спектра ПМР, сполука 18 не має ароматичних протонів, що свідчить про відсутність у продукті бензольного ядра внаслідок його від-щеплення. Але у спектрі спостерігаються два широких синглети (2Н) при 6,80 та 4,5 м.д., які належать кінцевим протонам NH2 гідра-зидних груп, та (1Н) при 9,12 та 7,89 м.д. протонів NH тих самих залиш-ків. Сигнал протонів групи CH2 спостерігається при 3,52 м.д.; також у спектрі наявні сигнали аліфатичних циклогексильних протонів при 1,72 м.д. (4H) та 2,8 м.д. (4H).

Продовжуючи дослідження реакційної здатності 3-(4-хлор-5,6,7,8-те-тра-гідро-бен-зо[4,5]тіє-но[2,3-d]пі-римі-дин-2-іл)ку-ма-ринів 16, було вивчено взає-модію цих сполук з такими S-нуклео-філами як меркап-тани, тіофеноли та тіо-сечо-вина. Було встановлено, що при нагріванні 3-(4-хлор-5,6,7,8-тетра-гідро-бен-зо[4,5]тіє-но[2,3-d]пі-римі-дин-2-іл)ку-ма-рину 16.1 з 4-метилтіофенолом та 4-хлорфеніл-метантіо-лом у середовищі ДМФА з триетиламіном легко утво-рюються відповідні 3-(4-(4-метил-фен-ілтіо)-5,6,7,8-тетра-гідро-бен-зо[4,5]тіє-но[2,3-d]пі-ри-мі-дин-2-іл)ку-ма-рин 19 та 3-(4-(4-хлорбензилтіо)-5,6,7,8-те-тра-гідро-бен-зо[4,5]тіє-но[2,3-d]пі-римі-дин-2-іл)ку-ма-рин 20.1.

У результаті проведення взаємодії 3-(4-хлор-5,6,7,8-тетра-гід-ро-бен-зо[4,5]тіє-но[2,3-d]пі-римі-дин-2-іл)ку-ма-ринів 16 з тіосечовиною виявилось, що утворена на першій стадії сіль ізотіуронію А дуже легко перетворюється в умо-вах реакції (ДМФА, 130°С) без виділення на кінцеву сполуку 21.

Порівняно зі звичайною процедурою у даному випадку про-ведення реакції не потребує гідролізу солі А для перетворення сполук 16 на 21. Як свідчать наші дослідження, таке ж розщеплення для подібних солей ізотіуронію відбу-вається також при їх кип’ятінні у N,N’-диметилацетаміді, N-метил-пірролідоні та піридині. Скоріше за все у даному випадку ці розчинники відіграють роль слабких основ та дестабілізують сіль ізотіуронію А відщепленням молекули HCl, а також додатково сприяють перебігу реакції за рахунок сольватації перехідного стану.

Cou = 3-кумариніл

Згідно із запропонованим механізмом в інтермедіаті В відбувається внутрі-шньомо-ле-кулярний перенос протону до піримідинового атома азоту з утворенням С та подальше відщеплення від С молекули ціанаміду. Подальша стабілізація цвіттер-іон-ного проміжного продук-ту D шляхом перерозподілу електронної густини приводить до утворення відповідного тіону 21. З метою вичерпного доведення будови похідних 21 було проведено рентгено-структурний аналіз (РСА) сполуки 21.1.

Рис.1. Cхема нумерації атомів та еліпсоїди теплових коливань 21.1.

Додатково нами було здійснено зустрічний синтез сполуки класу 21 шляхом рециклізації 2-імінокумарин-3-карбоксамідів при взаємодії сполуки 2.1 з 2-аміно-5,6-дигідро-4Н-циклопен-та[b]тіофен-3-карбоксотіоамідом 22, який одержували за модифікованою процедурою Гевальда.

Варто відмітити, що у даному випадку, незважаючи на безпосередню можливість рециклізаційних перетворень за участю тіоамідів Гевальда типу 22, цей шлях не має значних переваг перед вищезапропонованим для синтезу сполук 21. Головною вадою цього підходу є складність одержання самих тіоамідів 22 через низькі виходи у реакції Гевальда.

У спектрах ПМР сполук класу 21 порівняно зі спектрами оксопохідних 12 відбувається зсув у слабке поле сигналу протона у 3-му положенні тієно[2,3-d]піримідинового ядра до 13,16 - 13,30 м.д., що свідчить про його більшу рухливість порівняно з відповідним протоном у сполук 12 (12,08-11,7 м.д.).

Крім того, у спектрах сполук 21 спостерігаються сигнали протонів кумаринового кільця у діапазоні 9,17 - 7,03 м.д. та аліфатичного радикалу 0,84 – 3,70 м.д. В ІЧ-спектрах усіх синтезованих сполук 21.1-21.11 спостерігаються ін-тенсивні широкі смуги валентних коливань 3153 - 3232 cм-1 (N–H), а також 3096 - 2824 см-1 (С–Н), 1739 -1689 см-1 (C=O) та 1639 - 1416 cм-1 (С=N, C=N).

Одержані за двома можливими методами 3-(4-тіоксотіє-но[2,3-d]пі-римі-дин-2-іл)ку-ма-рини 21 можуть служити зручними синтонами для подаль-шого одержання на їх основі 3-(4-(алкілтіо)тіє-но[2,3-d]пі-римі-дин-2-іл) ку-ма-ринів 20. Тому з використанням різноманітних алкілгалогенідів нами було прове-дено алкілування деяких синтезованих сполук 21 у м'яких умовах.

Завдяки застосуванню похідних 3-(4-тіоксо-5,6,7,8-тетра-гідро-бен-зо[4,5]тіє-но[2,3-d]пі-римі-дин-2-іл)ку-ма-ринів 21 у синтезі 20 нам також вда-лось легко одержати продукти, де замісниками біля атома сірки є алкільні та бензильні радикали, та отримати продукти взаємодії 21 з амідами хлор-оцтової кислоти, які є важкодоступними при інших підходах до їх синтезу. За даними LC/MS у реакції 21 з алкілгалогенідами було виділено лише один продукт, а саме сполуки типу 20, про що свідчить той факт, що сполука 20.1, одержана взаємодією хлоропохідного 16.1 з 4-хлорфеніл-метантіо-лом, та про-дукт алкілування сполуки 21.1 4-хлорбензилхлоридом виявились іден-тичними. Зважаючи на такі дані експерименту, можна зробити висновок, що алкілування сполук 21 проходить виключно по атому сірки та приводить до утворення сполук типу 20.

Прогнозування біологічної активності одержаних нами нових похідних
3-(4-хлор-5,6,7,8-тетрагідробензо[4,5]ті-єно[2,3-d]пі-римі-дин-2-іл)ку-ма-ринів 16 за програмою PASS вказує на високу вірогідність знаходження серед цього класу сполук речовин із протиалергічною активністю: індекс Pa для цього типу активності становить 0,518 - 0,570. У той же час 2-(кумарин-3-іл)-3,4-дигідротієно[2,3-d]піри-мідин-4-они 12 мають не менше значення Pa для цього виду активності — 0,501-0,535. Вивчення протиалергічної активності сполук 16 проводили в ЦНДЛ НФаУ під керівництвом професора Яковлєвої Л.В. у порівнянні зі сполуками 12, які мали такий самий набір замісників у обох гетеро-циклічних фрагментах. За результатами скринінга сполук на моделі “офтальмореакції на введення гістаміну” було встановлено, що загалом сполуки 16 є значно більш активними за сполуки 12. Подальше вивчення трьох відібраних за результатами скринінгу сполук 16.4, 16.5 і 16.6 проводили на моделі “анафілактичного шоку” із препаратом порівняння Лоратадином у дозах 1, 1,5 та 3 мг/кг. За результатами тестів було відібрано речовину 16.5 як найактивнішу. Результати вивчення її гострої токсичності при внут-рішньочеревинному введенні на мишах свідчать, що сполука 16.5 за класи-фікацією Сидорова відноситься до практично нетоксичних речовин (V клас токсичності 5000 < ЛД 50 < 15000 мг/кг).

Синтез і перетворення 2-(2-кумарин-3-іл)-3Н-хіна-золін-4-тіонів

Беручи до уваги різноманітні синтетичні можливості 3,4-дигідро-4-хіна-золінтіонової гетеро-циклічної системи, яка є спорідненою до тіє-но[2,3-d]пі-римі-дин-4-тіонової, а також біологічну активність сполук, які містять подібний гетероциклічний фрагмент, нами було розгля-нуто декілька можливих підходів до одержання нового класу сполук – 2-(ку-марин-3-іл)-3Н-хі-назолін-4-тіонів.

Найбільш поширеним методом синтезу 3,4-дигідро-4-хіназолінтіонів є обробка вихідних 4-оксосполук пентасульфідом фосфору та подібними до нього реагентами. Тому нами було зроблено спробу заміщення одного з атомів кисню у молекулі 2-(кумарин-3-іл)-3Н-хіназолін-4-ону 24 на атом сірки з використанням реагенту Лауссона та пентасульфіду фосфору.

Враховуючи те, що в літературі відомо багато випадків, коли при дії реагенту Лауссона на кумарини утворюються 2-тіо-кумарини, в першому експерименті нами було використано чітке співвідношення реагенту Лауссона до 2-(кумарин-3-іл)-3Н-хі-назолін-4-ону 24 (1:2). При їх сумісному нагріванні протягом 3-х діб у діоксані (перебіг реакції контролювали по ТШХ) з виходом 73 % було одержано індивідуальну сполуку.

Судячи з даних хроматомас-спектра та даних елементного ана-лізу у ході реакції відбулось заміщення одного з атомів кисню на атом сірки. Аналогічну сполуку було виділено нами і після обробки 24 надлишком пентасульфіду фосфору у піридині протягом 2-х годин (вихід 53%), що потенційно відповідало як структурі 25, так і 26.

З метою розробки більш препаративної та селективної процедури для одер-жання 2-(кумарин-3-іл)-3Н-хіназолін-4-тіонів та доведення напряму за-мі-щен-ня карбонільного атома кисню на сірку у молекулі 2-(кумарин-3-іл)-3Н-хіна-золін-4-ону 24 ми дослідили можливість рециклізації 2-імінокумарин-3-кар-боксамі-дів 2 під дією 2-амінотіобензаміду 28, при проведенні реакції у оцтовій кислоті.

Реакція 2-імінокумарин-3-карбоксамідів 2 з 2-аміно-тіобензамідом 28 пе-ребігає за рециклізаційним механізмом. На першій стадії протонована за рахунок кислотних властивостей розчинника форма 2-іміно-кумарин-3-кар-боксаміду 2 піддається атаці аміногрупою 2-аміно-тіобензаміду 28 з утво-рен-ням тетраедричного перехідного стану А. На другій стадії А стабілізується закриттям гетероциклу та утворює В з відщепленням іона амонію, який зв’язується вільним ацетат іоном з утворенням ацетату амонію. Далі інтермедіат В внаслідок цис,транс-ізомеризації у С та закриття лактонного кільця з відщеп-ленням молекули аміаку перетворюється на кінцеву сполуку 25.

За даними ПМР- та ІЧ-спектрів було встановлено, що в результаті цього процесу утворюється продукт, ідентичний продукту 25. Цей факт свідчить про заміщення атомом сірки карбонільного кисню саме в 3Н-хіназолін-4-оновому ядрі при реакції 24 з реагентом Лауссона та P2S5.

У ПМР-спектрах сполук 25.1 - 25.8 спостерігається сигнал протону у положенні 3 хіназолін-4-тіонової системи 13,51 - 13,62 м.д., що дуже схоже на картину у ПМР-спектрах 3-(4-тіоксо-5,6,7,8-тетра-гідро-бен-зо[4,5]тіє-но[2,3-d]пі-римі-дин-2-іл)ку-ма-ринів 21 (13,16 - 13,30 м.д.).

Синтез 3-гетерилкумаринів із 1,3,4-тіадіазиновими та тіазольни-ми фрагментами на основі 3-(?-бром-ацетил)кума-ринів

Зважаючи на високий потенціал біологічної активності гетероциклічних систем із 1,3,4-тіадіазиновими та тіазольни-ми фрагментами було здійснено синтез нових 3-(кумарин-3-іл)-2H,6H-пі-ри-мі-до[2,1-b][1,3,4]ті-адіазин-6-онів 37-39 та 3-(7-R-імідазо[2,1-b]бен-зотіазол-2-іл)кумаринів 42 на основі перетворень 3-(?-бром-ацет-ил)ку-маринів із використанням відомих реакції Ганча та Чичибабіна.

Також у роботі нами запропоновано ефективний метод синтезу амідів
3-[4-(R-кумарин-3-іл)-1,3-тіазол-2-ілкарба-моїл]про-па-нових кислот 48, який дозволив одержати комбінаторну бібліотеку подібних сполук в умовах рідиннофазного комбінаторного синтезу.

Одержані сполуки були вивчені на протимікробну активність по відно-шенню до музейних та госпітальних штамів бактерій та грибів роду Candida.

Для сполук 37.1 та 38.1 (R = H) виявлено високий рівень активності по відношенню до грибів C. albicans, мінімальна бактеріостатична концентрація (МБcnК) для яких становила 7,8 мкг/мл.

ЗАГАЛЬНІ ВИСНОВКИ

Вивчено підходи до синтезу 3-гете-рилкума-ринів з азольними та азиновим фрагментами на основі рециклізації 2-імі-но-кумарин-3-кар-боксамідів та реакцій із використанням 3-(-бромацетил)кума-ринів.

1. Досліджено реци-клізацію 2-імінокумарин-3-карбоксамідів при взаємодії з 2-аміно-тіо-фен-3-карбоксамі-дами та на основі цих досліджень запропоновано зручний метод син-тезу функ-ціоналізованих 2-(кумарин-3-іл)тієно[2,3-d]піримі-дин-4-он-ів.

2. Встановлено, що при взаємодії 2-(кумарин-3-іл)-5,6,7,8-тетра-гідро-бен-зо[4,5]тієно[2,3-d]піримідин-4-онів з хлорокисом фосфору утоворю-ються 3-(4-хлор-5,6,7,8-тетрагідробензо[4,5]тіє-но[2,3-d]піримідин-2-іл)ку-ма-рини та при цьому не відбувається деструкції лактонного кільця кумарину.

3. Вивчено взаємодію 3-(4-хлор-5,6,7,8-тетра-гідро-бен-зо[4,5]тіє-но[2,3-d]пі-римі-дин-2-іл)ку-ма-ринів з різними N- та S-нуклеофілами та встановлено, що взаємодія 3-(4-хлор-5,6,7,8-тетра-гідро-бен-зо[4,5]тіє-но[2,3-d]пі-римі-дин-2-іл)ку-ма-ринів з тіосечовиною, в м’яких умовах приводить до утворення 3-(4-тіоксо-5,6,7,8-тетра-гідро-бен-зо[4,5]тіє-но[2,3-d]пі-римі-дин-2-іл)ку-ма-ринів.

4. Розроблено препаративний метод синтезу 2-(2-кумарин-3-іл)-3Н-хіна-зо-лін-4-тіо-нів шляхом рециклізації 2-імінокумарин-3-кар-бокс-амідів з 2-амі-но-тіобензамідом та запропоновано ймовірний механізм перетворень.

5. Проведено синтез нових біологічно активних похідних 3-(кумарин-3-іл)-2H,6H-піримідо[2,1-b][1,3,4]тіа-діазин-6-онів та імідазо[2,1-b]бензо-тіазолів на основі 3-(-бром-ацетил)кумаринів.

6. Синтезовано комбінаторну бібліотеку амідів 3-[4-(ку-марин-3-іл)-1,3-ті-азол-2-ілкар-бам-о-їл]про-панової кислоти (108 сполук) пара-лельним рідин-но-фаз-ним методом.

7. Будову всіх синтезованих речовин доведено даними 1H, 13С ЯМР-, ІЧ- та хроматомас-спектроскопії, елементного аналізу та РСА.

8. Проведено скринінг біологічної активності одержаних сполук та для деяких з них встановлено значний рівень антиалергічної та проти-грибкової активності.

Основний зміст дисертації відображено в публікаціях:

1. Zhuravel’ I.O., Kovalenko S.M., Vlasov S.V., Chernykh V.P. Solution-phase Synthesis of the Combinatorial Library of 3-[4-(coumarin-3-yl)-1,3-thiazol-2-yl-carbamoyl]propanoic acid Amides // Molecules. – 2005. – Vol. 10, № 02. – Р. 444-456. (Особистий внесок – виконання синтетичної частини та вимірювання ІЧ-спектрів, участь у інтерпретації даних фізико-хімічного аналізу, в обговоренні та систематизації отриманих даних і підготовці та перекладі рукопису).

2. Коваленко С.Н., Орленко И.В., Власов С.В., Черных В.П. Ансамбли циклов с кумариновым звеном. 6. Синтез 3-(7-R2-им-и-дазо[2,1-b]бензотиа-зол-2-ил)-R1-2Н-1-бен-зо-пиран-2-онов // Журнал органічної та фармацев-тичної хімії. – 2005. – Т. 3, № 4 (12). – С. 30 – 33. (Особистий внесок – виконання синтетичної частини та вимірювання ІЧ-спектрів, участь у інтерпретації даних фізико-хімічного аналізу та обго-воренні отриманих даних і написанні рукопису).

3. Kovalenko S.M., Vlasov S.V., Chernykh V.P. Recyclization of 2-Imino-2H-1-benzopyrans Under the Action of Nucleophillic Reagents – Reaction of
2-Imino-coumarin-3-carboxamides with 2-Amino-thiophene-3-carboxamides // Synthesis. – 2006. – №5. – Р. 847-852. (Особистий внесок – виконання синтетичної частини, вимірювання ІЧ- та УФ/Від-спектрів, участь у інтерпретації даних фізико-хімічного аналізу, в обго-воренні отриманих даних, підготовці та перекладі рукопису).

4. Коваленко С.Н., Власов С.В., Черных В.П. Использование реакции Гева-льда для синтеза 5-амино-3-метил-N2-арилтиофен-2,4-дикарбоксами-дов и N2-(арил)-5-ами-но-4-ци-ано-3-ме-тил-2-тиофенкарбоксамидов // Журнал органічної та фармацевтичної хімії. – 2006. – Т. 4, № 3(15). – С. 43-46. (Особистий внесок – планування і здійснення експерименту, аналіз та оформлення результатів синтетич-них і фізико-хімічних досліджень, оформлення статті).

5. Орленко І.В., Коваленко С.М., Черних В.П., Журавель І.О., Власов С.В. Синтез 3-(імідазо[2,1-в]-R-бензтіазоліл-6)кумаринів // Тези доповіді V Національного з’їзду фармацевтів України “Досягнення сучасної фармації та перспективи її розвитку”. – Харків, 1999. – С. 438. (Особистий внесок – брав участь у виконанні синтетичної частини, в обговоренні та систематизації отриманих даних, оформленні роботи).

6. Власов С.В., Орленко І.В., Журавель І.О., Коваленко С.М. Синтез амідів 4-(R-кумариніл-3’)-тіазоліл-2-сукцинамінових кислот // Тези доповіді Всеукраїнської науково-практичної конференції „Фармація ХХІ століт-тя”. – Харків 2002. – С. 8. (Особистий внесок – особисто виконана синтетична частина, брав участь у накопиченні та інтерпре-тації даних фізико-хімічного аналізу, обговоренні та систе-матизації отриманих даних).

7. Власов С.В., Орленко И.В., Коваленко С.Н., Черных В.П. Створення комбінаторних бібліотек на основі похідних 4-(R-кумариніл-3’)-тіазоліл-2-сукцинамінових кислот „Сучасні технології органічного синтезу та медичної хімії”.– Харків, 2003.– С. 26. (Особистий внесок – особисто виконана синтетична частина, брав участь у інтерпре-тації даних фізико-хімічного аналізу, обговоренні та систематизації отри-маних даних).

8. Власов С.В., Коваленко С.М., Черних В.П. Синтез похідних 3-гете-рилкумаринів з ядрами заміщеного тетрагідробензотієно[2,3-d] піримідину та 3,5,6,7-тетрагідро-4Н-циклопента[4,5]тієно[2,3-d]піри-мідину // Тези доповіді ХХ української конференції з органічної хімії. – Одеса, 2004. – С. 481. (Особистий внесок – обговорення мети, пропонування методології синтезу. Особисто виконана синтетична частина, брав участь у інтерпре-тації даних фізико-хімічного аналізу, обговоренні та систематизації отриманих даних, підготовці роботи до видання).

9. Власов С.В., Коваленко С.М., Черних В.П. Взаємодія 2-імінокумарин-3-карбоксамідів з 5-аміно-3-метил-N2-арилтіофен-2,4-дикарбоксамідами // Тези доповіді науково-практичної конференції з міжнародною участю “Створення, виробництво, стандартизація, фармакоекономіка лікарських засобів та біологічно активних добавок”. – Тернопіль, 2004. – С. 11-13. (Особистий внесок – обговорення мети, пропонування методології синтезу. Особисто виконана синтетична частина, брав участь у інтерпре-тації даних фізико-хімічного аналізу, обговоренні та систематизації отри-маних даних, у підготовці роботи до видання).

10. Власов С.В., Коваленко С.М., Черних В.П. Синтез похідних 5-аміно-3-ме-тил-N2-арилтіофен-2,4-дикарбоксамідів за реакцією Гевальда // Тези доповіді VI Національного з’їз-ду фармацевтів України “Досягнення та перспективи розвитку фармацевтичної галузі України”. – Харків, 2005. – С. 68. (Особистий внесок – обговорення методів синтезу. Особисто виконана синтетична частина, брав участь у інтерпре-тації даних фізико-хімічного аналізу, обговоренні та систематизації отриманих даних, у підготовці роботи до видання).

11. Коваленко С.Н., Власов С.В., Силин А.В., Черных В.П. Взаимодействие 2-иминокумарин-3-кар-боксамидов с 2-аминотиобензамидом // Тезисы до-клада третьей международной конференции „Химия и биологическая активность азотсодержащих гетероциклов”. – Москва, 2006. – Т.2. – С. 136. (Особистий внесок – пропонування методології синтезу та обговорення синтетичних шляхів. Особисто виконана синтетична частина, брав участь у інтерпре-тації даних фізико-хімічного аналізу, обговоренні та систематизації отриманих даних, у підготовці роботи до видання, листуванні з оргкомітетом).

12. Vlasov S.V., Kovalenko S.M., Chernykh V.P. Synthesis of 3-heterylcoumarins on the basis of 3-(4-chloro-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4,5]thieno[2,3-d]py-ri-midin-2-yl)-cou-marins // Тези доповіді міжнародної конференції “Хімія азотвмісних гетероциклів” (ХАГ-2006). – Харків, 2006. – С. 135. (Особистий внесок – пропонування методології синтезу та обговорення синтетичних шляхів. Особисто виконана синтетична частина, брав участь у інтерпре-тації даних фізико-хімічного аналізу, обговоренні та систематизації отриманих даних).

13. Коваленко С.М., Власов С.В., Сілін О.В., Черних В.П. Синтез похідних
3-гетерилкумаринів із ланкою конденсованого піримідину // Тези доповіді ІІ міжнародної науково-практичної конференції “Створення, вироб-ництво, стандартизація, фармакоекономіка лікарських засобів та біоло-гічно активних добавок”. – Харків, 2006. – С. 19-20. (Особистий внесок – обговорення мети, пропонування методології синтезу. Особисто виконана синтетична частина, брав участь у інтерпре-тації даних фізико-хімічного аналізу, оформленні роботи).

АНОТАЦІЯ

Власов С.В. “Синтез та реакційна здатність 3-ге-те-рилкумаринів з азольними та азиновими фрагментами”. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата хімічних наук із спеціальності 02.00.03 - органічна хімія. Харківський національний університет імені В.Н. Каразіна, Харків, 2007.

Вивчено взаємодію 2-імінокумарин-3-кар-бо-кс-амідів з 2-амінотіофен-3-кар-б-оксамідами та запропоновано ефективний метод синтезу 2-(кумарин-3-іл)тіє-но[2,3-d]пі-римідин-4-онів при проведенні заключної стадії синтезу у ДМФА. Одержано 3-(4-хлор-5,6,7,8-тетра-гідро-бен-зо[4,5]тіє-но[2,3-d]пі-римі-дин-2-іл)ку-ма-рини та досліджено їх взаємодію з різними N- та S-нуклеофілами. Встановлено, що їх реакція з тіосечовиною в м’яких умовах приводить до утво-рення 3-(4-тіоксо-5,6,7,8-тетра-гідро-бен-зо[4,5]тіє-но[2,3-d]пі-римі-дин-2-іл)ку-ма-ринів. Розглянуті можливі підходи до синтезу 2-(кумарин-3-іл)-3Н-хіназолін-4-тіо-нів, доведено напрямок взаємодії 2-(кумарин-3-іл)-3Н-хіназолін-4-онів із реагентом Лауссона та пентасульфідом фосфору. Здійснено синтез нових
3-(кумарин-3-іл)-2H,6H-піримідо[2,1-b][1,3,4]тіадіазин-6-онів та 3-(7-R-іміда-
зо[2,1-b]бен-зотіазол-2-іл)кумаринів, а також комбінаторної бібліотеки амідів
3-[4-(R-ку-марин-3-іл)-1,3-тіазол-2-ілкарбамоїл]пропанових кислот. Будова синтезованих сполук під-твер-д-же-на даними елементного аналізу, ІЧ-, УФ-, ЯМР-спектроскопії, хроматомас-спектрометрії та рентгеноструктурного аналізу. За результатами вивчення біологічної активності серед одержаних спо-лук знайдено речовини зі значним рівнем протиалергічної та протигрибкової активності.

Ключові слова: кумарин, синтез, піримідин, рециклізація, тіофен, хіназолін, тіазол, спектральні методи аналізу, біологічна активність.

АННОТАЦИЯ

Власов С.В. “Синтез и реакционная способность 3-ге-те-рилкумаринов с азольными и азиновыми фрагментами”. – Рукопись.

Диссертация на соискание научной степени кандидата химических наук по специальности 02.00.03 - органическая химия. Харьковский национальный университет имени В.Н. Каразина, Харьков, 2007.

Изучено взаимодействие 2-иминокумарин-3-кар-бо-кс-амидов с 2-ами-нотиофен-3-карбоксамидами и предложен эффективный метод синтеза 2-(ку-ма-рин-3-ил)тиено[2,3-d]пи-римидин-4-онов при проведении заключительной стадии синтеза в ДМФА. Показано, что ключевой стадией предопределяющей протекание реакции является закрытие тиено[2,3-d]пи-римидин-4-онового фрагмента. В результате получены ряды 2-(кумарин-3-ил)-3,4,5,6,7,8-гекса-гидробензо[4,5]тиено[2,3-d]пи-ри-мидин-4-онов, 2-(кумарин-3-ил)-3,4,5,6,7,8-те-тра-гидропири-до[4’,3’:4,5]тие-но[2,3-d]пиримидинов и 5-метил-4-оксо-2-(кума-рин-3-ил)-N-арил-3,4-дигидро-тие-но[2,3-d]пиримидин-6-карбокс-амидов, которые сложно доступны для синтеза иными возможными методами. Проведена модификация производных 2-(кума-рин-3-ил)-3,4,5,6,7,8-тетрагидро-пири-до[4’,3’:4,5]тиено[2,3-d]пиримидинов с ис-поль-зованием стандартных ме-то-дов снятия трет-бутоксикарбонильной защиты.

Синтезированы 3-(4-хлор-5,6,7,8-тетра-гидро-бен-зо[4,5]тиено[2,3-d]пири-ми-дин-2-ил)ку-марины и исследовано их взаимодействие с различными N- и S-ну-клеофилами. При использовании в реакции различных первичных и вторичных алифатических аминов были полу-чены 3-(4-амино-5,6,7,8-тетра-гидро-бен-зо[4,5]тие-но[2,3-d]пи-ри-мидин-2-ил)ку-ма-рины, установлено что для анилинов реакции нуклеофильного замещения атома хлора в положении 4 в анало-гичных условиях не происходит. При обработке исходного 4-хлор-производного двух - или трехкратным избытком гидразингидрата вместо ожидаемого 3-(4-гид-ра-зино-5,6,7,8-тетра-гидро-бен-зо[4,5]тие-но[2,3-d]пи-ри-мидин-2-ил)кумарина было выде-лено соеди-нение, которое идентифицировано на осно-вании данных ПМР- и масс-спектров как 2-(4-гидра-зино-5,6,7,8-тетра-гидробензо[4,5]тиено[2,3-d]пи-ри-ми-дин-2-ил)этано-гидра-зид. Установлено, что взаимодействие 3-(4-хлор-5,6,7,8-тетра-гидро-бен-зо[4,5]тие-но[2,3-d]пири-ми-дин-2-ил)кумаринов с тиомоче-виной в мягких условиях приво-дит к образованию 3-(4-тиоксо-5,6,7,8-тет-рагидро-бензо[4,5]тие-но[2,3-d]пирими-дин-2-ил)ку-мари-нов. Предложен веро-ят-ный механизм данного превращения, обоснована роль использования основного растворителя для дестабилизации обра-зующейся соли изотиурония. Опираясь получен-ные данные о физико-химических свойствах 3-(4-тиоксо-5,6,7,8-тет-рагид-робензо[4,5]тиено[2,3-d]пи-рими-дин-2-ил)кумари-нов, осуществ-лен встреч-ный синтез соединения данного класса путем рециклизации 2-имино-кумарин-3-карбоксамида под действием 2-ами-но-5,6-дигидро-4Н-циклопен-та[b]тио-фен-3-кар-боксотиоамида. Получен-ные 3-(4-тиок-со-5,6,7,8-тет-рагидро-бензо[4,5]тиено[2,3-d]пиримидин-2-ил)кума-рины были проалкилированы с образованием 3-(4-алкилтио-5,6,7,8-тет-рагидро-бен-зо[4,5]тие-но[2,3-d]пирими-дин-2-ил)кума-ринов. Направление реакции алкилиро-вания доказа-но с использо-ванием метода встречного син-теза.

Рассмотрены возмо-жные подходы к синтезу 2-(кумарин-3-ил)-3Н-хина-золин-4-тионов, установлено направление реакции взаимодействия 2-(ку-ма-рин-3-ил)-3Н-хиназолин-4-онов с реа-гентом Лаус-сона и пентасульфидом фос-фора. Предложен эффективный одностадийный метод синтеза 2-(кумарин-3-ил)-3Н-хиназолин-4-тионов с использованием реакции рециклизации 2-имино-кумар-
ин-3-карбоксамидов под действием 2-аминотиобензаимда, который позволяет получить недоступные при иных подходах соединения данного класса. Реакция протекает в уксуной кислоте, которая одновременно играет роль растворителя и катализатора для замещения на первой стадии взаимодействия иминогруппы
2-имино-кумарин-3-карбоксамида аминогруппой 2-аминотиобензаимда. Получен-ные данным методом 2-(кумарин-3-ил)-3Н-хина-золин-4-тионы были проалкили-рованы в мягких условиях.

Осуществлен синтез новых производных 3-(кумарин-3-ил)-2H,6H-пи-
ри-ми-до[2,1-b][1,3,4]тиа-диазин-6-онов и 3-(7-R-ими-дазо[2,1-b]бен-зотиазол-2-ил)ку-маринов с использованием реакций Ганча и Чичибабина. Синтезирована комби-наторная библи-отека амидов 3-[4-(R-кумарин-3-ил)-1,3-тиазол-2-илкар-бамо-ил]пропановых кислот.

Строение синтезированных соединений подтверждено данными элементного анализа, ИК-, УФ-, ЯМР-спектроскопии, хроматомас-спектро-метрии и рентгеноструктурного анализа. По результатам изучения биологи-ческой активности полученных соединений среди производных 3-(4-хлор-5,6,7,8-тетра-гидро-бен-зо[4,5]тиено[2,3-d]пири-мидин-2-ил)ку-маринов найдены вещества со значительным уровнем противоаллергической активности. Для
3-(кумарин-3-ил)-2H,6H-пирими-до[2,1-b][1,3,4]тиа-диазин-6-онов выявлена вы-со-кая противогрибковая активность по отношению к патогенным грибам рода Candida.

Ключевые слова: кумарин, синтез, рециклизация, пиримидин, тиофен, хиназолин, тиазол, спектральные методы анализа, биологическая активность.

SUMMARY

Vlasov S.V. “Synthesis and reactivity of 3-heterylcoumarins with azole and azine moieties”. – Manuscript.

The thesis for the Ph.D. in Chemistry in Speciality 02.00.03 – organic chemistry. V.N. Karazin Kharkiv National University, Kharkiv, 2007.

The interaction of 2-iminocoumarin-3-carboxamides with 2-aminothiophene-3-carboxamides has been studied and the effective method for synthesis 2-(coumarin-3-yl)thieno[2,3-d]pyrimidine-4-ones, using DMF as the solvent at the last synthetic stage, has been suggested. 3-(4-Chloro-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4,5]thieno[2,3-d]py)coumarins were obtained and their interaction with different N- and S-nuchas been studied. It has been determined that their interaction with thiourea under mild conditions resulted in the corresponding 3-(4-thioxo-5,6,7,8-tetra-hydrobenzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidine-2-yl)coumarins. The possible approaches for synthesis of 2-(coumarin-3-yl)-3Н-quinazolin-4-thiones have been considered, the selectivity of 2-(coumarin-3-yl)-3Н-quinazolin-4-ones reaction with Lawesson’s reagent and phosphorus penthasulfide was corroborated. The synthesis of novel 3-(coumarin-3-yl)-2H,6H-pyrimido[2,1-b][1,3,4]thiadiazine-6-ones and 3-(7-R-imidazo[2,1-b]benzothiazol-2-yl)coumarins as well as the combinatorial library of 3-[4-(R-coumarin-3-yl)-1,3-thiazol-2-ylcarbamoyl]propanoic acids amides has been performed.

The structure of the synthesized compounds has been ascetained on the basis of elemental analyses, ІR-, UV-, PMR- and cromato-mass spectral data and X-ray diffraction analysis. The results of pharmacological screening allowed to determine the compounds with high level of antiallergic and fungicidal activity.

Key words: coumarin, synthesis, recyclization, pyrimidine, thiophene, quinazolin, thiazol, spectral method of analysis, biological activity.