МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

ОДЕСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

ГЕРЯК Світлана Миколаївна

УДК: 618.3/.5/.7-06:616.441-008.64]-08

СТРУКТУРНО-ФУНКЦІОНАЛЬНІ ПОРУШЕННЯ
В СИСТЕМАХ ЗАБЕЗПЕЧЕННЯ ВАГІТНОСТІ
ТА ПОЛОГІВ У ЖІНОК ІЗ СУБКЛІНІЧНИМ ГІПОТИРЕОЗОМ: ПРОФІЛАКТИКА, ЛІКУВАННЯ
ТА ПРОГНОЗУВАННЯ УСКЛАДНЕНЬ

14. 01. 01 — акушерство та гінекологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

Одеса — 2008

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана на кафедрі акушерства та гінекології медичного факультету Тернопільського державного медичного університету
імені І.Я. Гор-бачевського МОЗ України.

Науковий консультант:

доктор медичних наук, професор, академік АМН України,

Запорожан Валерій Миколайович, Одеський державний медичний університет МОЗ України, завідувач кафедри акушерства та гінекології № 1

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор, член-кореспондент АМН України

Маркін Леонід Борисович, Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького МОЗ України, завідувач кафедри акушерства і гінекології № 2

доктор медичних наук, професор Камінський Вячеслав Володи-мирович, Національна медична академія після-дипломної освіти імені П.Л.Шупика МОЗ України, завідувач кафедри акушерства, гінекології і репродуктології

доктор медичних наук, професор Андрієвський Олександр Геор-гійович, Одеський обласний медичний центр МОЗ України, завідувач відділу гінекології

Захист відбудеться 28 травня 2008 року об 1100 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 41.600.02 Одеського -дер-жав-ного медичного університету МОЗ України (65082, м. Одеса, Валі-ховський пров., 2).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Одеського державного медичного університету МОЗ України (65082, м. Одеса, Валіховський пров., 3).

Автореферат розісланий 24 квітня 2008 року.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Д 41.600.02

кандидат медичних наук, доцент Т.В.Стоєва

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. За результатами численних досліджень, проведених в останнє десятиліття, захворювання щитоподібної залози увійшли до найважливіших медико-соціальних проблем (І.І.Дєдов і співавт., 2000; Г.А.Мельниченко, 2002; В.В.Фадєєв, 2004, 2006; D.Glinoer, 1999; J.H.La2002). В структурі ендокринної захворюваності розповсюдженість тиреоїдної патології серед населення України становить 51 %, досягаючи 70у Західному йододефіцитному регіоні. При цьому частота виникнення гіпотиреозу серед дорослих та дітей в Україні за останні 10 років зросла відповідно на 7,5 % і 4,3 % проти 0,5 % і 0,12 %, а розповсюдженість субклінічного гіпотиреозу серед жінок репродуктивного віку досягає 13,6-17,4 % (В.І.Паньків, 2005; В.А.Олійник, 2006; А.М.Тимченко, 2006).

Причиною розвитку симптомів гіпофункції щитоподібної залози можуть бути як порушення метаболізму тиреоїдних гормонів, так і недо-статнє їх утворення при дефіциті йоду (В.І.Кандрор, 2001; М.І.Балаболкін, 2005; A.Lewinski et al., 1993; K.Markou, 2001). Хоч і помірне, але тривале зниження концентрації гормонів щитоподібної залози, що є характерним для субклінічного гіпотиреозу, сприяє появі глибоких функціональних по-рушень з боку нервової, ендокринної, серцево-судинної та інших сис-тем, викликає розвиток дистрофії і своєрідного набряку в різних органах і тканинах (Н.Б.Зелінська, 2002; М.І.Швед і співавт., 2002; D.A.Fisher, 1999; P.R.Larsen et al., 2003). Тому можна передбачити, що такі мульти-фокальні морфо-функціональні порушення в організмі жінки можуть суттєво погіршувати як перебіг самої вагітності та пологів, так і розвиток плоду. Більше того, вагітність, навіть фізіологічна, може поглибити дефіцит йоду в організмі і сприяти формуванню зобу або субклінічного гіпо-тиреозу (Т.М.Варламова і співавт., 2001; Г.А.Мельниченко, 2002; В.Є.Даш-кевич і співавт., 2004; G.Weber et al., 2003).

В літературі широко висвітлена роль вираженої недостатності продукції гормонів щитоподібної залози в патогенезі розвитку ускладнень вагітності і значно менше досліджена проблема субклінічного гіпотиреозу. Так, за даними науковців, частота передчасних пологів при гіпотиреозі становить 18-30 % (М.А.Коваленко, 2001; Л.В.Калугіна, 2002), розвиток різних форм анемій – у 18-60 % пацієнток (Б.А.Агаєв і співавт., 2001; Л.І.Яремчук і співавт., 2001; І.А.Тиха, 2002), гестозів – у 45-55 % вагітних (О.Н.Артанова і співавт., 1997; Н.Г.Кульмухаметова і співавт., 1999). Відмітимо також, що весь період ембріогенезу контролюється присутністю тиреоїдних гормонів, впливаючи на ріст і диференціацію кісткової тканини, розвиток структур мозку, дозрівання органів і систем, формування і функціо-нування імунної системи плода, кровотворення (Л.Е.Мурашко і співавт., 2000; В.В.Фадєєв і співавт., 2003; D.Glinoer, 1999). За даними дослідників при субклінічному гіпотиреозі у 22,7–49,0 % вагітних спостерігається дистрес плода, у 12,6–23,4 % діагностується асиметрична форма гіпо-трофії новонародженого (Г.А.Мель-ниченко і співавт., 1999; Е.Б.Яковлева і співавт., 2004; В.Є.Дашке-вич, 2005; D.Glinoer, 1999). Встановлено також, що 68,2 % новонароджених від матерів із субклінічним гіпотиреозом мають перинатальну енцефалопатію, 27,8 % – анемію (С.Є.Ісар і співавт., 2001; F.Delange, 1997; S.P.Porterfield et al., 1998), а частота розвитку аномалій зростає до 25 % (Е.П.Касаткіна і співавт., 2000), при цьому часті-ше уражаються центральна нервова (гідроцефалія, мікроцефалія, функціональна незрілість) і ендокринна системи (транзиторний гіпотиреоз новонароджених, вроджений гіпотиреоз, ендемічний кретинізм) (Ф.Деланж, 2000, В.Г.Помелова і співавт., 2000; Л.А.Щеплягіна і співавт., 2001; Н.А.Філімонова і співавт., 2003).

Як свідчать дані літератури, одним з провідних факторів, що забезпечує фізіологічний перебіг вагітності і повноцінний розвиток плода, є стан гемодинаміки в єдиній функціональній системі мати-плацента-плід (І.Ю.Кузь-міна, 1999; О.В.Кравченко, 2005). Враховуючи, що нестача тиреоїдних гор-монів в організмі приводить до цілої низки функціональних та морфологічних змін в органах і системах, можна передбачити їх визначальну роль у розвитку плацентарної дисфункції при субклінічному гіпотиреозі (О.М.Юзько і співавт., 2000; Е.А.Трошина, 2001). Додатковими факторами розвитку плацентарної дисфункції та дистресу плода при субклінічному гіпотиреозі можуть бути по-рушення реактивності в системі крові та еритроні (В.В.Рапян і співавт., 1998; В.Ф.Осташко, 1999), зміни центральної та периферичної гемодинаміки (Е.Т.Михайленко і співавт., 1999; Е.Б.Яковлєва і співавт., 2004), імунної системи організму (А.А.Нурбекова, 1995), а також посилення вільнора-дикального окиснення ліпідів та білків на фоні зниження антиоксидантного захисту організму (О.Ф.Трифонова і співавт., 1997; М.А.Лізин, 2004). Разом з тим на сьогодні не досліджено патогенетичних механізмів впливу порушень еритропоезу, клітинного та гуморального імунітету, кардіогемодинаміки і змін ВРОЛ на структурно-функціональні зміни в материнсько-плацентарно-плодовому комплексі, а запропоновані стандарти корекції кардіо- та гемомікроциркуляції, імунного дисбалансу та антиокси-дантного статусу організму виявились неприйнятними або низькоефективними у вагітних із субклінічним гіпотиреозом.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами.

Дисертація виконана згідно плану НДР Тернопільського державного медичного університету імені І. Я. Горбачевського і є частиною держбю-д-жет-ної комплексної НДР МОЗ України "Розробка диференційованих методів корекції гемодинамічних та метаболічних порушень у хворих на артеріальну гіпертензію в поєднанні з патологією внутрішніх органів" 2006-2008 рр. (№ державної реєстрації 0106U003338), у виконанні якої дисертанткою здійснено формування груп вагітних, їх клініко-інструментальне обстеження, статистична обробка, аналіз та узагальнення отриманих результатів.

Мета дослідження. Покращити стан здоров'я вагітних, попередити та знизити частоту акушерських і перинатальних ускладнень шляхом розробки і впровадження диференційованих програм ранньої діагностики, лікування і профілактики структурно-функціональних порушень у жінок із субклінічним гіпотиреозом.

Завдання дослідження.

1. Вивчити особливості перебігу вагітності, пологів та післяпологового періоду, а також стан здоров’я плода та новонароджених дітей від матерів із субклінічним гіпотиреозом.

2. Дослідити стан тиреотропно-тиреоїдної системи у вагітних з субклінічним гіпотиреозом у різні терміни гестації.

3. Дослідити морфо-функціональні зміни плодово-плацентарного комплексу при субклінічному гіпотиреозі в різні терміни вагітності.

4. Встановити особливості змін параметрів центральної та периферичної гемодинаміки у вагітних із субклінічним гіпотиреозом у різні періоди гестації.

5. З’ясувати особливості реактивності системи крові у вагітних з субклінічним гіпотиреозом у різні терміни вагітності.

6. Дослідити вираженість і взаємозв’язок порушень імунної системи та процесів ліпопероксидації при вагітності на фоні субклінічного гіпотиреозу.

7. Дослідити патогенетичну доцільність та ефективність застосування гормонозамісної, імуномодулюючої, антиоксидантної та кардіоцитопротек-торної терапії при розвитку плацентарної дисфункції та дистресу плода у жінок із субклінічним гіпотиреозом.

8. Розробити диференційовані програми лікування та профілактики акушерських та перинатальних ускладнень у жінок із субклінічним гіпотиреозом з врахуванням морфо-функціонального стану щитоподібної залози, плацентарного комплексу, гемодинаміки, імунного статусу та вільнорадикального окиснення ліпідів.

Об’єкт дослідження. Вагітні та породілі із субклінічним гіпотиреозом та їх новонароджені. Контрольна група здорових вагітних та новонароджених.

Предмет дослідження. Особливості клініко-параклінічних проявів субклінічного гіпотиреозу у вагітних жінок та його вплив на перебіг вагітності, пологів та післяпологового періоду, стан плода і новонародженого та їх динаміка під впливом диференційованих програм лікування і профілактики.

Методи дослідження. Клінічне обстеження вагітних; лабораторні та біохімічні аналізи крові та сечі; ультразвукове дослідження щитоподібної залози, стану плацентарного комплексу, доплерометрія кровоплину в артерії пуповини плода, біофізичний профіль плода; доплер-ехокардіографія, ЕКГ вагітних; кардіотахографія плода; активність ПОЛ та стан АОСЗ (МДА, ДК, ПУ, СОД, ГО, ГВ, віт.Е, віт.А); імунний статус організму: зміни клітинної (CD3+, CD4+, CD8+, CD22+) та гуморальної (ЦІК, IgM, A) ланок; гормони щитоподібної залози (ТТГ, Т3, Т4); морфо-мет-ричний аналіз крові (еритроцитів, лейкоцитів); морфологічне, гістологічне та електронно-мікроскопічне дослідження плаценти; статистична та ма-тематична обробка отриманих результатів за допомогою компютерних програм "Statistica v6" та "Excel".

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше запропоновано концепцію патогенезу розвитку плацентарної дисфункції та дистресу плода у вагітних із субклінічним гіпотиреозом і розроблено програми їх лікування і профілактики на основі комплексного вивчення змін тиреоїдно-тиреотропного балансу, показників систоло-діастолічної функції серця, параметрів гемограми і поверхневої архітектоніки еритроцитів, вираженості імунного дисбалансу та порушень в системі про-антиоксидантного захисту і встановлено їх патогенетичну роль у механізмах розвитку та прогресування плацентарної дисфункції та дистресу плода:

- Вперше показано, що плацентарна дисфункція з відповідними структурно-морфологічними змінами плаценти і дистрес плода у вагітних із субклінічним гіпотиреозом є мультифакторними за патогенезом, тому можуть розвиватись і прогресувати при порушеннях у діяльності серцево-судинної системи (розвитку систолічної або діастолічної дисфункції міокарда з гіподинамією кровообігу), в системі крові (анемія з порушенням поверхневої архітектоніки еритроцитів), в імунній системі (дисбаланс в роботі клітинної та гуморальної ланок з розвитком вторинного імунодефіцитного стану), в системі вільнорадикального окиснення (гіперактивація перекисного окиснення ліпідів при зниженні функціональної здатності антиоксидантних систем захисту) або при комбінації вищеперерахованих факторів;

- Встановлено, що у жінок фертильного віку, хворих на субклінічний гіпотиреоз, в першій половині вагітності посилюються клінічні прояви гіпотиреозу, що проявляється розвитком гіпотиреоїдного, анемічно-гіпоксичного синдромів, вторинного імунодефіциту, гіперпероксидації, систоло-діастолічної дисфункції міокарда з формуванням гіподинамічного типу кровообігу. Комбінація цих синдромів з гіпотиреоїдним і визначає клініко-патогенетичний варіант перебігу захворювання та особливості формування плацентарної дисфункції у конкретної вагітної;

- Вперше показано, що вираженість клінічної симптоматики основного захворювання та розвиток плацентарної дисфункції та дистресу плода залежать від клініко-патогенетичного варіанту перебігу захворювання, тривалості гіпотиреозу, віку вагітної та терміну гестації, що й визначає програму диференційованого лікування, профілактики плацентарної дисфункції та післяпологового ведення пацієнтки і новонародженого;

- Пріоритетними даними є встановлення позитивного клінічного ефекту лікування плацентарної дисфункції та дистресу плода у вагітних із суб-клінічним гіпотиреозом оригінального імуномодулюючого препарату імуно-фану, який крім достовірного підвищення рівня CD3+-лімфоцитів за рахунок відновлення кількості CD4+-хелперів і CD8+-супресорів і зниження рівня В_лімфоцитів (CD22+), Ig G, M, A і ЦІКів, проявляв помірний антиок-сидант-ний ефект за рахунок нормалізації функціонального стану макрофагів і попередження виникнення у них оксидативного стресу;

- Вперше показано високу клінічну ефективність лікування і профі-лактики плацентарної дисфункції та дистресу плода корвітином, який володіє вираженою кардіоцитопротекторною (що проявилась достовірним покра-щенням структурно-функціонального стану плаценти, відновленням гемо-мікроциркуляції, нормалізацією систолічної та діастолічної функції міокарда), антиоксидантною (про що свідчить вірогідне зниження активності ПОЛ і від-нов-лення функціональної здатності антирадикальних систем захисту) та імуномодулюючою дією (на що вказує достовірне збільшення кількості та функціональної активності субпопуляцій Т-лімфоцитів і нормалізація гуморальної ланки імунітету) при субклінічному гіпотиреозі у вагітних різного віку та терміну гестації.

Практичне значення одержаних результатів. Визначено особливості протікання вагітності на фоні субклінічного гіпотиреозу, розвитку плацентарної дисфункції та дистресу плода і виділено окремі клініко-патогенетичні варіанти перебігу хвороби, що дозволило розробити комплекс високоінформативних неінвазивних критеріїв діагностики плацентарної дисфункції і дистресу плода та прогнозування розвитку ускладнень вагітності та пологів. Виділені наступні маркери діагностики:

- синдром плацентарної дисфункції і дистресу плода – з 20 тижнів гестації – за зниженням параметрів доплерометрії швидкості кровоплину в артерії пуповини, з 30 тижнів вагітності – за сумою балів біофізичного профілю плода;

- субгіпотиреоїдний синдром – за підвищенням рівня тиротропного гормону при нормальній концентрації тиреоїдних гормонів та відсутності антитіл до тиропероксидази;

- гіпоксично-анемічний синдром – за наявністю мікроцитарної анемії;

- синдром систоло-діастолічної дисфункції серця – за результатами доп-ле-р-ехокардіографії – збільшення розмірів порожнин серця, зниження фракції викиду та порушення кровонаповнення шлуночків;

- синдром вторинного імунодефіциту – за зниженням рівня і функціо-наль-ної активності Т-системи лімфоцитів (CD3+) і зростанням кількості В-лімфоцитів (CD22+) і циркулюючих імунних комплексів;

- синдром гіперпероксидації – за підвищенням концентрації МДА, ДК і зниженням активності СОД та глютатіону відновленого.

Розроблено, апробовано та впроваджено в клінічну акушерську практику диференційовані патогенетично обгрунтовані програми ведення вагітності, яка протікає на фоні різних клініко-патогенетичних варіантів субклінічного гіпотиреозу:

а) вагітним, субклінічний гіпотиреоз у яких протікає на фоні вираженого вторинного імунодефіцитного стану та/або анемічно-гіпоксичного синдрому доцільно призначати медикаментозний комплекс, який на фоні постійної замісної гормональної терапії L-тироксином в дозі 1,9 мкг/кг/добу передбачає включення імуномодулятора імунофану по 1 мл внутрішньом'язево через день, на курс лікування 10 ін'єкцій (патент UA 81066 МПК А61К 31/195 А61Р 37/02 "Спосіб лікування вагітних із фетоплацентарною недостатністю");

б) у вагітних із субклінічним гіпотиреозом при клінічному переважанні синдрому гіперпероксидації та/або систоло-діастолічної дисфункції серця в комплексну медикаментозну терапію необхідно крім гормонозамісного лікування включати цитопротектор з антиоксидантними властивостями корвітин в дозі 0,5 г/добу на 100 мл ізотонічного розчину хлориду натрію внутрішньовенно краплинно, протягом 10 днів (патент UA 81068 МПК А61К 31/79 А61Р 9/14 "Спосіб лікування вагітних із гіпоксією плоду).

Врахування при лікуванні і проведенні профілактичних міроприємств особливостей перебігу окремих клініко-патогенетичних варіантів захворю-вання, тривалості і вираженості субклінічного гіпотиреозу, віку вагітної та терміну гестації забезпечує максимальний ступінь терапевтичної ефективності за рахунок ліквідації плацентарної дисфункції у вагітної та дистресу у плода.

З метою ранньої діагностики і своєчасного лікування та профілактики розвитку можливих акушерських ускладнень у вагітних із субклінічним гіпотиреозом у регіонах зобної ендемії запропоновано алгоритми планування, ведення вагітності та післяпологового періоду:

- При плануванні вагітності у жінок, які проживають у ендемічному зобному регіоні, доцільно проводити скринінгове дослідження рівня ТТГ та антитіл до тиропероксидази. При нормальному значенні ТТГ проведення профілактичної терапії йодидом калію, при ТТГ > 2 мОд/мл призначається замісна гормональна терапія L-тироксином.

- Всім вагітним із дифузним зобом при взятті на облік проводиться скринінгове визначення рівня ТТГ та антитіл до тиропероксидази для виявлення субклінічного гіпотиреозу. При встановленні діагнозу визначається клініко-патогенетичний варіант його перебігу і проводиться диференційоване лікування. Повторне обстеження і лікування проводиться в такі критичні періоди: в 20-22 тижні за умови діагностики плацентарної дисфункції, в 30-32 тижні при зниженні біофізичного профілю плода на фоні плацентарної дисфункції, в 38 тижнів – з метою підготовки до пологів. Родорозрішення проводиться через природні пологові шляхи.

- В післяпологовому періоді проводиться обов'язковий повторний контроль ТТГ у матері кожних 3 місяці лактаційного періоду для корекції дози L-тироксину та визначення рівня ТТГ у новонародженого на 7–14 день життя для виявлення вродженого гіпотиреозу.

За матеріалами проведених досліджень розроблено та видано затверджені МОЗ України методичні рекомендації "Ендокринна патологія і вагітність", "Артеріальна гіпертензія у вагітних: діагностика, акушерська тактика і лікування", два інформаційні листи: "Метод корекції порушень пероксидації у вагітних із субклінічним гіпотиреозом йодвмісним препаратом Йодомарин-200", "Метод корекції імунних порушень у вагітних із субклінічним гіпотиреозом Корвітином", розділи "Захворювання ендокринної системи й обміну речовин" та "Захворювання крові та органів кровотворення" у підручнику "Медсестринство в терапії". Співавтор посібника "Клінічна ендокринологія в схемах і таблицях", співавтор монографії "Проблеми остеопорозу" за редакцією проф. Л. Я. Ко-вальчука (2002 р.) в підрозділі "Первинний гіпотиреоз". Пріоритетність результатів дослідження підтвер-джується двома патентами на винахід.

Наукові розробки впроваджені в клінічну акушерську практику лікувально-профілактичних закладів України (м.м. Київ, Одеса, Тернопіль, Чернівці, Рівне, Львів, Івано-Франківськ, Луцьк, Ужгород) та в навчальний процес кафедр акушерсько-гінекологічного профілю Тернопільського медичного університету ім. І.Я.Горбачевського, Одеського державного медичного університету, НМАПО ім. П.Л.Шупика, Інституту педіатрії, акушерства і гінекології АМН України, Івано-Франківського медичного університету, Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького, Буковинського медичного університету, Вінницького національного медичного університету імені М.І.Пирогова, Ужгородського національного університету, що підтверджено відповідними актами впровадження.

Особистий внесок здобувача. Представлені в роботі матеріали є особистою працею здобувача. Самостійно проведено патентно-інформаційний пошук, огляд літературних джерел з досліджуваної проблеми, проаналізовано перебіг вагітності, пологів, післяпологового періоду та стан новонароджених у жінок із субклінічним гіпотиреозом, які проживають в ендемічному регіоні. Дисертанткою виконано комплексне клінічне дослідження, забір і підготовку біологічного матеріалу для лабораторних досліджень, вивчено гормональний тиреоїдний статус, стан центральної та периферичної гемодинаміки, біофізичний профіль плода, показники окисно-відновного балансу та імунної системи, проведено лікування вагітних згідно із запропонованими схемами диференційованої терапії ускладнень вагітності. Автор самостійно здійснила аналіз і статистичну обробку даних, апробацію матеріалів дисертації та підготовку до друку наукових праць. Всі розділи дисертації написані здобувачем особисто. Матеріали кандидатської дисертації в написанні докторської дисертації не використовувалися.

Апробація результатів дисертації проведена на засіданні кафедр акушерства і гінекології, внутрішньої медицини з ендокринологією та імунологією, нормальної фізіології, гістології з ембріологією, патологічної анатомії та судово-медичної експертизи, фармакології з клінічною фармацією Тернопільського державного медичного університету імені І.Я.Горба-чевського 04 грудня 2007 року, протокол № 9. Основні положення і результати роботи доповідались та обговорювались на науково-практичній конференції "Актуальні питання патології щитовидної залози у населення в зоні зобної ендемії" (Тернопіль, 2001), Міжнародному конгресі "Менопауза і репро-дуктивне здоров’я жінки" (Тернопіль, 2003), VІІ з’їзді Все-українського лікарського товариства (Київ, 2003), Міжнародному конгресі "Акушерство і гінекологія: новини року" (Тернопіль, 2004), Всеукраїнській науково-прак-тичній конференції "Здобутки і перспективи клінічної терапії та ендокринології" (Тернопіль, 2004), ХLVІІ Підсумковій науково-практичній конференції "Здобутки клінічної і експериментальної медицини" (Тернопіль, 2004), Підсумковій конференції співробітників НМАПО ім. П.Л.Шупика (Київ, 2006), ХLІХ підсумковій науково-практичній конференції "Здобутки клінічної та експериментальної медицини" (Тернопіль, 2006), II Асоціації акушерів-гінекологів України (Київ, 2006), науково-практичній конференції "Ендокринна система за умов йодного дефіциту" (Коломия, 2006), науково-практичній конференції "Здобутки та перспективи внутрішньої медицини" (Тернопіль, 2006), ХІ Ювілейному міжнародному медичному конгресі студентів і молодих вчених, присвяченому 50-річчю заснування ТДМУ (Тернопіль, 2007 року), науково-практичній конференції "Імунологічні аспекти в клініці внутрішньої медицини та фтизіатрії" (Тернопіль, 2007), VII з'їзді ендокринологів України (Київ, 2007), Всеукраїнській науково-практичній конференції "TORCH-інфекції: діагностика, лікування та профілактика" (Тернопіль, 2007), науково-практичній конференції з між-народною участю "Медико-біологічні аспекти діагностичного про-це-су" (Львів-Рівне, 2007).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 48 наукових праць, серед яких: 23 статті у фахових виданнях, рекомендованих ВАК України (11 – одноосібні), 16 – тези доповідей на наукових форумах, 2 інформаційних листи, 2 патенти України на винахід, 2 методичних рекомендації, у співавторстві 1 монографія, 1 посібник, 1 підручник.

Об'єм і структура дисертації. Дисертація викладена на 320 сторінках і складається з вступу, огляду літератури, опису об'єкту і методик дослідження, п'яти розділів власних досліджень, аналізу і узагальнення результатів дослідження, висновків, рекомендацій щодо наукового і практичного використання здобутих результатів та списку використаних літературних джерел, який включає 553 роботи (серед них 334 – кирилицею, 219 – латиною), та додатків. Дисертація ілюстрована 87 таблицями та 28 рисунками.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріал і методи дослідження. Для вирішення поставлених задач проведено динамічне клінічне і лабораторно-інструментальне обстеження 356 жінок. Серед них у 274 вагітних верифіковано діагноз субклінічного гіпотиреозу. Обстежувані пацієнтки були розділені на групи в залежності від способу лікування наступним чином: І група (контроль) – 52 здорових вагітних жінки, 61 пацієнтка ІІ групи (порівняння) отримувала стандартну медикаментозну терапію, яка передбачала призначення вітамінних комплексів, антигіпоксичної терапії з обов'язковим включенням препа-ра-тів йоду, 66-и вагітним ІІІ групи до вищевказаного стандартного ме-дикаментозного комплексу додатково включали L-тироксин в дозі 1,9 мкг/кг/добу, у 72 вагітних ІV групи до вищевказаної комплексної медикаментозної терапії включено синтетичний імуномодулятор з анти-оксидантними властивостями імунофан по 1 мл розчину через день, на курс лікування 10 ін'єкцій, в медикаментозний комплекс 75 вагітних V групи передбачено призначення ангіопротектора з імуномодулюючими власти-востями корвітину у дозі 0,5 г/добу на 100 мл фізіологічного розчину внутрішньовенно краплинно протягом 10 днів. Другу контрольну групу становили 30 здорових невагітних жінок фертильного віку.

Кожна група обстежуваних вагітних була розділена на три підгрупи в залежності від віку та терміну гестації. У віковій категорії від 19 до 28 років було 192 вагітних, до 18 років обстежено 78 і старших понад 29 років – 56 пацієнток. У І триместрі всього обстежено 93, у ІІ триместрі – 115 і у ІІІ триместрі – 118 вагітних. Дослідження стану новонароджених, перебігу пологів та морфологію плаценти проведено у 148 пацієнток.

Обов’язковий обсяг досліджень включав: вияснення анамнезу, прове-ден-ня об’єктивного обстеження органів і систем, а також ЕКГ, загальний аналіз крові (з визначенням рівня еритроцитів, гемоглобіну, лейкоцитів із лейкограмою, ШОЕ, гематокриту) та сечі, біохімічні тести: вміст білка та його фракцій, креатиніну, сечовини і білірубіну, трансаміназ (АсАТ, АлАТ), К, Na, Ca, загального холестерину, холестерину ліпопротеїнів високої щіль-ності, тригліцеридів, ?-ліпопротеїнів. Про стан згортального потенціалу крові судили за концетрацією фібриногену, часом рекальцифікації, протромбінового індексу. Стан щитоподібної залози характеризували пальпаторно з оцінкою розмірів за класифікацією ВООЗ (2001), а також за допомогою УЗД-обсте-жен-ня апаратом "AU BIOMEDIKA" з датчиком 7,5 МГц. Функціональний стан ЩЗ визначали за результатами концентрації ТТГ, Т4, Т3 та рівня антитіл до тиропероксидази, тироглобуліну і мікросомальної фракції у сироватці крові імуноферментним методом з використанням наборів БАТ (м. Харків). Визначення концентрації йоду проводили у разових порціях сечі згідно реакції Sandell-Кolthoff за методом Dunn et. al. в лабораторії НДІ ендокринології ім. В.П.Комісаренка (Київ).

Стан плацентарного комплексу і плода оцінювали за допомогою УЗ сканування (апарат фірми “Радмір” ULTIMA PRO-30), кардіотахографії та біофізичного профілю плода (БПП). Враховували біпаріетальний розмір голівки, довжину стегна, товщину, стан і зрілість плаценти, кількість навколоплідних вод, їх характер, частоту та характер серцебиття, стан внутрішніх органів плода. Ступінь зрілості плаценти оцінювали за G. Grannum. Ступінь плацентарної гемодинаміки визначали за доплерометрією швидкості кровоплину в артерії пуповини і оцінювали згідно з діагностичними критеріями (Наказ МОЗ України № 900 від 27.12.2006 р.).

Морфологічне дослідження плаценти (огляд, маса, площа, діаметр, товщина) проводили з різних ділянок. Оцінювали кількість котиледонів, наявність ділянок інфарктів, кальцинатів, петрифікатів та крововиливів. Гістологічні зрізи, товщиною 7-10 мкм, фарбували гематоксиліном і еозином або фуксилін-пікрофуксином за Ван-Гізоном, які розглядали під світловим та стереомікроскопом МБС-9 при збільшенні у 140-200 разів. Оцінка пато-логічних змін у плаценті проводилась на основі класифікації В.А.Цинзерлінга і співавт. (1998). Ультраструктурний аналіз гемомікроциркуляторного русла плаценти вивчали за допомогою ПЕМ-125К та РЕМ-125 з наступним фотографуванням при збільшеннях від 2000 до 25000 разів.

Центральну та периферичну гемодинаміку у вагітних вивчали за допомогою Ехо-КГ дослідження в М-, В- та D (doppler) режимах (на апараті "Алока SSD-2000" датчиком з частотою 2,5 МГц). Визначали розміри стінок лівого передсердя (ЛП), лівого шлуночка (ЛШ), правого шлуночка (ПШ) та товщину їх стінок, швидкість циркулярного скорочення міокарду (Vcf). Вираховували фракцію викиду ЛШ (ФВ), ударний (УІ) і серцевий (СІ) індекси, загальний периферичний опір судин (ЗПОС), а також частоту серцевих скороченнь (ЧСС, уд/хв) і артеріальний тиск (АТ, мм. рт. ст.). Діастолічну функцію ЛШ оцінювали за величинами максимальної швидкості потоків раннього (Е) та пізнього (А) наповнення, їх співвідношення Е/А, часу ізоволюметричної релаксації шлуночків (IVRT).

Додатково проводився морфометричний аналіз еритроцитів на гематоло-гічному аналізаторі “Micros Cobas” з визначенням середнього об'єму еритроцитів (СОЕ), середнього діаметру еритроцитів (D), товщини еритроцитів (ТЕ), показника сферичності (ПС), а також розподілу еритроцитів за формою та діаметром. Поверхневу архітектоніку еритроцитів вивчали за методикою Г.І. Козинця і співавт. (2002).

Стан імунної системи оцінювали шляхом визначення загальної кількості Т-лімфоцитів (CD3+) та їх субпопуляцій – Т-хелперів (CD4+) і Т-супресорів (CD8+) за допомогою мишачих моноклональних антитіл (МКА LT "Сорбент" (Москва) у реакції непрямої поверхневої імунофлюоресценції. Стан гуморального імунітету оцінювали за загальною кількістю В-лімфоцитів (CD22+), концентрацією імуноглобулінів (Ig) класів M, G, A та рівнем циркулюючих імунних комплексів (ЦІК), які визначали методом селективної преципітації у 3,75 % поліетиленгліколі фотоколориметруванням (П.В.Барановський і співавт., 1982).

Оцінку про- і антиоксидантного захисту проводили шляхом визначення в сироватці крові рівня малонового диальдегіду (МДА), дієнових кон'югат (ДК), перекисоутворення (ПУ), глутатіону відновленого (ГВ) і окисненого (ГО), активності супероксиддисмутази (СОД) за модифікованими методиками (Е.Е.Дубініна, 1984), концентрацією вітамінів А і Е (Р.Ч.Черняускене і співавт.,1983).

Статистичну обробку отриманих результатів проводили в створеній базі на основі комп’ютерних програм SPSS (v.13.0) Standart Version та Statistica v.6 (StatSoft, Inc., США). Для порівняння середніх значень між групами або зсуву показників до і після лікування використовували спарений і неспарений t-тест Ст'юдента або критерій Фішера. Кореляційний аналіз проводився за методом Пірсона та Спірмена, правомірність яких оцінювали за критерієм Блекмана (С.Н.Лапач і співавт., 2000).

Результати дослідження та їх обговорення. У вихідному стані в усіх пацієнток проведено аналіз супутньої екстрагенітальної патології і встановлено, що в групі здорових вагітних в еутиреозі частота запальних та імуноком-петентних хвороб (бронхіту, гастриту, пієлонефриту) діагностувалась в 2-5 разів рідше, ніж у пацієнток із субклінічним гіпотиреозом. Одночасно у в-агіт-них із СГ суттєво переважали захворювання серцево-судинної системи (вегетосудинна дистонія, пролапс мітрального клапана) та кровотворення (анемія). Крім того, в анамнезі у пацієнток із СГ достовірно частіше діагно-стували різні порушення менструального циклу (у 38,3 % проти 8,7в контрольній гру--пі), самовільне переривання вагітності (27,7 % проти 11,5та передчасні пологи (15,3 % проти 7,7 %). Найвираженішою патологією серед ускладнень попередніх вагітностей були плацентарна дисфункція (41,6дистрес плода (44,5 %) та анемія вагітних (46,0 %), які поєдну-ва-лись між собою більше, ніж у 45 % випадків і супроводжувались зростанням частоти затримки розвитку плода у 16,1 % жінок. В контрольній групі вказана патологія зустрічалась значно рідше, відповідно у 19,2 %, 26,9 % та 23,1 % випадків (Р<0,05). Перебіг пологів у обстежених жінок за даними катамнезу ускладнювався переважно слабкістю пологової діяльності (31,4 %), що часто завершувалось оперативним розродженням (20,4 %), а у 5,8 % випадків – гіпо-тонічною кровотечею. У жінок без гіпотиреозу ці ускладнення зустрі-ча-лись відповідно у 2,7 та 1,4 рази рідше. В післяпологовому періоді у жінок із субклінічним гіпотиреозом часто спостерігали субінволюцію матки (17,5та порушення лактації (31,4 %), в контрольній групі відповідно такі ускладнення відмічено лише у 3,8 % та 11,5 %, тобто у 4,6 та 2,7 рази менше (Р<0,05).

Саме порушення гормональної регуляції при вагітності у жінок із СГ могли стати причиною порушень пологової діяльності (32,1 %) у вигляді слабкості чи дискоординації, що сприяло зростанню проведення в даній групі пацієнток оперативних втручань: збудження пологової діяльності (28,8 %), кесарського розтину (19,7 %), накладання акушерських щипців (3,3 %) та ручного видалення частин посліду (23,0 %).

В післяпологовому періоді відмічалось зростання частоти виникнення гіпотонічних кровотеч (8,4 % проти 5,8 % в групі з еутиреозом), субінволюції матки (18,6 % і 9,6 %,) та порушення лактації (24,1 % і 5,8 %). Більшість дослідників (Л.В.Калугіна, 2002, М.А.Коваленко, 2001) вказують, що саме за рахунок порушення координаційного зв'язку між щитоподібною залозою і плодовим яйцем можуть виникати порушення процесів імплантації, ембріогенезу, розвитку та дозрівання плаценти і плода.

Тому, отримана статистично достовірна різниця в частоті розвитку ускладнень вагітності та пологів стала обгрунтуванням для дослідження клінічної ефективності гормонозамісної терапії тироксином у групі вагітних із субклінічним гіпотиреозом. При цьому у 128 (46,7 %) із 274 обстежених вагітних із СГ виявлено збільшення розмірів щитоподібної залози у вигляді дифузного зобу І ступеня та у 76 (27,2 %) – ІІ ступеня, що були діагностовані до вагітності. У решти 70 (25,6 %) вагітних діагноз дифузного зобу І-ІІ ступеня виставлено в ІІ триместрі вагітності. При цьому відмітимо, що лише 175 (63,9 %) вагітних пред'являли скарги різного характеру, пов'язані з дисфункцією ЩЗ.

При УЗД щитоподібної залози відсутність ознак зміни ехоструктури відмічено у 159 (58,1 %) вагітних. Неоднорідна ехоструктура ЩЗ з наявністю дрібних (діаметром від 2 до 4 мм) гіпоехогенних включень виявлена у 115 (41,9 %) вагітних із СГ. В той же час у групі жінок з еутиреозом при фізіологічному перебігу вагітності показники об'ємів лівої (4,38±0,42) см3 і правої (5,17±0,55) см3 долей, а також загальний об'єм (9,56±0,94) см3 і загальна маса (10,13±1,04) г ЩЗ залишались близькими до нормативних значень поза вагітністю. В цілому, у вагітних із СГ відмічено достовірне збільшення усіх параметрів ЩЗ вже у І триместрі: об'єм лівої долі збільшився у 2,2 рази, правої – в 1,8 рази, загальний об'єм та загальна маса – удвічі. В ІІ та ІІІ триместрах вагітності усі вказані показники стабілізувались.

Проведена оцінка функціональної активності ЩЗ в усіх групах вагітних в динаміці у кожному триместрі гестаційного періоду та після пологів виявила, що у здорових невагітних жінок рівень ТТГ і Т4 були в межах середніх значень нормативних показників. В той же час вміст загального трийод-тироніну (Т3) – (1,44±0,08) нмоль/л в окремих випадках наближався до верхніх допустимих значень норми, що можна обгрунтувати проживанням цих пацієнток у йододефіцитному регіоні та трактувати як реакцію компенсації. При фізіологічній вагітності відмічається незначна тенденція до підвищення рівня Т3 та Т4, при достовірно вищому значенні ТТГ, які, проте, не виходили за межі фізіологічної норми. В другому триместрі підвищена функціональна активність ЩЗ стабілізується.

Дослідження рівня тиреоїдних гормонів у вагітних із СГ в різні терміни гестації виявило поглиблення декомпенсації регуляторних механізмів у роботі тиротропно-тиреоїдної системи. Так, в першому триместрі на фоні підви-щеного рівня ТТГ до (5,31±0,23) мОд/мл відмічали нормальні величини рів-ня Т3 і Т4. Проте, в другому триместрі концентрація ТТГ значно зросла до (7,41±0,28) мОд/мл, що зумовило достовірне зниження рівня Т4 до (64,3±0,89) нмоль/л. Закономірно також відмічається відносно незначне зниження рівня гормонів Т3 і Т4 в третьому триместрі при подальшому зростанні ТТГ до (11,93±0,23) мОд/мл. Такі особливості взаємодії тиреоїдних гормонів можна пояснити включенням в регуляцію роботи ЩЗ гормонів, які виробляються щитоподібною залозою плода та плацентарним комплексом. Після пологів у пацієнток із еутиреозом вже протягом першого місяця відмічається швидка трансформація гормонального гомеостазу ЩЗ до норми. Одночасно, у 30 (49,2 %) пацієнток із субклінічним гіпотиреозом навіть через 6 місяців рівень ТТГ не повернувся до норми, хоча у частини пацієнток спостерігалось його достовірне зниження до (2,16±0,24) мОд/мл. В цілому була встановлена пряма кореляційна залежність вираженої тиреоїдно-тиреотропної недостатності від віку вагітних (r=0,247; Р=0,042) та терміну гестації (r=0,413; Р=0,033).

На можливий зв'язок розвитку субклінічного гіпотиреозу з йодним дефіцитом у цих обстежених вказували результати дослідження у них йодурії, яка в третьому триместрі у вагітних була нижче норми (100 мкг/л) і медіана екскреції становила 66 мкг/л, що свідчило про виражений йододефіцит. В той же час, у здорових вагітних йодурія становила 137 мкг/л, а медіана його екскреції дорівнювала 108 мкг/л. Саме ці отримані результати зниженої йодурії у вагітних із СГ та її посилення в процесі вагітності і стали обгрунтуванням для включення в програму лікування і профілактики розвитку ускладнень у цих вагітних препаратів йоду.

При цьому зауважимо, що застосування стандартної медикаментозної терапії, яка включала 200 мкг йодиду калію у 61 вагітної із субклінічним гіпотиреозом не викликало достовірних змін функціонального стану ЩЗ та гормонального статусу пацієнток у жодному терміні гестації. Тобто тире-о-троп-но-тиреоїдна система у вагітних із СГзнаходиться в стані значного функ-ціонального напруження, яке приводить до декомпенсації її функції і клінічно проявляється підвищенням ТТГ при нормальних значеннях Т3 і Т4, а також появою у значної кількості вагітних суб'єктивних і об'єктивних проявів гіпотиреозу, які не компенсуються загальноприйнятими методами терапії. Одночасно, у цих пацієнток значно частіше розвиваються різноманітні ускладнення перебігу вагітності, пологів та післяпологового періоду, що й стало обгрунтуванням для призначення таким вагітним гормональної замісної терапії тироксином у дозі 1,9 мкг/кг/добу.

Після лікування тироксином 66 вагітних із СГ у 37 (56,1 %) обстежених виявлено достовірне зменшення розмірів ЩЗ та об'єктивних проявів гіпотиреозу. Скарги, пов'язані з дисфункцією ЩЗ, пред'являли 29 (43,9вагітних. При цьому йодурія у цих вагітних була в межах норми, медіана екскреції йоду становила 92 мкг/л. При повторному УЗД виявлено суттєве покращення ехогенної структури ЩЗ та достовірне зменшення її розмірів. В І триместрі відмічено нормалізацію об'ємів та маси долей ЩЗ. Засто-сування тироксину в ІІ та ІІІ триместрах сприяло достовірному зменшенню загального об'єму залози на 20,1 % та її маси на 13,7 %. Результати УЗД ЩЗ через 1-3 місяці після пологів свідчили про нормалізацію її розмірів та ЕХО-структури в усіх пацієнток.

Одночасно у цих вагітних суттєво покращувався гормональний стан тиреотропно-тиреоїдної системи незалежно від терміну вагітності. Так, рівень ТТГ знизився в усіх підгрупах вагітних до норми, що сприяло нормалізації синтезу вільного Т4 (98,4-104,7) нмоль/л. При цьому, найбільш виражена пози-тивна динаміка гормонального статусу ЩЗ при застосуванні тироксину відмі-че-на в ІІ триместрі, де рівень ТТГ зменшився у 2,3 рази, а вільний Т4 збіль--шив-ся у 1,4 рази. Різке зниження ТТГ в ІІІ триместрі (у 3,8 рази) не при-во-дило до розвитку гіпертиреозу в кінці вагітності, про що свідчить ста-біль-не, у 1,4 рази збільшення рівня вільного Т4. В післяпологовому періоді че-рез 3 місяці рівень ТТГ знижувався до даних невагітних жінок, а Т3 і Т4 залишались в межах норми.

Відсутність повної нормалізації структури і функціональної активності ЩЗ у вагітних, які отримували лише замісну гормональну терапію, а також свідчення більшості дослідників про імунокомпетентний генез субклінічного гіпотиреозу, обгрунтовували доцільність включення в комплексну терапію вагітних із СГ імуномодулятора імунофану. Після курсу такого лікування у 56 (77,8 %) обстежених із 72 вагітних відмічено зменшення розмірів зоба. Скарги, пов'язані з дисфункцією ЩЗ, пред'являли лише 18,1 % пацієнток, йодурія була в межах норми і медіана екскреції становила 94 мкг/л. При повторному УЗД ЕХО-структура ЩЗ суттєво покращувалась і реєструвалась переважно однорідна, з чіткими контурами тканина залози. Разом з тим, зменшення діаметрів долей щитоподібної залози проходило повільно, а показники об'єму і маси ЩЗ у обстежених вагітних в ІІІ триместрі змінювались не достовірно, не повністю відновлювалася і функціональна активність ЩЗ. Так, нормалізацію рівня ТТГ після курсу імуномодулюючої терапії встановлено лише у 88,9 % пацієнток, переважно у І та ІІ триместрах вагітності. В ІІІ триместрі теж спостерігалось достовірне зниження ТТГ, проте його значення коливались в межах 2,06-3,58 мОд/мл. При цьому лише в І триместрі гестації відмічено нормалізацію концентрації в крові Т4 та Т3. У ІІ і, особливо, ІІІ триместрі ва-гіт-ності вище вказана комплексна терапія не приводила до повного відновлення тиреотропно-тиреоїдного гормонального гомеостазу, що можна пояснити розвитком у цих вагітних не лише функціональних, але й структурних порушень у ЩЗ. Тому в іншій групі вагітних із СГ проведено комплексне лікування з включенням кардіо-цитопротектора з імуномодулюючими властивостями корвітину.

При цьому у 67 (89,3 %) з 75 вагітних із СГ, лікованих корвітином, на-ступило достовірне зменшення розмірів ЩЗ та клінічних проявів СГ. Скарги, пов'язані з дисфункцією ЩЗ, пред'являли лише 8 (10,7 %) вагітних даної групи. Йодурія була в межах норми, медіана екскреції становила 106 мкг/л. При УЗД ЩЗ відмічено чіткість її контурів, рівномірну ЕХО-структуру тканини залози. Нормалізацію показників об'єму і маси щитоподібної залози досягнуто і в ІІІ триместрі вагітності. Структурні зміни ЩЗ супро-воджувались норма-лізацією гормональної функції тиреотропно-тиреоїдної системи в усіх термінах вагітності, про що свідчить достовірне зниження рівня ТТГ в усіх триместрах вагітності в 2,5-4,5 рази від вихідного рівня та нормалізація значень Т3 і Т4.

При УЗД стану плацентарного комплексу та плода в усіх обстежуваних вагітних із СГ виявлено суттєві порушення у вигляді передчасного старіння плаценти, підвищення ехогенності окремих ділянок, дрібнозернистість структури тканини плаценти з потовщеною нечіткою базальною мембраною,