АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ
АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ
ІНСТИТУТ КАРДІОЛОГІЇ ім. акад. М. Д. СТРАЖЕСКА
ПОЛЯНСЬКА ОКСАНА СТЕПАНІВНА
УДК 616.127.-005.4-036.11-071-072-7-055.8-073.43-08-004
ПОРІВНЯЛЬНІ АСПЕКТИ РОЗВИТКУ,
ПЕРЕБІГУ РІЗНИХ ФОРМ
ІШЕМІЧНОЇ ХВОРОБИ СЕРЦЯ
ТА ОПТИМІЗАЦІЯ ЇХ ЛІКУВАННЯ
14. 01. 11 – кардіологія
А в т о р е ф е р а т
дисертації на здобуття наукового ступеня
доктора медичних наук
Київ – 2000
Дисертацією є рукопис
Робота виконана в Буковинській державній медичній академії Міністерства охорони здоров'я України, м. Чернівці
Науковий консультант - доктор медичних наук, професор Тащук Віктор Корнійович, завідувач кафедри госпітальної терапії, лікувальної фізкультури та спортивної медицини Буковинської державної медичної академії МОЗ України
Офіційні опоненти: — доктор медичних наук, професор Шумаков Валентин Олександрович, за-відувач відділом інфаркту міокарда та відновлюваного лікування Інституту кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска АМН України;—
доктор медичних наук, професор Лизогуб Віктор Григорович, завідувач кафедри факультетської терапії № 2 Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця;—
доктор медичних наук, професор Бендет Яків Абрамович, головний нау-ковий співробітник відділу здобутих вад серця Інституту серцево – судинної хірургії АМН України
Провідна установа: Київська медична академія післядип-ломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України, кафедра кардіо-логії та функціональної діагностики
Захист відбудеться 26 грудня..2000.р. о 10.годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.616.01 в Інституті кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска АМН України ( 03680, м. Київ, вул. Народного ополчення, 5)
З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска АМН України ( 03680, м. Київ, вул. Народного ополчення, 5)
Автореферат розісланий 22 листопада.2000.р.
Вчений секретар
спеціалізованої вченої ради Деяк С.І.
ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
Актуальність теми. В останні десятиліття захворювання серцево-судинної системи залишаються основною причиною смерті населення. Високий ризик захворюваності та інвалідизації осіб працездатного віку призводить до переростання цієї проблеми з кардіологічної і, навіть, медичної - в соціальну [Коваленко В.М., 2000]. За останні роки спостерігається значний ріст епідеміологічних показників ішемічної хвороби серця (ІХС) на Україні, збільшується її розповсюдженість, зростає інвалідність та смертність [Мала Л.Т., 1998]. Це вимагає поглиблених досліджень патогенезу різних форм ІХС для розробки ефективних методів лікування, профілактики ускладнень, прогнозу клінічного перебігу. Успішне вирішення цієї проблеми залежить від розуміння механізмів розвитку хвороби [ Амосова К.М.,2000, Лизогуб В.Г. та ін.,1997] можливостей прогнозування ускладнень та вибору адекватної терапії [ Лутай М.І.та ін.,2000; Нетяженко В.З. та ін.,1999].
В останні роки докорінно змінились уяви про співвідношення між ішемією міокарда та клінічними її проявами. Закономірною є підвищена увага дослідників до феномену безбольової ішемії міокарда (ББІМ), яка є частим проявом міокардіальної ішемії (МІ) [Малая Л.Т., 1997; Малиновская И.Э., 1998; Cohn F., 1999]. Характерно, що поєднання больових та безбольових епізодів МІ зустрічається частіше у хворих з підвищеною активністю симпатоадреналової системи (САС) [Бочкарева Е.В.и др., 1998; Vassiliadis I.V. et al., 1998], яка є одним з факторів, що впливають на здатність хворих відчувати біль [Abe T. et al., 1998]. Однак, поглиблених досліджень порушень функції вегетативної нервової системи (ВНС) при різних формах ІХС до цього часу явно недостатньо, що не дозволяє проводити ефективну корекцію вегетативного дисбалансу.
Зі зміною екології все більше розповсюдження отримало положення про десинхронізуючу дію на організм незбалан-сованості фазової структури біологічних ритмів людини з циклами соціальної активності [Лутай М.І. та ін., 1999].
Порушення метаболізму, функції та структури серцевого м'яза визначають сутність змін, що виникають в міокардіоцитах при нападах стенокардії, яка є найбільш характерним клінічним проявом ІХС [Меерсон Ф.З., 1989; Гавриш А.С.та ін., 1995]. Ці зміни залежать від багатьох чинників: вегетативного статусу [Бобров В. О. та ін., 1993; Жаринов О.И., 1997], активності процесів ліпопероксидації та антиоксидантного захисту, протеолітичної та фібринолітичної активності плазми крові [Веремеенко К.Н., Коваленко В.Н., 2000]. Комплексний різнобічний аналіз патогенетичних механізмів ІХС дає можливість розкрити нові аспекти розвитку та прогресування різних форм міокардіальної ішемії, розробити нові, патогенетично обґрунтовані методи лікування [Сіренко Ю. М. та ін., 2000].
Особливо важливим є виявлення нових аспектів дії відомих медикаментів [Амосова Е.Н., 2000; Шумаков В. О., Пархоменко О. М., 2000], що дозволить впливати на різні патогенетичні ланки виявлених процесів при використанні одного або декількох препаратів.
Зв'язок з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота є фрагментом науково-дослідної роботи кафедри госпітальної терапії, лікувальної фізкультури та спортивної медицини Буковинської державної медичної академії на тему: “Створення регістру гострого інфаркту міокарда Північної Буковини з визначенням циркадіанних ритмів та клініко-функціональних предикторів перебігу гострої стадії, гемодинамічних особливостей реалізації ішемії в умовах обмеження коронарного резерву та використання стрес-тестів в залежності від статі пацієнтів, впливу гіпертензивного серця на перебіг дестабілізації ІХС, ліпідного профілю, нейрогуморальних та гемостазіологічних порушень на етапах розвитку функціональних захворювань - НЦД, перехідних форм - міокардіодистрофії і органічної патології - ІХС з її гострими та хронічними проявами, оптимізації медикаментозної та немедикаментозної корекції з обгрунтуванням лікування в гострому періоді та на етапі реабілітації” (реєстраційний номер 01.97.V015.111). Здобувач є відповідальним виконавцем дослідження.
Мета дослідження: підвищити ефективність лікування хворих на окремі форми ІХС шляхом використання різних алгоритмів індивідуалізованої медикаментозної терапії з врахуванням вегетативного статусу, його хроноритмологічних особливостей, вираженостi порушень процесів ліпопероксидації, протеолізу, фібринолізу, їх корекції при короткочасному та пролонгованому лікуванні.
Задачі дослідження:
1. Визначити диференційно-діагностичну цінність тестів з навантаженням та холтеровського моніторування ЕКГ при різних функціональних класах стенокардії.
2. Встановити клініко-функціональні критерії підвищення функціонального класу стенокардії на основі стрес-тестів та холтеровського моніторування ЕКГ.
3. Дослідити взаємозв'язки між функціональними та біохімічними змінами при різних формах ІХС.
4. Виділити та обґрунтувати особливості хроно-біологічних ритмів МІ при різних функціональних класах стенокардії та різних формах ІХС.
5. Виявити особливості вегетативного статусу, активності процесів пероксидації, протеолізу та фібринолізу у хворих з гострим та хронічним перебігом ІХС, наявністю епізодів больової та безбольової ішемії міокарда і розробити на цій основі схеми лікування таких хворих.
6. Провести оцінку ефективності різних алгоритмів лікування хворих на ІХС за клінічними показниками та динамікою міокардіальної ішемії.
Об'єкт дослідження: функціонально-метаболічні прояви ішемії міокарда, електрична нестабільність, коронарний резерв при різних формах ішемічної хвороби серця та оптимізація їх лікування.
Предмет дослідження: клінічні та функціональні особливості розвитку та становлення міокардіальної ішемії в залежності від функціонального класу стенокардії, форми ІХС, коронарного резерву, показників вегетативного статусу, активності процесів ліпопероксидації, протеолізу, фібринолізу та ефективність короткотривалого і пролонгованого медикаментозного впливу на виявлені патогенетичні ланцюги з врахуванням їх індивідуальних особливостей.
Методи дослідження: клінічні, інструментальні, біохімічні. Наявність ішемії міокарда та її параметри впродовж доби виявляли за допомогою ХМ ЕКГ. Коронарний резерв міокарда оцінювали за допомогою ЧСЕС та ВЕМ, функціональний стан - за результатами стрес – ЕхоКГ. Для виявлення нових механізмів розвитку та прогресування ІХС, дослідження процесів, реалізація яких призводить до морфофункціональних порушень міокарда, вивчено стан системи антиоксидантного захисту, активність процесів пероксидного окислення ліпідів (ПОЛ), реакцій необмеженого протеолізу, фібринолізу. Протеолітичну активність плазми крові оцінювали за лізисом низькомолекулярних та високомолекулярних білків, колагену. Досліджували також фібринолітичну активність плазми крові.
Для вивчення ролі вегетативних порушень у розвитку різних форм ІХС проводили комплексну оцінку вегетативного статусу. При наявності ознак дисфункції ВНС за допомогою розроблених методів застосовували індивідуалізований підбір медикаментозних препаратів, їх дози, проводили оцінку ефективності такої лікувальної тактики.
На основі клініко-функціональних даних були розроблені схеми лікування, оцінку ефективності яких проводили впродовж року за результатами клінічного обстеження, параметрів міокардіальної ішемії, динаміки коронарного резерву та функціонального стану міокарда за даними стрес-тестів.
Наукова новизна одержаних результатів. В даному дослід-женні вперше:
виявлені нові механізми розвитку ішемічних пошкоджень міокарда з участю процесів пероксидного окислення ліпідів, порушень фібринолітичної активності, активації процесів протеолізу; показані паралелі між функціональними та біохімічними змінами при міокардіальній ішемії, виявлені їх відмінності при різних формах ІХС;
розкриті нові аспекти ролі вегетативного дисбалансу у виникненні різних форм ішемії міокарда, доведено звґязок між активацією парасимпатичного відділу вегетативної нервової системи та виникненням безбольової ішемії міокарда;
встановлені клініко-функціональні критерії підвищення функціонального класу стенокардії на основі стрес-тестів та холтеровського моніторування ЕКГ;
визначено диференційно-діагностичну цінність тестів з навантаженням при різних функціональних класах стенокардії;
виділені варіанти реакції внутрішньосерцевої гемодинаміки у хворих на ішемічну хворобу при проведенні стрес-тестів, що дозволяє індивідуалізовано підходити до підбору медикаментозної терапії;
в комплексі досліджені особливості вегетативного статусу, стану ліпопероксидації та антиоксидантного захисту, систем фібринолізу та протеолізу у хворих при наявності переважно безбольових та больових епізодів ішемії міокарда;
виділені та обґрунтувані особливості хронобіологічних ритмів МІ при різних функціональних класах стенокардії та різних формах ІХС, їх звґязок з вегетативним дисбалансом;
науково обґрунтовано нові схеми лікування хворих з різними формами ІХС в залежності від показників вегетативного статусу, активності протеолізу, фібринолізу, процесів ліпопероксидації таантиоксидантного захисту;
розроблена нова лікувальна тактика при різних формах ІХС, яка враховує індивідуальні особливості патогенезу, клінічного перебігу хвороби, базується на нових способах підбору та прогнозування побічної дії різних медикаментозних препаратів.
Практичне значення одержаних результатів. Проведене дослідження продемонструвало доцільність та можливість використання виявлених особливостей розвитку та перебігу МІ для розробки індивідуалізованої медикаментозної терапії при гострих та хронічних формах ІХС.
Визначені особливості функціонального стану міокарда у хворих при проведенні стрес-ЕхоКГ з виділенням типів внутрішньосерцевої гемодинаміки, які потребують різних підходів до вибору медикаментозної терапії.
Виявлені зміни вегетативного статусу, процесів ліпопероксидації та антиоксидантного захисту, стану протеолізу та фібринолізу у хворих з гострим та хронічним перебігом ІХС, розроблені способи корекції їх порушень.
Досліджена хроноритмологічна мотивація виникнення больових та безбольових епізодів міокардіальної ішемії та вегетативного статусу, що потребує перегляду часу прийому різних препаратів з врахуванням їх фармакокінетики.
Проведена оцінка ефективності короткотривалого використання фраксипарину, пропранололу, еналаприлу на клінічний перебіг міокардіальної ішемії, на динаміку процесів ліпопероксидації, активність протеолізу, фібринолізу, виявлено нові фармакологічні властивості цих препаратів, переглянуті покази до їх використання при різних формах ІХС.
Розроблена нова лікувальна тактика при різних формах ІХС, яка враховує індивідуальні особливості патогенезу, клінічного перебігу хвороби. Для її реалізації запропоновано:
· Спосіб виявлення безбольової ішемії міокарда у хворих на стенокардію напруги та оптимізація лікування;
· Спосіб оптимізації лікування хворих на стенокардію напруги;
· Спосіб визначення показів до призначення бета-адреноблокаторів при інфаркті міокарда у підгострій стадії та контролю за ефективністю їх дії;
· Спосіб індивідуалізації призначень бета-адреноблокаторів хворим з гострим інфарктом міокарда;
· Спосіб виявлення початкової недостатності кровообігу у хворихз інфарктом міокарда;
· Спосіб ранньої діагностики бронхоспастичної реакції у хворих інфарктом міокарду при тривалому прийомі бета-адреноблокаторів.
На розроблені способи отримано патенти України.
Результати досліджень впроваджені у практику в Хмельницькому обласному кардіологічному диспансері, кардіологічному центрі Миколаївської обласної лікарні, кардіологічному відділенні 5-ї Полтавської міської клінічної лікарні, Чернівецькому обласному кардіологічному диспансері, Чернівецьких міських лікарнях №1 та №3, що підтверджено актами впроваджень.
Видані методичні розробки з питань проведення стрес-тестів: велоергометрії та черезстравохідної кардіостимуляції.
Особистий внесок здобувача. Дисертація є особистою науковою працею автора. Вклад автора у її виконанні полягає у виборі напряму, обсягу та методів досліджень, формуванні мети та завдань роботи. Дисертант проводила підбір хворих для включення в дослідження, здійснювала їх обстеження, підбирала лікування, контролювала його ефективність. Внесок автора в одержанні наукових даних є основним і полягає у проведенні клінічних, інструментальних досліджень, в аналізі та узагальненні результатів, у розробці лікувальної тактики, особистому її впровадженні в клінічних умовах, у підготовці наукових праць до друку. Особисто автором сформована база даних, проведена статистична обробка результатів дослідження, узагальнені результати роботи, оформлена дисертація.
Апробація результатів дисертації. Основні положення і результати досліджень доповідались і обговорювались на:
- VІ,VII Конгресах Світової Федерації Українських лікарських товариств” (Одеса, 1996; Львів-Трускавець, 2000), XIV з`ізді терапевтів України (Київ, 1998); Пленумі правління наукового товариства кардіологів України “Атеросклероз та ішемічна хвороба серця: сучасні аспекти профілактики, діагностики та лікування” (Київ, 1998); IV Інтернаціональній конференції по кореляційній оптиці (Чернівці,2000); Українсько – шведській науковій конференції “Актуальні питання сучасної медицини” (Чернівці, 2000);
-науково-практичних конференціях: “Реабілітація хворих похилого віку із захворюваннями серцево-судинної системи і церебральною судинною патологією”(Київ, 1997); “Організація нових форм надання медичної допомоги та втілення нових технологій, діагностики та лікування серцево-судинних захворювань” (Київ, 1999); “Нове впатогенезі, діагностиці та лікуванні хронічної недостатності кровообігу” (Харків, 1999); “Ефективні методи лікування захворювань серця, судин і інших органів” (Вінниця, 1999); “Актуальні питання фармакотерапії захворювань серцево-судинної системи” (Чернівці, 2000); на науково – практичних конференціях Буковинської державної медичної академії (1998-2000); на переривистих курсах лікарів-кардіологів і терапевтів області (1998-2000).
Апробація дисертації відбулась 29 грудня 1999 року на спільному засіданні кафедри госпітальної терапії № 2 та ЛФК, наукової комісії Буковинської державної медичної академії та Чернівецького обласного наукового товариства кардіологів (протокол №5 ).
Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 58 наукових праць, із них 26 у вигляді статей в наукових журналах, що визнані ВАК України, 26 тез, отримано 6 патентів України.
Структура дисертації. Дисертація складається із вступу, огляду літератури, описання матеріалу та методів досліджень, 5 розділів власних досліджень, аналізу і узагальнення їх результатів, висновків, практичних рекомендацій. Робота викладена на 388 сторінках машинопису, з яких 55 сторінок займають 40 таблиць, 63 рисунки. Список використаних джерел включає 505 джерел, з яких 294 - кирилицею.
ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ
Загальна характеристика хворих та методи дослідження. Матеріалом дослідження стали 567 хворих з кардіальною патологією, які знаходились на стаціонарному та поліклінічному лікуванні в Чернівецькому обласному кардіологічному диспансері за період з 1995 по 1998 рр. та 25 практично здорових людей. Вік пацієнтів коливався від 19 до 76 років, складаючи в середньому 48,2 ± 5,34 роки. Згідно з завданнями та структури досліджень, хворі спостерігались впродовж року. Пацієнтів обстежували при поступленні в кардіологічний диспансер, через 8-14 діб та через рік після прийнятого курсу лікування.
Серед обстежених було 465 чоловіків (середній вік 57,24 ± 4,3 років) та 102 жінки (середній вік 61,49 ± 5,76 років). За допомогою клініко-функціонального обстеження у 61 обстеженого діагностовано СІ (середній вік – 46,61± 1,05 років); у 128 – СІІ (середній вік 51,47 ± 0,97 років); у 85 – СІІІ (середній вік 55,93 ± 1,01 років). 92 хворих перенесли ІМ впродовж 2 місяців -11 років. В окрему групу виділені 156 хворих на НС (середній вік 54,22 ± 1,13 років та 45 хворих на гострий ІМ (середній вік 53,82 ± 2,04 років). Контрольну групу склали25 практично здорових осіб (14 чоловіків та 11 жінок) відповідного віку.
Дослідження складалось з двох етапів: перший – дослідження клінічних та функціональних особливостей МІ, коронарного резерву та залежності показників вегетативного статусу, активності процесів ліпопероксидації, протеолізу, фібринолізу від функціонального класу С, форми ІХС; другий – вивчення можливості та оцінка ефективності короткотривалого та пролонгованого медикаментозного впливу на виявлені патогенетичні ланцюги становлення різних форм ІХС з врахуванням їх індивідуальних особливостей.
В дослідження не включались хворі з серцевою недостатністю ІІ-Б- ІІІ ст., порушенням атріовентрикулярної провідності ІІ-ІІІ ст., хворобами легень з дихальною недостатністю ІІ-ІІІ ст.
ХМ ЕКГ проводили на апараті “Siretape 824“ (фірми “Siemens“) впродовж 24 годин. Для оцінки МІ використовували наступні критерії: депресія сегмента ST горизонтального чи косонисхідного характеру більше 0,1 мВ, тривалістю 0,08 с після точки J. Під час добового моніторування ЕКГ хворі вели щоденник, реєструючи наявність та час больових відчуттів і їх тривалість. Аналіз ЕКГ включав визначення сумаційного зміщення сегмента ST (мм) в усіх 12 відведеннях (е ST), кількість відведень з ішемічною реакцією (NST), середнє значення відхилення ST в мм (AST).
Аналогічні показники визначали для зубця Т.
За добу до проведення всіх інструментальних досліджень хворі не приймали b-адреноблокатори, нітрати пролонгованої дії і антагоністи кальцію.
ЧСЕС проводили в середньому на 3-5 добу перебування хворих у стаціонарі. Для її проведення використовувався кардіостимулятор ПЭКС-1 (Україна), який генерує прямокутні імпульси з заданою тривалістю та амплітудою від 0 до 30В і частотою подачі імпульсів від 30 до 900 за хвилину та біполярний стравохідний зонд - електрод ПЭДСП-2 виробництва Кам'янець-Подільського СКБ. Стерильний зонд - електород встановлювали в оптимальному положенні на рівні лівого передсердя. Стимуляцію розпочинали з частоти, яка на 10 % перевищувала вихідне значення числа сердцевих скорочень, далі стимуляцію проводили східчасто-зростаючими частотами 100,120,140, 160 імп/хв до появи ознак ішемії, про що свідчив розвиток болю та/або зміни на ЕКГ. Критерієм позитивної проби, за даними ЕКГ, вважалась глибина депресії
сегментa ST 0,2 мВ, тривалістю 0,08 с після точки J [Фуркало Н.К. и др., 1990]. Після досягнення частоти стимуляції 160 імп/хв і відсутності ознак ішемії мокарда проба припинялась. Тривалість стимуляції кожною частотою склала 2 хвилини [Аронов Д.М., Лупанов В.П., 1996; Тащук В.К., 1999].
Хворим працездатного віку одночасно із ЧСЕС виконувався тест з дозованим фізичним навантаженням на велоергометрі східчастозростаючою навантажувальною методикою. Обстеження проводилось в положенні сидячи на велоергометрі “ВЭ - 02” (Україна), в першій половині доби, до прийому їжі. Швидкість педалювання складала 60 обертів/хв. Дослідження розпочинали з мінімальної потужності 150 кгм/хв (25 Вт) [Аронов Д.М., Лупанов В.П., 1999]. Навантаження послідовно збільшували на цю величину при кожному ступені до моменту закінчення тесту і досягненні розрахункової субмаксимальної частоти пульсу [Сидоренко Б.А., 1991]. Аналізувався рівень досягнутого навантаженння та кількісні ЕКГ-ознаки ішемії міокарда (S ST, N ST, A ST, S T, N T, A T ).
Оцінку функціонального стану міокарда проводили за допомогою ЕхоКГ в М-режимі на ЭКС-02 (Литва) в положенні хворого на спині. Аналізувались такі показники: фракція викиду (ФВ), кінцевий систолічний (КСО) та кінцевий діастолічний об'єм (КДО) лівого шлуночка [Фуркало Н.К. и др. 1990].
Оцінку вегетативного статусу проводили за даними кардіоінтервалограми з наступним розрахунком показників математичного аналізу серцевого ритму: моди (Мо), амплітуди моди (АМо), варіаційного розмаху (Dх ). Окрім того, вираховували 4 інтегральних коефіцієнти: індекс вегетативної рівноваги (ІВР), вегетативний показник ритму (ВПР), показник адекватності процесів регуляції (ПАПР) та індекс напруження систем (ІН) [Баевский Р.М., Кириллов О.И., Клецкин С.З., 1984]. Для оцінки вегетативного тонусу нами використана спеціальна таблиця з розрахунком імовірності процентної переваги симпатичних (Рс) чи парасимпатичних (Рп) розладів [Вейн А.М., 1999]. У хворих визначали загальний вегетативний тонус (ЗВТ) та вегетативний тонус серцево-судинної системи (ВТС).
Для оцінки процесів пероксидного окислення ліпідів (ПОЛ) визначали рівень в плазмі дієнових кон`югатів (ДК) [Гаврилов В.Б., Машкорудная М.И., 1983], малонового альдегіду (МА) [Стальная И.Д., Гаришвили Т.Г., 1977], активність глютатіонпероксидази (ГПО) [Мещишен И.Ф., 1997].
Оцінку фібринолітичної активності проводили шляхом визначення сумарної (СФА), ферментативної (ФФА) та неферментативної фібринолітичної активності (НФА) плазми крові з використанням реактивів фірми ”Simko Ltd“ (Львів) [Кухарчук О.Л.,1998].
Протеолітичну активність плазми крові визначали, використовуючи колорогенні сполуки: азоальбумін, азоказеїн, азокол [Кухарчук О.Л.,1998].
В процесі розробки і вивчення ефективності лікувальних підходів досліджено 156 хворих на НС. Підбір медикаментозної терапії проводили за ортокліностатичним індексом (заявка на патент № 97125942/747).Проводили оцінку впливу пропранололу в дозі 40-60 мг та еналаприлу в дозі 5-10 мг на вегетативний статус. Динаміка процесів ліпопероксидації та антиоксидантного захисту, протеолітичної і фібринолітичної активності плазми крові оцінювалась при використанні фраксипарину в дозі 0,6 мл впродовж 7-8 діб, пропранололу та еналаприлу - впродовж 2-тижневого прийому препаратів з оцінкою хроноритмологічної детермінованості за кількостю, глибиною і тривалістю епізодів БІМ та ББІМ.
У хворих, в яких при прийомі пропранололу спостерігали побічні дії (гіпотонію, брадикардію, бронхоспазм) його відміняли і призначали атенолол у дозі 25 – 50 мг.
На основі клініко-функціональних даних були розроблені схеми лікування :
· пролонговані нітрати, аспірин, пропранолол;
· пролонговані нітрати, аспірин, еналаприл;
· пролонговані нітрати, аспірин, пропранолол, еналаприл.
Оцінку ефективності такого лікування у 444 хворих на СІІ та СІІІ проводили впродовж року за даними клінічного обстеження, характеристики міокардіальної ішемії, динаміки коронарного резерву та функціонального стану міокарда за даними стрес-тестів: ЧСЕС, ВЕМ, ЕхоКГ і ХМ ЕКГ.
Математичний аналіз отриманих результатів проведений на комп`ютері “Pentium II” за допомогою електронних таблиць “Excel 7,0” та програм Statistica for Windows (“Stat Soft”, США) з розрахунком середніх величин, середньоквадратичного відхилення, t-критерію Стьюдента.
Результати та їх обговорення. За даними ХМ ЕКГ виявлено зростання частоти МІ із збільшенням функціонального класу стенокардії: у хворих на СІ вона зустрічалась у 53 % обстежених, на СІІ- у 72 %, на СІІІ - у 75 %. У хворих на ПІК прояви МІ виявлені у 80% обстежених, у хворих на НС - у 86%.
Типові болі, які супроводжували прояви ішемії міокарда на ЕКГ, також зростали із збільшенням функціонального класу стенокардії. Так, при СІ вони мали місце у 13% хворих, при СІІ - у 32%, при СІІІ - у 50%. Найчастіше БІМ спостерігалась при НС – у 55% обстежених.
ББІМ зустрічається значно частіше – її прояви виявлені у 95% хворих на СІ, у 88% при СІІ і у 97% пацієнтів з СІІІ.
У обстежених пацієнтів МІ зустрічались у вигляді як ізольованих епізодів БІМ, ББІМ, так і їх поєднання. Частота ізольованих епізодів БІМ у хворих на СІІ (15,32 ±2,13 %) була вірогідно вищою, ніж при СІ (5,14 ± 0,7 2 %; Р<0,01) та при СІІІ (3,22 ± 0,27 %; Р<0,01). Найвища частота ізольованої ББІМ (86,31 ± 2,82 %) зафіксована у хворих на СІ, що значно перевищує таку при СІІ (57,43 ± 2,38 %; Р<0,05) та СІІІ (50,18 ± 2,71 %; Р<0,05). Звертає на себе увагу, що частота ізольованих епізодів ББІМ зменшувалась із збільшенням функціонального класу стенокардії.
По мірі зростання функціонального класу стенокардії збільшується кількість епізодів як БІМ (1,23 ± 0,13 при СІ; 1,91 ± 0,21 при СІІ та 2,41 ± 0,15 при СІІІ ; Р СІ-ІІІ<0,05) , так і ББІМ (1,67 ± 0,14 при СІ; 1,71 ± 0,17 при СІІ та 2,82 ± 0,19 при СІІІ ;Р СІ-ІІІ<0,05). Характерно, що при СІ та СІІІ переважають епізоди ББІМ, а у хворих на СІІ частіше зустрічаються епізоди БІМ.
Тривалість МІ понад 60 хвилин є ознакою високого ризику в плані виникнення фатальних життєвонебезпечних ускладнень [Малиновська І.Е., 1995]. Встановлено, що тривалість БІМ найнижча у хворих на СІ (14,0 ± 1,29 хв), зростає у хворих на СІІ (26,64 ± 2,66 хв; Р<0,05) та на СІІІ (28,41 ± 2,19 хв; Р<0,01) і найвища у хворих на ПІК (47,07 ± 2,75 хв). Характерно, що епізоди ББІМ у хворих на СІ більш тривалі (14,91 ± 2,83 хв), ніж у хворих на СІІ (12,27 ± 2,09 хв; Р<0,05 ) та на СІІІ (49,91 ± 3,61 хв; Р<0,01 ). Найтриваліші епізоди ББІМ виявлені нами у хворих на НС (121,87 ± 4,8 хв; Р<0,001 ).
Глибина сегмента ST також зростала по мірі збільшення функціонального класу стенокардії. При БІМ у хворих на СІ вона складала 0,97 ± 0,15 мм, у хворих на СІІ -1,23 ± 0,14 мм, у хворихна СІІІ -2,23 ± 0,17 мм (Р <0,05), а при ББІМ відповідно 1,29 ± 0,12мм при СІ, 1,39 ± 0,11 мм при СІІ та 1,61 ± 0,13 мм (Р <0,05) при СІІІ. Характерно, що при НС та ПІК більша глибина сегмента ST спостерігалась при перевазі ББІМ.
Виявлено, що у чоловіків дещо частіше діагностується БІМ (у 93,12 ± 4,14 % обстежених), а у жінок - високовірогідно частіше ББІМ (у 98,6 ± 0,14 % обстежених Р <0,01). Мали місце відмінності і в структурі ішемії міокарда - якщо ізольовані напади БІМ у чоловіків та жінок зустрічались майже однаково (відповідно у 7,32 ± 0,14 % та 8,27 ± 0,34 %), то частота виявлення ізольованої ББІМ у жінок була вірогідно вище ( у 87,64 ± 0,14 % проти 56,23 ± 0,38 % у чоловіків; Р <0,001), а у чоловіків майже в 7 разів частіше спостерігалось поєднання БІМ та ББІМ. Разом з тим, добова кількість епізодів ішемії, їх глибина та, особливо, тривалість у жінок були вірогідно нижчими. Виявлені також більш суттєві порушення у жінок клітинного імунітету.
Частота випадків МІ, за нашими даними, прогресивно зростає у віці до 40-49 років. Характерно, що в старшому віці спостерігається зменшення частоти виявлення БІМ. Найвища добова кількість епізодів БІМ виявлена у пацієнтів віком 30-39 років (4,0 ± 0,54), а ББІМ - 40-49 років (4,1 ± 0,63). Тривалість БІМ, а особливо ББІМ, найвища у осіб 40-49 років та у осіб старших 60 років, у останніх також більш суттєво виражена глибина БІМ. Можна припустити, що БІМ більш частіше виникає при становленні ІХС та у осіб похилого віку.
При оцінці показників ішемічної реакції виявлено, що при проведенні ВЕМ збільшуються показники розповсюдженості ішемічної реакції, глибини ішемії міокарда із збільшенням функціонального класу стенокардії, а найвищий показник кількості відведень з ішемічною реакцією зафіксований у хворих на СІІ (Р<0,05). Збільшення розповсюдженості ішемічної реакції у хворих на СІІ формується за рахунок як кількості відведень, так і глибини ішемії міокарда, а при СІІІ - за рахунок глибини ішемії міокарда. Дестабілізація перебігу стенокардії супроводжується збільшенням площі та глибини ішемії міокарда при проведенні ВЕМ, що і визначає перебіг захворювання.
При проведенні ЧСЕС показники розповсюдженості ішемічної реакції теж збільшується по мірі зростання функціонального класу стенокардії. При НС виявлені найвищі їх величини, при чому в порівнянні з результатами ВЕМ найбільш достовірна різниця відмічається для показника NST (Р<0,01). У хворих на ІМ найвірогідніше (Р<0,001) зростав показник AST.
Таким чином, значна вираженість ішемічної реакції у хворих на НС при проведенні ЧСЕС, очевидно, зумовлена наявністю вазоспастичного компоненту, оскільки ішемія виникає на більшому проміжку коронарних судин.
За результатами причин припинення навантаження при ВЕМ виявлено, що при СІ для половини обстежених основною причиною припинення стрес-тесту є ББІМ, а у хворих на СІІ частіше причиною припинення ВЕМ була поява болю. У хворих на НС у більшості пацієнтів реакція на проведення ВЕМ проявляється болем. Слід підкреслити, що ізольований біль, як причина припинення ВЕМ, коливався від 6 до 24% з найменшим показником при НС.
При проведенні ЧСЕС ізольований біль, як причина припинення стрес-тесту, зустрічався значно рідше - від 5 до 18%. Найбільш часто, від 58% у хворих на ПІК до 100% у хворих на СІ, ЧСЕС припиняли із-за змін на ЕКГ. Поєднання змін ЕКГ та болю зустрічалось значно рідше, ніж при ВЕМ - від 9 до 36%. Все це є доказом більшої інформативності ЧСЕС в порівнянні з ВЕМ.
Інформативними, за нашими даними, є зміни гемодинаміки при проведенні ЧСЕС. Так, приріст КСО у більшості виділених груп був вищим при проведенні ЧСЕС, ніж при ВЕМ. Приріст КДО теж був найвищим при проведенні ЧСЕС. Звертає на себе увагу той факт, що приріст як КСО, так і КДО були найвищими у хворих на СІІ. Зміни ФВ у обстежених групах носили від'ємний характер. При ВЕМ ФВ знижувалась по мірі зростання ФК стенокардії, однак у хворих на СІІІ та НС більш вірогідне зниження ФВ спостерігалось при проведенні ЧСЕС.
Порівняльний аналіз характеристики ішемії міокарда при проведенні стрес-тестів дав можливість виявити, що найвищий показник розповсюдження ішемічної реакції як за даними ЧСЕС, так і ВЕМ характерний для більш тривалої ішемії, в той час як глибина ішемії не залежала від її тривалості та форми. Характерно, що кількість відведень з ішемічною реакцією вірогідно вища при проведенні ЧСЕС.
Нами за результатами стрес-ЕхоКГ виділено 6 типів внутрішньосерцевої гемодинаміки і запропонована схема призначень антиішемічної терапії при кожній з них.
Рис. 1. Типи внутрішньосерцевої гемодинаміки за результатами
стрес-ЕхоКГ та показані медикаментозні препарати
При дослідженні стану процесів пероксидації ліпідів та антиоксидантного захисту при різних формах ІХС встановлено, що разом із зростанням функціонального класустенокардії спостерігається збільшення рівня МА - з 0,65 ± 0,041нмоль/мг (Р <0,05) при СІ до 0,68 ± 0,064 нмоль/мг (Р <0,05) при СІІ і 0,71 ± 0,047 нмоль/м (Р <0,05) при СІІІ. Паралельно знижувалась активність ГПО з 0,16 ± 0,007 мкм/G-SH/мг при СІ (Р <0,05); 0,15 ± 0,008 мкм/G-SH/мг при СІІ (Р <0,05); 0,12 ± 0,003 мкм/G-SH/мг при СІІІ (Р <0,01). При НС активуються не тільки процеси ПОЛ, про що свідчить суттєве зростання в крові рівнів ДК (0,94 ± 0,021 нмоль/мг;Р <0,01)) та МА (0,78 ±0,035 нмоль/мг; Р <0,001) ), а й наступає різке пригнічення чи виснаження систем антиоксидантного захисту - активність ГПО у таких хворих зменшувалась майже в 2 рази (0,09 ± 0,002 мкм/G-SH/мг; Р <0,001).
Встановлено,що у групі хворих з епізодами ББІМ спостерігається значна активація процесів ПОЛ за рахунок підвищення рівня МА (0,78 ± 0,012 нмоль/мг; Р <0,01) при зменшенні активності ГПО (0,12 ± 0,008 нмоль/н; Р <0,05). У хворих з епізодами БІМ спостерігається та ж закономірність, однак вираженість процесів на порядок вища - вірогідно в порівнянні з ББІМ зростав рівень ДК (0,86 ± 0,023 нмоль/нг; Р<0,05), високовірогідно – рівень МА (0,89 ± 0,073; Р<0,01), а активність ГПО різко зменшувалась (0,08 ± 0,001; Р<0,01).
При дослідженні протеолітичної активності плазми крові у хворих з різними формами ІХС встановлено, що деградація високомолекулярних білків та колагену у хворих на стенокардіюзростала по мірі збільшення ФК. У хворих на НС виявлено, що лізис азоальбуміну (4,84 ±0,39 Е 440. мл-1.год-1) та деградація азоказеїну (4,23±0,34 Е 440. мл-1.год-1) були вірогідно нижчими, ніж у хворих з СІ (6,77±0,83 мл-1.год-1; Р<0,01; 7,34±0,38 мл-1.год-1; Р<0,01), а лізис колагену зростав вдвічі (1,05±0,09 Е 440. мл-1.год-1 проти 0,58±0.07 мл-1.год-1; Р<0,001). Порівняння активності цих процесів у хворих з ББІМ та БІМ свідчить про те, що при ББІМ лізис азоальбуміну, азоказеїну та азоколу зростає майже вдвічі, а при БІМ – зростають лише показники деградації азоказеїну та азоколу без динаміки для азоальбуміну.
Визначені зміни протеолізу при різних проявах ІХС свідчать про виявлені патогенетичні особливості перебігу кожної з форм. Так, активність протеолізу при CIII характеризується значною активацією лізису високомолекулярних пептидів з можливим утворенням ендотеліну, який поряд з норадреналіном, вазопресином та серотоніном може викликати коронароспазм.
Вираженість больового синдрому, очевидно, може залежати від активності лізису високомолекулярних пептидів, а паралельне підвищення деградації низькомолекулярних білків та азоколу супроводжується виникненням ББІМ.
Показники фібринолітичної активності у хворих свідчить про те, що по мірі зростання функціонального класу стенокардії СФА має відчутну тенденцію до зниження. Так, НФА у хворих на СІ майже в 2 рази перевищує контрольний показник (1,82 ± 0,34 Е440/мл/год проти 0,98 ± 0,15 Е440/мл/год; Р<0,01) і прогресивно знижується по мірі збільшення функціонального класу стенокардії. При НС СФА вірогідно нижча, ніж в контролі (2,69 ± 0,57 Е440/мл/год та 5,14 ± 0,63; Р<0,05) та у хворих на СІ (3,94 ± 0,52 Е440/мл/год; Р<0,05). Пригнічення СФА виникає за рахунок зниження активності ФФА, яка зменшується в 2,5 рази в порівнянні з контрольною групою (1,66 ± 0,25 Е440/мл/год та 4,16 ± 0,57 Е440/мл/год; Р<0,05). Нами виявлено, що у хворих з БІМ СФА вірогідно нижча, ніж при ББІМ (Р<0,01).ФФА майже не відрізняється в обох групах. НФА у хворих з БІМ майже така ж, як і в контролі, а при ББІМ - в 2 рази вища.
Дослідження вегетативного забезпечення серцево-судинної системи свідчить, що при меншому функціональному класі С спостерігається активація САС при збереженні рівноваги між відділами ВНС, однак при цьому має місце порушення співвідношення між активністю САС та загальним рівнем функціонування синусового вузла.
Із збільшенням функціонального класу стенокардії порушуєтьсярівновага між відділами ВНС та зменшується активність автономного контуру регуляції, що вказує на порушення механізмів адаптації та компенсаторно-пристосувальних реакцій організму. При СІІІ спостерігається перенапруження регуляторних механізмів при максимальній централізації системи управління організмом та порушенні рівноваги між відділами ВНС. При НС виявлена різка активація САС та зниження тонусу парасимпатичного відділу ВНС, що свідчить про наростання активності центрального контуру управління та послаблення автономного.
Загальногрупові характеристики обстежень свідчать про суттєві відмінності вегетативного статусу у хворих з епізодами БІМ та ББІМ. Так встановлено, що показник Мо, як критерій гуморального каналу регуляції синусового вузла і показник впливу центрального контуру на синусовий вузол через симпатичний відділ нервової системи, вірогідно вищий в групі з БІМ . Це вказує на більш високий рівень функціонування синусового вузла у таких хворих. Величина АМо, як показника централізації управління синусовим вузлом, також вища в групі хворих з БІМ. Ці зміни є доказом активації симпатичного відділу ВНС. Про перевагу активності симпатичного відділу ВНС над парасимпатичним у хворих з БІМ свідчать високовірогідні зміни ІВР. Активність автономного контуру регуляції у хворих з БІМ більше залежить від симпатичного відділу ВНС, на відміну від хворих з ББІМ, у яких переважає активність парасимпатичного відділу ВНС. Доказом цього є вірогідно нижчий показник ВПР у хворих з епізодами ББІМ. Характерно, що показник ІН вірогідно вищий у хворих з БІМ, що свідчить про високу напругу регуляторних систем, певну дисрегуляцію центрального та автономного контурів серцевої діяльності. Реалізація напруги зовнішнього контуру регуляції, в якій зберігаються явища дисбалансу на користь симпатичного відділу ВНС, може служити однією з причин виникнення епізодів ББІМ.
Труднощі діагностики і, особливо, прогнозування гострих процесів в кардіології зумовлені не тільки великою різноманітністю клінічних проявів хвороби, вираженою динамічністю комплексу фізіологічних, лабораторних та інших показників, а й їх фазністю та стадійністю [Заславская Р.М. 1991; Лутай М.И. и др., 1994]. Нами при аналізі результатів ХМ ЕКГ вивчені циркадіанні ритми виникнення ішемії міокарда у хворих з різними функціональними класами стабільної стенокардії, НС та ПІК.
Встановлено, що для всіх видів стенокардій характерна добова циклічність МІ. У більшості обстежених МІ найчастіше спостерігаласьв проміжку з 6 до 12 год та з 18 до 24 год. Для хворих на ПІК найбільша частота МІ зареєстрована в інтервалі 18-24 год. У хворих на НС зростає частота виникнення МІ впродовж доби.
При аналізі циклічності розвитку БІМ та ББІМ визначені певні відмінності. Так, частота виникнення БІМ впродовж доби у хворих на СІ була однакова в усі погодинні інтервали, в той час як напади ББІМ характеризувались певною циклічністю з найбільшою величиною в проміжку між 6 і 12 год. У хворих на СІІ спостерігалось прогресивне зростання частоти виникнення БІМ з 6 до 12 год з наступним зменшенням після 18 год. Частота розвитку ББІМ характеризувалась найбільшим значенням в період з 6 до 12 год, найменшим – з 0 до 6 год. У хворих на СІІІ з однаковою частотою зустрічались епізоди БІМ в проміжках між 6 та 12 год; 18 та 24 год; з найменшою частотою - в період з 0 до 6 год. Епізоди ББІМ у хворих цієї групи прогресивно зростали впродовж доби, досягаючи максимальних величин в проміжку між 18-24 год. Аналогічна залежність розподілу характерна для епізодів ББІМ у хворих на НС. Однак на відміну від попередніх груп, частота епізодів БІМ у обстежених хворих зростала в проміжку з 18 до 24 год. Для хворих з ПІК визначено найбільше значення частоти виникнення епізодів ББІМ в проміжку від 18 до 24 год, а найбільша частота для БІМ - в період з 12 до 18 год. Спостерігається пряма залежність між зменшенням коронарного резерву та зростанням імовірності частоти МІ в більш пізні години доби.
Існують певні закономірності циклічності кількості епізодів ББІМ та БІМ у хворих з різними функціональними класами стенокардії. У хворих на СІ впродовж доби кількість епізодів БІМ та ББІМ майже не змінюється. У хворих на СІІ в проміжку з 18-24 год має місце вірогідне зростання кількості епізодів ББІМ. При СІІІ найбільша кількість епізодів БІМ та ББІМ спостерігається о 6-12 год.
