НАЦІОНАЛЬНА АКАДЕМІЯ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ ОРГАНІЧНОЇ ХІМІЇ

СІБГАТУЛІН

ДМИТРО ОЛЕКСАНДРОВИЧ

УДК 547.233.3’313 + 547.539.132 + 547.1-32-304.2

СИНТЕЗ ТА ВЛАСТИВОСТІ С-в'-ФУНКЦІОНАЛІЗОВАНИХ ЕНАМІНІВ

02.00.03 – органічна хімія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата хімічних наук

КИЇВ – 2008

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана у відділі хімії фосфорорганічних сполук Інституту органічної хімії НАН України

Науковий керівник: | кандидат хімічних наук, старший науковий співробітник

КОСТЮК Олександр Миколайович,

Інститут органічної хімії НАН України,

м. Київ, старший науковий співробітник

Офіційні опоненти: | доктор хімічних наук, професор

ВОЛОВЕНКО Юліан Михайлович,

Київський національний університет

ім.Тараса Шевченка, м.Київ,

професор кафедри органічної хімії

кандидат хімічних наук, старший науковий співробітник

КОВТУН Юрій Петрович,

Інститут органічної хімії НАН України,

м. Київ, старший науковий співробітник

Захист дисертації відбудеться " 21 " " лютого " 2008 р. о 12 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д. 26.217.01 в Інституті органічної хімії НАН України (02094, Київ-94, вул. Мурманська, 5).

З дисертацією можна ознайомитися в науковій бібліотеці Інституту органічної хімії НАН України (02094, Київ-94, вул. Мурманська, 5).

Автореферат розісланий " 10 " " січня " 2008 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Д. 26.217.01

доктор хімічних наук Вовк М.В.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ.

Актуальність теми. Схильність енамінів до електрофільної функціоналізації по в-положенню складає основу функціоналізації карбонільних сполук. Отримані в результаті поліфункціональні похідні відповідних енамінів знаходять широке застосування в органічному синтезі: на їх основі розроблені методи одержання гетероциклічних та ароматичних систем, а також аналогів природних сполук. В той час, коли для класичних енамінів (похідних діалкілкетонів) реакції електрофільної функціоналізації часто відзначаються низькою селективністю за рахунок енамінної таутомерії, то для їх пуш-пульних аналогів, завдяки спряженню, спостерігається спрямована функціоналізація по в-положенню енаміну. Окрім того, в літературі описана функціоналізація „пуш-пульних” енамінів по -алкільній групі (в'-положення енаміну), які знайшли широке використання в синтезі ряду природних сполук. Для регіоселективної функціоналізації по в'-положенню, як правило, використовують літіювання естерів 3-діалкіламінокротонатів. Відомі також приклади прямої електрофільної в'-функціоналізації сильними електрофільними реагентами, наприклад трифлуоропіруватами, що дає змогу отримувати в результаті подальших перетворень унікальні флуороровмісні гетероциклічні, ароматичні та карбоциклічні сполуки.

Саме тому, розробка методів в'-функціоналізації енамінів карбонільними сполуками та їх похідними, активованими електроноакцепторними замісниками є однією із важливих та актуальних проблем тонкого органічного синтезу.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота виконувалась в рамках бюджетних наукових тем відділу фосфорорганічних сполук Інституту органічної хімії “Ациклічні енаміни як Св нуклеофіли” (№ держреєстрації 0103U000608).

Мета і задачі дослідження. Дослідити можливість застосування активованих карбонільних сполук та імінів, для спрямованої функціоналізації в'-положення пуш-пульних енамінів.

Для досягнення поставленої мети необхідно було розв’язати наступні завдання:

1. Вивчити взаємодію трифлуорометилкетонів та їх іміно похідних з пуш-пульними енамінами з метою з’ясування впливу структурних факторів та умов на перебіг реакції по метильній групі енаміну.

2. Знайти зручні 1,3- та 1,2-біелектрофільні реагенти, які б вступали у реакції електрофільного заміщення з пуш-пульними енамінами з утворенням циклічних продуктів.

3. Вивчити можливість використання отриманих в'__функціоналізованих енамінів в синтезі карбоциклічних та гетероциклічних сполук.

Об’єкт дослідження – лінійні енаміни, які в -положенні мають -електроноакцепторний замісник (далі “пуш-пульні” енаміни), а у -положенні – метильну групу та їх С-'-функціоналізовані похідні.

Предмет дослідження – електрофільна С-функціоналізація “пуш-пульних” енамінів по '-положенню та використання отриманих сполук в подальшому синтезі трифлуоровмісних гетероароматичних сполук.

Методи дослідження – органічний синтез, ЯМР-спектроскопія на ядрах 1H, 13C, та 19F, 2D ЯМР-спектроскопія (COSY, NOESY, HMQS та HMBS),
ІЧ-спектроскопія, мас-спектрометрія, елементний аналіз, рентгеноструктурний аналіз.

Наукова новизна одержаних результатів. Знайдено нові реакції “пуш-пульних” енамінів, які містять у -положенні метильну групу, з моно- та біелектрофільними реагентами, що реалізуються за участю метильної групи. Встановлені структурні фактори та знайдені умови, які контролюють їх перебіг та з’ясовані межі їх синтетичного застосування.

Показано, що реакції циклоконденсації “пуш-пульних” енамінів, які містять у -положенні метильну групу, з 1,1,1-трифлуороацетилацетоном та етиловим естером 4,4,4-трифлуороацетооцтової кислоти, приводять до функціоналізованих похідних трифлуорометилбензенів. Виявлено вплив структури вихідного енаміну, біелектрофільного реагенту та умов проведення реакції на їх утворення. Знайдені межі синтетичного використання цих циклоконденсацій та вперше показано застосування “пуш-пульних” енамінів з метильною групою в -положенні, як 1,4-СССС-нуклеофільно-електрофільного синтону в такого роду перетвореннях.

Розроблено новий підхід до синтезу 4-трифлурометилпіридазин-3-онів, який базується на взаємодії вищезгаданих “пуш-пульних” енамінів з метиловим естером 1,1,1-трифлуоропіровиноградної кислоти та з наступною циклізацією отриманих продуктів з гідразином. Встановлена залежність перебігу реакції від структури реагентів.

На прикладі фенілгліоксалю вперше показана можливість використання 1,2-біелектрофільних реагентів в реакції циклоконденсації за участю метильної групи енаміну. На основі цієї взаємодії розроблено препаративно зручний метод синтезу важкодоступних похідних 3-циклопентен-1-онів.

Практичне значення одержаних результатів полягає в створенні нових препаративних підходів до синтезу функціоналізованих 4- трифлурометилпіридазин-3-онів, які є ефективними фармакофорами. Розроблена нова, препаративно зручна методологія синтезу трифлуорометилвмісних поліфункціональних діалкіланілінів, похідних антранілової кислоти, які є перспективними вихідними сполуками для синтезу на їх основі препаратів, що мають широкий спектр біологічної дії. Реакцією “пуш-пульних” енамінів з імінами метилового естеру 1,1,1-трифлуоропіровіноградної кислоти запропоновано новий підхід до синтезу трифлуорометилвмісних похідних гетарилаланінів та показана препаративна зручність такої методології.

Особистий внесок здобувача. Систематизація літературних даних, основ-ний обсяг експериментальної роботи, узагальнення отриманих результатів, аналіз спектральних досліджень та встановлення будови отриманих сполук виконані особисто здобувачем. Постановка завдання дослідження та обгово-рення результатів проведено разом з науковим керівником к.х.н. О. М. Костюком, окремих етапів роботи разом з к.х.н Д. М. Волочнюком. Рентгеноструктурний аналіз здійснено у співробітництві з к.х.н. Е. Б. Русановим.

Апробація результатів дисертації. Результати роботи були представлені і доповідались на XXX конференції молодих вчених з органічної хімії та хімії елементоорганічних сполук (м. Київ, 2004 р.), XX Українській конференції з органічної хімії, присвяченій 75-річчю з дня народження О.В.Богатського (м. Одеса, 2004 р.), Міжнародній конференції з хімії гетероциклічних сполук (м. Москва, 2005 р.), VII Всеросійській конференції «Хімія фтору» (м. Москва, 2006 р.), Міжнародній конференції з хімії азотовмісних гетероциклів (м. Харків, 2006 р.), ІІІ Всеукраїнської конференції з хімії «Домбровські хімічні читання» (м. Тернопіль, 2007 р.), ХХІ Українській конференції з органічної хімії (м. Чернігів, 2007 р.).

Публікації. За темою дисертаційної роботи опубліковано 3 статті у провідних міжнародних журналах та 8 тез доповідей на конференціях.

Структура і обсяг роботи. Дисертація викладена на 163 сторінках і складається з вступу, п’яти розділів, висновку, переліку використаних джерел (133 найменувань), містить 14 малюнків, 91 схему та 11 таблиць. Перший розділ (літературний огляд) присвячений реакціям електрофільній функціоналізації енамінів за участю '-положення. В другому розділі розглядаються реакції "пуш-пульних" енамінів, які містять у -положенні метильну групу з трифлуоро-метилвмісними кетонами. В третьому розділі описується взаємодія "пуш-пульних" енамінів з несиметричними 1,3- та 1,2-біелектрофільними реагентами. Предметом четвертого розділу є вивчення реакцій електрофільної функціоналізації первинних, вторинних та третинних "пуш-пульних" енамінів з метиловим естером трифлуорометилпіровіноградної кислоти та її іміном. П’ятий розділ є експериментальною частиною дисертаційної роботи.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Особливістю третинних "пуш-пульних" енамінів, які містять -алкільний замісник, є відсутність енамінної рівноваги, яка характерна для звичайних енамінів, що в переважній більшості випадків приводить до С-регіоспецифічності електрофільної атаки. Для спрямування електрофільної функціоналізації діалкіламінокротонатів по '-положенню був розроблений метод попереднього літіюванні енаміну бутиллітієм (BuLi) або діізопропіламідом літію при низькій температурі з наступною обробкою карбонільними сполуками, електрофільними олефінами або триметилхлорсиланом. Проте відомі окремі реакції енамінів по '-положенню без попереднього металювання. Так як "пуш-пульні" енаміни широко використовуються в синтезі гетероциклічних та ароматичних сполук, то додаткова '-функціоналізація значно розширює їх синтетичні можливості.

Здатність нових типів електрофільних реагентів до прямої '-функціоналізації була вивчена на прикладі "пуш-пульних" енамінів 1-4 з різноманітними -електроноакцепторними функціями та діалкіламінозамісниками.

Як С-електрофіли нами був обраний ряд трифлуорометилвмісних кетонів. Цей вибір був зроблений базуючись на наступних міркуваннях:

- трифлуорометильна група підвищує активність карбонільної групи кетону, що необхідно для електрофільної атаки дезактивованого "пуш-пульного" енаміну;

- наявність трифлуорометильної групи поблизу реакційного центру дає можливість контролювати хід реакції методом 19F ЯМР спектроскопії;

- розробка методів синтезу трифлуорометилвмісних сполук є актуальною задачею, оскільки трифлуорометильна група є важливим фармакофором.

РЕАКЦІЇ ТРЕТИННИХ -МЕТИЛ "ПУШ-ПУЛЬНИХ" ЕНАМІНІВ З ТРИФЛУОРОМЕТИЛКЕТОНАМИ

Особливістю кетонів, які мають у своїй структурі трифлуорометильну групу є висока електрофільність, яка обумовлена електроноакцепторним характером трифлуорометильної групи. Це проявляється у легкому гідроксиалкілуванні -електрононадлишкових ароматичних та гетероароматичних систем. З іншого боку, характер замісника в структурі трифлуорометил кетону часто відіграє вирішальну роль. Нами була вивчена взаємодія енамінів з рядом трифлуорометил кетонів 5–11, яка перебігає з утворенням функціоналізованих по метильній групі енамінів 12–35 a,б.

Схема 1

Реакція здійснюється у середовищі сухого бензену впродовж декількох годин з утворенням відповідних аддуктів 12–35 а,б причому в деяких випадках, майже з кількісними виходами (Табл. 1). Легкість протікання цієї реакції в значній мірі залежить від характера замісника в структурі трифлуорометилкетону.

Для кетонів 5–7, які містять два сильних акцепторних замісника при карбонільній групі, вона закінчується за кілька годин при кімнатній температурі. Крім цього кетони 5–7 в однаковій мірі легко реагують з усім рядом енамінів 1–4 а,б. На відміну від цього, взаємодія енамінів 2–4 а,б з трифлуорометил кетонами 8–11, з менш акцепторним замісниками в структурі кетону, потребує більш жорстких умов. Енамінонітрили 1 а,б не вступають у реакцію з трифлуорометил кетонами 5–11 навіть при багатогодинному кип’ятінні в середовищі сухого бензену. В останньому випадку спектром ЯМР 19F реакційних сумішей реєструється тільки незначне утворення цільових продуктів (~1%).

Таблиця 1.

R

Продукт | 12 - 1 5 | 16 - 1 9 | 20 - 23 | 24 - 26 | 27 - 29 | 30 - 32 | 33 - 35

Енамін | 1 – 4 а,б

(X = CN; CO2Et; COMe; COPh) | 2 – 4 а,б

(X = CO2Et, COMe, COPh)

Вихід (%) | 75-90 | 60-82 | 30-50 | 45-60 | 15-40 | 10-30 | 25-35

Температура | 25 °С | 80 °С | 25 °С | 80 °С | 80 °С | 80 °С | 80 °С

Час (год) | 2-3 | 1-2 | 5-6 | 6-8 | 5-6 | 5-6 | 5-6

Слід також зазначити, що хоча трифлуороацетофенон 11 реагує з енамінами 2–4, така взаємодія виявляється рівноважною. При тривалому знаходженні у розчині у спектрах ЯМР 19F та 1Н продукту 35а з'являються сигнали вихідного енаміна та трифлуорометил кетону, та через деякий час (~ 4 діб) встановлюється рівновага вихідні речовини – продукт у співвідношенні ~1:1.

Поліфункціональні енаміни 12–19 та 24–26 майже з кількісними виходами були переведені у відповідні карбонільні сполуки 36–38 a-г з використанням двофазної системи CH2Cl2–5% водн. HCl. Слід відзначити, що отримані поліелектрофільні системи 36–38 є перспективними сполуками для дизайну та синтезу на їх основі трифлуорометилвмісних гетероциклів.

Схема 2. Реагенти та умови: i, дихлорметан, 5% HCl, 3 год, 25 С.

РЕАКЦІЇ ТРЕТИННИХ -МЕТИЛ "ПУШ-ПУЛЬНИХ" ЕНАМІНІВ З ЕТИЛ 4,4,4-ТРИФЛУОРОАЦЕТОАЦЕТАТОМ (ТФАЕ) ТА 1,1,1-ТРИФЛУОРОАЦЕТИЛАЦЕТОНОМ (ТФАА)

Успішна електрофільна функціоналізація енамінів по метильній групі, дозволила нам розраховувати на можливість використання електрофільних реагентів з додатковим електрофільним центром для синтезу поліфункціональних ароматичних сполук.

Як модельні несиметричні біелектрофіли були вибрані етил-(4,4,4-трифлуоро)ацетоацетат 39 (ТФАЕ) та 1,1,1-трифлуороацетилацетон 45 (ТФАА).

Енаміни 2, похідні в-амінокротонової кислоти, реагують з ТФАЕ 39 у розчині бензену при кип’ятінні впродовж 2–3 год з утворенням продуктів гидроксіалкілування по метильній групі енаміну 40. Наші спроби отримати сполуки циклічної будови були невдалими. Заміна бензену на оцтову кислоту не приводить до циклізації, а супроводжується тільки погіршенням виходу сполуки 40.

Схема 3. Реагенти та умови: i, бензен, кип’ятіння, 2-3 г.; ii, CH3COOH, кип’ятіння, 2 год

В порівнянні з енаміноестерами 2, енаміни 3–4, похідні 1,3-дикетонів є більш активними в реакціях з електрофілами, тому слід було очікувати полегшення перебігу реакції циклізації. Дійсно, енамінон 4а реагує з ТФАЕ 39 з утворенням похідної трифлурометилвмісного діалкіланіліну 41а. Слід, зазначити, що енамінон в цьому випадку виступає як 1,4-СССС-нуклеофільно-електрофільний синтон. Реакція перебігає за 2–3 год при кип’ятінні як в бензені, так і в оцтовій кислоті. Встановлено, що природа діалкіламінового замісника суттєво впливає на реакційну здатність енаміну. Так, реакція енаміну 4б з ТФАЕ 39 в оцтовій кислоті приводить до продукту гідролізу енаміну – бензоїлацетону 42. При проведенні реакції у бензені, судячи зі спектру ЯМР 19F реакційної суміші, взаємодія енаміну 4б з ТФАЕ 39 не відбувається взагалі навіть при тривалому кип’ятінні.

Схема 4. Реагенти та умови: i, бензен, кип’ятіння, 2-3 г.; ii, CH3COOH, кип’ятіння, 2 год

На відміну від енамінів 4, енамінони 3, як похідні ацетилацетону, мають в своїй структурі ацильну групу, яка може виступати додатковим С-електрофільним центром. Так, при проведенні реакції з ТФАЕ 39 у бензені, судячи з спектрів ЯМР 19F реакційної суміші, спостерігалося утворення двох похідних діалкіланіліну 43 та 44 у співвідношенні ~ 1,5 : 1. Слід відзначити, що сполука 44 утворюється за участю двох молекул ТФАЕ. Це можна пояснити підвищеною реакційною здатністю ацильної групи до дії сильного електрофіла ТФАЕ, що опосередковано підтверджується тим, що сполука 44 не утворюється при аналогічних умовах із діалкіланіліну 43. Крім цього, на перебіг реакції в значній мірі впливає характер діалкіламінозамісника в структурі вихідного енаміну 3 (Табл. 2). У випадку з піролідиновим замісником енаміну 3а, реакція з ТФАЕ 39 протікає при кип’ятінні у бензені за 3 год з виходом діалкіланілінів 43a та 44a ~ 80% (загальний вихід). У випадку менш основного морфолінозаміщеного енаміну 3б, проведення реакції у киплячому бензені навіть протягом 20 годин, призводить до утворення циклічного продукту 43б тільки у залишкових кількостях (судячи з спектру ЯМР 19F реакційної суміші ~3 – 5%).

Схема 5. Реагенти та умови: i, бензен, кип’ятіння, 2-3 год; ii, CH3COOH, кип’ятіння, 2 год

Таблиця 2.

Енамін | NAlk2 | Продукт | Вихід (%) | F, м.ч.

1a | N(CH-2)4 | 48 | 56а,б | ?

1б | N(CH-2)4O | 48 | 87а,б | ?

2a | N(CH-2)4 | 40a | 87а | -82,7

11б

2б | N(CH-2)4O | 40б | 88а | -82,9

залишкиб

3a | N(CH-2)4 | 43а | 40а | -60,6

44а | 36а | -60,2 та -82,2

3a | N(CH-2)4 | 43а | 81б | -60,6

3б | N(CH-2)4O | 43б | залишкиа | -58,7

44б | -59,1 та -81,4

3б | N(CH-2)4O | 44б | 72б | -60,8

4а | N(CH-2)4 | 41а | 57а | -58,9

52б

4б | N(CH-2)4O | 42 | 69а,б | ?

а-бензен, кип’ятіння, 2-3 год

б-оцтова кислота, кип’ятіння, 2 год

При проведені реакції в оцтовій кислоті їїєдиними продуктами реакції є циклічні похідні діалкіланіліну 43. Це можна пояснити тим, що при проведенні реакції в сильно-кислому середовищі, основність діалкіламінного залишку енаміну не є вирішальною, і таким чином при кип’ятінні в кислоті протягом 3 годин можна отримати сполуки 43 з високими препаративними виходами.

Взаємодія енамінів 3–4 з ТФАЕ 39 є одним з небагатьох прикладів використання енамінів як 1,4-СССС-нуклеофільно-електрофільного синтона для синтезу ароматичних сполук. Крім цього, аналізуючи будову отриманих діалкіланілінів 41, 43, 44 а,б можна з впевненістю зазначити, що ключовим інтермедіатом в даній взаємодії є '-функціоналізованний енамін А.

Схема 6.

Взаємодія енамінів з трифлуорометилацетилацетоном 45 (ТФАА) потребує значно жорсткіших умов проведення реакції. Причому у більшості випадках це закінчується деструкцією енаміну. Так, при проведенні реакції енамінів 2 а,б та 3–4 б з ТФАА 45 у киплячому бензені протягом 5 – 8 год у спектрі ЯМР 19F реакційної суміші спостерігається велика кількість сигналів в області від -60 до -80 м.ч. Спроби оптимізувати реакційні умови виявилися невдалими. Так, ані заміна розчинника, ані збільшення чи зменшення часу проведення реакції не приводить до підвищення її селективності.

На відміну від цього, енаміни 3а та 4а реагують з ТФАА 45 з утворенням суміші похідних трифлуоровмісних диалкіланілінів 46 та 47 (~1 : 1). Реакція протікає без розчинника при нагріванні до 80 °С в ампулах високого тиску за 2 – 4 год Отриману суміш продуктів легко розділяється за допомогою хроматографії на колонці з силікагелем з використанням як елюента - суміш етилацетат : циклогексан = 1 : 9.

Схема 7. Реагенти та умови: i, без розчинника, 80 С, 4 год

На жаль, нам не вдалося ввести у взаємодію з 1,3-біелектрофільними ТФАЕ 39 та ТФАА 45 енаміни 1 a,б. Так, при проведені реакції у киплячому бензені протягом 8 год, нами не було зафіксовано жодного продукту реакції. У спектрі ЯМР 19F реакційної суміші спостерігався тільки сигнал вихідного 1,3-біелектрофіла. З реакційної суміші був виділений продукт самоконденсації енаміну – піридон 48.

Схема 8. Реагенти та умови: i, бензен, кип’ятіння, 8 год; ii, CH3COOH, кип’ятіння, 2 год

РЕАКЦІЇ ТРЕТИННИХ -МЕТИЛ "ПУШ-ПУЛЬНИХ" ЕНАМІНІВ З 1,2-БІЕЛЕКТРОФІЛЬНИМИ РЕАГЕНТАМИ.

Враховуючи той факт, що пуш-пульні енаміни взаємодіють з 1,3-дикарбонільними реагентами з утворенням циклічних сполук, можна було очікувати, що аналогічним чином вони будуть вести себе з 1,2- дикарбонільними реагентами.

Енаміни 2, похідні в-амінокротонової кислоти, реагують з фенілгліоксалем 49 з утворенням продуктів гідроксиалкілування енаміна по метильній групі 50 а,б. Взаємодія здійснюється впродовж 2 год в середовищі сухого етеру при кімнатній температурі з достатньо високими виходами (~70%). Але при збільшенні часу реакціїабо температури в'-функціоналізований енамін 50а переходить у похідне циклопентенону 51. У випадку похідної з морфоліновим замісником 50б така циклізація не спостерігається. З іншої сторони, отримані в'-функціоналізовані енаміни 50 а,б можуть бути легко переведені у відповідні поліфункціональні кетони 52 на основі яких, як відомо, проводять синтези похідних простагландинів.

Схема 9. Реагенти та умови: i, диетиловий етер, 3 год, 25 С.; ii, диетиловий етер, 8 год, 25 С.; iv, дихлорметан, 5% соляна кислота, 3 год, 25 С.

Реакція фенілгліоксалю 49 з енамінами 4 а,б протікає аналогічно. Так, в етері при кімнатній температурі фенілгліоксаль за декілька годин утворює продукти гідроксиалкілування енаміну по метильній групі 53 а,б. В той же час для циклізації в похідні циклопентенону 54 необхідне додавання каталітичної кількості соляної кислоти. Гідроліз в'-функціоналізованих енамінів 53 приводить до утворення бензоїлацетону 42 – продукту гідролізу вихідного енаміну.

Схема 10. Реагенти та умови: i, діетиловий етер, 3 год, 25 С.; ii, діетиловий етер, 8 год, соляна кислота (конц.), 25 С.; iv, дихлорметан, 5% соляна кислота, 3 год, 25 С.

На відміну від енамінів 2 та 4, спроби провести реакцію фенілгліоксалю з енамінами 1 та 3 були невдалими. Так, енамінонітрили 1 а,б та енамінони 3 а,б реагують з фенілгліоксалем 42 в етері при кімнатній температурі з утворенням суміші продуктів, розділити які нам не вдалося. Теж саме спостерігалося при спробах провести реакцію при -20°С.

З метою розширити межі використання цієї реакції ми вивчили інші 1,2-біелектрофільні реагенти та знайшли, що вони не взаємодіють з енамінами 1–4 аналогічно фенілгліоксалю. Так, наприклад, при реакції енамінів 1–4 з біелектрофільним бутан-2,3-діоном 55 при кімнатній температурі в етері або бензені були виділені вихідні речовини. При спробах провести взаємодію при більш жорстких умовах спостерігається неселективний перебіг процесу з утворенням складної суміші продуктів. Ми спробували підвищити реакційну здатність енамінів за допомогою переведення їх у літієві похідні. Однак в даному випадку реалізується інший напрям взаємодії. Так, після літіювання енаміну 2 а,б та додаванні до нього бутан-2,3-діона 55 при -78 °С у тетрагідрофурані майже з кількісним виходом були виділені біциклічні продукти типу 59. Їх утворення можна пояснити присутністю надлишку літієвої похідної енаміну 56 у реакційній суміші. При зміні порядку додавання реагентів, тобто, коли до розчину бутан-2,3-діону у ТГФ додавати розчин літійованого енаміну 56, як продукт утворюється моноциклічне похідне піран-2-ону 58.

Схема 11. Реагенти та умови: i, ТГФ, BuLi, диізопропіламін, -78 С.

Таким чином, на основі досліджень взаємодії третинних енамінів з 1,2-біелектрофільними реагентами можна зробити висновок, що фенілгліоксаль є свого роді унікальним 1,2-біелектрофільним реагентом, здатним вступати у реакції гідроксіалкілування по метильній групі енаміну.

РЕАКЦІЇ ТРЕТИННИХ -МЕТИЛ "ПУШ-ПУЛЬНИХ" ЕНАМІНІВ З N-ЗАМІЩЕНИМИ ІМІНАМИ МЕТИЛ 1,1,1-ТРИФЛУОРОПІРУВАТУ

Наступним етапом нашого дослідження став пошук моноелектрофільних реагентів, здатних вступати в реакції електрофільної функціоналізації по метильній групі енамінів з утворенням продуктів аміноалкілування. Використовуючи такий підхід ми планували розробити зручну методологію синтезу трифлуоровмісних -амінокислот гетероароматичного ряду.

Як моноелектрофільні сполуки для вирішення цієї задачі нами були вибрані N-заміщені похідні іміну метил-1,1,1-трифлуоропірувату (імін МеТФП) 60а,б. Висока електрофільність C=N зв'язку іміну МеТФП зумовлена присутністю сильних електроноакцепторних груп, що дозволяє легко приєднувати різноманітні нуклеофіли з утворенням продуктів аміноалкілування.

Виявилося, що в результаті реакції іміну МеТФП 60 а,б з енамінонітрилами 1 а,б утворюються продукти електрофільної функціоналізації по в-положенню енаміна 62 а,б, а не по метильній групі. Це суттєво відрізняється від реакцій енамінонітрилів з трифлуорометилкетонами, які легко проходять по в'-положенню енамінів.

Схема 12. Реагенти та умови: i, бензен, 5 год, 80 С.

На відміну від енамінонітрилів 1 а,б, енаміноестери 2 а,б та енамінони 3 – 4 а,б реагують з іміном МеТФП 60а,б з утворенням продуктів електрофільної '-функціоналізації 64–66 а,б. Реакція протікає за 2 години при кип'ятінні у бензені та супроводжується достатньо високими виходами (~80 – 90%). Отриманні похідні енамінів були переведені у відповідні карбонільні сполуки 67–69 майже з кількісними виходами.

Схема 13. Реагенти та умови: i, бензен, 5 год, 80 С; ii, дихлорметан, 5% соляна кислота, 3 год, 25 С.; iv, NH2NH2H2O, EtOH, кип’ятіння, 4 год

На основі отриманих трифлуорометилвмісних поліфункціональних сполук 67–69 а,б була показана можливість використання їх як вихідних речовин для синтезу трифлуорометилвмісних гетероароматичних -амінокислот. Таким чином, був розроблений простий та препаративно зручний метод синтезу - трифлурометилвмісних гетарилаланінів всього в декілька стадій та з високими сумарними препаративними виходами.

Спираючись на результати наших досліджень та проаналізувавши літературні дані була запропонована схема '- функціоналізації енамінів. Її ключовою стадією є енова реакція енаміну з електрофілом, що приводить до термінального енаміну Б. Останній достатньо легко реагує з іншою молекулою електрофіла і після низки внутрішньомолекулярних перетворень дає '-функціоналізований енамін Д.

Схема 14

РЕАКЦІЇ ПЕРВИННИХ ТА ВТОРИННИХ ЕНАМІНІВ, ЩО МІСТЯТЬ -МЕТИЛЬНУ ГРУПУ, З МЕТИЛ 1,1,1-ТРИФЛУОРОПІРУВАТОМ ТА ЙОГО ІМІНОМ

Наступним етапом наших досліджень стало вивчення взаємодії трифлуоровмісних реагентів з первинними та вторинними енамінами, які мають три нуклеофільні центри – С(в), С(в') та N. В реакціях з біелектрофільними реагентами можлива взаємодія в трьох різних комбінаціях: С(в) та С(в'), С(в) та N, а також С(в') та N. З врахуванням того, що взаємодія електрофільних реагентів з третинними енамінами протікає переважно по метильній групі енаміну, було б цікаво дослідити, чи буде впливати введення додаткового центру для електрофільної атаки в структуру енаміну на перебіг реакції. З цією метою тому були використанні енаміни 72–73 а,б, з первинним або вторинним атомом азоту. Виявилось, що навіть в цьому випадку реакція з моноелектрофільним метил 1,1,1-трифлуоропіруватом 74 (МеТФП) перебігає по метильній групі енаміна з утворенням гідроксиалкільованного енаміну 75 а,б.

Реакція протікає за 1-2 год при кімнатній температурі в середовищі сухого бензену або дихлорметану та супроводжується достатньо високими виходами (до 90%). Сполука 75 стабільна в твердому стані, але при розчиненні в полярному розчиннику спонтанно циклізується в похідні піролідону 76–77 а,б. Цікавою особливістю отриманих продуктів 76–77 є залежність геометрії С=С зв'язку від характеру замісника R' біля атома азоту. Зокрема, у випадку сполуки 76а (R'=Н) переважною є Z-конфігурація за рахунок утворення внутрішньомолекулярного водневого зв'язку між атомом водню амідної групи та атомом кисню карбонільної групи. У разі сполуки 76b (R'=Ме) утворення водневого зв'язку стає не можливим, і переважною є її E-конфігурація.

Схема 15 Реагенти та умови: i, бензен або дихлорметан, 5 год, 25 С; ii, МеОН, 3 год, 25 С.;

На відміну від МеТФП 74, імін МеТФП 60а взаємодіє з енамінами 72–73 а,б без участі метильної групи з утворенням похідних піролінону 78–79 а,б. Реакція протікає за декілька годин при кімнатній температурі з майже кількісними виходами, причому на її напрямок протікання не впливають умови проведення.

Схема 16 Реагенти та умови: i, бензен, 5 год, 25 С.

Структура всіх нових речовин, отриманих у дисертаційній роботі, була підтверджена комплексом спектральних методів (1H, 13C, 19F ЯМР та ІЧ спектроскопія, мас-спектрометрія) та елементним аналізом. Для співвід-несення сигналів у ЯМР спектрах використовувались методи двовимірної спектроскопії. У випадку сполук 16, 17, 62а, 65а, 76a та 76б було проведене рентгеноструктурне дослідження.

ВИСНОВКИ

1. Розроблена нова методологія в'-функціоналізації енамінів карбонільними сполуками та їх похідними, активованими електроноакцепторними замісниками.

2. Виявлена та вивчена структурна чутливість третинних -метил "пуш-пульних" енамінів в реакціях з трифлуорометилкетонами, що дозволило розробити якісні характеристики електрофільних реагентів, здатних до функціоналізації по метильній групі енаміну.

3. Знайдено, що фенілгліоксаль селективно вступає в реакцію з енамінами з утворенням продуктів гідроксиалкілування по метильній групі енаміну. Встановлено, що на селективність протікання цієї взаємодії вирішальний вплив має характер електроноакцепторного замісника в структурі енаміну.

4. Показано, що в'-функціоналізовані енаміни є зручними будівельними блоками для синтезу ациклічних сполук (функціоналізовані ацетооцтові естери та дікетони), а також трифлуорометилвмісних азотистих гетероциклів (піразолів, піразолонів, піридазин-3-онів, піролідонів).

5. Встановлено, що енаміни з незаміщеним атомом азоту, при взаємодії з трифлуоровмісними моноелектрофільними реагентами утворюють продукти гідрокси(аміно) алкілування по метильній групі енаміну.

6. На основі реакції третинних "пуш-пульних" енамінів з N-заміщенними імінами метилового естеру 1,1,1-трифлуоропіровиноградної кислоти запропоновано новий підхід до синтезу трифлуорометилвмісних похідних гетарилаланінів.

Список публікацій за темою дисертації

1. Sibgatulin D.A., Volochnyuk D.M., Kostyuk A.N. A convenient synthesis of 4-trifluoromethyl-(2H)-pyridazin-3-ones from methyl 3,3,3-trifluoropyruvate // Synlett. – 2005. – № 15. – P.1907-1911. (Sibgatulin D.A. – проведення експериментальних досліджень, аналіз спектральних даних та встановлення будови синтезованих сполук)

2. Sibgatulin D.A., Volochnyuk D. M., Rusanov E. B., Kostyuk A. N. Aminoalkylation of “push-pull” enamines having a methyl group at -position with imines of methyl 3,3,3-trifluoropyruvate // Synthesis. – 2006. – № 10. – P.1625-1630. (Sibgatulin D.A. – дослідження взаємодії "пуш-пульних" енамінів, які мають у -положенні метильну групу з імінами метил 3,3,3-трифлуоропірувату, аналіз спектральних даних та встановлення будови синтезованих сполук)

3. Sibgatulin D.A., Volochnyuk D.M., Kostyuk A.N. Reaction of unsymmetrical trifuoromethyl-containing 1,3-dicarbonyl compounds with “push–pull” enamines // Tetrahedron Lett. – 2007. – Vol. 48 – P.2775-2779. (Sibgatulin D.A. – проведення експериментальних досліджень, аналіз спектральних даних, встановлення будови отриманих сполук)

4. Сибгатулин Д.А., Волочнюк Д.М., Костюк А.Н., Пинчук А.М., Толмачев А.А. Реакции «пуш-пульных» енаминов, содержащих метильную группу в -положении, с трифторметилкетонами // ХХ Українська конференція з органічної хімії, присвячена 75-річчю з дня народження акад. О.В.Богатського, м. Одеса, 20-24 вересня 2004 р., c. 484.

5. Сибгатулин Д.А., Волочнюк Д.М., Костюк А.Н., Вовк М. В. Новые аспекты использования CF3 - содержащих электрофильных building-blocks и енаминов в синтезе CF3 - содержащих гетероциклов // Международная конференция по химии гетероциклических соединений, посвященная 90-летию со дня рождения проф. А. Н. Коста г. Москва, 17-21 октября 2005 р., с. 198.

6. Сибгатулин Д.А., Волочнюк Д.М., Костюк А.Н. Синтез и свойства в'- функционализированных «пуш-пульных» енаминов // VII Конференція молодих вчених та студентів-хіміків Південного регіону України, м. Одеса, 22-23 листопада 2005 р., ср. 31.

7. Сибгатулин Д.А., Волочнюк Д.М., Костюк А.Н. Синтез и применение CF3-содержащих строительных блоков на основе енаминов // Всеукраїнська конференція молодих вчених та студентів з актуальних питань хімії, м. Дніпропетровськ, 29 травня-2червня 2006 р., с. 7.

8. Sibgatulin D.A., Volochnyuk D.M., Kostyuk A.N. Synthesis and application of CF3-containing building-blocks based on enamines // 7-я Всероссийская конференция "Химия фтора", посвященная 100-летию со дня рождения акад. И.Л. Кнунянца, г. Москва, 5-9 июня 2006 р., с. 45.

9. Sibgatulin D.A., Volochnyuk D.M., Kostyuk A.N. Synthesis and application of CF3-containing building-blocks based on enamines // International conference “chemistry of nitrogen containing heterocycles”, г. Харьков, 2-6 октября 2006 р., с. 40.

10. Сибгатулин Д.А., Волочнюк Д.М., Костюк А.Н. Синтез и применение CF3-содержащих строительных блоков на основе енаминов // III Всеукраїнська конференція "Домбровськиі хімічні читання", м. Тернопіль, 16-18 травня 2007 р., с. 56.

11. Сібгатулін Д.О., Волочнюк Д.М., Виборний М.А., Костюк О.М., Пінчук О.М. Синтез та властивості ’-функціоналізованих енамінів // ХХІ Українська конференція з органічної хімії, м. Чернігів, 1-5 жовтня 2007 р., с. 60.

АНОТАЦІЯ

Сібгатулін Д.О. Синтез та властивості С'-функціоналізованих енамінів. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата хімічних наук за спеціальністю 02.00.03 – органічна хімія. Інститут органічної хімії НАН України, Київ, 2008.

Дисертація присвячена вивченню взаємодії „пуш-пульних” енамінів, які містять -метильну групу, з моно- та біелектрофільними реагентами. Знайдено, що реакція моноелектрофільних реагентів з третинними -метил "пуш-пульними" eнамінами перебігає не по -положенню енаміну, а по метильній групі з утворенням '-функціоналізованих аддуктів. Виявлена та вивчена структурна чутливісь реакцій третинних -метил "пуш-пульних" енамінів з трифлуорометилкетонами, що дозволило розробити якісні характеристики пошуку інших електрофільних реагентів, здатних до функціоналізації по метильній групі енаміну. Показано, що в реакціях з етил- трифлуороацетоацетатом енаміни виступають як 1,4-СССС-нуклеофільно-електрофільний синтон, що стало для розроблення зручного методу синтезу трифлуорометилвмісних діалкіланілінів. На основі реакції третинних "пуш-пульних" енамінів з N-заміщенними імінами метилового естеру 1,1,1-трифлуоропіровиноградної кислоти запропоновано новий підхід до синтезу трифлуорометилвмісних похідних гетарилаланінів.

Ключові слова: енаміни, трифлуорометильна група, електрофільна функціоналізація, метильна група, циклізація.

АНHОТАЦИЯ

Сибгатулин Д.А. Синтез и свойства С'-функционализированых енаминов. – Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук по специальности 02.00.03 – органическая химия. Институт органической химии НАН Украины, Киев, 2008.

Диссертационная работа посвящена изучению взаимодействия "пуш-пульных" енаминов, содержащих в -положении метильную группу с моно- и биэлектрофильными реагентами. В результате исследований было найдено, что реакция енаминов с моноэлектрофильными реагентами протекает не по -положению, а по метильной группе енамина с образованием '-функционализированных продуктов. Показано, что на протекание этой реакции ключевую роль играет характер заместителя в структуре исходного трифторметилкетона. На основе полученных '-функционализированных продуктов были синтезированны полифункциональные трифторметилсодержащих карбонильные соединения и показана возможность использования их в синтезе трифторметилсодержащих гетероциклов. Найдено, что енамина на основе этилового эфира кротоновой кислоты реагируют с этил трифторацетоацетатом с образованием ациклического продукта функционализации енамина по метильной группе. В отличии от них, енамины, производные 1,3-дикетонов реагируют с этил трифторацетоацетатом с образованием производных трифторсодержащих диалкиланилинов. причем в этой реакции енамины выступают в качестве 1,4-СССС-электрофильно-нуклеофильного синтона.

Исследовано взаимодействие енаминов, содержащих в -положении метильную группу с рядом 1,2-биэлектрофильных реагентов. Показано, что только фенилглиоксаль реагирует по '-положению енамина. На основе этого взаимодействия была разработана методология синтеза производных циклопентанона.

Использование в качестве электрофильного реагента имина метилового эфира трифторметилпировиноградной кислоты позволило получить продукты аминоалкилирования енаминов по метильной группе. Такой подход позволил разработать удобный метод синтеза трифторметилсодержащих производных гетарилаланинов.

Ключевые слова: енамины, трифторметильная группа, электрофильная функционализация, метильная группа, циклизация.

SUMMARY

Sibgatulin D.A. Synthesis and aplication of C'-functionalized enamines. – Manuscript.

The thesis for obtaining the scientific degree of Candidate of Sciences by speciality 02.00.03 – organic chemistry. Institute of Organic Chemistry of National Academy of Sciences of Ukraine. Kyiv, 2008.

The dissertation is devoted to studying reactions of push-pull enamines having a methyl group at the -position with mono- and bielectrophilic reagents. It was shown that the linear push-pull enamines react with a set of mono- and bielectrophilic reagents at the methyl group affording '-functionalized derivatives. Presence of a strong electron-acceptor substituent at trifluoromethylketones was shown to play an important role in the reaction. Thus, trifluoromethylketones bearing strong electron-acceptor substituents such as benzooxazol-2-yl, benzothiazol-2-yl and trifluoromethyl group react readily with all four types of enamines affording hydroxyalkylated products. Trifluoromethylketones bearing less electron-accepting substituents react under harsher conditions, with the reaction depending on the nature of the enamines. It should be noted that even upon prolong heating enaminonitriles do not react with many trifluoroketones. Using this very simple and convenient procedure a set of '-functionalized enamines and their hydrolysis products were prepared. These are useful starting materials for synthesizing various trifluoromethyl-containing heterocyclic compounds. A good preparative procedure for synthesis of 4-trifluoromethyl-(2H)-pyridazin-3-ones was developed.

Systematic investigation of the reaction of the push-pull enamines with ethyl trifluoroacetoacetate and trifluoroacetoacetone allowed us to propose a convenient method for synthesizing trifluoromethyl-containing aromatic compounds. Thus, we have found that ethyl trifluoroacetoacetate reacts with dialkylaminocrotonates at the methyl group giving acyclic product. Based on this result and on structure of final products we suppose that the first step of this reaction is electrophilic attack at the в-position of the enamine followed by cyclization. The enamines derived from derivatives of 1,3-dicarbonyl compounds react with ethyl trifluoroacetoacetate affording cyclic products – derivatives of trifluoromethyldialkylanilines. It should be noted that it is the very first example of enamines reacting as 1,4-CCCC synthon.

The reaction of the enamines with 1,2-bielectrophilic reagents was studied. Phenylglyoxal was shown to react at the methyl group affording acyclic polyfunctionalized compounds that further cyclized into cyclopentanone derivatives. We have also studied other 1,2-dicarbonyl compounds in the reaction with the enamines. Unfortunately they do not give the analogous compounds. Our attempts to activate the reaction by transforming the enamines into their enolate salts resulted in the formation of dihydropyran-2-ones. Although we failed to extend the reaction on other 1,2-dicarbonyl compounds, a convenient procedure for synthesis of cyclopentanone derivatives was developed.

With the exception of dialkylaminocrotonitriles, the reaction of the enamines with imines of methyl trifluoropyruvate proceeds at the в’-position thus providing a new synthetic approach to aminoalkylated derivatives of the push-pull enamines. These compounds easily hydrolyze to the corresponding carbonyl derivatives and were successfully used for the synthesis of trifluoromethyl hetaryl alanines.

Primary and secondary push-pull enamines have three nucleophilic sites thus one can expect a complex behavior in the reactions with electrophilic reagents. Nevertheless, it was shown that in the reaction with methyl trifluoropyruvate primary and secondary push-pull enamines react at the methyl group leaving amino group intact. These compounds were separated and characterized. They are stable in solid state, but in a solution they cyclized into pyrrolidine derivatives. It should be noted that depending on a substituent at the nitrogen atom at the pyrrolidine they assume different geometry While NH derivative has Z-configuration, NMe derivative has E-configuration. Constitution of these compounds was confirmed by X-ray analysis.

Unlike methyl trifluoropyruvate, its imines react at the typical в-position of the enamines followed by cyclization via ester group of the pyruvate affording pyrrolidine derivatives.

All compounds were characterized by a set of modern physico-chemical methods (1H, 13C, 19F NMR and IR spectroscopy, mass spectrometry) and elemental analysis.

Key words: enamines, trifluoromethyl, elektrophilic functionalization, methyl group, cyclization.