НАЦІОНАЛЬНА АКАДЕМІЯ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЇ ПАТОЛОГІЇ, ОНКОЛОГІЇ І РАДІОБІОЛОГІЇ ім. Р.Є. КАВЕЦЬКОГО

КІРКІЛЕВСЬКИЙ СТАНІСЛАВ ІГОРОВИЧ

УДК 616.329-006.6-089-085.849-085.37-085.832.

КОМПЛЕКСНЕ ЛІКУВАННЯ ХВОРИХ НА РАК СТРАВОХОДУ ТА

НА РАК ШЛУНКА З ПЕРЕХОДОМ НА СТРАВОХІД

14.01.07 – онкологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

Київ – 2000

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Українському науково-дослідному інституті онкології та радіології МОЗ України.

Науковий консультант - член-кореспондент НАН та АМН України,

доктор медичних наук, професор

Ганул Валентин Леонідович,

Український науково-дослідний інститут онкології

та радіології МОЗ України, завідувач науково-

дослідного відділення торакальної онкології.

Офіційні опоненти: - доктор медичних наук, професор

Процик Володимир Семенович,

Український науково-дослідний інститут онкології та

радіології МОЗ України, завідувач науково-

дослідного відділення пухлин голови та шиї та

радіомодифікуючих методів лікування;

- доктор медичних наук, професор

М’ясоєдов Дмитро Володимирович,

Київська медична академія післядипломної освіти

ім. П.Л.Шупика МОЗ України, завідувач кафедри

онкології;

- доктор медичних наук, професор

Коссе Валентин Анатолійович,

Дніпропетровська державна медична академія МОЗ

України, завідувач кафедри онкології.

Провідна установа - Національний медичний університет

ім. О.О.Богомольця МОЗ України,

кафедра онкології, м. Київ.

Захист відбудеться “_27” вересня_2000 р. о 13 годині 30 хвилин на засіданні спеціалізованої вченої ради Д.26.155.01 в Інституті експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р.Є. Кавецького НАН України (03022, Київ, вул. Васильківська, 45).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці ІЕПОР ім. Р.Є. Кавецького НАН України (03022, Київ, вул. Васильківська, 45).

Автореферат розісланий “18” серпня 2000 р..

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради

кандидат медичних наук Н.В.БОРОДАЙ

загальна характеристика роботи

Актуальність проблеми. Лікування раку стравоходу та раку шлунка, що поширюється на стравохід, відносять до однієї із самих важких і невирішених проблем сучасної клінічної онкології. Важкість захворювання обумовлена тим, що при цій патології пухлина достатньо швидко викликає порушення прохідності їжі. Синдром дисфагії, який завдає хворому велику психоемоційну травму, за декілька місяців призводить до кахексії і до “голодної смерті”.

Захворюваність на рак стравоходу достатньо висока: в країнах, що розвиваються, населення яких складає велику частину населення Землі, в останні роки він зайняв четверте місце в загальній структурі онкологічних захворювань (T.P.Hennessy, 1996). В економічно розвинених країнах та в Україні щорічно реєструється від 4 до 7 випадків на 100 тисяч населення (З.П.Федоренко та співавт., 1998). Рак проксимальних відділів шлунка з переходом на стравохід складає біля 15% усіх випадків раку шлунка, а в Україні захворюваність на рак шлунка в цілому досягає 35 на 100 тисяч населення.

Основним видом лікування таких хворих залишається хірургічний метод.

При хірургічному лікуванні хворих на рак стравоходу 1 стадії п'ятирічна виживаність висока (H.Li, S.C.Yao, 1997), при 3 стадії, яка є найбільш поширеною серед цього контингенту хворих, вона складає усього 3–6 % (S.Sabanathan та співавт., 1996). При гастроезофагеальному раку картина аналогічна (D.A.Sharpe, K.Moghissi, 1996). Операції при місцево-поширеному раку рідкі (H.Fuita та співавт., 1992), не зважаючи на те, що біля 60 % хворих із уперше встановленим діагнозом уже мають 3-4 стадії хвороби (S.Ohno та співавт., 1997). Не можна назвати вирішеною і проблему післяопераційних ускладнень. Тому вкрай важливими напрямками пошуків є розробки розширених оперативних втручань і мір, що знижують операційний ризик.

Рандомізовані дослідження останніх років не виявили ніяких розходжень у резектабельності та в п'ятирічній виживаності між групами хворих, яким було проведено тільки хірургічне лікування, хворими з хірургічним втручанням і передопераційною радіотерапією (S.J.Arnott та співавт., 1998). Але значення передопераційної брахітерапії дотепер залишається спірним (T.Toki та співавт., 1998). Це ж стосується і передопераційної терморадіотерапії (K.Kitamura та співавт., 1998). Тому представляється актуальним оптимізація та удосконалення цих методів із метою підвищення ефективності комбінованого лікування.

В останні десятиріччя характерним є поширення методик неоад'ювантної радіохіміотерапії, заснованих на радіосенсибілізуючому ефекті цитостатичних препаратів, за допомогою яких досягнуто високих безпосередніх результатів (J.F.Bosset та співавт., 1998). Проте, не всіма дослідниками признається збільшення тривалості життя хворих (C.R.Thomas, 1997). Водночас, неоад'ювантна радіохіміотерапія характеризується високою токсичністю, а її застосування сполучене з високою частотою ускладнень і летальністю (N.Aoyama, H.Koizumi, 1997). Тому, дуже актуальним є пошук нових, не менше ефективних радіосенсибілізуючих впливів, вільних від зазначених недоліків.

Залишається невирішеною проблема проведення підтримуючої терапії у віддалені після оперативного лікування терміни. Багатокурсова ад'ювантна хіміотерапія, яка проводилася при раку стравоходу, себе не виправдала (X.Pouliquen, 1996). Результати деяких досліджень дозволяють припустити позитивне значення імунотерапії для профілактики рецидиву захворювання (Y.Okudaira та співавт., 1982.). Грунтуючись на цьому, важливим напрямком досліджень представляється розробка нових ефективних методик лікування, спрямованих викликати девіталізацію резидуальних пухлинних клітин, що може привести до запобігання поверненню хвороби.

Незважаючи на те, що більша частина хворих на рак стравоходу і рак проксимальних відділів шлунка після проведеного радикального лікування гине від рецидиву захворювання, не розроблені методики лікування для цих категорій пацієнтів, що є надзвичайно важливим для клінічної практики.

Таким чином, дотепер немає єдиної тактики в засобах і методах лікування хворих на рак стравоходу і рак шлунка з переходом на стравохід. Знаходяться в початковій стадії розвитку питання прогнозу і прогнозування, особливо індивідуального прогнозування, для цього контингенту хворих. Водночас, прогностична оцінка застосованих методів лікування і їхніх комбінацій, з урахуванням індивідуальних особливостей хворого і патологічного процесу, дала б можливість коректувати лікувальні підходи і, тим самим, суттєво поліпшити результати терапії.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дане дослідження проведене в ході виконання 5 НДР по проблемі “Онкологія”, проведених за планом наукових досліджень Українського НДІ онкології і радіології МОЗ України. Номера державної реєстрації: 81033224, 01.86.0054742, 01.89.0002157, ИА 01006152Р, 0196U016378.

Мета дослідження. Поліпшення результатів лікування хворих на рак стравоходу і рак шлунка з переходом на стравохід.

Задачі дослідження:

1.Визначити прогностичні фактори при раку стравоходу і раку шлунка з переходом на стравохід та кількісно оцінити їх значення.

2.Підвищити ефективність передопераційної променевої терапії при раку стравоходу за рахунок залучення у сферу опромінення зон регіонарного метастазування та шляхом посилення девіталізуючого ефекту за рахунок збільшення вогнищевої дози при використанні зовнішніх і внутрішніх джерел опромінювання, застосування засобів радіосенсибілізації.

3.Підвищити ефективність хірургічного лікування раку стравоходу та раку шлунка з переходом на стравохід за рахунок залучення до оперативних втручань хворих з місцево-поширеним раком, літнього віку, а також - за рахунок підвищення його безпеки шляхом розробки нових способів профілактики та лікування ускладнень.

4.Розробити нові методи профілактики, які запобігають розвитку рецидиву захворювання у віддалені після радикального лікування строки у хворих на рак стравоходу та рак шлунка з переходом на стравохід та оцінити їхню ефективність.

5.Удосконалити методики лікування хворих із рецидивами та метастазами, що розвиваються після радикального лікування: проаналізувати та оцінити можливості хірургічного метода, посилити ефективність консервативної радіотерапії шляхом використання як радіосенсибілізатору сульфату міді.

6. Розробити методику індивідуального прогнозування на основі аналізу вихідних прогностичних факторів і врахування прогностичних значень окремих терапевтичних впливів.

Об’єкт дослідження – рак стравоходу та шлунка з переходом на стравохід.

Предмет дослідження – комплексне лікування хворих на рак стравоходу та на рак шлунка з переходом на стравохід.

Методи дослідження. Рентгенологічні та ендоскопічні методи обстеження – для оцінки ступенів регресії пухлин у ході використання розроблених методів лікування. Патогістологічні – для вивчення стадійності захворювання та лікувального патоморфозу. Лабораторні клінічні та біохімічні дослідження – з метою вивчення можливих побічних ефектів та ускладнень розроблених методів лікування. Клінічне спостереження – для оцінки безпосередньої переносимості лікування та вивчення віддалених результатів. Статистична обробка та аналіз даних, одержаних при застосуванні рентгенологічних, ендоскопічних, патогістологічних, лабораторних та клінічних методів досліджень.

Наукова новизна отриманих результатів.

Вперше встановлено, що при променевій терапії раку стравоходу та при променевій терапії рецидивів і метастазів раку стравоходу й раку шлунка з переходом на стравохід сульфат міді чинить радіосенсибілізуючий ефект.

Вперше доведено, що передопераційна радіотерапія з поширенням опромінення на зони регіонарного та внутрішньоорганного метастазування підвищує п’ятирічну виживаність у хворих на рак стравоходу.

Вперше одержані дані, що делагіл (препарат амінохінолінового ряду) може бути застосований як засіб ад’ювантної терапії після радикального лікування хворих на рак шлунка з переходом на стравохід.

Запровадження білатерального трансторакального доступу (вперше) та крайової резекції аорти дало можливість розширення показань до оперативних втручань при раку стравоходу в хворих із місцево-поширеним раком.

Вперше розроблена клініко-морфологічна класифікація неспроможності стравохідних анастомозів і сформульована диференційована тактика її лікування.

Вперше встановлено, що штучна облітерація лівого піддіафрагмального простору при комбінованих операціях, сполучених із спленектомією, дозволяє запобігти розвиток піддіафрагмального абсцесу.

Вперше показано, що при раку стравоходу істотний вплив на прогноз захворювання чинить тільки стать хворих (коефіцієнт кореляції =0,24, <5%), а прогностичні значення таких традиційних показників, як локалізація пухлини в стравоході, глибина її інвазії, ступінь диференціювання, рутинно діагностована наявність регіонарних метастазів - малосуттєві.

Дістали подальшого розвитку методики передопераційної сполучної променевої терапії та передопераційної терморадіотерапія в хворих на рак стравоходу.

При лікуванні хворих на кардіоезофагеальний рак удосконалена ад’ювантна імунотерапія з використанням гормонів тимусу.

Удосконалено індивідуальне прогнозування плину захворювання при раку стравоходу та раку шлунка з переходом на стравохід за способом максимальної правдоподібності.

Практичне значення отриманих результатів.

Передопераційна променева терапія з розширенням поля опромінення на весь стравохід і все середостіння збільшує п’ятирічну виживаність хворих на рак стравоходу на 20 %.

Передопераційна променева терапія з радіосенсибілізатором - сульфатом міді – у хворих на рак стравоходу підвищує сумарний об'єктивний ефект опромінення в 3 рази, а однорічну виживаність – з 67,5 % до 85,2 %. Результати лікування не поступаються таким при сучасних схемах радіохіміотерапії, але розроблений метод вигідно відрізняється простотою і відсутністю побічних ефектів і ускладнень.

Розроблений білатеральний трансторакальний оперативний доступ дає змогу виконувати радикальні операції при особливо крупних і спаяних з навколишніми тканинами пухлинах внутрішньогрудного відділу стравоходу.

Комбінована операція при раку внутрішньогрудного відділу стравоходу, яка полягає в крайовій резекції грудної аорти, в яку вростає пухлина, дозволяє додатково виконати радикальні операції в 13 % хворих, які раніше вважалися неоперабельними.

Розширення показань до хірургічного лікування раку стравоходу в літніх хворих збільшує можливості радикального лікування цієї патології на 17 %.

Методика профілактики піддіафрагмального абсцесу після комбінованих операцій із приводу раку шлунка з переходом на стравохід шляхом облітерації лівого піддіафрагмального простору дозволяє повністю запобігати розвиток цього ускладнення.

Розроблено ефективну методику лікування неспроможності стравохідних анастомозів шляхом активного проточного діалізу двохпросвітним назальним зондом порожнини медіастінального абсцесу.

Післяопераційна ад’ювантна імунотерапія з застосуванням тимостимуліну підвищує п’ятирічну виживаність в хворих на рак шлунка з переходом на стравохід з 10,1 % до 54,6 %.

Післяопераційна терапія препаратом делагіл у хворих на рак шлунка з переходом на стравохід у перші півтори роки знижує частоту розвитку рецидиву захворювання в 2 рази і підвищує півторарічну виживаність з 39,2 % до 59,7%.

Паліативна променева терапія з сульфатом міді при лікуванні хворих із рецидивами і метастазами раку стравоходу і раку шлунка з переходом на стравохід у 2 рази підвищує сумарний об'єктивний ефект і збільшує середню тривалість життя з 4,6 місяців до 8,1 місяців.

Розроблені методики впроваджені в практику роботи Українського НДІ онкології і радіології МОЗ України та Київської міської онкологічної лікарні.

Особистий внесок здобувача.

Здобувач особисто вивчив і проаналізував прогностичні фактори при раку стравоходу та раку шлунка з переходом на стравохід. Вивчив і проаналізував результати лікування хворих на рак стравоходу з використанням передопераційної радіотерапії розширеним полем і терморадіотерапії. Науково обгрунтував і розробив методику передопераційної променевої терапії з сульфатом міді, впровадив її у практику, провів вивчення та аналіз одержаних результатів. Вивчив і проаналізував результати хірургічного лікування раку стравоходу та раку шлунка з переходом на стравохід, здійсненого в відділенні торакальної онкології УНДІОР з 1967 р. Виконав більше 200 радикальних операцій при раку стравоходу й більше 400 – при раку шлунка з переходом на стравохід. Обгрунтував, розробив і виконав операції з використанням білатерального трансторакального оперативного доступу та з крайовою резекцією аорти. Здійснив аналіз результатів хірургічного лікування в хворих на рак стравоходу літнього віку, в 37 з них виконав операції особисто. Обгрунтував і розробив методику профілактики піддіафрагмального абсцесу після комбінованих торакоабдомінальних операцій через облітерацію лівого піддіафрагмального простору, а також виконав операції з застосуванням цієї методики. Провів аналіз і розробив клініко-морфологічну класифікацію неспроможності стравохідних анастомозів. Обгрунтував, розробив і впровадив методику лікування неспроможності стравохідних анастомозів із використанням двохпросвітного назального зонда. Проаналізував результати ад’ювантної імунотерапії з використанням тимостимуліну. Науково обгрунтував, розробив і впровадив методику ад’ювантної терапії з застосуванням препарату делагіл, а також проаналізував одержані результати. Здійснив аналіз результатів хірургічного лікування в хворих із рецидивами раку стравоходу та раку шлунка з переходом на стравохід та частину операцій виконав особисто. Науково обгрунтував, розробив і впровадив методику паліативної променевої терапії з сульфатом міді в хворих із рецидивами та метастазами, а також проаналізував одержані результати.

У співавторстві розробив методики радіотерапії розширеним полем, терморадіотерапії, імунотерапії з використанням тимостимуліну.

У співавторстві розробив і впровадив методики сумісної променевої терапії, фотоімунотерапії (ВЛОК).

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації представлені на Республіканській нараді “Сучасні методи діагностики і лікування злоякісних новоутворень органів грудної порожнини” (Запоріжжя, 1989), науково-практичній конференції “Ефективність комплексних методів діагностики і лікування пухлин” (Полтава, 1992), II Національному конгресі молодих вчених-медиків України (Київ, 1994), IX з'їзді онкологів України (Вінниця, 1995), Науковій конференції молодих вчених і спеціалістів УНДІОР (Київ, 1995), Міжнародній конференції “Застосування лазерів у біології і медицині” (Київ, 1995), науково-практичній конференції “Злоякісні новоутворення шлунку” (Кіровоград, 1998), сесії АМН України (Київ, 1999), симпозіумі “Україно-польські хірургічні дні” (Львів, 2000), II З’їзді онкологів СНД (Київ, 2000).

Публікації. Основний зміст дисертаційної роботи викладений у 33 публікаціях, у тому числі в 19 статтях у провідних фахових журналах, 3 патентах, на видачу яких одержані рішення Держпатенту України, та в 11 тезах у матеріалах вітчизняних та міжнародних конгресів, конференцій та з’їздів.

Структура та обсяг дисертації. Дисертація складається з вступу, семи розділів, аналізу і узагальнень результатів досліджень, висновків, списку використаних літературних джерел і 2 додатків.

Повний обсяг дисертації 310 сторінок. Обсяг, що займають 46 ілюстрацій - 25 сторінок, 40 таблиць - 14 сторінок, 2 додатки - 24 сторінки. Список використаних літературних джерел містить 322 найменування і займає 35 сторінок.

основний зміст

Загальна характеристика хворих. Вивчення прогностичних факторів при раку стравоходу та при раку шлунка з переходом на стравохід.

З 1967 по 1999 рр. у відділенні торакальної онкології УНДІОР радикальне лікування з приводу злоякісних пухлин стравоходу виконано 1117 хворим. З них у 1043 (93,4 %) хворих був плоскоклітинний рак. У структурі неплоскоклітинних злоякісних пухлин найчастіше (81,1 %) спостерігали аденокарциному, рідше – недиференційований рак (5,4 %), карциносаркому (4,1%), меланобластому (2,7 %) а найрідше – лейоміосаркому, злоякісну мезенхімому та саркому Капоши – по 1,4 %. При плоскоклітинному раку стадія 1 була визначена в 0,7 % хворих, стадія 2А – у 39,6 %, 2Б – у 3,8 %, 3 – у 53,7%, 4 – у 2,2 %.

Проведений кореляційний аналіз показав, що плоскоклітинний рак стравоходу характеризується слабкою прогностичною вагою традиційних параметрів, що характеризують хворого і пухлинний процес. Суттєвий вплив на прогноз виявлено тільки в такої ознаки як стать хворих (коефіцієнт кореляції = -0,24). Помітно, хоча і не достовірно, впливає на тривалість життя хворих ступінь диференціювання пухлини ( = 0,18). Інші фактори, такі як вік хворих, локалізація пухлини в стравоході, глибина пухлинної інвазії та, наявність регіонарних метастазів, істотного значення не мали (значення , відповідно, 0,12, 0,02, 0,07 та 0,03). Наші результати, в основному, співпали з даними найбільше скептично настроєних авторів, що стверджують про незначну вагу рутинних показників прогнозу (A.Z.Tabech та співавт., 1997). З одного боку, це підтверджує виняткову злоякісність раку стравоходу. Наприклад, щодо глибини інвазії не зайвим згадати результати досліджень, у яких показано, що вже при проростанні пухлиною підслизового прошарку, починаючи з lamina muscularis propria, тобто, при стадії T1, 60% хворих мають дисемінування пухлинних клітин у лімфатичних колекторах стравоходу, 33% - у венозній системі стравоходу і 53% - у регіонарних лімфовузлах (M.Kodama, T.Kakegawa, 1998). З іншого боку, можна констатувати недосконалість сучасних методів діагностики, в тому числі, морфологічних. Так, J.R.Izbicki та співавт. (1997), застосувавши імуногістохімічні методики, показали, що ізольовані пухлинні клітини були виявлені в 17 % лімфовузлів, які звичайними патогістологічними методами були кваліфіковані як вільні від метастазів. Статистичний аналіз показав, що виявлені клітини достовірно впливали на частоту розвитку рецидиву (P=0,005) і виживаність хворих (P=0,008).

Проведений порівняльний аналіз виживаності в хворих на плоскоклітинний рак, аденокарциному стравоходу та пухлини інших типів (карциносаркома, меланома, мезенхімома, саркома Капоши) показав, що гістологічний тип пухлини істотного впливу на віддалені результати лікування не чинив. П’ятирічна виживаність склала при плоскоклітинному раку - 20,71,9%, при аденокарциномі - 26,07,9 %, при інших гістологічних типах - 28,617,1 %.

Радикальне лікування при раку шлунка з переходом на стравохід проведено 1719 хворим. Залозистий рак був у 98,6 % хворих, плоскоклітинний - у 1,4 %. Високодиференційована аденокарцинома спостерігалася в 2,2 % пацієнтів, помірнодиференційована – у 49,2 %, низькодиференційована – у 15,7% та недиференційована – у 32,9 %. Стадія 1Б була в 0,7 % хворих, стадія 2 – у 32,0 %, 3А – у 38,8 %, 3Б – у 22,4 % і 4 – у 6,1 %.

При раку шлунка з переходом на стравохід прогностичними факторами є розміри пухлини, ступінь її диференціювання і наявність регіонарних метастазів (значення , відповідно, 0,34, 0,28 та 0,25).

Удосконалення методів передопераційного опромінювання.

Комбіноване лікування хворих на рак стравоходу з використанням передопераційної променевої терапії у відділенні торакальної онкології УНДІОР почало застосовуватися з 1969 року. За спосіб опромінення була обрана теле--терапія на кобальтовій (Со60) установці “РОКУС” у режимі секторного коливання або ротації. Підведення максимальної терапевтичної дози планували на область пухлини з захопленням навколишніх полів шириною 2 см. Променеву терапію проводили щодня 5 разів на тиждень. Разова вогнищева доза (РВД) складала 5 Гр, сумарна вогнищева доза (СВД) - 30 Гр. Оперативне втручання виконували, в основному, через 2-3 тижні після закінчення променевої терапії. Ціль такої відстрочки полягала в переочікуванні гострих променевих реакцій, а також являла собою часову експозицію, необхідну для реалізації безпосереднього пухлино-резорбтивного ефекту.

Променеву терапію проводили всім пацієнтам на рак стравоходу. До протипоказань відносили місцеві (погроза розпаду пухлини, кровотеча з пухлини) і загальні (наявність вираженої супутньої патології, вік хворих – спочатку старше 60-65 років, а згодом – старше 70 років).

За розробленою методикою до 1990 року комбіноване лікування було проведено 333 хворим на плоскоклітинний рак стравоходу.

На шляху розвитку та удосконалення методик передопераційної променевої терапії ми просувались у двох напрямках. По-перше, з огляду на закономірність раннього місцевого дисемінування пухлинних клітин у власній внутрішньоорганній лімфатичній системі та в регіонарній лімфатичній системі, ми дійшли до висновку про необхідність розширення зони терапевтичного опромінення не тільки самого пухлинного осередку, а і регіонів потенційного метастазування. По-друге, розробляли заходи щодо підвищення ступеня радіаційного пошкодження самої пухлини.

Згідно з першим напрямком, була розроблена схема опромінювання розширеним полем. Враховуючи анатомічні особливості стравоходу, вплив іонізуючої радіації був поширений, крім пухлинного вогнища, на весь стравохід і на середостіння.

Для підвищення девіталізуючого ефекту випромінювання на пухлинні клітини ми послідовно використали збільшення сумарної вогнищевої дози, застосування засобів радіосенсибілізації.

Збільшення вогнищевої дози було досягнуто завдяки комбінації зовнішнього та внутрішньопорожнинного опромінювання (сполучна променева терапія). Дистанційний компонент променевої терапії здійснювали на гаммаустановці “РОКУС” (Со60), а внутрішньопорожнинне опромінення проводили з використанням ізотопу цезію Cs137 на апараті “Селектрон”. Сумарна вогнищева доза складала 35 Гр, з них – 20 Гр за рахунок зовнішнього джерела, а 15 Гр – за рахунок внутрішньопорожнинного.

Як один із засобів радіосенсибілізації була застосована локальна електромагнітна НВЧ-гіпертермія. Для її проведення використовувався стандартний терапевтичний апарат “Яхта-3” (Росія). Для прогрівання пухлин застосували внутрішньопорожнинні дипольні випромінювачі.

Також як радіосенсибілізатор ми вперше використали сульфат міді. Згідно з даними літератури, в тканинах пухлин концентрація міді вірогідно вища, ніж у відповідних нормальних тканинах (G.C.Gregoriadis та співавт., 1983). Крім того, встановлено, що сполуки двовалентної міді призводять у експерименті до вираженого ушкодження пухлинних клітин (Е.Е.Крисс та співавт., 1983; А.Б.Сыркин, Е.Л.Членова, 1988), а спільне застосування двовалентних іонів міді і хіміотерапії посилює ефективність останньої (Е.М.Трещалина та співавт., 1986). Також відомо, що при харчовому навантаженні експериментальних тварин сполуками міді відбувається більш значне накопичення міді в ядрах клітин, ніж у цитоплазмі (S.E.Bryan, 1981). Дослідження деяких авторів показали, що об'єктом акумуляції можуть бути нуклеїнові кислоти (Г.Л.Эйхгорн, 1978). Внаслідок зв'язування атомів металу з ДНК відбуваються розриви ланцюгів ДНК (одноланцюгові і двохланцюгові), утворення зшивок типу ДНК-ДНК і ДНК-білок (A.Wedrychowski та співавт., 1986). Ці зміни приводять до порушення процесів реплікації і транскрипції - ключових функцій ДНК. Це дозволило нам припустити наявність у сполук міді радіосенсибілізуючого ефекту. Але досить сполуки міді з цією метою у клініці не використовувалися. В зв’язку з цим, була розроблена оригінальна рецептура для перорального призначення цієї речовини. Методика лікування полягала у прийомі під час курсу дистанційного опромінювання сульфату міді в дозі 20 мг тричі на добу.

Таким чином, були розроблені та застосовані такі методики передопераційної променевої терапії: променева терапія розширеним полем (236 хворих), сполучна променева терапія (31 хворий), терморадіотерапія (31 хворий), променева терапія з сульфатом міді (61 хворий). Для порівняльного аналізу були проаналізовані результати використання методики передопераційної променевої терапії тільки на область пухлини в 333 хворих та результати тільки хірургічного лікування в 126 хворих.

По мірі удосконалення наших методик безпосередній ефект впливу на пухлину неухильно підвищувався (рис. 1). Сумарний позитивний ефект (сума повної і часткової регресій) склав при опроміненні розширеним полем - 29,2 %, при терморадіотерапії - 41,9 %, при сполучному опроміненні - 51,6 %, при опроміненні із сульфатом міді - 75,4 % (при опроміненні тільки на область пухлини - 27,6 %).

Результати, одержані при використанні терморадіотерапії та сполученої радіотерапії, в основному, співпали з результатами інших авторів. F. W. George (1980) використовував мегавольтну дистанційну терапію (50 Гр) і внутрішньопорожнинне опромінення (30 Гр) з джерелом Iridium-192 і одержав позитивні результати у 50 % хворих. Таку ж цифру наводять H.Matsuda та співавт. (1997), які застосовували терморадіотерапію.

Застосування сульфату міді дозволило одержати 75,4% об’єктивних регресій. Такий високий результат порівняний з ефективністю передопераційної радіохіміотерапії, яка, за різними даними, складає 44–80 % (рис.2).

Водночас, використання радіохіміотерапії сполучено з високим ризиком виникнення ускладнень. За даними різних авторів (D.J.Adelstein та співавт., 1997; K.S.Wilson, J.T.Lim, 1996), токсичні ускладнення 3 - 4 ступенів важкості спостерігаються в 50-60 % хворих, а летальність від цих ускладнень може досягати 5-10 % (C.D.Wright та співавт., 1997; N.Aoyama, H.Koizumi, 1997). При опромінюванні з сульфатом міді лейкопенія I ступеня розвилася в 22,7 % хворих, лейкопенія II ступеня - у 13,6 %, більш важких ускладнень і, природно, летальних виходів через подібні ускладнення не було. Отже, застосування сульфату міді істотно підвищує ступінь пухлинної регресії. Отримані результати не поступаються таким при самих сучасних схемах радіохіміотерапії, але розроблений метод вигідно відрізняється відсутністю серйозних побічних ефектів і ускладнень.

Дані про віддалені результати лікування наведені в таблиці 1.

Таблиця 1.

Віддалені результати при різних методиках променевої терапії

Вид лікування | Виживаність (%)

1-річна | 5-річна

Тільки хірургічне | 64,234,32 | 11,54+3,67

Опромінення тільки на область пухлини | 67,463,09 | 24,41+2,92

Опромінення розширеним полем | 63,985,35 | 35,83+5,85

Терморадіотерапія | 69,818,92 | 25,76+9,22

Сполучна променева терапія | 80,498.92 | 18,51+11,8

Променева терапія з сульфатом міді | 85,199,67 | іще не простежена

Просліджується у вигляді тенденції пряма залежність однорічної виживаності від ступеня резорбції. Найбільша однорічна виживаність (85,2 %) була відзначена при максимальній частоті об'єктивного ефекту (74,4 % - променева терапія із сульфатом міді). При аналізі п'ятирічних результатів настільки явної паралелі не виявлено. Можна констатувати лише достовірну відмінність виживаності при опроміненні розширеним полем від такої при тільки оперативному лікуванні (35,8 % і 11,5%). Таким чином, посилення ушкодження пухлини, очевидно, впливає на виживаність хворих тільки в не дуже віддалені терміни. Надалі розходження значною мірою нівелюються і тут важливу роль повинні відігравати інші лікувальні заходи, спрямовані на профілактику рецидиву захворювання. Хоча цілком зневажити вплив передопераційного опромінювання, особливо спрямованого не тільки на пухлинний осередок, але і на регіонарний лімфатичний апарат, не можна.

Отримані результати співпадають з дослідженнями інших авторів. S.J.Arnott та співавт. (1998) провели аналіз шести рандомізованих досліджень, які охопили 1147 хворих і встановили, що максимальний приріст п’ятирічної виживаності від використання дистанційної променевої терапії не перевищує 3 - 4%. M.Sur та співавт. (1996) досліджували значення передопераційної брахітерапії й дійшли до висновку, що, незважаючи на високий місцевий ефект, вона покращує віддалені результати лише при ранньому раку. M.Kitamura та співавт. (1998) використали передопераційну терморадіохіміотерапію і знайшли, що у хворих, у яких ефект терапії проявився у вигляді повної регресії, п’ятирічна виживаність досягла 46,1 %, а у тих, у яких спостерігалася часткова регресія – тільки 18,8 %. Але в першій групі було достовірно більше хворих з раннім раком. Найбільш переконливими є віддалені результати неоад’ювантної радіохіміотерапії, якій притаманний значний місцевий ефект. П’ятирічні результати виявились досить скромними – вони знаходяться в межах 7,8 – 30 % (M.Stahl та співавт., 1998; M.Al-Sarraf та співавт., 1996). Очевидно, варто погодитися з авторами, що зв'язують поліпшення віддалених результатів тільки з тими пацієнтами, у яких досягається гістологічно доказана повна регресія, або в хворих із ранніми стадіями раку (C.R.Thomas, 1997).

Відношення до передопераційної променевої терапії при раку шлунка спірне. Багато хто сумніваються в її доцільності через високу радіорезистентність аденокарциноми шлунка і через неможливість точної топометрії шлунка унаслідок великої зміщуваності органа.

Ми використали комбіноване лікування в 296 хворих на кардіоезофагеальний рак. Кардія шлунка фіксована і тому при її опроміненні усуваються проблеми з точністю підведення дози. У зону опромінення включали шлунковий і стравохідний компоненти пухлини з навколишніми полями шириною до 2 см. Передопераційну теле--терапію здійснювали на установці “РОКУС” в статичному режимі до СВД 25 Гр при разовій дозі 5 Гр щодня. Оперативне втручання проводили наступного дня після закінчення курсу радіотерапії, що переважніше, або не пізніше чим через 2 доби. Аналіз віддалених результатів комбінованого й тільки хірургічного лікування показав, що, незважаючи на деякі розходження в середній тривалості життя хворих на користь комбінованого лікування (47,9 місяців проти 38,5), п'ятирічна виживаність була, практично, однаковою (38,5+7,9 % і 40,6+8,3% відповідно).

Розробка заходів щодо підвищення ефективності хірургічного лікування хворих на рак стравоходу та на рак шлунка з переходом на стравохід.

В даний час при раку стравоходу і раку шлунка з переходом на стравохід хірургічне лікування є ключовим. Але залишається ще багато проблем, пов’язаних з лікуванням цих пухлин. Найсуттєвішою перешкодою у виконанні радикальних операцій всім уперше захворілим є місцева та загальна розповсюдженість захворювання. Потребує подальшого вивчення проблема оперативного лікування у хворих літнього віку, оскільки рак стравоходу за своїми епідеміологічними особливостями є ще й геріатрична проблема. Відомо, що ефективність хірургічних втручань напряму залежить від їхньої безпеки – але проблема ускладнень при операціях з приводу раку стравоходу та раку шлунка з поширенням на стравохід ще й досі залишається актуальною.

У відділенні торакальної онкології УНДІОР з 1967 по 1999 рр. виконано 916 радикальних операцій при плоскоклітинному раку стравоходу і 1719 радикальних операцій при раку шлунка з переходом на стравохід. 82 хворим з місцеворосповсюдженним раком стравоходу були виконані комбіновані операції. До органів, які додатково видалялися або були резектовані, відносилися одна або обидві легені, перикард, діафрагма, печінка, підшлункова залоза і їхні комбінації. Післяопераційні ускладнення розвилися в 29 хворих (35,4%). Померли від ускладнень 19 пацієнтів (летальність 23,2%). П’ятирічна виживаність склала 16,03 %. На підставі отриманих результатів ми прийшли до висновку, що комбіновані операції при раку стравоходу, незважаючи на їхню тяжкість, виправдані і показані тому, що вони продовжують життя пацієнтів і істотно покращують якість життя, звільняючи хворих від дисфагії. У зв'язку з цим ми стали шукати підходи до розширення можливостей виконання резекції стравоходу при місцево занедбаних пухлинах шляхом розробки нових комбінованих утручань.

З метою технічного полегшення мобілізації великих пухлин грудного відділу стравоходу і зменшення ризику виникнення інтраопераційних ускладнень ми розробили і застосували білатеральний трансторакальний доступ. Суть методики полягає в послідовному виконанні торакотомій: спочатку - правобічної, а потім - лівобічної, що дозволяє в складних топографо-анатомічних умовах під контролем зору провести безпечне видалення пухлини. Операції були виконані шести пацієнтам. Макроскопічні розміри пухлин складали 6030 мм, 8040 мм, 12040 мм і у трьох хворих - 7040 мм. У всіх пацієнтів пухлина проростала обидва листки медіастінальної плеври, внутрішньогрудну фасцію, непарну вену, грудний лімфатичний протік, гілки обох блукаючих нервів, була інтимно пов'язана зі склерозованими конгломератами петрифікованих біфуркаційних і парабронхіальних лімфовузлів. У ході операцій ускладнень не було. У післяопераційному періоді тільки в одного хворого розвилося обмежене нагноєння рани. У літературі даних про подібні втручання ми не виявили. Дотепер хворі з подібним поширенням пухлин вважалися неоперабельними.

Виходячи з того, що головною причиною нерезектабельності в 56,46 % хворих з місцево-поширеним раком є проростання пухлини в грудну аорту, ми розробили і виконали шістьом хворим комбіновану операцію Льюісу з крайовою резекцією аорти. Згідно з методикою, вище та нижче мобілізованої разом із пухлиною ділянки низхідної аорти накладали аортальні затискувачі (рис.3 – А) та висікали частину враженої стінки судини з послідуючим накладанням атравматичного шву (рис.3 – Б). У ході виконання операцій ускладнень не спостерігали. У післяопераційному періоді в одного хворого на 10-ту добу розвилася неспроможність стравохідно-шлункового анастомозу з формуванням стравохідно-бронхіального свища і розвитком аспіраційної пневмонії (хворий помер). У інших хворих ранній післяопераційний період протікав без ускладнень. Через 3 місяця після операції в одного хворого був виявлений рецидив пухлини в області анастомозу, один хворий помер удома через 8 місяців після операції, троє інших хворих живі - максимальний термін спостереження 29 місяців.

У світовій літературі зустрічаються лише поодинокі згадки про подібні втручання (J.P.Marmuse та співавт., 1986; M.Tomita та співавт., 1988; H.Fuita та співавт., 1992). Автори, в основному, вагаються щодо їхньої доцільності, оскільки тривалість життя хворих не перевищувала 1 рік. З оглядом на наші результати, ми вважаємо, що ці операції показані, їхнє застосування розширює можливості хірургічного лікування. Згідно власних даних, при виконанні пробних торако- або лапаротомій у 23,11 % хворих причиною нерезектабельності було тільки місцеве поширення пухлини, у тому числі в 56,46 % – через проростання в аорту. Отже, використання розробленої операції дозволяє додатково перевести у розряд “резектабельних” біля 13 % пацієнтів.

Із числа хворих, яким були виконані радикальні операції з приводу злоякісних пухлин стравоходу, 191 хворий (17,10 %) були віком старше 60 років. Була проведена оцінка результатів лікування цієї вікової категорії.

Літнім пацієнтам виконувався весь діапазон складних торакоабдомінальних операцій, що знаходяться в арсеналі сучасної хірургії раку стравоходу, у тому числі і найбільш важкі, до яких відносять комбіновані - з резекціями легень, перикарда, грудної аорти тощо. У передопераційному періоді усі хворі потребували проведення ретельної підготовки, спрямованої на відновлення порушених супутньою віковою патологією функцій (призначення серцевих засобів, антиаритмічних препаратів, антикоагулянтів, протиатеросклеротичних препаратів, цукрознижуючих препаратів, засобів, що покращують мікроциркуляцію, анаболичних гормонів, вітамінів, мікроелементів, гепатопротекторів тощо). У ході операцій додержувалися пильного анестезіологічного моніторингу та активних заходів, покликаних забезпечити стабільність гемодинаміки і тканинного газообміну. У ранньому післяопераційному періоді літні пацієнти вимагали делікатної корекції об'єму крові, що циркулює, електролітного складу плазми, ретельного моніторингу і корекції функцій серцево-судинної системи, системи згортання крові, вуглеводного обміну, санації трахеобронхіального дерева, потужної профілактичної антибіотикотерапії.

Під час операцій серйозних ускладнень не спостерігали. У ранньому післяопераційному періоді ускладнення розвилися в 31,4 % літніх хворих (у пацієнтів молодше 61 року - 31,2 %). Післяопераційна летальність у літніх хворих була вище, ніж у більш молодих (18,9 % і 14,9 %). Серед ускладнень, які найбільше часто викликали летальні виходи, в молодих хворих переважала неспроможність анастомозу (24,6 %), а в літніх - ускладнення з боку серцево-судинної системи (27,8 %), до яких відносилися інфаркт міокарда, інсульт, тромбоемболія, та пневмонія (25,0 %).

Середня тривалість життя склала в літніх хворих 22,4 міс. (медіана 15 міс.), а в більш молодих - 27,0 міс. (медіана також 15 міс.). П'ятирічна виживаність у групі літніх хворих достовірно нижча, ніж у молодших пацієнтів (10,7 % і 24,6 %), але термін більше п'яти років в обох групах пережив, практично, однаковий відсоток хворих - 7,6 % і 10,5 %, відповідно.

Одержані результати узгоджуються з даними інших дослідників. P.Thomas та співавт. (1996) наводять цифри післяопераційної летальності - 10,7% і 11,2 % - відповідно в молодих і в літніх хворих, наголошуючи, що головними ускладненнями в обох групах були неспроможність анастомозу (10.7 % і 13.6 % відповідно) та пневмонія (17.9 % і 20.6 %). П’ятирічна виживаність становила, відповідно, 17 % та 18,9 %. H.Koizumi та співавт. (1996) повідомили, що в структурі ускладнень у літніх хворих переважала пневмонія, а погіршання віддалених результатів у них пов’язували з смертністю від неонкологічної патології.

Таким чином, операції в хворих на рак стравоходу в хворих похилого віку цілком виправдані, показані і дозволяють залучити до радикального лікування додатково біля 17 % хворих.

При раку шлунка з переходом на стравохід проблема лікування місцево-поширеної пухлини не менш актуальна. З 1719 радикальних операцій із приводу раку кардії, які ми виконали за всі роки, 549 (31,9 %) були комбіновані. Комбінації полягали в резекціях лівої долі печінки, тіла і хвоста підшлункової залози, діафрагми, лівої надниркової залози, брижі ободової кишки і самої кишки, легень, перикарда, спленектомії. Частота післяопераційних ускладнень при комбінованих операціях була вище, чим після простих - 41,7 % проти 35,5%. При цьому 57,1 % ускладнень припадало на піддіафрагмальний абсцес. Це пов'язано з тим, що при виконанні комбінованих операцій у 70,6 % пацієнтів виконували спленектомію - селезінку видаляли самостійно або в блоці з тілом або хвостом підшлункової залози, лівою наднирковою залозою, ділянкою діафрагми. Подібні втручання створюють серйозні передумови для розвитку гнійного процесу в залишковій піддіафрагмальній порожнині. Тому ми розробили методику штучної облітерації цієї порожнини. Розроблена методика застосована в 49 хворих і в жодного пацієнта піддіафрагмальний абсцес не розвився.

При операціях із приводу раку стравоходу і раку шлунка з переходом на стравохід самим грізним ускладненням є неспроможність стравохідного анастомозу. Ми спостерігали її в 151 хворого, що склало 5,7 % від усіх виконаних операцій. З числа цих пацієнтів померли 95. Таким чином, летальність при неспроможності анастомозу склала 62,9 %. Ми створили клініко-морфологічну класифікацію неспроможності стравохідного анастомозу, у якій виділили три типи неспроможності: у вигляді обмеженого дивертикулу, у формі медіастиніту та емпієма плеври. Прогностично менш небезпечний є перший тип, коли шанси на видужання максимальні. При другому типі можливість успішного результату дорівнює приблизно 50 %. При третьому типі позитивний вихід сумнівний. Ми оптимізували принципи лікування хворих у залежності від типу неспроможності, а також розробили оригінальну методику лікування неспроможності у вигляді медіастиніту шляхом постійного діалізу гнійної медіастінальної порожнини за допомогою двохпросвітного назального зонда. Методика застосована при лікуванні 11 хворих. Успіх був досягнутий у 7 з них.

Профілактика