ІНСТИТУТ ПЕДІАТРІЇ, АКУШЕРСТВА І ГІНЕКОЛОГІЇ

АКАДЕМІЇ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

ЛЮДВІК Тетяна Анатоліївна

УДК 616.72-002.77-053.2-08:615.246.2

КЛІНІКО-ІМУНОЛОГІЧНА ХАРАКТЕРИСТИКА ТА УДОСКОНАЛЕННЯ ЛІКУВАННЯ ХВОРИХ НА ЮВЕНІЛЬНИЙ РЕВМАТОЇДНИЙ АРТРИТ ДІТЕЙ

14.01.10 – “Педіатрія”

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ – 2000

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Інституті педіатрії, акушерства і гінекології АМН України.

Науковий керівник:

доктор медичних наук, професор,

академік НАН та АМН України, АМН СРСР та Росії

Лук’янова Олена Михайлівна,

директор Інституту педіатрії, акушерства і гінекології АМН України,

керівник відділення профілактики та терапії дитячих захворювань

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор

Майданник Віталій Григорович,

Національний державний медичний університет ім. О.О.Богомольця МОЗ України,

завідувач кафедри педіатрії № 4;

доктор медичних наук, професор,

заслужений діяч науки і техніки України

Лисяний Микола Іванович,

Інститут нейрохірургії АМН України,

завідувач відділу нейроімунології

Провідна установа:

Київська медична академія післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика МОЗ України, кафедра педіатрії № 3, м.Київ.

Захист дисертації відбудеться “ 08 ” лютого 2000 року о 13 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д.26.553.01 по захисту дисертацій на здобуття наукового ступеня доктора наук за спеціальностями “Педіатрія”, “Акушерство і гінекологія” при Інституті педіатрії, акушерства і гінекології АМН України (04050, м.Київ, вул.Мануїльського, 8).

Автореферат розісланий “ 05 ” січня 2000 року.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради Квашніна Л.В.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність проблеми. Ювенільний ревматоїдний артрит (ЮРА) - одне з найбільш поширених захворювань з числа ревматичних хвороб дітей. Частота його в різних регіонах світу та в нашій державі останніми десятиліттями продовжує зростати, надаючи цій проблемі важливого медико-соціального значення (Насонова В.А., 1989; Сигидин Я.А., Гусева Н.Г., 1994; Майданник В.Г., 1999).

На сьогодні значного успіху досягнуто у вивченні основних ланок патогенезу ЮРА, обгрунтована базисна медикаментозна терапія, яка, понад усе, спрямована на зниження активності запального процесу шляхом пригнічення проліферації імунокомпетентних клітин і ефекторної фази запалення завдяки використанню протизапальних та імуносупресивних препаратів (Насонова В.А., Сигидин Я.А., 1989; Ройт, 1991; Дмитрова Н.А., 1996; Lafforgue P., 1993). За умови своєчасного застосування цих лікарських засобів вдається досягти певного позитивного терапевтичного ефекту, але для його утримання та попередження подальшого прогресування хвороби медикаментозна терапія рекомендується протягом багатьох місяців і навіть років, хоча і це не завжди дає можливість отримати стійку клінічну ремісію.

Тривалий прийом базисних препаратів досить часто супроводжується розвитком побічних ефектів, ускладнень з боку різних органів і систем, посиленням остеопорозу, зростанням ендогенної інтоксикації, яка є одним з найперших симптомів ЮРА (Вікторов О.П., Голопиха Л.І., Рибак О.Г., 1997; Логинов С.В., Боброва Е.А., Дзяк Г.В., 1997; Дзяк Г.В., Логинов С.В., 1997; Свинцицкий А.С., Хомченкова Н.И., Пузанова О.Г., 1998).

Останніми роками за кордоном зроблено спробу наблизитися до патогенетичної терапії за допомогою застосування анти-СD4 моноклональних антитіл, інтерферону та інших біологічних препаратів (Moreland L.W., 1996; Moreland L.W., Neck L.W., Roopman W.J. et al., 1996). Але складні взаємовідносини різних субпопуляцій активованих імунокомпетентних клітин, анти- та прозапальних медіаторів і біологічно-активних речовин при аутоімунній агресії в організмі не виключають посилення, внаслідок застосування цих препаратів, інтоксикаційного синдрому та розвитку тяжких ускладнень, навіть до різкого загострення хвороби (Strand V., 1996).

Тому лишається актуальним питання про пошук нових шляхів зменшення негативного впливу ліків на організм хворої дитини та підвищення ефективності адекватної комбінованої фармакотерапії ЮРА. В цьому аспекті перспективним може стати використання при лікуванні хворих дітей ентеросорбції, перевагами якої, порівняно з екстракорпоральними методами детоксикації, є неінвазивність та наявність вітчизняних препаратів ентеросорбентів в аптечній мережі. Але застосування ентеросорбентів під час лікування у дітей, хворих на ЮРА, ще не обгрунтовано науково і не знайшло широкого впровадження в клінічну практику.

Зв`язок теми з планом наукових праць установи. Дисертаційна робота виконана відповідно до проблемно-тематичного плану науково-дослідних робіт ІПАГ АМН України (№ державної реєстрації 01.04И034463, шифр теми ВК19.00.01.95 та № 01.98И000722, шифр теми ВК 19.00.02.98).

Мета дослідження. Визначення найбільш інформативних критеріїв активності аутоімунного процесу та підвищення ефективності базисної медикаментозної терапії ЮРА у дітей шляхом науково обгрунтованого включення до комплексного лікування ентеросорбції із застосуванням сорбенту “Ентеросгель”.

Задачі дослідження:

1. Дослідити показники клітинного імунітету та прозапальних цитокінів (ФНП і його рецепторів) у хворих на ЮРА дітей з урахуванням форми і ступеня активності захворювання.

2. Вивчити ефективність застосування “Ентеросгелю” у комплексному лікуванні дітей з ЮРА щодо впливу на клінічний перебіг хвороби та параклінічні показники активності запального процесу.

3. Визначити динаміку імунологічних показників у дітей, хворих на ЮРА, при застосуванні ентеросорбції.

4. Оцінити вплив ентеросорбції на показники кальцій-фосфорного гомеостазу у хворих дітей за вмістом загального кальцію та неорганічного фосфору в сироватці та еритроцитах венозної крові і концентрацією 25-оксікальциферолу (25-ОН-D3) у сироватці.

5. Запропонувати клінічні та лабораторні критерії для призначення “Ентеросгелю” та схему застосування його в комплексі лікування дітей, хворих на ЮРА.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше в практиці дитячої ревматології доведено, що застосування ентеральних сорбентів у комплексному лікуванні дітей, хворих на ЮРА, суттєво підвищує його клінічну ефективність, позитивно впливає на зворотню динаміку провідних клінічних синдромів, сприяє зменшенню клінічних проявів хвороби, пов’язаних з дією біогенних амінів та медіаторів запалення.

Доведено, що найбільш характерними інформативними імунологічними показниками, котрі свідчать про активність аутоімунної агресії у хворих на ЮРА дітей, є збільшення у сироватці крові вмісту прозапального цитокіну-індуктора (фактору некрозу пухлин), кількості активних Т-клітин, які експресують на своїй поверхні HLA-DR-молекули, та підвищена величина CD3+CD4+/CD3+CD8+ клітинного співвідношення і зниження концентрації CD3-/CD16,56+ клітин природних кіллерів.

Встановлено, що ентеросорбція сприяє елімінації циркулюючих імунних комплексів з організму та поліпшує показники Т-клітинного імунітету у хворих на ЮРА дітей.

Вперше виявлено, що застосування “Ентеросгелю” в комплексі медикаментозної терапії ЮРА позитивно впливає на кальцій-фосфорний гомеостаз хворих дітей, не погіршує забезпечення їхнього організму жиророзчинними вітамінами (холекальциферолом), що має велике значення для стабілізації явищ остеопорозу, якими супроводжується це захворювання.

За результатами досліджень уточнено окремі механізми впливу “Ентеросгелю” на клініко-параклінічні показники у хворих на ЮРА дітей, науково обгрунтовано рекомендації щодо протоколів його застосування у комплексній терапії при цьому захворюванні.

Практичне значення отриманих результатів. На підставі проведених досліджень обгрунтовано і запропоновано для впровадження в практику охорони здоров`я ентеросорбції як додаткового методу в комплексній терапії хворих на ЮРА дітей, що дозволяє прискорити темпи зворотнього розвитку основних клінічних синдромів при цьому захворюванні та зменшити кількість незадовільних результатів лікування і ускладнень, пов`язаних з побічною дією протизапальних та імуносупресивних препаратів базисної терапії. Визначені імунологічні показники для скринінгового методу контролю імунного статусу і активності патологічного процесу при ЮРА. Запропоновано методику застосування “Ентеросгелю” в комплексному лікуванні хворих на ЮРА дітей.

Впровадження результатів роботи в практику. Результати наукових досліджень, які відображені в дисертації, впроваджено в практику роботи Київської, Кіровоградської та Черкаської обласних дитячих лікарень, у дитячій міській лікарні м.Кіровограда, міському кардіоревматологічному центрі м.Києва.

Видано: “Застосування сорбенту “Ентеросгель” в комплексній терапії дифузних хвороб сполучної тканини у дітей” Інформаційний лист № 136-97. - 2 с.: Опубл. 18.04.97 (Співавт.: І.В.Дудка, Л.І.Омельченко).

Особистий внесок дисертанта. Проведено клінічне обстеження та лікування хворих. Проаналізовано особливості клінічного перебігу захворювання, вивчено і співставлено в динаміці спостереження показники імунітету та кальцій-фосфорного гомеостазу. Здійснено статистичну обробку та узагальнення результатів клінічного і лабораторного обстеження дітей. Обгрунтовано і розроблено протокол застосування “Ентеросгелю” в комплексному лікуванні ЮРА у дітей.

Апробація результаів дисертації. Основні положення і результати досліджень обговорені на засіданні педіатричного відділу Інституту педіатрії, акушерства та гінекології АМН України (1998). Матеріали дисертації оприлюднені на Українській науково-практичній конференції “Остеопороз: епідеміологія, клініка, діагностика, профілактика та лікування” (Львів, 1997), на ІІІ Міжнародному конгресі “Імунореабілітація та реабілітація в медицині” (Ізраїль, Ейлат, 1997), на 22-му Міжнародному конгресі педіатрів (Амстердам, 1998) та на 2-й міській науково-практичній конференції з питань дитячої кардіоревматології (Київ, 1999).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 11 робіт: 4 статті в наукових медичних журналах; 1 - у збірнику наукових праць, 5 – тези конгресів та конференцій, отримано патент на винахід “Спосіб лікування дітей з ревматоїдним артритом та дифузними хворобами сполучної тканини” № 971-26-384 від 23.11.98 р.

Обсяг і структура дисертації. Дисертація викладена на 156 сторінках машинопису. Складається з вступу, огляду літератури, опису напрямку, контингенту та методів дослідження, двох розділів власних досліджень, узагальнення результатів дослідження, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел, який включає 245 найменувань і займає 33 сторінок. Робота ілюстрована 17 таблицями, 6 рисунками, вміщених на 19 сторінках, виписками з 4 історій хвороб.

ЗМІСТ РОБОТИ

Об’єкт і методи дослідження.

Протягом 1994-1998 рр. на базі клініко-діагностичного відділення дитячих клінік ІПАГ проведено комплексне обстеження 77 пацієнтів, хворих на ЮРА, у віці 3-15 років, з них 24 – з переважно суглобовою та 53 – з суглобово-вісцеральною формами ЮРА. Контрольні показники отримані при обстеженні 45 здорових дітей того ж віку (група порівняння).

При визначенні діагнозу ЮРА враховували дані анамнезу, клінічні симптоми захворювання і дані лабораторних та інструментальних досліджень.

При верифікації захворювання та його клінічної форми користувались критеріями Американської ревматологічної асоціації (1987).

Поряд із загальноприйнятими клінічними дослідженнями визначали стан імунної системи за такими показниками: а) вміст лімфоцитарних субпопуляцій в периферичній крові, котрий визначали за методом двоколірної проточної цитометрії (Immune Monitoring Kit; Becton Dickinson Immunocytometry Systems (BDIS), Erembodegem, Belgium). Аналіз усіх лімфоцитарних субпопуляцій проводили з використанням проточного цитометра FACScan та із застосуванням комп’ютерних програм SimulSet і FACScan (BDIS); б) вміст сироваткових ФНП-альфа і ФНП-Р55, Р75 визначали за допомогою імуноферментного аналізу із використанням ексклюзивних реактивів від David Wallach (Israel, Weizmann Institute of Science, Rehovot). Для оцінки ступеня порушень кальцій-фосфорного обміну в організмі хворих на ЮРА дітей визначали вміст кальцію в сироватці та еритроцитах крові за допомогою біо-тест набору (Лахема, Брно, Чехія); концентрацію неорганічного фосфору в сироватці та еритроцитах – за методом Дусе (B.Dyce, B.Bessman, 1973) в модифікації, яка була запропонована Інститутом біохімії НАН України; активність лужної фосфатази в сироватці крові – за допомогою біо-тест набору (Лахема, Брно, Чехія); рівень 25-ОН-D3 – з використанням комерційного набору Vitamin D3 screening kit (Швейцарія).

Визначення перелічених показників у всіх хворих на ЮРА дітей проводилось в динаміці: в перші 3 дні перебування в клініці та через 14 діб з моменту госпіталізації і початку лікування, і зокрема у 53 пацієнтів після проведення ентеральної детоксикації сорбентом “Ентеросгель”, яка була включена до основної комплексної терапії.

Сорбент призначався пацієнтам протягом 7 днів у добовій дозі 20-30 г за три прийоми в проміжках між вживанням їжі та лікарських засобів. У жодному з випадків прийому сорбенту “Ентеросгель” не було відмічено побічної дії та негативної реакції з боку хворої дитини.

Обробку отриманих даних здійснювали за допомогою комп’ютерного пакету програм “Statgrafics-V. 2.6” для ІВМ РС. Статистичну вірогідність показників у процесі лікування оцінювали за допомогою t-критерію Ст’юдента. Різницю між порівнюваними величинами вважали достовірною при р<0,05 (Гублер Е.В., 1990; Минцер О.П., 1991). Суттєвість змін клінічних та параклінічних показників у динаміці лікування оцінювали за допомогою непараметричних методів Wilcoxon, Mann-Whiney, а також методу 2.

Результати досліджень та обговорення їх.

Дані анамнезу, преморбідного фону та клінічна картина захворювання в обстежених дітей, хворих на ЮРА, загалом не відрізнялись від описаних в літературі (Л.А.Исаева и соавт., 1978; В.Г.Майданник, 1999), але мали деякі особливості.

За нашими спостереженнями, у більшості дітей раннього віку та пубертатного періоду при обох формах ЮРА був характерним гострий початок хвороби (50,6±1,2 %). Підгострий дебют переважав у дітей дошкільного та молодшого шкільного віку (40,2±1,8 %).

Клінічна картина ЮРА характеризувалась наявністю основних клінічних синдромів захворювання: інтоксикаційного, больового, шкіряного, суглобового та гіпертермійного. Інтоксикаційний синдром мав місце у всіх обстежених дітей і був більш виражений у випадках суглобово-вісцеральної форми хвороби.

Лейкоцитоз мали – 55 з 77 дітей. Анемію І ступеня було виявлено у 12 дітей, ІІ ступеня – у 30, ІІІ ступеня – у 4. ШОЕ була помірно прискореною у 27 дітей, значно прискореною – у 29, різко прискореною – у 8. У всіх хворих були відмічені зміни в біохімічному складі крові: диспротеінемія (підвищення 1, 2, –глобулінів), підвищення рівню сіалової кислоти, С-реактивного білка. Ревматоїдний фактор виявлено у 15 хворих.

Імунологічні порушення у хворих на ЮРА характеризувались зниженням відсоткового вмісту лімфоцитів до 31,5±1,5 % (р<0,05), суттєвими змінами вмісту лімфоцитарних субпопуляцій, зокрема вірогідним підвищенням відсотку CD3+ Т-клітін до 69,8±1,2 % (р<0,05), зумовленим підвищенням кількості клітин здатних індукувати імунну та аутоімунну відповідь, а саме – CD3+CD4+ T-клітин хелперів-індукторів до 42,2±1,1 % (р<0,05). Водночас виявлене вірогідне підвищення кількості HLA-DR+/CD3+ клітин та експресії цієї молекули на поверхні Т-клітин до 25±0,03 % (р<0,05), що свідчить про тривалий перебіг аутоімунного процесу в організмі хворих дітей та значні зміни стану клітинного імунітету.

За умови підвищення активності аутоімунного процесу у хворих на ЮРА дітей має місце суттєве прогресуюче підвищення вмісту CD3+ T-клітин в периферичній крові за рахунок CD3+CD4+ T-клітин хелперів-індукторів, вірогідне зниження вмісту субпопуляції CD3-/CD16,56+ клітин ПК, суттєве підвищення експресії HLA-DR+ молекули на Т-лімфоцитах та збільшення величини CD3+CD4+/CD3+CD8+ клітинного співвідношення. Останні показники можуть служити маркером вираженості патологічних змін в імунній системі при ЮРА, що, в свою чергу, обумовлює клінічний перебіг та прогноз захворювання.

У всіх хворих на ЮРА в крові був підвищений у порівнянні з контрольними показниками здорових дітей вміст ФНП (Р<0,05); найбільш високий рівень ФНП відмічено у крові дітей з ЮРА ІІ, ІІІ ступенів активності ревматоїдного процесу та вираженою деструкцією уражених суглобів (табл. 1). Вміст ФНП-Р55 та ФНП-Р75 у крові хворих на суглобову та суглобово-вісцеральну форми ЮРА з активністю запального процесу І ступеню достовірно не перевищував нормальних значень (Р>0,05). У дітей з високим ступенем активності захворювання нами відмічено значне підвищення вмісту рецепторів ФНП в крові. Явної залежності кількості вмісту ФНП та його розчинних рецепторів у крові обстежених пацієнтів від форми та тривалості захворювання не виявлено.

Підвищений рівень концентрації ЦІК в крові при ЮРА виявлено у 58,8 % обстежених хворих. Рівень ЦІК залежав від активності процесу, наявності вісцеральних проявів та попередньо проведеного лікування гормональними і цитостатичними лікарськими засобами. Висока концентрація ЦІК в крові, за нашими даними, спостерігалася при значній активності хвороби і супроводжувала несприятливий перебіг ЮРА.

У всіх обстежених дітей було виявлено збіднення організму кальцієм, дефіцит вітаміну D3, особливо у дітей з суглобово-вісцеральною формою ЮРА та активністю патологічного процесу ІІ–ІІІ ступеня. Середній рівень кальція в сироватці крові при ІІ–ІІІ ступені активності ЮРА дорівнював 2,09±0,05 та 2,16±0,03 ммоль/л проти 2,51±0,05 ммоль/л у здорових дітей, вміст внутрішньоклітинного кальцію знижувався, відповідно, до 1,01±0,05 та 0,95±0,03 ммоль/л сусп. еритроцитів, що вірогідно відрізнялося від показників здорових дітей – 1,18±0,03 ммоль/л сусп. еритроцитів в крові (Р<0,05). Рівень вітаміну D3 також знижувався. У хворих з ІІІ ступенем захворювання він становив 30,75±4,35 нг/мл і таким чином вірогідно відрізнявся від показників у здорових дітей – 58,6±3,76 мг/мл (р<0,05).

Відповідно до поставлених задач всі обстежені діти, хворі на ЮРА, були розділені методом рандомізації на 2 групи – основну і контрольну.

До основної групи входили 54 дитини, з них 17 – з суглобовою та 37 – з суглобово-вісцеральною формою ЮРА, до комплексної терапії котрих був включений ентеросорбент “Ентеросгель”. У контрольній групі хворих було 23 дитини, з них 7 – з суглобовою та 16 – з суглобово-вісцеральною формою хвороби, що отримували загальноприйняту комплексну терапію без проведення ентеросорбції.

Комплексна терапія дітей з ЮРА (дієта №5, нестероідні протизапальні засоби, препарати хінолінового ряду, цитостатики, глюкокортикостероїди та симтоматичні препарати за показаннями) була однаковою як в основній, так і в контрольній групах.

За критерії ефективності застосованої ентеросорбції вважали динаміку клінічних синдромів захворювання, показників активності патологічного процесу, імунологічного статусу та кальцій-фосфорного обміну в дітей, хворих на ЮРА.

За нашими даними, застосовування в терапевтичному комплесі ентеральної детоксикації сприяло більш вираженому та швидкому зворотному розвиткові основних клінічних синдромів захворювання. Так, у дітей, хворих на ЮРА, при застосуванні ентеросорбції в комплексній терапії покращення загального стану, зникнення або значне зменшення суб’єктивних проявів інтоксикаційного синдрому спостерігалось наприкінці другого тижня перебування в стаціонарі у 2,5 рази частіше ніж у дітей контрольної групи, що не отримували сорбенту.

Терапія із застосуванням ентеросорбенту сприяла також позитивним змінам температурної кривої, зменшенню проявів больового та шкіряного синдромів у хворих дітей.

Аналізуючи динаміку показників периферичної крові, ми відмітили, що у хворих дітей, які отримували “Ентеросгель”, тенденція до нормалізації ШОЕ, вмісту гемоглобіну, еритроцитів та загального числа лейкоцитів, розвивалась швидше.

У них також у більшому відсотку випадків ніж у пацієнтів, які знаходились на загальноприйнятій терапії, мали місце позитивні зміни окремих біохімічних показників крові. Це проявилось у зниженні підвищеного вмісту загального білка, підвищенні вмісту в сироватці крові альбуміна, нормалізації співвідношення різних класів глобулінів за рахунок зменшення підвищеного рівня 1– та 2–глобулінів.

За нашими даними у дітей, хворих на ЮРА, котрі протягом перших двох тижнів отримували загальноприйняту терапію без ентеросорбції стан клітинного імунітету майже не покращується. Навпаки, вірогідно збільшуються в крові відсотковий вміст та абсолютна кількість CD3+ T-клітин і такий показник активації аутоімунної відповіді як CD3+CD4+/CD3+CD8+ клітинне співвідношення, головним чином за рахунок значного та вірогідного підвищення показників відсоткового і абсолютного вмісту CD3+CD4+ Т-клітин хелперів-індукторів. До того ж, має місце зростання експресії HLA-DR молекули на поверхні CD3+ T-клітин (табл. 2), що може свідчити про утримання високого рівня активності аутоімунного процесу в організмі.

Аналіз результатів дослідження стану клітинного імунітету в динаміці лікування хворих на ЮРА дітей, котрі в комплексній терапії отримували “Ентеросгель”, свідчить про позитивні зміни під впливом такого лікування. Зокрема, застосування ентеросорбції сприяє зниженню експресії HLA-DR молекули на поверхні CD3+ Т-клітин, зниженню відсоткового вмісту CD3+CD4+ Т-клітин хелперів-індукторів, зменшенню CD3+CD4+/CD3+CD8+ клітинного співвідношення (табл.3).

За нашими даними у дітей, що отримували ентеросорбент, середні показники відсоткового вмісту CD3+ Т-клітин, СD3+CD8+ клітин та CD19+ В-клітин не зазнали значних змін. Фенотипічний аналіз CD3-/CD16+, 56+ ПК-клітин також не виявив вірогідних коливань середніх значень вмісту цієї субпопуляції лімфоцитів.

Враховуючи це, а також з метою виявлення можливої імуномодулюючої дії комплексної терапії із застосуванням ентеросорбції, ми провели статистичний аналіз щодо кількості хворих основної групи, які мали позитивні зміни вмісту основних лімфоцитарних субпопуляцій периферичної крові. Позитивною дією комплексної терапії із застосуванням ентеросорбції на склад лімфоцитарних субпопуляцій вважали: нормалізацію рівнів лімфоцитів різних субпопуляцій, які перевищували нормативні значення до початку комплексної терапії; нормалізацію рівнів лімфоцитів різних субпопуляцій, які були нижче за нормативні значення до початку комплексної терапії; відсутність негативних змін вмісту лімфоцитарних субпопуляцій на тлі значної позитивної клінічної симптоматики у дітей, які мали рівні головних лімфоцитарних субпопуляцій в межах нормативних значень до початку комплексної терапії.

У більшості хворих дітей, що отримували ентеросорбент, підвищена загальна кількість лімфоцитів периферичної крові мала тенденцію до зниження, в тому числі у 12±1,2 % випадків до меж нормальних значень. Водночас серед пацієнтів основної групи після курсу ентеросорбції збільшилася кількість дітей з нормальними показниками вмісту як В-, так і Т-клітин, а також Т-клітинних субпопуляцій периферичної крові, а саме: для CD19+ В-клітин на 12±1,8 %; для CD3+ Т-клітин – на 24±1,5 %; для CD3+CD4+ Т-клітин хелперів-індукторів – на 12±1,1 %; для CD3+CD8+ Т-клітин цитотоксиків-супресорів – на 6±1,2 %. Вміст ПК-клітин в крові дітей цієї групи мав також тенденцію до нормалізації.

Статистичний аналіз вмісту та співвідношення лімфоцитарних субпопуляцій периферичної крові у дітей, хворих на ЮРА виявив два вірогідні ефекти лікування із застосуванням ентеросорбенту. По-перше, на відміну від контрольної групи хворих – 1 з 16 (6,3 %), більша кількість пацієнтів основної групи із суглобово-вісцеральною формою ЮРА мала позитивний ефект щодо динаміки вмісту CD19+ В-клітин периферичної крові: 18 з 37 (49 %) (p<0,0001). По-друге, серед хворих дітей основної групи як із суглобовою, так і з суглобово-вісцеральною формою ЮРА застосування ентеросорбції мало вірогідний позитивний вплив на CD3+CD4+/CD3+CD8+ клітинне співвідношення (або імунорегуляторний індекс). Зокрема, загальноприйнята терапія мала позитивний вплив на імунорегуляторний індекс лише у 17 % хворих. Водночас в основній групі позитивний вплив комплексної терапії із застосуванням ентеросорбенту на імунорегуляторний індекс був виявлений у 63 % хворих на ЮРА (р<0,0001).

Аналіз даних абсолютної кількості лімфоцитарних субпопуляцій засвідчує, що на відміну від групи дітей, які одержували загальноприйняту терапію, під впливом застосованої ентеросорбції кількість DR+/CD3+ Т-клітин в крові спостережуваних хворих не збільшилась. Такий результат може вказувати на те, що ентеросорбція здатна сприяти стабілізації аутоімунного процесу у дітей, хворих на ЮРА.

Таким чином, результати наших досліджень доводять, що порушення клітинного імунітету у дітей, які хворіють на ЮРА мають чіткі риси, а саме: на тлі тенденції до відносної лімфопенії має місце перерозподіл відсоткового вмісту головних лімфоцитарних субпопуляцій периферичної крові із превалюванням Т-клітинної субпопуляції понад усе за рахунок зниження вмісту CD3-/CD16,56+ ПК. У дітей, хворих на ЮРА, наявна тенденція до зростання CD3+CD4+/CD3+CD8+ клітинного співвідношення, що зумовлюється збільшенням субпопуляції CD3+CD4+ при відсутности змін в рівнях CD3+CD8+ Т-клітин цитотоксиків-супресорів. Крім цього у хворих спостерігається значне збільшення як експресії молекули HLA-DR на поверхні CD3+ Т-клітин, так і абсолютної кількості активованих HLA-DR+/ CD3+ Т-клітин. Посилення вищезазначених відхилень пов’язане із зростанням активності патологічного процесу та втягненням в аутоімунний процес не тільки суглобів, а й внутрішніх органів та життєво важливих систем організму.

Під впливом комплексної терапії з включенням ентеросорбції у хворих встановлено виражену тенденцію до нормалізації рівнів лімфоцитарних субпопуляцій периферичної крові: зниження CD3+CD4+ Т-клітинної субпопуляції хелперів-індукторів, зменшення величини CD3+CD4+/CD3+CD8+ клітинного співвідношення, зниження показника пізньої імунної активації - HLA-DR+/ CD3+ Т-клітин, а також збільшення кількості дітей з нормальним вмістом CD19+ В-клітин.

За результатами наших спостережень, концентрація ЦІК в периферичній крові наприкінці другого тижня лікування зменшувалась у всіх хворих на ЮРА. Позитивні зміни мали місце у більшому відсотку випадків хворих, які отримували загальноприйняту медикаментозну терапію з включенням сорбенту. Зокрема, концентрація ЦІК в крові вірогідно зменшувалась з 3,99±1,2 до 2,08±0,33 г/л при суглобовій формі захворювання у 55,6±3,5 % випадків, при суглобово-вісцеральній формі з 5,62±1,16 до 2,94±0,41 г/л – у 49,7±2,8 %. У пацієнтів, які лікувалися без застосування ентеросорбції, при суглобовій формі позитивних змін не спостерігалось, а при системній формі захворювання позитивні вірогідні зміни мали місце лише у 31,7 % випадків (концентрація ЦІК в крові зменшилась з 5,64±1,38 до 3,9±1,04 г/л).

Вміст ФНП-альфа та його розчинних рецепторів (ФНП-Р55 та ФНП-Р75) у крові хворих на ЮРА при суглобовій та суглобово-вісцеральній формах хвороби після закінчення прийому сорбенту мав тенденцію до зниження в 91,6 та 66,6 % хворих, відповідно. Водночас у хворих на ЮРА, які не отримували сорбент, тенденція до зменшення вмісту в крові вказаних медіаторів запалення спостерігалася лише у 65 та 50,6 % хворих відповідно.

Зниження вмісту вказаного цитокіну та його рецепторів у дітей контрольної та основної груп при обох формах захворювання в динаміці лікування не було вірогідним, що співпадає з даними дослідників, які вважають, що рівень ФНП та його розчинних рецепторів в сироватці крові хворих на ЮРА досягає показників у здорових людей лише при стійкій клінічній та лабораторній ремісії – нормалізації їх не спостерігається протягом перших тижнів і місяців лікування (Seitz M., Loetscher Р., Dewaid B. еt al., 1996).

За результатами спостережень, у хворих з суглобовою та суглобово-вісцеральною формами ЮРА після закінчення прийому сорбенту рівень загального кальцію в сироватці та еритроцитах венозної крові достовірно не змінювався. У пацієнтів контрольної групи з переважно суглобовою формою ЮРА, які одержували загальноприйняту терапію без сорбенту, нами виявлено вірогідне зниження концентрації кальцію в сироватці крові (з 2,43±0,02 до 2,28±0,03 ммоль/л, Р<0,05) та тенденцію до зниження кальцію в еритроцитах. У дітей з системною формою хвороби, які не отримували сорбенту, рівень кальцію в сироватці крові в динаміці лікування практично не змінювався, а вміст його в еритроцитах венозної крові вірогідно знижувався (з 0,21±0,005 до 0,17±0,016 ммоль/л суспензії еритроцитів, Р<0,05).

Аналіз показників вмісту неорганічного фосфору в сироватці та еритроцитах венозної крові у спостережуваних дітей основної (що отримували “Ентеросгель”) та контрольної (які не отримували сорбенту) груп свідчить про відсутність вірогідної різниці показників в динаміці перших тижнів комплексної терапії.

Таким чином, в процесі наших досліджень виявлено, що вживання хворими “Ентеросгелю” у комплексі медикаментозного лікування протягом 7 діб не порушувало кальцій-фосфорного гомеостазу, а в окремих випадках навпаки, незважаючи на прийом препаратів, що негативно впливають на обмін кальцію в організмі (кортикостероїди та нестероїдні протизапальні засоби), сприяло стабілізації цього виду мінерального обміну.

За нашими даними концентрація вітаміну D3 в сироватці венозної крові у дітей, хворих на ЮРА, котрі у стаціонарі отримували комплексне лікування з включенням “Ентеросгелю”, мала тенденцію до підвищення, проте як у хворих, які не отримували сорбенту, вміст вітаміну D3 в крові знижувався. Зокрема, у хворих на системну форму ЮРА вміст вітаміну D3 в сироватці крові в основній групі до лікування становив 30,01±1,86 нм/мл і не відрізнявся від такого у хворих контрольної групи (29,86±2,81 нг/мл). Після застосування “Ентеросгелю” він підвищувався до 33,27±2,01 нг/мл, а рівень вітаміну D3 в сироватці крові дітей, хворих на системну форму ЮРА, які не отримували сорбенту, продовжував знижуватись і наприкінці другого тижня від початку лікування становив 26,01±3,08 нг/мл (р<0,05).

Можна припустити, що ентеросорбція за рахунок зменшення у порожнині кишковика токсичних продуктів покращує процеси всмоктування вітамінів та мінеральних солей, в тому числі вітаміну D3 та солей кальцію.

Таким чином, використання сорбенту “Ентеросгель”, як додаткового неспецифічного методу детоксикації в комплексній терапії дітей, хворих на ЮРА, які знаходились на лікуванні в клініко-діагностичному відділенні ІПАГ АМН України, мало позитивний клінічний ефект та сприяло більш швидкій і стійкій зворотній динаміці симптомів загальної інтоксикації, больового і шкіряного синдромів, сприяло підвищенню чутливості до лікарських препаратів базисної терапії, що дозволило не підвищувати лікувальні дози цих препаратів. До того ж, вивчення показників активності патологічного процесу, кальцій-фосфорного обміну та імунітету показало, що у хворих які одержували “Ентеросгель”, відмічались достовірне зменшення диспротеінемії – підвищення рівню альбумінів, зниження концентрації 1-глобулінів в сироватці крові, покращення забезпеченості кальцієм та вітаміном D організму (тенденція до підвищення вмісту 25ОНD3 і кальцію в сироватці та останнього в еритроцитах), а також позитивна динаміка імунологічних показників – достовірне зниження рівню Т-хелперів, співвідношення Т-хелпери/Т-супресори та зменшення концентрації ЦІК, що засвідчило про наявність імуномодулюючого ефекту удосконаленої шляхом включення ентеросорбції комплексної терапії.

ВИСНОВКИ

1.

1.

1.

1.

1.

1.

1.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

Для впровадження в практику охорони здоров’я рекомендується:

1.

1.

1.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ РОБІТ

1.

1.

1.

1.

1.

1.

1.

1.

1.

1.

1.

АНОТАЦІЯ

Людвік Т.А. Клініко-імунологічна характеристика та удосконалення лікування хворих на ювенільний ревматоїдний артрит дітей.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.10 – “Педіатрія”. Інститут педіатрії, акушерства і гінекології АМН України, Київ, 2000. –Рукопис.

Наведено результати вивчення особливостей клінічного перебігу ЮРА в дітей. Відмічено, що в усіх пацієнтів наявні виражений інтоксикаційний, больовий синдроми, мають місце прогресуючі запально-деструктивні зміни в суглобах. В активний період хвороби в сироватці крові підвищуються вміст прозапального медіатора ФНП-альфа і його розчинних рецепторів та рівень циркулюючих імунних комплексів. Зміни клітинного імунітету характеризуються лімфопенією на тлі лейкоцитозу, підвищенням рівня CD3+CD4+ клітин хелперів-індукторів та активованих Т-клітин, які експресують на своїй поверхні HLA-DR молекулу пізньої імунної активації, збільшенням CD3+CD4+/CD3+CD8 клітинного співвідношення, зменшенням вмісту CD3-/CD16, 56+ клітин природних кіллерів. У хворих дітей виявляються також гіпокальціємія, зниження забезпеченості організму вітаміном D3.

Обгрунтована доцільність удосконалення комплексної фармакотерапії ЮРА шляхом включення ентеросорбції з використанням сорбенту неспецифічної дії “Ентеросгель”. Запропоновано методику призначення ентеросорбенту. Доведено, що застосування у комплексному лікуванні хворих на ЮРА дітей ентеросорбції значно покращує стан пацієнтів, сприяє зменшенню вираженості та зворотному розвиткові окремих синдромів хвороби, призводить до більш виражених, ніж при загальноприйнятому лікуванні, позитивних змін імунітету та стабілізації кальцій-фосфорного гомеостазу в організмі.

Ключові слова: діти, ювенільний ревматоїдний артрит, порушення імунітету, порушення обміну кальцію, вітаміну D3, лікування, детоксикація.

АННОТАЦИЯ

Людвик Т.А. Клинико-иммунологическая характеристика и усовершенствование лечения детей, больных ювенильным ревматоидным артритом.

Диссератция на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.10 – “Педиатрия”. Институт педиатрии, акушерства и гинекологии АМН Украины, Киев, 2000. –Рукопись.

В работе представлены результаты изучения особенностей клинического течения ЮРА у детей. Отмечено, что у всех пациентов выражены интоксикационный, болевой синдромы, прогрессирующие воспалительно-деструктивные изменения в суставах. В активный период болезни в сыворотке крови выявлено повышение содержания провоспалительного медиатора ФНП-альфа и его растворимых рецепторов, увеличение уровня циркулирующих иммунных комплексов. Изменения клеточного иммунитета характеризуются лимфопенией на фоне лейкоцитоза, повышением уровня CD3+CD4+ клеток хелперов-индукторов и активированных Т-клеток, которые экспрессируют на своей поверхности HLA-DR молекулу поздней иммунной активации, увеличением CD3+CD4+/CD3+CD8 клеточного соотношения, уменьшением содержания CD3-/CD16, 56+ клеток природных киллеров. У больных детей также определяется уменьшение внутриэритроцитарного содержания кальция, особенно при системной суставно-висцеральной форме болезни. Выявлено снижение концентрации холекальциферола (25ОНD3) в сыворотке крови, наиболее выраженное при наличии у больных тяжелого остеопороза и вовлечения в патологический процесс внутренних органов.

Обоснована целесообразность усовершенствования комплексной фармакотерапии ЮРА путем включения энтеросорбции с применением сорбента неспецифического действия “Энтеросгель”. Препарат назначался в течение 7 дней в суточной дозе 20-30 г в 3 приема в промежутках между принятием пищи и лекарств. Показано, что включение в комплексное лечение больных ЮРА детей энтеросорбции значительно улучшает состояние пациентов, способствует уменьшению выраженности и обратному развитию отдельных синдромов болезни, прежде всего интоксикационного, приводит к более значительным, чем при общепринятых протоколах лечения, позитивным изменениям иммунитета. В частности,