ХАРКІВСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

Запровальна Ольга євгеніївна

УДК: 616-005.4-085.225.2:616-005.1-08

Вплив інгібіторів ангіотензин-перетворюючого ферменту на гемостаз у хворих

на ішемічну хворобу серця

14.01.11 - кардіологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

ХАРКІВ 1999

Дисертацією є рукопис.

Роботу виконано в Інституті терапії АМН України, м. Харків.

Науковий керівник доктор медичних наук, професор

Волков Володимир Іванович,

Інститут терапії АМН України, м. Харків,

завідувач відділом атеросклерозу та його ускладнень

Офіційні опоненти доктор медичних наук,

Березняков Ігор Геннадійович,

Харківська медична академія післядипломної освіти,

завідувач кафедрою терапії;

доктор медичних наук, професор

Рачинський Іван Данилович,

Сумський державний університет, медичний факультет, завідувач кафедрою пропедевтики внутрішніх хвороб.

Провідна установа Інститут кардіології АМН України ім. академіка М.Д.Стражеска, м. Київ,

відділ атеросклерозу та хронічної ішемічної хвороби серця

Захист відбудеться "10" червня 1999 року о 1200 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.600.04 при Харківському державному медичному університеті за адресою: 310022, м. Харків, проспект Леніна, 4.

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Харківського державного медичного університету (м. Харків, проспект Леніна, 4).

Автореферат розісланий "10" травня 1999 р.

Вчений секретар

спеціалізованої ради,

доцент Овчаренко Л.І.

Загальна характеристика роботи

Актуальність теми.

Питання патофізіології та раціональної терапії ІХС займають провідне місце серед проблем сучасної кардіології. Поглиблене вивчення процесів, які лежать в основі коронарного атеросклерозу, призвело в останні роки до утворення нової патогенетичної концепції захворювання: атеросклероз розглядається як багатофакторний патологічний процес, при якому відбуваються глибокі взаємозалежні зміни ліпідного обміну, гемостазу, функції ендотелію (.Kottke B.A, 1993; Badimon J.J., 1993). Особливо активно в останні роки вивчається роль ендотелію судинної стінки, що призвело до нового розуміння значення ендотеліальної дисфункції у виникненні та розвитку атеросклерозу (Luscher T.F., 1994; Gibbons G.H., 1997). Крім бар’єрної та механорецепторної функції, внутрішній шар судинної стінки відіграє важливу роль у регуляції гемостазу та тонусу судин. Під впливом етіологічних факторів - дисліпопротеінемії, артеріальної гіпертонії, цукрового діабету, паління та інших, порушується нормальна функція ендотелію (Castelli W.P., 1996). Порушення ендотелій-залежних реакцій знижує локальний кровообіг, підвищує активність тромбоцитів, що сприяє швидкому прогресуванню атеросклерозу та тромбоутворенню (Luscher T.F., 1994; Pearson J.D., 1994; Vonhoutte P.M., 1996).

Саме тому актуальним є пошук лікарських препаратів, які спроможні відновити нормальне функціонування ендотелію, знизити активність гемостазу. На особливу увагу заслуговують інгібітори ангіотензин-перетворюючого ферменту (ІАПФ). Багатоцентровими дослідженнями (SAVE, SOLVD, AIRE) доведено, що ІАПФ покращують перебіг ІХС, знижують кількість гострих коронарних випадків, смертність від серцево-судинних захворювань. Однак питання ефективності застосування ІАПФ для лікування хворих на стенокардію, особливо її хронічних форм, залишається відкритим. І хоча існуючі результати клінічних досліджень ІАПФ не дозволяють віднести їх до першої лінії антиангінальних препаратів, результати експериментальних робіт дають підставу припустити позитивний вплив ІАПФ на основні патогенетичні ланцюги атеросклерозу як за рахунок зниження активності ренін-ангіотензинової системи (РАС), так і через дію на калікреїн-кінінову систему шляхом блокади деградації брадикініну (Mancini G.B., 1996; Pitt, 1994). Невивченими залишаються також питання про вплив ІАПФ на систему гемостазу, ліпідний обмін та можливу участь даних механізмів в реалізації ефектів ІАПФ.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами.

Робота виконана на базі спеціалізованого інфарктного відділення Інституту терапії АМН України в межах теми науково-дослідної роботи відділу атеросклерозу та його ускладнень: "Вивчити роль показників ендотеліальної дисфункції при атеросклерозі та розробити терапевтичні підходи їх корекції у хворих на ІХС", державний реєстраційний номер N0197U008310.

Мета і задачі дослідження.

Мета роботи підвищити ефективність лікування хворих на ІХС на підставі вивчення функціонального стану ендотелію та активності гемостазу при різноманітних клінічних формах стенокардії в динаміці лікування інгібіторами АПФ в поєднанні із базисною терапією.

Під час виконання роботи були поставлені наступні задачі:

1. Оцінити функціональний стан ендотелію та активність гемостазу у хворих з різним ступенем важкості ІХС.

2. Виявити взаємозв’язок показників системи гемостазу, ендотеліальної функції зі станом ліпідного обміну, гемодинаміки та важкості клінічного перебігу ІХС.

3. Вивчити динаміку факторів судинного тонусу, показників гемостазу, калікреїн-кінінової та ренін-ангіотензинової систем при лікуванні ІАПФ в поєднанні з базисною терапією.

4. Визначити характер зв’язку між функціональним станом ендотелію, активністю гемостазу та ефективністю терапії.

5. Оцінити ефективність призначення інгібіторів АПФ сумісно з базисною терапією у хворих на стенокардію.

Наукова новизна.

В роботі виявлена залежність змін гемостазу та порушень функції ендотелію від важкості клінічного перебігу ІХС.

Встановлено зв’язок між ступенем активації системи гемостазу та мірою порушень ендотеліальної функції та ліпідного обміну.

Визначено особливості змін показників гемостазу та ендотеліальної дисфункції у динаміці лікування із застосуванням ІАПФ відповідно з клінічними та гемодинамічними ефектами.

Доведено, що антиангінальний ефект супроводжувався зменшенням активності гемостазу та нормалізацією ендотелій-залежних механізмів вазорелаксації, зниженням вільно-радикального окислення.

Виявлено позитивний вплив ІАПФ на активність тромбоцитарно-судинного та коагуляційного гемостазу, фібринолізу, а також на процеси вільно-радикального окислення.

Показано, що вживання ІАПФ разом із нітратами дозволяє знизити ризик розвитку толерантності до останніх.

За допомогою системного аналізу показана структурна перебудова функціональних систем організму хворих на ІХС при лікуванні з застосуванням ІАПФ.

Практичне значення отриманих результатів.

Проведене дослідження довело важливість вивчення стану гемостазу, функції ендотелію та ліпідного обміну з метою своєчасної і якісної діагностики ІХС.

Розроблено прогностичні критерії перебігу ІХС на підставі аналізу функціонального стану ендотелію, активності гемостазу та змін ліпідного обміну. Доведена доцільність визначення інтегральних показників гемостазу та ендотеліальної дисфункції з метою поліпшення діагностики ІХС.

Запропоновано гемостазіологічний контроль за ефективністю медикаментозної терапії у хворих на стенокардію, який дозволяє обєктизувати та контролювати динаміку стана гемостазу при оцінці ефективності проведеної терапії. В результаті впровадження гемостазіологічного контролю ефективність виявлення порушень гемостазу зросла на 22,3 %.

Патогенетично обумовлена доцільність доповнення базисної терапії у хворих на стенокардію інгібіторами АПФ.

Розроблені рекомендації щодо оптимізації лікування хворих на стенокардію за допомогою інгібіторів АПФ з урахуванням індивідуальних особливостей перебігу захворювання. Рекомендації впроваджені у клініку Інституту терапії АМН України, у Харківській міській лікарні невідкладної допомоги, медично-санітарній чаcтині № 8 м. Харкова, Лозівській, Печенізькій та Нововодолазькій центральних районних лікарнях Харківської області. Внаслідок впровадження кількість нападів стенокардії у хворих зменшилась на 18 %, кількість випадків розвитку толерантності до нітратів - на 68 %, що дозволило скоротити строки перебування хворих у стаціонарах на 29 %, строки тимчасової непрацездатності - на 36 %.

Особистий вклад здобувача.

Дисертаційна робота виконана під час навчання в очній аспірантурі в Інституті терапії АМН України. Автором проводився відбір тематичних хворих для наступного обстеження та медикаментозного лікування їх в умовах спеціалізованого відділення Інституту терапії АМН України. Автор забезпечував всебічне обстеження хворих, здійснював контроль за ефективністю лікування. Такі методи дослідження хворих, як велоергометрія, визначення агрегаційної здібності тромбоцитів, самостійно виконувались здобувачем. Також дисертант брав участь в імуноферментних дослідженнях циклічних нуклеотидів і ліпідів, радіоімунному визначенні ендотеліну, брадикініну, ангіотензину I. Автор самостійно проводив статистичну обробку даних та їх аналіз, оформлював дисертацію.

Апробація результатів дисертації.

Основні положення дисертації доповідалися та обговорювалися на ХV з’їзді терапевтів України (Київ, 1998), Пленумі правління наукового товариства кардіологів України "Атеросклероз та ішемічна хвороба серця: сучасні аспекти профілактики та лікування" (Київ, 1998), республіканській науково-практичній конференції “Роль загальнопрактикуючого лікаря у розв’язанні проблем профілактики неінфекційних захворювань” (Харків, 1997), науково-практичних конференціях Інституту терапії АМН України (1996-1998), республіканській конференції молодих вчених (Харків, 1996), засіданнях Харківського наукового медичного товариства (1997).

Публікації.

За матеріалами дисертаційної роботи опубліковано 10 друкованих робіт, з них в центральному друці - 3, інших журналах та збірниках наукових праць - 4, тез доповідей - 3.

Структура і обсяг роботи.

Робота викладена на 193 сторінках машинописного тексту і складається з вступу, 2 глав огляду літератури, 6 глав результатів власних спостережень, підсумків, висновків, практичних рекомендацій. Список використаних джерел, містить 336 джерел, з них 49 джерел на російській і українській мовах та 287 зарубіжних джерел, що складає 35 сторінок. Робота ілюстрована 15 рисунками і 26 таблицями, що складає 28 сторінок.

Основний зміст роботи.

Матеріали і методи.

Об’єктом дослідження були 115 хворих на ІХС ( 86 чоловіків та 29 жінок ) від 32 до 70 років, середній вік яких становив (55,4+9,5) років. Серед обстежених у 32 хворих (27,8 %) була діагностована нестабільна стенокардія і у 83 (72,8 %) - стабільна стенокардiя. Діагноз встановлювався на підставі скарг хворого, анамнезу, даних лабораторних та інструментальних методів дослідження. Функціональний клас стенокардії визначався згідно класифікації Канадської асоціації кардiологів у модифікації ВКНЦ АМН СРСР (1984). IІ функціональний клас встановлено у 30 хворих, IІІ - у 38, IV - у 15 хворих. Контрольну групу склали 20 осіб - донорів, при клінічному обстеженні яких не були виявлені ознаки захворювання серцево-судинної системи.

Під час обстеження було застосовано наступні засоби: вміст ендотелiна-1 (ЕТ-1) і брадикiнiна у плазмі визначався радіоімунним методом за допомогою реактивів фірми DRG ( США ) стандартним засобом; · лiпiдний спектр крові визначали на автоаналiзаторі " Corona " ( Швеція ), типізацію дисліпідемій проводили за методикою D.S.Fredrickson;· визначення активності калікреiн-кiнiнової системи проводилося у сироватці крові згідно з методикою В. Л. Доценко;· iмуноферментне визначення у плазмі крові стабільних метаболітів ПГІ2 і ТХА2 проводили з використанням iмуноферментних тест-систем, відповідно 6-keto-ПГФ1-ИФА" і " Тхв2-ИФА", Центру медичної бiотехнологiї " Аспiд " (м. Москва) стандартним способом;· автоматизований аналіз агрегаційної активності тромбоцитів у процесі iндукованої агрегації здійснювали за методикою, яка розроблена у Інституті терапії АМН України, з використанням універсального ЕОМ-сумісного агрегометра, як агрегуючий агент використовували АДФ фірми " Reanal " у кінцевій концентрації 10-6 М;· рівень цАМФ і цГМФ у плазмі та тромбоцитах визначали радіоімунним методом з використанням комерційних стандартних тест-наборів фірми "Immunotech";· концентрацію плазмiногена, фiбронектiна, фiбрiногена, а також продуктів деградації фiбрiногена визначали за допомогою iмуноферментних тест-систем науково-виробничого підприємства "Iммунотех " (м. Москва), ЦНІІ гематології і переливання крові (м. Москва), загальний спільний стан коагуляційного гемостазу оцінювався за індексом тромбофiлii (IТ), який визначався за методикою О.І. Грицюка.

До комплексу обстеження також входило проведення проби з дозованим фізичним навантаженням - на велоергометрі фірми "Seka-Cardiotest" (Німеччина) за методикою безперервно щаблезростаючого навантаження. Ехокардiографічне обстеження проводилося на апараті "Aloka SSD-280" (Японiя) за загальноприйнятою методикою - ехоiмпульсним засобом у двомірному режимі з частотою ультразвука 3 Мгц і кутом сканування 80о.

Всі одержані дані було оброблено IBM PC 486DX100 за допомогою програмного пакету " Statgraf ".

Системний аналіз сукупностей ознак, що вивчалися, проводився методом кореляційних структур (А.М.Зосімов, 1993)

Результати дослідження.

Результати, які було одержано під час дослідження, дають підставу стверджувати, що прогресування важкості клінічних проявів ІХС супроводжується порушенням функції ендотелія, що проявляється підвищенням змісту вазоконстрикторів (ендотелін-1) та зниженням рівнів вазодилататорів (простациклін і NO).

Встановлено підвищення рівня ендотеліна-1 серед хворих всіх груп на стенокардію, в порівнянні з контролем. Міра підвищення зростала з прогресуванням важкості захворювання, досягаючи достовірних різниць при порівнянні групи контролю з групами нестабільної стенокардії та III і IV функціонального класу (ФК) стабільної стенокардії. Максимальний рівень ЕТ-1 було зафіксовано у хворих на нестабільну стенокардію - (16,35+1,44) пг/мл, і значення його було більш ніж в 2 рази вище за контрольну групу. При нестабільній стенокардії також встановлено зниження вмісту плазмового рівня цГМФ на 31,5 % (p<0,05), що вказує на суттєве пригнічення синтезу NO. Середнє значення цГМФ у хворих на стабільну стенокардію достовірно не відрізнялося від контролю, що пояснюється різноспрямованою динамікою цього показника у пацієнтів з різними ФК стенокардії.

Аналіз вмісту простагландинів виявив таку закономірність: збільшення важкості захворювання супроводжувалося достовірним підвищенням вмісту ТХ В2 і співвідношення ТХВ2/6-кетоПГФ1, при цьому найбільшим воно було у групі хворих на нестабільну стенокардію (на 62,5 % і 89 % відповідно, p<0,05). В той же час зниження рівня 6-кето-ПГФ1 при прогресуванні хвороби носило характер тенденції (p<0,1).

Найбільша активація тромбоцитарного гемостазу була відзначена у групі пацієнтів на нестабільну стенокардію. Підвищення спонтанної агрегації, ступеню та, особливо, швидкості індукованої агрегації (більш, ніж у 2 рази порівняно з групою контролю), при одночасному зниженні активності дезагрегації, вказує на значну прихильність до тромбоутворення у таких хворих. При стабільній стенокардії зміни стану тромбоцитарно-судинного гемостазу відбувалися відповідно важкості захворювання. У хворих на II ФК стенокардії напруження встановлено підвищену активність тромбоцитів у вигляді збільшення швидкості агрегації, без тяжких порушень інших показників, агрегатограма пацієнтів з III ФК свідчила про прогресування порушень: при підвищеній агрегаційній відповіді, дезагрегація була пригніченою, що сприяло скорішому переходу агрегації в незворотний процес. У пацієнтів IV ФК: дезагрегація була пригніченою ще більше, але швидкість та ступінь агрегації були знижені, що в даному випадку може бути обумовлено зменшенням кількості тромбоцитів внаслідок їх посиленого вживання. Це підтверджується даними сумарного індексу агрегації тромбо-цитів (СІАТ), який оцінює агрегацію в цілому: незважаючи на різноспрямованість порушень ступеню агрегації у хворих на нестабільну стенокардії і IV ФК стабільної стенокардії, найбільші зміни відбувалися в цих групах.

При оцінці динаміки змін рівня тромбоцитарних нуклеотидів відмічено зменшення їх вмісту при нестабільній стенокардії - цАМФ на 27,2 %, цГМФ на 21,7 % в порівнянні з контролем (p<0,05). Вміст циклічних нуклеотидів у хворих на стабільну стенокардію в цілому був достовірно нижче, ніж в контрольній групі. При цьому рівень цАМФ неухильно знижувався при зростанні важкості проявів стенокардії (p<0,01). Зміни концентрації цГМФ у хворих II і III ФК, мали характер тенденції (p<0,1), у хворих IV ФК рівень цГМФ був нижче, ніж у контрольній групі на 41,3 % (p<0,01). При порівнянні даних результатів з показниками вазорелаксації і агрегації, відзначено, що підвищення рівня вазоконстрикторів і СІАТ знаходилося у негативній кореляційній залежності від тромбоцитарної концентрації циклічних нуклеотидів.

Аналіз клітинних та гуморальних факторів атерогенезу при різноманітних типах ліпідного обміну виявив зниження концентрації вазорелаксаторів і антиагрегантів та підвищення рівня вазоконстрикторів при усіх типах дисліпопротеінемій (ДЛП) в порівнянні з нормоліпідемією. Спонтанна агре-гація у пацієнтів з нормоліпідемією була в 3 рази менша, ніж у па-цієнтів з ДЛП (p<0,05). Сумарний інтегральний показник агрегації тромбоцитів (СІАТ) у хворих з IIA типом був на 12,6 %, з IIБ типом - на 16,8% (p<0,1), з IV типом - на 24,3 % вище, ніж у пацієнтів з нормоліпідемією (p<0,05).

Аналіз рівня фібронектіна (ФН) у обстежених з різним ступенем важкості ІХС виявив зниження даного глікопротеїда у хворих на нестабільну стенокардію і IV ФК стабільної стенокардії (35,8 % і 42,6 % відповідно, p<0,05).

При дослідженні факторів коагуляційного гемостазу було визначено зростання рівня фібріногену (ФГ) при збільшенні важкості захворювання: у хворих II ФК стабільної стенокардії ФГ був більший в порівнянні з рівнем контрольної групи на 10,2 % (p<0,1), подальший зріст його відбувався у пацієнтів III ФК (на 28,7 %, p<0,1). У осіб з IV ФК рівень ФГ достовірно не відрізнявся від контролю, при цьому було простежено тенденцію до зниження його в порівнянні з групою III ФК (на 13,3%, p<0,1), що може бути пояснено підвищенням вживання ФГ внаслідок тривалої гіперкоагуляції. У хворих на нестабільну стенокардію також була встановлена тенденція до підвищення ФГ відносно контролю на 19,9 % (p<0,1), що свідчить про активацію процесів тромбоутворення у цих хворих.

Аналіз отриманих даних виявив різноспрямовані зміни показників фібрінолізу. Не спостерігалося достовірної різниці між рівнями плазміногену у контрольній групі та у хворих на стенокардію II і III ФК. В той же час, цей показник був суттєво зменшений у пацієнтів з нестабільною стенокардією і IV ФК стабільної стенокардії (на 16,7 % і 18,4 % відповідно, p<0,05), що може свідчити про вичерпання запасів попередника плазміна, напевно, внаслідок його активного вживання. Також було встановлено достовірне збільшення факторів "паракоагуляції" при зростанні важкості захворювання.

Оскільки кількість показників гемостазу значна, їх зміни різноманітні, для полегшення підсумкової оцінки плазмового гемостазу і фібрінолізу було розраховано індекс тромбофілії (ІТ) за методикою О.І.Грицюка. Розрахунок проводився за 9 параметрами, які включали до себе: ФГ, ФН, протромбіновий час, АЧТЧ, тромбіновий час, толерантність плазми до гепаріну, плазміноген, ПДФ, фібрінолітичну активність плазми. Виявлено, що по мірі зростання важкості захворювання збільшується індекс тромбофілії.

З метою оцінки стану ККС були визначені концентрації в плазмі прекалікреїну (ПКК), калікреїну (КК) і брадикініну (БК). При нестабільній стенокардії відбувалось підвищення ПКК на 15,3 % (p<0,1), КК - на 48,7 %, БК на 50 % (p<0,05) в порівнянні з контролем, що вказує на активацію ККС в цій групі хворих. Зміни показників в групах стабільної стенокардії в цілому, мали лише тенденцію до підвищення, оскільки у груп з різним ступенем важкості зміни були різноманітні: якщо при II ФК встановлено достовірне підвищення ПКК в порівнянні з контролем на 26 %, КК - на 74 %, БК - на 34 % (p<0,05), то динаміка змін при III ФК несуттєва - 18,5 %, 57 % і 17,4 % відповідно (p<0,1), а у хворих IV ФК відбулися зміни лише рівня калікреїну (на 31 %, p<0,05), інші показники статистично не відрізнялись від контрольної групи.

Результати дослідження активності окислювально-відновлювальних процесів виявили підвищення активності ПОЛ у всіх хворих на стенокардію, в порівнянні з контрольною групою, як у плазмі, так і у тромбоцитах, при цьому ступінь активації в тромбоцитах була більшою. Аналіз цих показників при різних формах стенокардії виявив достовірне збільшення активності ПОЛ по мірі зростання важкості захворювання.

З метою оцінки ефективності застосування ІАПФ проведено обстеження хворих в динаміці лікування. Пацієнти зі стабільною стенокардією були поділені на 2 групи: 1-а група (40 чо-ловік) одержувала монотерапію ізосорбіду дінітратом (30-80 мг/сут.); пацієнти 2-ї групи (43 чоловіка) додатково приймали - еналапріла малеат (10-20 мг/сут.).

Клінічне покращання спостерігалось у пацієнтів обох груп, але в 1-й групі у 15 чоловік ( 33 %) первинна доза ізосорбіду дінітрата була збільшена на 20-40 мг на добу, в той час, як у 2-й - підвищення дози потребували лише 2 хворих.

Зміни параметрів ехокардіоскопії відбулися лише у осіб, які додатково отримували еналапріл: було відмічено зменшення кінцевого систолічного та діастолічного розмірів і підвищення фракції викиду (p<0,05).

Клінічне покращання підтверджувалося даними велоергометрії. При проведенні монотерапії ізосорбіду дінітратом не виявлено достовірного підвищення толерантності до фізичного навантаження, лише показник загального об’єму виконаної роботи мав тенденцію до підвищення (p<0,1), у 6 хворих показники фізичного навантаження не змінилися зовсім, що, напевне, можна пояснити розвитком толерантності до препарату. В то й же час, у хворих 2-ї групи, які отримували комбіновану терапію, було встановлено достовірне підвищення толерантності до фізичного навантаження.

Достовірної зміни ліпідного спектра крові не було у пацієнтів обох груп, але у хворих, які приймали комбіновану терапію, зафіксована тенденція до зниження рівня ТГ на 8,4 % (p<0,1) і до підвищення ХС ЛПВП на 6,9 % (p<0,1).

У пацієнтів 1-ї групи наприкінці лікування підвищився рівень 6-кето-ПГФ1 на 12,2 % (p<0,1) та відбулося посилення активності NO-залежного механізму: приріст рівня плазмового цГМФ склав 15,2 % (p<0,1). Рівні вазоконстрикторів - ендотеліна-1 і ТХ В2, навпаки, достовірно знизилися, на 25 % і 14 % відповідно, (p<0,05).

Динаміка результатів у хворих 2-ї групи мала особливості: ступінь зростання 6-кето-ПГФ1 і цГМФ був більшим, ніж в 1-й групі - на 16,9 % і 32 % (p<0,05), також зафіксовано більш суттєве зниження рівня ЕТ-1 (на 29 %), однак рівень ТХ В2 достовірно не змінився в порівнянні з попереднім (рисунок 1).

1-а група 2-а група 1-а група 2-а група

Рисунок 1. Динаміка ендотеліальних та тромбоцитарних факторів вазорелаксації.

В обох групах встановлено тенденцію до посилення накопичення тромбоцитарних нуклеотидів (p<0,1).

Результати свідчать про сприятливу дію терапії в обох групах на первинний гемостаз. В динаміці лікування зменшилися частота спонтанної агрегації, ступінь та швидкість індукованої агрегації, збільшилась швидкість дезагрегації. Найбільш суттєві зміни відбулися в групі хворих, які приймали еналапріл. Під час аналізу було виявлено, що динаміка параметрів агрегації має залежність від попередніх результатів: при підвищенні швидкості та ступеня агрегації відбувалося їх зменшення, а при зниженні - підвищення (рисунок 2).

Рисунок 2. Зміни ступеня агрегації в процесі лікування.

СІАТ в процесі лікування знизився в обох групах: в 1-й - на 21,4 %, в 2-й - на 29,1 % (p<0,05) (див. таблицю).

Таблиця - Сумарний індекс агрегації тромбоцитів в дина-міці лікування у хворих з різноманітними формами стенокардії

Групи обстежених | 1-а група (n=40) | 2-а група (n=43)

до лікування | після лікування | до лікування | після лікування

Стабільна стенокардія: | 86,85,4 | 68,26,5* | 87,96,4 | 62,35,4*

I ФК | 79,14,2 | 61,47,5# | 78,32,3 | 54,13,5*

III ФК | 84,44,5 | 68,26,4* | 83,83,2 | 62,17,1*

IV ФК | 91,73,8 | 77,44,2* | 90,94,1 | 73,03,6*

Примітки:

1.* - в порівнянні з показниками до лікування, p<0,05.

2.# - в порівнянні з показниками після лікування, p<0,1.

При аналізі результатів впливу терапії на плазмовий гемостаз в групі пацієнтів, які отримували монотерапію нітратами достовірних змін в результаті лікування не відбувалося, спостерігалась лише тенденція до зміни окремих показників: підвищення вмісту ФН на 16,2 % (p<0,1) і плазміногену на 10,9 % (p<0,1). У хворих 2-ї групи достовірно зменшилась толерантність плазми до гепаріну на 27,9 % (p<0,05), підвищився рівень ФН на 19,7 % (p<0,05), а також зменшилася кількість хворих, які мали позитивний тест на продукти паракоагуляції з 10 % до 2 %, що свідчить про зниження напруги системи згортання. Це підтверджується і динамікою під впливом проведеної терапії інтегрального індекса тромбофілії (ІТ), який обчислювався на підставі плазмових факторів гемостазу та фібрінолізу. Хоча достовірне зменшення ІТ було в обох групах, при терапії еналапрілом воно було більшим.

Таким чином, при порівнянні впливу монотерапії нітратами та їх комбінації з ІАПФ на плазмовий гемостаз і фібріноліз виявлено, що терапія з використанням еналапрілу значно більше знижує активність тромбоутворення.

Оскільки в опосереднюванні ефектів ІАПФ приймають участь 2 основних механізми - ренін-ангіотензиновий та брадикініновий, була проведена оцінка показників даних систем в динаміці лікування.

Відсутність достовірних змін показників РАС в 1-й групі підтверджує, що дана система не приймає участі в механізмі дії нітратів. У пацієнтів 2-ї групи відбувалося підвищення рівня активності реніну плазми і ангіотензину I (AI) більш ніж в два рази. Ступінь підвищення AI негативно корелювала з рівнем ЕТ-1 (r=0,39, p<0,05) і показниками гемостазу: СІАТ та ІТ (p<0,1).

Оцінюючи показники калікреін-кінінової системи у пацієнтів 1-ї групи, достовірних змін не виявлено, в той час як у хворих, які додатково одержували ІАПФ, підвищився рівень БК на 20 %, прослідковано тенденцію до зниження КК і ПКК.

Таким чином, результати свідчать про те, що при стабільній стенокардії застосування комбінації ІАПФ з нітратами не тільки посилює їх вплив на NO-залежний механізм, але і сприяє вазодилатації, знижує адгезію і агрегацію тромбо-цитів та активність коагуляційного гемостазу; підвищує активність фібрінолізу. До того ж, спільне застосування нітратів та ІАПФ знижує ризик розвитку толерантності до нітратів.

Щоб оцінити доцільність включення ІАПФ в схему лікування хворих на нестабільну стенокардію, 32 пацієнта з діагнозом прогресуючої стенокардії напруги були розподілені на 2 групи. 15 чоловік, які ввійшли до 1-ї групи, приймали базисну терапію: ізосорбіду дінітрат (40-80 мг на добу) в поєднанні з -блокаторами (атенолол - 50-100 мг на добу) і аспіріном (160-250 мг на добу). Пацієнти 2-ї групи (17 чоловік) додатково вживали еналапріла малеат (10-20 мг на добу). Виявлено, що ІАПФ доповнювали антиагрегаційний ефект базисної терапії. Хоча зниження активності параметрів первинного гемостазу спостерігалось в обох групах, однак більший ефект спостерігався при додатковому призначенні еналапрілу: СІАТ у пацієнтів 2-ї групи достовірно не відрізнявся від контролю, в той час як при базисній терапії він був вище контрольного (p<0,05). Дослідження плазмових факторів гемостазу і фібрінолізу виявило, що включення до схеми лікування хворих на нестабільну стенокардію еналапріла достовірно знижувало ризик розвитку тромботичних ускладнень: ІТ знизився при застосуванні ІАПФ з 7,41 бала до 1,29 бала, в той час як при базисній терапії - з 7,38 до 2,36.

Результати проведеного дослідження, дають підставу вважати, що додаткове призначення еналапрілу малеата також може справляти позитивний вплив на окислювально-відновлювальні процеси, сприяти зниженню оксидантного стресу. Якщо в групі хворих, які отримували базисну терапію, зниження плазмових та тромбоцитарних рівнів продуктів ПОЛ носило характер тенденції (p<0,1), то в групі хворих, що додатково вживали еналапріл, зміни були не тільки більшими за абсолютним значенням, але і достовірними. Зниження активності окислювальних процесів підтверджувалось і динамікою плазмового рівня SH-груп: використання еналапрілу малеата сприяло нормалізації співвідношення між прооксидантною і антиоксидантною системами, що було відображено достовірним підвищенням вмісту SH-груп.

В даному дослідженні для системного аналізу було застосовано метод кореляційних структур. Компонентами системи для проведення аналізу були показники гемостазу (СІАТ, ІТ), ендотеліальної функції (ЕТ-1, 6-кето-ПГФ1), ліпідного обміну (ОХС, ТГ, ЛПВП), калікреін-кінінової системи(ПКК, ККр, БК), тромбоцитарні фактори (ТХВ2, цГМФтр., МДАтр.), клініко-функціональні показники (частота ангінозних приступів, діастолічний артеріальний тиск, фракція викиду).

До лікування кореляційна структура параметрів у хворих на стабільну стенокардію включала до себе велику кількість зв’язків, що вказувало на високу синхроні-зацію елементів структури (коефіцієнт лабілізації (КЛ) - 49,23%). При цьому було зареєстрована не тільки більша кількість кореляцій, які утворилися, але і високий тісний зв’язок, - середній коефіцієнт коре-ляцій (СКК) склав 0,40. Розглядання системи взагалі виявило функціональну напругу системи за типом гіперком-пенсації. Системоутворюючою ознакою, тобто ознакою, яка мала найбіль-шу кількість зв’язків з іншими елементами, був інтегральний показник тромбоцитарного гемостазу СІАТ.

Монотерапія нітратами змінила структуру кореляційної залежності, трапилися зміни, які вказують на зниження функціональ-ної напруги в системі, покращання її компенсаторної можливості. Однак специфіка лікувального ефекту даної групи виявилася у нерівномір-ній дії на різноманітні елементи системи: зафіксовано позитивні зрушення у функціонуванні ендотеліальних елементів (знизилась щільність кореляційних зв’язків), але зміни системоутворюючого фактора не відбулося. І хоча напруження системи в цілому дещо знизилося, аналіз дає підставу стверджувати про недостатність нейтралізації основ-ної патогенетичної домінанти.

Кореляційний "портрет" структури показників групи, які отримували терапію з використанням еналапрілу, змінився більш значно. Суттєво знизилась щільність кореляційних зв’язків: з 0,41 до 0,25, зменшилася загальна кількість кореляцій (КЛ=29 %). На відміну від першої групи, відбулася зміна системоутворюючої ознаки. Елементом, який утворює найбільшу кількість кореляційних зв’язків, став ТХВ2. Ці зміни можна пояснити як зниженням функціональної напруги в системі в цілому, при зберіганні дисбалансу тромбоцитарних факторів.

У пацієнтів з нестабільною стенокардією порівняльний аналіз кореляційних структур також виявив позитивну динаміку у процесі лікування в обох групах. В результаті проведеної терапії суттєво знизилась загальна кількість зв’язків (КЛ при базисній терапії склав 38,2 %, при додатковому застосуванні ІАПФ - 32,4 %), при цьому зміна системоутворюючої ознаки відбулася в обох групах, що вказує на адекватність проведеної терапії. Однак при комбінації ІАПФ з базисною терапією відмічався більший ефект, про що свідчить і показник кореляційної відміни (60,2 % проти 54,8 % при базисній терапії в порівнянні з вихідними даними).

Таким чином, аналіз кореляційних структур в динаміці прове-деного лікування підтвердив підвищення ефективності те-рапії з додатковим використанням інгібіторів АПФ як при гострому перебігу стенокардії, так і при її хронічних формах.

ВИСНОВКИ

1. Ендотеліальна дисфункція відіграє важливу роль у патогенезі ІХС. Вона призводить до порушення рівноваги між вазоконстрикторами і вазорелаксаторами, проагрегантами і антиагрегантами, що сприяє підвищенню судинного тонусу та активує тромбоутворення.

2. Неурівноваженість системи гемостазу прогресує по мірі зростання важкості перебігу захворювання. Початкові прояви супроводжуються активацією тромбоцитарного гемостазу та помірним підсиленням коагуляційних процесів та фібрінолізу. Збільшення важкості захворювання та подальша активація гемостазу призводить до виснаження тромбоцитів і пригнічення фiбрiнолiзу при стійкому підвищенні коагуляції.

3. Порушення лiпiдного обміну поглиблюють ендотелiальну дисфункцію та сприяють активації тромбоутворення.

4. Сумісне призначення iнгiбiторів АПФ і нітратів підсилює антиангiнальну дію нітратів і знижує ризик розвитку толерантностi до них.

5. Застосування IАПФ сприяє поліпшенню функції ендотелiю і зменшує активність тромбоцитарно-судинного гемостазу, що реалізується через брадикiнiновий механізм.

6. Використання IАПФ підвищує антитромботичну спрямованість базисної терапiї. При II ФК стенокардiї напруги додаткове застосування IАПФ дозволяє цілком нейтралізувати підвищену активність гемостазу. Проте, при важких порушеннях гемостазу (IV ФК) антитромботичний ефект IАПФ є недостатнім.

7. При додатковому призначенні IАПФ спостерігається зниження активності окислювально-відновлювальних процесів.

ПрАКТИЧНі РеКОМЕНДАЦІї

1. З метою поліпшення якості діагностики і правильного підбору терапiї доцільно визначати інтегральні показники гемостазу - сумарний індекс агрегації тромбоцитів та індекс тромбофiлiї.

2. У комплекс терапевтичних заходів при стенокардiї доцільно включати iнгiбiтори АПФ для поліпшення функції ендотелiя та оптимiзації гемостазу.

3. При лікуванні хворих на стенокардiю є доцільним сумісне призначення iнгiбiторів АПФ та нітратів для запобігання розвитку толерантностi до останніх.

4. При важких порушеннях гемостазу необхідно поєднувати ІАПФ з іншими антитромботичними препаратами.

Список робіт, які надруковані за темою диссертації

1. Запровальная О.Е. Коррекция эндотелиальной дисфункции эднитом при ишемической болезни сердца.// Український кардіологічний журнал.-1998.- №12. C. 27-29.

2. Волков В.И., Запровальная О.Е. Система гемостаза при ишемической болезни сердца.// Врачебная практика.- 1999.-№3. - С. 76-80.

3. Запровальная О.Е., Яковлева Л.Н., Ченчик Т.А., Волков В.И. Эффективность ингибитора ангиотензин-превращающего фермента эналаприла малеата в предотвращении развития толерантности к нитратам. // Врачебная практика.- 1998.- №4.- С. 26-28.

4. Запровальная О.Е., Яковлева Л.Н., Клименко Т.И. Влияние ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента на толерантность к физической нагрузке у больных ишемической болезнью сердца.// Матеріали XIV з’їзду терапевтів України. – Київ, 1998. С. 149-150.

5. Запровальная О.Е., Степанова С.В. Тромбоцитарно-сосудистый гемостаз в динамике лечения ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента у больных ишемической болезнью сердца.// Матеріали XIV з’їзду терапевтів України. – Київ, 1998. С. 147-149.

6. Волков В.И., Запровальная О.Е., Яковлева Л.Н., Ченчик Т.А., Аболмасов А.Н. Антиишемические и антисклеротические эффекты ингибиторов АПФ.// Новые горизонты клиники внутренних болезней: Зб. наукових праць. - Харків, 1998. - С. 39-44.

7. Волков В.И., Ермакович И.И., Ладный А.И., Запровальная О.Е. Механизмы терапевтического воздействия ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента при ишемической болезни сердца.// Рихтер новости.- 1997.- Т.3, № 6.- С. 9-13.

8. Запровальная О.Е. Липидный спектр крови и агрегационные свойства тромбоцитов при ишемической болезни сердца в динамике лечения ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента // Республиканская научно-практическая конференция молодых ученых и специалистов “Современные фундаментальные и прикладные проблемы клиники внутренних болезней”, 17 апреля 1997 г. – Харьков, 1997.-С. 39.

9. Яковлева Л.Н., Запровальная О.Е., Шапошникова Ю.Н. Критерии оценки индивидуальной чувствительности к нитратам и эффективность предотвращения толерантности к нитратам с помощью ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента.// Матеріали Пленуму правління наукового товариства кардіологів України "Атеросклероз та ішемічна хвороба серця: сучасні аспекти профілактики та лікування". 11-13 листопада 1998 року, Київ.- С.71.

10. Яковлева Л.Н, Запровальная О.Е, Клименко Т.И. Применение эднита при лечении преходящей ишемии миокарда у больных с перенесенным инфарктом миокарда в анамнезе.// Матеріали наукових праць республіканської науково-практичної конференції “Роль загальнопрактикуючого лікаря у розв’язанні проблем профілактики неінфекційних захворювань”, 19-20 листопада 1997 р. – Харків, 1997.-С. 163-164.

АНОТАЦІЯ

Запровальна О.Є. Вплив інгібіторів ангіотензин-перетворюючого ферменту на гемостаз у хворих на ішемічну хворобу серця. - Рукопис.

Дисертація на здобуття ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.11. - кардіологія. - Харківський державний медичний університет, Харків, 1999.

Дисертація присвячена вивченню стана гемостазу та функції ендотелію при різних клінічних формах ішемічної хвороби серця (ІХС) в динаміці лікування з використанням інгібіторів ангіотензин-перетворюючого ферменту (АПФ). Доведено, що ІХС супроводжується розвитком ендотеліальної дисфункції та підвищенням активності гемостазу. Ступінь порушення функції ендотелію та активації гемостазу залежить від важкості перебігу захворювання. Встановлено, що клінічні прояви ІХС корелюють з рівнями ендотеліальних факторів та показниками гемостазу. Застосування інгібіторів АПФ посилює ефективність базисної терапії, нормалізує співвідношення тромбоцитів з судинною стінкою, зменшує активність гемостазу та ендотеліальну дисфункцію.

Ключові слова: ішемічна хвороба серця, інгібітори ангіотензин-перетворюючого ферменту, гемостаз, ендотеліальна дисфункція.

АННОТАЦИЯ

Запровальная О.Е. Влияние ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента на гемостаз у больных ишемической болезнью сердца. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.11. - кардиология. - Харьковский государственный медицинский университет, Харьков, 1999.

Диссертация посвящена изучению влияния ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) на систему гемостаза и функцию эндотелия у больных ишемической болезнью сердца (ИБС).

Имеющиеся данные об улучшении прогноза под влиянием ингибиторов АПФ при сердечной недостаточности, остром инфаркте миокарда дают основание предполагать благоприятный эффект данных препаратов при хроническом течении ИБС. В представленной работе рассмотрены основные патогенетические механизмы влияния ингибиторов АПФ у пациентов с различными формами стенокардии.

Объектом исследования были 115 больных ИБС (86 мужчин и 29 женщин) в возрасте от 32 до 70 лет, средний возраст которых составил (55,49,5) лет. Среди обследованных у 32 человек была диагностирована прогрессирующая стенокардия напряжения и у 83 - стабильная стенокардия, из них: II функциональный класс диагностирован у 30 больных, III - у 38, IV - у 15 больных. Всем больным было проведено комплексное клиническое обследование в условиях Института терапии АМНУ. Дополнительно выполнялись следующие методики: исследование функции эндотелия (эндотелин-1, 6-ketoPGF1, цГМФ), факторов первичного (ТхВ2, АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов) и вторичного гемостаза (продукты деградации фибриногена, плазминоген, фибронектин, коагулограмма), определение липидного спектра крови, уровней продуктов перекисного окисления липидов, также исследовалось состояние калликреин-кининовой и ренин-ангиотензиновой систем.

Для оценки эффективности применения ингибиторов АПФ обследованные были разделены на следующие группы: при стабильной стенокардии: одна группа получала монотерапию изосорбида динитратом, другая - изосорбида динитрат в сочетании с эналаприла малеатом; при нестабильной стенокардии оценивалась эффективность базисной терапии (изосорбида динитрат, атенолол, аспирин) и ее сочетания с эналаприла малеатом.

В настоящей работе выявлена зависимость изменений гемостаза и нарушений функции эндотелия от тяжести клинического течения ИБС. Установлена связь между степенью активации системы гемостаза, выраженностью эндотелиальной дисфункции, и дислипопротеинемией. Исследование показало, что нарушения липидного обмена способствуют усугублению эндотелиальной дисфункции и активации тромбообразования.

Определены особенности изменения показателей гемостаза и эндотелиальной дисфункции в динамике лечения с применением ингибиторов АПФ в соответствии с клиническими и гемодинамическими эффектами. Доказано, что антиангинальный эффект сопровождается уменьшением активности гемостаза и нормализацией эндотелий-зависимых механизмов вазорелаксации.

Проведенное исследование показало, что применение ингибиторов АПФ способствует улучшению функции эндотелия и снижению активности тромбоцитарно-сосудистого гемостаза, что реализуется в большей мере через брадикининовый механизм.

Выявлено благоприятное влияние ингибиторов АПФ на активность коагуляционного гемостаза, фибринолиза. Дополнительное применение ингибиторов АПФ при II ФК стенокардии напряжения позволяет полностью нейтрализовать повышенную активность гемостаза, в то же время при тяжелых нарушениях гемостаза (IV ФК) антитромботический эффект ингибиторов АПФ является недостаточным. Установлено, что использование ингибиторов АПФ при нестабильной стенокардии усиливает антитромботическую направленность базисной терапии.

Исследование позволило установить благоприятное воздействие ингибиторов АПФ на процессы свободно-радикального окисления. При дополнительном назначении ингибиторов АПФ наблюдалось снижение активности окислительно-восстановительных процессов

Проведенное исследование выявило, что:

в комплекс терапевтических мероприятий при стенокардии целесо-образно включать ингибиторы АПФ для улучшения функции эндотелия и оптимизации гемостаза;

целесообразно использовать при лечении стенокардии сочетание ингибиторов АПФ и нитратов для предотвращения развития толерантности к последним

при тяжелых нарушениях гемостаза ингибиторы АПФ необходимо сочетать с другими антитромботическими препаратами.

Ключевые слова: ишемическая болезнь сердца, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента

SUMMARY

Zaprovalnaya O.E. Influence of angiotensin-converting enzyme inhibitors on hemostasis of patients with ishemic heart disease. - Manuscript.

Thesis for scientific degree of candidate of medicine by speciality 14.01.11 - Cardiology. - Kharkov state Medical University, Kharkov, 1999.

The dissertation is devoted to study of hemostasis condition and endothelial function in different clinical forms of ischemic heart disease (IHD) and angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors influence on these conditions. There is established that IHD is characterized by endothelial dysfunction development and increase of hemostasis activity. The degree of endothelial dysfunction and hemostasis activity is depended on severity of disease. There is established that clinical manifestation of disease is correlated with levels of hemostasis