АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ КАРДІОЛОГІЇ ім. акад. М.Д.СТРАЖЕСКА

СЕРЕДЮК

Віталій Несторович

УДК 616.11-001.46 + 616.12-008.331.1 + 616-056.52.

АРТЕРІАЛЬНА ГІПЕРТЕНЗІЯ, УСКЛАДНЕНА ХРОНІЧНОЮ СЕРЦЕВОЮ НЕДОСТАТНІСТЮ, У ХВОРИХ З МЕТАБОЛІЧНИМИ ПОРУШЕННЯМИ:

КЛІНІКО-ПАТОГЕНЕТИЧНІ ОСОБЛИВОСТІ ТА МЕДИКАМЕНТОЗНЕ ЛІКУВАННЯ

14.01.11 Кардіологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ – 2000

Дисертацією є рукопис

обота виконана в Івано-Франківській державній

едичній академії МОЗ України

Науковий керівник: | доктор медичних наук, професор

ОРИНЧАК Марія Андріївна,

Івано-Франківська державна медична академія МОЗ України, завідувач кафедри терапії стоматологічного факультету

Офіційні опоненти: | доктор медичних наук, професор

СВІЩЕНКО Евгенія Петрівна,

Інститут кардіології ім. акад. М.Д.Стражеска АМН України, м.Київ, завідувач відділом есенціальної гіпертензії;

академік АМН України,

доктор медичних наук, професор

ДЗЯК Георгій Вікторович,

Дніпропетровська державна медична академія МОЗ України, ректор і завідувач кафедри госпітальної терапії №2

Провідна установа: | Національний медичний університет ім. акад. О.О.Богомольця МОЗ України, м.Київ, кафедра факультетської терапії №2

Захист дисертації відбудеться 31 жовтня 2000 р. о 1000 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д26.616.01 при Інституті кардіології ім. акад. М.Д.Стражеска АМН України (03680, Київ, вул. Народного Ополчення, 5).

З дисертацією можна ознайомитись в бібліотеці Інституту кардіології ім. акад. М.Д.Стражеска АМН України за адресою: 03680, Київ, вул. Народного Ополчення, 5.

Автореферат розісланий 27 вересня 2000 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради ДЕЯК С.І.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Артеріальна гіпертензія (АГ) продовжує залиша-тись однією з найбільш актуальних проблем медицини. За даними ВООЗ частота АГ у дорослого населення сягає 15-25% (D.Levy et al., 1996). На Укра-ї-ні АГ стано-вить 41% від усіх захворювань серцево-судинної системи. В популя-ційних дослід-женнях, проведених співробітниками Інституту кардіо-логії ім.акад. М.Д.Стражеска з інтервалом в 16 років (1977-1978 і 1993-1995), виявлено ряд несприятливих тенденцій. Спостерігається ріст захво-рюваності на АГ у всіх віко-вих групах. Залишається недостатньою інформованість хво-рих щодо наявності у них цього захворювання. Недостатньою є й ефективність лікування - тільки у 16% хворих, яким призначали антигіпертензивну терапію, лікування було ефективним (В.Н.Коваленко, Е.П.Свищенко, И.П.Смирнова, 1999).

Одним з найбільш частих і небезпечних ускладнень АГ є хронічна серцева недостатність (ХСН) (ВООЗ, 1997; M.R.Cowie et al., 1997). Результати Фремін-гем-ського дослідження показали, що у осіб з високим артеріальним тиском (АТ) ризик розвитку ХСН у 2-4 ра-зи вищий, ніж у осіб з нормальним АТ (W.Kannel, А.Belanger, 1991). На Укра-їні ймовірність смерті хворих на ХСН упро-довж року становить 10-15%, а протягом 5-ти років - 40-70% (Л.Г.Воронков, 1994). Актуальним залишається питання ефективності лікування хворих на АГ, ускладнену ХСН. Відомо, що медикаментозне лікування АГ зменшує число випадків серцевої недостатності на 50% (ВООЗ, 1997). З іншого боку вста-новлено, що у 3-11% хворих АГ є рефрактерною до лікування (Н.Каплан, 1996; В.И.Денисюк, В.К.Серкова, 1998 ). Доведено також, що у 20-30% хворих на ХСН ІІІ-ІV ФК (NYHA) виявляється рефрактерність до традиційної терапії петле-вими діу-ре-тиками (фуросемід), інгібіторами ангіотензинперетворю-ючого фермента (АПФ) та серцевими глікозидами (В.Ю.Мареев и соавт., 1987; М.А.Орынчак, 1990; H.Dargie, J.McMurray, P.Poole-Wilson, 1997).

Недивлячись на тісний патогенетичний зв'язок між такими порушен-нями метаболізму, як інсулінорезистентність, гіперінсулінемія, зниження толерантності до глюкози, дисліпідемія, абдомінальне ожиріння (АО) та АГ, він не завжди враховується при лікуванні АГ. Вперше G.M.Reаven (1988) наз-вав це клініко-патофізіологічне поєднання "синдромом Х", пізніше N.Kaplan (1989) - "смертель-ним квартетом", оскільки така комбінація сприяє більш важкому перебігу цих захворювань і збільшенню смертності населення в популяціях (M.Laakso et al., 1993; S.Haffner, 1993; E.Feskens et al., 1995). В той же час питання щодо диферен-ційованого підходу до лікування хворих на АГ, ускладнену ХСН, з метаболічними порушеннями в літературі висвітлено недостатньо.

Поглиблене вивчення клініко-патогенетичних особливостей АГ і ХСН у хворих з метаболічними порушеннями та розробка диференційованих тера-певтичних методик сприятимуть підвищенню ефективності їх лікування.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Фрагмент роботи виконано в рамках НДР академічної групи академіка АМН України, доктора медичних наук, професора Є.М.Нейка "Екологічні, генетичні, пато-хімічні та клінічні аспекти ішемічної хвороби серця, артеріальної гіпертензії, виразкової хвороби та хронічних гепатитів серед населення Прикарпаття та розробка новітніх лікувальних технологій з використанням лікарських засобів української фармацевтичної промисловості" (ВН 01.02.058.SIF.99.), ІІ фази клінічного дослідження препаратів "Уфібрату" та "Асциліну" (Постанови Фармкомітету МОЗ України №2 від 23.02.95р. і № 1 від 29.01.1998р.).

Мета дослідження: на основі встановлення клініко-метаболічних та гемодинамічних особливостей артеріальної гіпертензії, ускладненої хро-нічною серцевою недостатністю, у хворих з метаболічними порушеннями розробити скринінгові критерії діагностики метаболічного синдрому Х та патогенетично обгрунтувати диференційовані підходи до комплексного лікування таких хворих.

Задачі дослідження:

1. Вивчити клінічні особливості артеріальної гіпертензії, ускладненої хронічною серцевою недостатністю, у хворих з метаболічними порушеннями за показниками добового моніторингу артеріального тиску, кардіогемо-дина-міки і геометрії серця, вуглеводного, ліпідного, пуринового обмінів та функ-ціонального стану нирок.

2. Вивчити клінічну ефективність та вплив на показники вуглеводного, ліпідного і пуринового обмінів поєднаного застосування еналаприлу з лозар-таном у хворих на артеріальну гіпертензію, ускладнену хронічною серцевою недостатністю, з метаболічними порушеннями.

3. Оцінити клінічну ефективність та вплив на показники вуглеводного, ліпід-ного і пуринового обмінів поєднаного застосування еналаприлу з ло-зар-таном та діуретичним фітопрепаратом асциліном у хворих на артеріальну гіпертензію, ускладнену хронічною серцевою недостатністю, з метабо-лічними порушеннями.

4. Вивчити клінічну ефективність та вплив на показники вуглеводного, ліпідного і пуринового обмінів поєднаного чотирьохкомпонентного засто-сування еналаприлу, лозартану, асциліну та уфібрату у хворих на артеріальну гіпертензію, ускладнену хронічною серцевою недостатністю, з метабо-лічни-ми порушеннями.

5. Розробити критерії діагностики метаболічного синдрома Х та дифе-ренційованого підходу до комплексного лікування хворих на артеріальну гіпертензію, ускладнену хронічною серцевою недостатністю, з метаболічними порушеннями.

Об'єкт дослідження. Хворі на артеріальну гіпертензію, ускладнену хронічною серцевою недостатністю, з метаболічними порушеннями.

Предмет дослідження. Артеріальна гіпертензія, ускладнена хроніч-ною серцевою недостатністю, у хворих з метаболічними порушеннями: клініко-патогенетичні особливості та медикаментозне лікування.

Методи дослідження. З метою оцінки впливу лікування використо-вували загальноклінічні методи дослідження, добове моніторування артері-ального тиску для оцінки антигіпертензивної ефективності лікування, ехокар-діографію для оцінки метричних, об'ємних показників лівого шлуночка та кардіогемоди-наміки, методи імунобіохімічного аналізу та полум'яної фотометрії для оцінки змін функціонального стану печінки, нирок і ліпідного профілю крові, глюкозооксидазний метод для визначеня вмісту глюкози у крові, радіоімунний метод для визначення рівня імунореактивного інсуліну в крові.

Наукова новизна одержаних результатів. Погиблене вивчення кліні-ко-ме-таболічних та гемодинамічних особливостей у хворих на АГ, усклад-нену ХСН, із абдомінальним ожирінням і дисліпідемією дозволило встано-вити, що для таких хворих характерні ознаки інсулінорезистентності у 80,6% випадків, на підставі чого у них верифіковано метаболічний синдром Х. Причому у 37,1% випадків наявна базальна гіперінсулінемія, у 43,5% випадків - латентна гіпер-інсулінемія та порушення толерантності до глюкози, які виявляються лише в умовах навантаження глюкозою. Вперше встановлено, що артеріальна гіпертензія, ускладнена ХСН, у хворих з метаболічним синдромом Х перебігає важче, із переважанням прогностично несприятли-вих профілів АТ за варіантами "Недіпер" і "Найтпікер" та найбільш не-сприят--ливих типів ремоделювання лівого шлуночка - ексцентричної гіпер-трофії з переважно систолічною дисфункцією міокарда і, рідше, концен-трич-ної гіпертрофії з переважно діасто-лічною дисфункцією міокарда. У таких хворих прискорюється розвиток симптомів хронічної серцевої недостатності ІІІ ФК від моменту встановлення діагнозу АГ, характерними є рефрактерність АГ і ХСН до лікування та важкий перебіг не тільки АГ, а і хронічної серцевої недостатності.

При цьому встановлено, що у хворих з метаболічним синдромом Х факторами, які сприяють важкому перебігу АГ та ХСН, формуванню їх реф-рактерності до терапії і прискореному розвитку набрякового синдрому є базальна та латентна гіперінсулінемія, абдомінальне ожиріння, дисліпідемія із гіпертригліцеридемією та гіперхолестеринемією і гіперурікемія.

Доведена доцільність поєднаного застосування інгібітора ангіотензин- перетворюючого фермента та антагоніста АТ1 - рецепторів до АІІ у хворих на АГ із ХСН та метаболічними порушеннями.

Обгрунтована необхідність включення в комплексне лікування рефрак-терних АГ із ХСН у хворих з метаболічними порушеннями вітчизня-ного фі-тотерапевтичного препарату з діуретичними та інотропними власти-востями "Ас-циліну" і нового гіполіпідемічного препарату з групи фібратів "Уфібрату".

Розроблено чотирьохкомпонентну методику лікування артеріальної гіпертензії, ускладненої хронічною серцевою недостатністю, у хворих з метаболіч-ними порушеннями із використанням еналаприлу, лозартану, асциліну та уфі-брату, яка дозволяє не лише знизити АТ до цільових значень, відкорегувати добо-ві профілі артеріального тиску, покращити кардіогемо-ди-наміку та до певної міри геометрію серця, але й суттєво покращити функціональний стан ни-рок, досягнути корекції метаболічних розладів - дисліпідемії, гіперінсулінемії та гіперурікемії.

Практичне значення одержаних результатів. Вперше розроблено скринінгові критерії діагностики метаболічного синдрому Х, удосконалено алгоритм обстеження таких хворих.

З метою лікування хворих на АГ, ускладнену ХСН, з метаболічними по-рушеннями розроблено диференційований підхід до комплексного лікування таких хворих. Для лікування хворих на АГ, ускладнену ХСН, з метабо-лічним синдро-мом Х в лікувальний комплекс слід включати енала-прил, лозартан, асцилін та уфібрат. При наявності у хворого з метаболічними пору-шеннями (абдо-мі-нальне ожиріння, гіперурікемія) без гіперінсулінемії та дисліпідемії рефрак-терних АГ із ХСН доцільно включати в лікувальний комплекс ена-лаприл, лозар-тан і асцилін. У випадку наявності у хворого на АГ, ускладнену ХСН, метаболіч-них порушень (абдомінальне ожиріння, гіперурікемія) з дисліпід-емією в ліку-валь-ний комплекс слід включати енала-прил, лозартан і уфібрат.

Розроблені методичні підходи до лікування хворих на АГ, ускладнену ХСН, з метаболічними порушеннями дозволяють підвищити ступінь функціо-нальної та соціальної реабілітації пацієнтів, покращити якість життя цих хворих.

Впровадження результатів дослідження. Результати дослідження впроваджені у практику роботи терапевтичних і кардіологічних відділень Центральної міської клінічної лікарні м.Івано-Франківська, обласного клінічного кардіологічного диспансера та ендокринологічного відділення обла-с-ної клінічної лікарні м.Івано-Франківська. Матеріали роботи використо-вуються в навчаль-ному процесі на кафедрах терапевтичного профілю Івано-Франківської держав-ної медичної академії. За матеріалами дисертації видано методичні рекомендації "Метаболічний синдром Х" та отримано 1 свідоцтво на раціоналізаторську про-позицію №19/2384 від 14.12.1999 року.

Особистий внесок здобувача. Автором самостійно проведений па-тент-но-інформаційний пошук, здійснено обстеження тематичних хворих, про-ве-дений добовий моніторинг артеріального тиску, розроблені і виконані програми диференційованого лікування всіх хворих, виконана статистична обробка результатів дослідження, оформлена дисертаційна робота, підго-товані до друку результати дослідження. Висновки та практичні рекомендації сформульовані автором разом з науковим керівником.

Апробація результатів дисертації. Основні положення і результати роботи доповідались і обговорювались на "XIV з'їзді терапевтів України" (Київ, 1998), "VIІ конгресі СФУЛТ" (Ужгород, 1999), науково-практичних конференціях "Ар-те-ріальна гіпертензія і вік" (Київ, 1998), "Нові напрямки профілактики, діагностики та лікування серцево-судинних захворювань" (Київ, 1999), республі-канській науково-практичній конференції "Ефективні методи лікування захворювань серця, судин і інших органів" (Вінниця, 1999), нау-ковій конференції лікарів-інтернів (Івано-Франківськ, 1998), 66 студенській науковій конференції (Івано-Франківськ, 1997), включені в матеріали "Fourteenth Scientific Meeting of the American Society of Hypertension" (США, 1999), "Ninth European Meeting on Hypertension" (Італія, 1999), International Medical Students and Young Doctors Congress (Польша, 2000).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 15 наукових праць, серед них 5 статей у фахових виданнях, рекомендованих ВАК України, 10 - в ма-те-ріалах наукових конгресів, пленумів, конференцій, в тому числі 3 у закор-донних виданнях.

Обсяг і структура дисертації. Основний текст дисертації викладений на 164 сторінках машинописного тексту. Дисертація ілюстрована 27 табли-цями і 7 рисун-ками на 34 сторінках, складається із вступу, огляду літератури, матеріалу і методів дослідження, чотирьох розділів власних досліджень, аналізу і узагальнення результатів дослідження, висновків, практичних реко-мендацій, списку використаних джерел, який містить 134 джерел кирилицею та 197 латиницею, 12 додатків.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріал і методи дослідження. Об'єктом дослідження були 150 хворих (52 чоловіки, 98 жінки) на есенціальну АГ ІІ-ІІІ стадії, ускладнену хронічною сер-цевою не-достатністю ІІІ-IV ФК (NYHA) у віці 48-76 років (середній вік - 62,4±7,9 роки). У 118 хворих на АГ з ХСН відмічалось абдомінальне ожиріння і по-ру---шен-ня ліпідного, вуг-леводного та пуринового обмінів. В дослідження не вклю--чали хворих з цукровим діа-бетом І або ІІ типу. У 32 хворих на АГ з ХСН не відмі-чалось АО та інших метаболічних по-рушень - група порівняння. Контрольну гру-пу склали 10 здорових людей віком 47-72 років без захво-рювань серцево-судин-ної системи.

У 118 хворих з метаболічними порушеннями вивчався вплив дифе-ренційованого лікування з використанням інгібітора АПФ (еналаприл), антагоніста АТ1 - рецепторів до АІІ (лозартан), рослинного фітодіуретика (асцилін) та гіполіпідемічного засобу (уфібрат) на динаміку клінічних симпто-мів, лабораторних та інструментальних показників АГ і ХСН. Базове лікування включало діуретик (фуросемід), інгібітор АПФ (едніт, "Gedeon Richter", Угор.) та серцевий глікозид (дігоксин) в середніх терапевтичних дозах із врахуван-ням віку хворих та типу дисфункції міокарда і варіанта ХСН. Після 3-х денного періоду рандомізації хворі включались в одну з 4 клінічних груп: І група - 34 хворих на АГ, ускладнену ХСН, з метаболічними пору--шеннями та ознаками рефрак-терності АГ і ХСН, які отримували лише базову терапію; ІІ група - 29 пацієнтів, яким крім базової терапії призначали анта-гоніст АТ1 -рецепторів до АІІ - лозартан (козаар, "Merck, Sharp & Dohme", США) по 50 мг/добу; ІІІ група - 27 хворих, яким крім базової терапії призна-чали лозартан і віт-чизняний фіто-діуретичний засіб - асцилін (ПП "Народна медицина Данила Зубиць-кого") по 10 крапель 4 рази на добу; IV група - 28 хворих, яким крім базової те-ра-пії призна-чали лозартан, асцилін та гіполіпіде-мічний засіб класу фібратів - уфібрат в дозі 50 мг тричі на добу після їжї. Курс стаціонарного лікування скла-дав 3 тиж-ні, ам-бу-ла-торного - 3-5 місяців. Обстеження проводили до і упродовж курсу ліку-вання. Ефективність лікуван-ня оцінювали з допомогою виділених нами голов-них критеріїв за 5-ти бальною шкалою: 0 - відсутня (відсутність змін АТ, редукції ХСН до нижчого ФК), 1 - низька (зниження АТ менше як на 10% від вихідного рівня, тенденція до редукції ХСН), 2 - помірна (зниження АТ на 10-20%, редукція ХСН на 1 нижчий ФК), 3 - висока (зниження АТ на 21-25%, редукція ХСН на 1 чи 2 нижчі ФК), 4 - дуже висока (зниження АТ більше як на 25%, редукція ХСН на 2 нижчі ФК).

Добовий моніторинг артеріального тиску (ДМАТ) виконували за допомо-гою апаратів EBPM ("Innomed", Угор.) та ABPM-02 ("Meditech", Угор.) з ви---ко-рис-танням комп'ютерних програм INNOBASE - 1,2 і ABPMBASE - 1,32. Для оцінки стану кардіогемодинаміки проводили двомірну ехокардіографію (апа-рати "Shimadzu-500", Яп. та "Sonoase-48000", Кор.) за стандартною мето-ди-кою (Н.М.Му-харлямов и соавт., 1987). Виділяли наступні типи геометрії лівого шлу-ночка (ЛШ): нор-маль-ну, концентричне ремоделювання (КРЛШ), концентричну гіпертрофію (КГЛШ) і ексцентричну гіпертрофію (ЕГЛШ) (А.Ganau et al, 1992).

Оцінювали зміни функціонального стану печінки, нирок та ліпідного профілю крові за загальновизнаними методиками і за допомогою методів імунобіохімічного аналізу на біохроматичному спектрофотометрі Stat-Fax 1904 Plus (Нім.) та полум'яної фотометрії на приладі "ПАЖ-3" (Рос.).

Пероральний тест на толерантність до глюкози (ТТГ) проводили у всіх хво--рих, серед них у 94 хворих та в осіб контрольної групи з паралельним визначен-ням концентрації у крові імунореактивного інсуліну (ІРІ, мкОд/мл). Вміст глю-кози у крові визначали уніфікованим глюкозооксидазним методом. Вміст ІРІ у крові натщесерце ("ІРІ-1") та через 2 години після прийому глюкози ("ІРІ-2") визначали радіоімунним методом з допомогою стандартних наборів. З метою непрямої оцінки інсулінорезистентності розра-ховували відношення глюкоза/інсулін відповідно натщесерце та після наван-таження глюкозою за F.Caro (1991).

Статистичну обробку результатів дослідження проводили за допомогою пакету комп'ютерних програм Statistica for Windows ("Stat Soft", США).

Результати дослідження. При проведенні ТТГ у 23 (37,10%) із 62 (100,0%) хворих на АГ з ХСН і АО ви-яв-лено гіперінсулінемію натщесерце і піс-ля ТТГ з рівнями "ІРІ-1" та "ІРІ-2" ви---щи-ми за їх вміст в контрольній групі - від--повідно у 2,7 та 3,1 рази (p<0,01). Також виявлено під-вищення вмісту глюкози нат-ще-серце у 1,4 рази (p<0,05), після ТТГ - у 1,6 рази (p<0,01), порівняно із кон--тролем. Поряд із підвищенням рівня ІРІ та глюкози у них спостерігалось знач-не зниження відно-шення глюкоза/інсулін як натщесерце - у 2,1 рази, так і піс-ля ТТГ - у 2,3 ра-зи в порівнянні з контролем (p<0,01). У 27 (43,55%) із 62 (100,0%) пацієнтів рівні ІРІ та глюкози натщесерце не від--різнялись від таких у контролі (p>0,05), але після ТТГ зростали відпо-відно в 2,4 (p<0,01) та 1,5 рази (p<0,05) проти їх значень у контрольній групі, що розцінювалось нами як прояв ла-тентної інсуліно-резистент-ності з гіперінсулін-емією та порушенням толерантності до глюкози. Під-тверд-женням цього було змен-шення у них відношення глюкоза/інсулін після ТТГ - у 1,9 рази, порівняно із аналогічним показником у контрольній групі (p<0,01).

Отже, для хворих на АГ, ускладнену ХСН, з АО характерні ознаки інсуліно-резис-тент-ності з базальною чи латентною гіперінсулінемією та порушенням толерантності до глюкози у 80,65% випадках.

У решти 12 (19,35%) із 62 (100,0%) хворих на АГ з ХСН і АО рівні ІРІ та глю-кози у крові натщесерце і після ТТГ не перевищували такі у контрольній гру-пі (p>0,05). Тобто, менше, ніж в 20% випадків у хворих на АГ із ХСН і АО від-сутня гіперінсулінемія та збережена толерантність до глюкози.

У 32 хворих на АГ з ХСН (група порівняння) в період рандомізації ме-таболічні порушення були виключені на підставі того, що індекс маси тіла (ІМТ) і показ-ники вуглеводного (ІРІ, глюкоза до і після ТТГ) та ліпідного обмінів не від--різнялись від таких у контрольній групі (p>0,05).

При аналізі показників ліпідного спектру крові нами виявлено у хворих з ба--зальною та латентною гіперінсулінемією змішану форму дисліпі-де-мії ІІб типу (D.Fredrickson et al., 1967; D.Erklenes, 1998) з одночасним підви-щен-ням вміс-ту три--гліцеридів (ТГ) до (2,96±0,59) ммоль/л, загального холестерину (ХС) до (6,64±0,35) ммоль/л і бета-ліпопротеїдів (?-ЛП) до (5,13±0,78) ммоль/л проти (0,83±0,10) ммоль/л, (3,70±0,24) ммоль/л, (2,64±0,19) ммоль/л відповідно у кон-трольній групі (p<0,01).

У 12 (19,35%) із 62 (100,0%) хворих з АГ, ХСН та АО, але без явищ інсуліно-резис-тент-ності спостерігалась гіпертригліцеридемія із збільшенням вмісту в крові ТГ до (2,54±0,23) ммоль/л при межових значеннях ХС - (5,70±0,21) ммоль/л і ?-ЛП - (3,98±0,13) ммоль/л.

Отже, для хворих на АГ, ускладнену ХСН, із АО та гіперінсулінемією ха-рактерні гіпертригліцеридемія із гіперхолестеринемією, що є особливістю дис-ліпід-емії при метаболічному синдромі Х (М.А.Оринчак, М.З.Юрак, 1997; К.Kario et al., 1996). У хворих на АГ, ускладнену ХСН, з АО без гіперінсулінемії також спостерігаються порушення ліпідного обміну.

На підставі наявності поєднання АГ, АО, базальної та латентної гіпер-інсулінемії з порушенням толерантності до глюкози, дисліпідемії з гіпертриглі-церид-емією та гіперхолестеринемією у 50 (80,65%) із 62 (100,0%) хворих було верифіковано метаболічний синдром Х.

При проведенні багато-факторного регресійного аналізу та парного фак-торного кореляційного аналізу нами встановлено, що найбільш сильними ко-реляційні зв'язки були між факторами, які характеризують інсуліно-резис-тентність (відношення глюкоза/інсулін натщесерце і після ТТГ) та гіперінсу-лінемію (рівень ІРІ натщесерце і після ТТГ) з одного боку і рівнями систоліч-ного АТ (САТ) (r=+0,79;0,54;0,68;0,52 відповідно) та діастолічного АТ (ДАТ) (r=+0,73;0,42;0,56;0,49 відповідно), ступенем АО (r=+0,75;0,67;0,71;0,59 відпо-відно), вираженістю гіпертрофії лівого шлуночка (ГЛШ) (r=+0,70;0,51;0,68;0,54 відповідно), вмістом у крові ТГ (r=+0,78;0,56;0,74;0,70 відповідно) і ХС (r=+0,67;0,35;0,66;0,59 відповідно), з іншого боку (p<0,05).

При поділі хворих на 3 тертилі в залежності від значень ІРІ у крові натщесерце та після ТТГ виявлено, що у хворих з базальною гіпер-інсулінемією спостерігались вищі значення АТ, більш виражені АО, ГЛШ, вищий вміст загального ХС і ТГ у крові та більша тривалість АГ, порівняно із хворими з латентною (стиму-льованою) гіперінсулінемією (p<0,05) та хворими з нормальними рівнями ІРІ (p<0,01). Крім того, вста-новлено, що вираженість ГЛШ зростає паралельно із збіль-шенням рівня ІРІ у крові. Доведений зв'язок вираженості ГЛШ з базальним та стимульованим рівнем ІРІ підтверджує його зна-чен-ня як важливого чинника розвитку гіпертрофії міокарда (Л.Г.Богданова, Е.П.Свищенко, Е.Г.Купчинская, 1997; Ю.В.Зимин и соавт., 1998; J.Diez et al., 1995).

При вивченні взаємозв'язків між ступенем АО та вираженістю метаболічних порушень і важкістю АГ виявлено сильні кореляційні зв'язки між ІМТ та ба-заль-ною концентрацією в крові ІРІ (r=+0,71; p<0,001), ТГ (r=+0,74; p<0,001), загального XC (r=+0,62; p<0,01), CАТ (r=+0,66; p<0,01), ДАТ (r=+0,63; p<0,01) і ГЛШ (r=+0,73; p<0,001).

Аналіз показника вмісту сечової кислоти у крові виявив, що у 53 (44,92%) із 118 хворих спостерігалась гіперурікемія (> 6,5 мг/дл). При-чому, у 50 (94,34%) із 53 (100,0%) хворих з гіперурікемією був наявним мета-болічний синдром Х. Встановлено також, що вміст сечової кислоти у крові корелює із ба-зальним рів-нем ІРІ (?=+0,611; p<0,01), відно-шенням глюко-за/інсулін натщесерце (?=+0,672; p<0,01), ступенем АО (?=+0,645; p<0,01), вміс-том ТГ (?=+0,532; p<0,05), САТ (?=+0,518; p<0,05) і ДАТ (?=+0,668; p<0,01). Ці дані підтверджують, що гіперурікемія є ком---по-нентом метаболічного синдрому Х (R.DeFronzo et al., 1991; J.Hail et al., 1992).

Крім того, виявлено кореляційні взаємозв'язки між функціональним класом ХСН та вираженістю метаболічних порушень: рівнем ІРІ у крові натщесерце (?=+0,729; p<0,01), відношенням глюкоза/інсулін натщесерце (?=+0,741; p<0,01), рів--нем ІРІ у крові після ТТГ (?=+0,534; p<0,05), відношенням глюкоза/інсулін піс-ля ТТГ (?=+0,629; p<0,01), ступенем АО (?=+0,678; p<0,01), вмістом у крові за-галь-ного ХС (?=+0,592; p<0,05), ТГ (?=+0,413; p<0,05) і сечової кислоти (?=+0,495; p<0,05).

При аналізі показників ДМАТ встановлено, що для хворих на АГ, усклад-нену ХСН, на фоні метаболічного синдрому Х характерним є збіль-шен-ня рівнів САТ, ДАТ, середньогемодинамічного АТ (СГТ), показників "навантаження тиском", варіабельності АТ і швидкості приросту АТ зранку від-носно до групи по-рів-няння (p<0,05). Артеріальна гіпертензія у хворих з ме-таболічним синдромом Х характеризується важким перебігом в 27 (54,0%) ви-падках. Для таких хворих характерним є переважання прогно-стич-но несприятливих профілів АТ за варіантами "Недіпер" у 21 (42,0%) ви-пад-ках та "Найтпікер" - у 16 (32,0%) випадках, що узгоджується з даними Г.В.Дзяка, Т.М.Грінченка (1999).

Для перебігу ХСН у хворих з метаболічним синдромом Х характерним є при-скорений розвиток симптомів ХСН ІІІФК від моменту встановлення діагнозу АГ, рефрактерність ХСН до терапії, важкий перебіг захворювання. Зокрема, ХСН IV ФК виявлено у 30 (60,0%) хворих на АГ, ускладнену ХСН, з метаболічним синдромом Х, проти 12 (37,5%) пацієнтів групи порівняння.

При аналізі показників ЕхоКГ у хворих на АГ, ускладнену ХСН, з метаболіч-ним синдромом Х виявлено ЕГЛШ з переважно систолічною дис-функцією міо--кар-да (СДМ) у 23 (46,0%) випадках проти 7 (21,87%) випадків у групі порівнян-ня (p<0,05), а КГЛШ з переважно діастолічною дис-функцією міокарда (ДДМ) - у 17 (34,0%) випадках, порівняно із 14 (43,75%) випадками в групі порівняння (p>0,05).

Встановлено, що для хворих на АГ, ускладнену ХСН, з метаболічним синдро-мом Х характерними є більш виражені зміни функціонального стану нирок, порівняно із хворими без метаболічних порушень. Так, в досліджуваній групі виявлено зменшення швидкості клубочкової фільтрації на (22,30±4,19)% та екскреції натрію з сечею на (19,65±3,28)% відносно групи порівняння (p<0,05).

Таким чином, важкість та рефрактерність ХСН, прискорений розвиток наб--ря-ко-вого синдрому у хворих на АГ з метаболічним синдромом Х зумовлені реф--рактерністю АГ до антигіпертензивної терапії та перевантаженням серця тис--ком; збільшенням перед- і післянавантаження на серце; формуванням най-більш прогностично несприятливих типів ремоделювання ЛШ - ексцен-тричної ГЛШ з переважанням систолічної дис-функції міокарда і, рідше, концентричної ГЛШ з переважанням діастолічної дис-функції міокарда; зниженням швидкості клу--бочкової фільтрації; ба-зальною чи латентною гіперінсулінемією, АО, дис-ліпідемією та гіперурікемією.

Аналіз динаміки симптомів АГ і ХСН вия-вив кращу клінічну ефективність ліку-вання при включенні антагоніста АТ1 - рецепторів до АІІ лозартану до базової терапії. Так, у хворих ІІ групи після 3-х тижневого курсу лікування (базова терапія + лозартан) покращився клінічний стан хворих та відбулась редукція ХСН до нижчого ФК в 25 (86,21%) випадках проти 26 (76,47%) хворих І групи (базова терапія). Дуже висока та висока клінічна ефективність проведеного ліку-вання спостерігалась у 17 (58,62%) випадках в ІІ групі проти 15 (44,12%) хворих в І групі.

При аналізі показників ДМАТ встановлено, що в І групі хворих через 3 тижні лікування вдалося знизити СГТ більше як на 25% (дуже висока ефек-тивність) відносно вихідного значення лише у 4 (11,77%) випадках, а на 21-25% (висока ефективність) - у 10 (29,41%) хворих. Тобто добра ефективність лікування в І групі хворих була у 14 (41,18%) випадках. В той же час, у ІІ групі хворих виявлено більш виражений антигіпертензивний ефект. Так, зниження СГТ біль-ше як на 25% відмічено у 6 (20,69%) випадках, а на 21-25% - у 11 (37,93%) хворих. Тоб-то добра ефективність була в 17 (58,62%) випадках. Од-ночасно, у цих хво-рих вияв-лено зменшення середньодобових показників підвищеної варі-абельності САТ на (37,89±9,63)% (р<0,05) та ДАТ - на (32,16±8,54)% (р<0,05); по-казників "навантаження тиском": індексу часу САТ на (37,16±9,23)% (р<0,05) та ДАТ - на (40,30±8,51)% (р<0,05), індексу площі САТ на (49,62±7,94)% (р<0,001) та ДАТ - на (52,77±8,43)% (р<0,001); показників приросту САТ зранку на (50,46±5,79)% (р<0,05) та ДАТ - на (45,39±4,62)% (р<0,05); показників швидкості при--росту САТ зранку на (55,28±8,06)% (р<0,05) та ДАТ - на (52,25±7,39)% (р<0,05). Через 3-5 місяців базове лікування з приєднанням лозартану у 21 (72,41%) хворих при-водило до нормалізації добового профілю АТ та зниження СГТ більш як на 25% відносно вихідного рівня у 5 (17,24%) ви-падках, а на 21-25% - у 16 (55,17%) випадках. Отже, базове лікування з приєд-нанням лозар-тану сприяє досягненню доброго і стійкого антигіпертензивного ефекту вже через 3 тижні лікування, який залишається стабільним і через 3-5 місяців лікування.

При аналізі показників ЕхоКГ встановлено більшу частоту позитивно-го впли-ву базового лікування з приєднанням лозартану (ІІ група) - у 24 (82,76%) ви-падках, причому незалежно від характеру ремоделювання ЛШ, порівняно із ефек-том лише базової терапії (І група) - у 25 (73,53%) випадках переважно у хворих з КРЛШ, КГЛШ та ДДМ. При цьому, у 15 (51,72%) хворих ІІ групи з КРЛШ, КГЛШ та ДДМ виявлено достовірно більший ступінь зменшення показни-ків Длп на (5,12±0,84)%, КДР - на (6,43±1,29)%, КСР - на (5,37± 1,16)%, КДО - на (5,64±1,06)%, ТЗСЛШд - на (6,37±1,49)% та ММЛШ і ІММЛШ - відповідно на (6,32±1,57)% та (6,84±1,25)% у по-рівнянні із аналогічними показ-ни-ками у 17 (50,0%) хворих І групи (p<0,05). У 9 (31,03%) хворих ІІ групи з ЕГЛШ та СДМ, як і у хворих з КРЛШ, КГЛШ та ДДМ, спос-терігалась позитивна динаміка по-казників ЕхоКГ під впливом базового лікування з включенням лозартану, тоді як базова терапія виявилась менш ефективною - у 8 (23,53%) випадках. Так, в ІІ групі хворих відмічався більший ступінь зменшення показників Длп на (5,18±0,76)%, КДО - на (7,81±1,59)%, КСО - на (5,32±1,14)%, КДІ - на (4,95± 0,61)%, КСІ - на (7,03±1,80)% та ІММЛШ - на (6,0±1,12)% у порівнянні із аналогічними показника-ми в І групі хворих (p<0,05). Базо-ве лікування з приєднанням лозартану крім діасто-лічної функції незначно по-кращувало систолічну функцію міокарда у хворих як з ДДМ, так і з СДМ (p>0,05).

Отже, вплив базової терапії з включенням лозартану на функціональний стан серця у хворих як з ДДМ, так і з СДМ реалізується через покращення гео-метрії ЛШ, гемодинамічне розвантаження серця за рахунок збалансованого змен-шення перед- і післянавантаження на серце, регресії гіпертрофії ЛШ та змен-шення проявів як діастолічної, так і систолічної дисфункції серця. Причому, така терапія виявляє більший позитивний вплив, ніж базове лікування без приєднання лозартану.

Більш виражений вплив поєднаного застосування еналаприлу з лозар-таном відмічався і при аналізі лабораторних показників. Крім того, в ІІ групі хворих відмічалось зниженння в крові вмісту сечової кислоти на (10,70±1,19)% (р<0,05), тоді як в І групі хворих цей показник не змінювався (р>0,05).

При аналізі впливу комбінації еналаприлу з лозартаном на вуглеводний обмін встановлено, що у 9 (81,82%) із 11 хворих з базальною гіперінсулінемією спостерігалось зменшення вмісту ІРІ після ТТГ на (28,85±6,72)% (p<0,05), порів-няно із значенням до лікування. У 10 (76,92%) із 13 хворих з латентною (сти-му-льованою) гіперінсулінемією після ТТГ відмічено зменшення вмісту ІРІ на (21,20±7,18)% у порівнянні із значенням показника до лікування (p<0,05). Під впли--вом лікування у хворих з базальною гіперінсулінемією спосте-рі-галось зростання відношення глюкоза/інсулін після ТТГ на (30,78±7,35)% (p<0,05), а у хворих із латентною гіперінсулінемією - лише тенденція до його зростання на (20,51±10,43)% (p>0,05), що свідчить про змен-шен-ня ступеня інсу-ліно-резистентності (Ю.В.Зимин и соавт., 1998; F.Caro, 1991) і покращення утилі-зації глюкози тканинами під впливом еналаприлу (А.Shamiss et al., 1995; Н.Vuorinen-Markkola et al., 1995) і лозартану (А.Moan et al.,1995; J.Navarro-Cid et al. , 1995).

Таким чином, одержані результати підтверджують поодинокі дані що-до кращої клінічної ефективності лікування при зниженні активності ренін-ангіотензин-альдостеронової системи шляхом блокади АПФ (еналаприл) разом з рецеп-торами 1-го типу до АІІ (лозартан) у хворих на АГ (A.Avanza et al., 2000) та ХСН ( B.Pitt et al., 1996; G.Hamroff et al. 1997 ). Проте, бажа-ну динаміку клінічних, інструментальних і лабораторних показників у хворих на АГ, ускладнену ХСН, з метаболічними порушеннями при курсовому 3-х тижневому лікуванні ми спостерігали лише у 17 (58,62%) ви-пад-ках.

При аналізі впливу базового лікування з включенням лозартану і асци-ліну (ІІІ група) на динаміку симптомів АГ і ХСН виявлено більшу клінічну ефек-тивність такого лікування, порівняно із попе-редньою ІІ групою хворих (базова терапія + лозартан). Так, у хворих ІІІ гру-пи (базова терапія + лозартан + асцилін) після 3-х тижневого курсу лікування покра-щився клінічний стан хворих та відбулась редукція ХСН до нижчого ФК в 24 (88,89%) випадках. При цьому, дуже висока та висока клінічна ефективність прове-деного лікування спостеріга-лась у 19 (70,37%) випадках в ІІІ групі, проти 17 (58,62%) хворих в ІІ групі.

Терапевтичний ефект асциліну обумовлений, головним чином, покра-щен-ням функціонального стану нирок, а також кардіогемодинаміки і ско-ротливості міокарда. Про це свідчить позитивна динаміка набрякового син-дрому. Зокрема, у хворих ІІІ групи з дуже високою та високою ефективністю лікування на 7-10 день терапії спостерігалось значне зростання добового діурезу - на (72,41±8,65)% (p<0,05), що супроводжувалось суттєвим зменшенням периферійних набряків та зниженням маси тіла на (15,74±5,38)% (р<0,05). При аналізі показників функціонального стану нирок у них виявлено зростання хвилинного діурезу на (40,63± 7,85)% (р<0,05) та клубочкової фільтрації на (31,28±5,26)% (р<0,05), що було більше відповідно на (24,97±5,76)% та (28,65±6,19)%, порівняно із аналогічни-ми показниками у хворих ІІ групи (р<0,05). У хворих ІІІ групи поряд із покращенням фільтраційної здатності нирок виявлено змен-шення ступеня електролітних порушень. Зокрема, зменшувався рівень нат-рію в крові і зростав натрійурез (p<0,05), тоді як вміст калію у крові та екскреція його з сечею вірогідно не змінювались (p>0,05). По-кра-щувалась азотвидільна функція нирок. Причому, в ІІІ групі хворих ці зміни були виражені в більшій мірі, порівняно із ІІ групою хворих (p<0,05).

У хворих ІІІ групи через 3-5 місяців лікування спостерігалось більш ін-тенсивне зменшення діаметру ЛП, метричних і, особливо, об'ємних показників ЛШ та показників перед- і післянавантаження при всіх типах ремоделю-ван-ня ЛШ в порівнянні із ІІ групою хворих (p<0,05). Відмічалась також більш виражена рег-ресія гіпертрофії ЛШ в ІІІ групі, порівняно із ІІ групою хворих (p<0,05). У ІІІ гру-пі хворих з СДМ показник ФВ зріс на (7,51±2,49)% (p<0,05), тоді як в ІІ групі спо-с-терігалась лише тенденція до збільшення ФВ (p>0,05). Асцилін в комп-лексно-му лікуванні не впливав на показники толерант-ності до глюкози та ліпідного спектру крові.

Таким чином, приєднання фітодіуретика асциліну до комбінації з інгі-бітора АПФ та антагоніста АТ1 - рецепторів до АІІ дозволяє, поряд із зниженням АТ і нормалізацією показників ДМАТ та корекцією параметрів інтракардіальної гемодинаміки, покращити функціональний стан нирок і нормалізувати пору-шення вмісту електролітів у крові та добовій сечі, що веде до суттєвого зменшення або ж ліквідації рефрактерності АГ та ХСН до базової терапії, але не впливає на показники вуглеводного обміну і ліпідного спектру крові.

При аналізі впливу приєднання уфібрату до лікувального комплексу (IV група) встановлено, що корекція метаболічних порушень за допомогою уфібрату сприяє деякому посиленню ефекту базової терапії ХСН з включенням лозартану і асциліну. Так, при аналізі динаміки симптомів АГ і ХСН встановлено, що у 25 (89,29%) хворих IV групи після лікування покращився клінічний стан хворих та відбулась редукція ХСН до нижчого ФК. Проте, відсоток осіб з дуже високою та високою ефективністю проведе-ного лікування в IV групі був дещо більшим - 21 (75,0%) випадок, порівняно із хворими ІІІ групи (базова терапія + лозартан + асцилін) - 19 (70,37%) випадків.

При аналізі показників ДМАТ виявлено, що приєднання уфібрату у хворих IV групи сприяло досягненню доброго антигіпертензивного ефекту у 21 (75,0%) хворого IV групи в порівнянні із 17 (62,96%) хворими ІІІ групи.

Разом з тим, встановлено, що приєднання уфібрату до лікувального ком-плексу не впливало на показники ЕхоКГ. Уфібрат в комплексному лікуванні не впли--вав на функціональний стан нирок. Проте, лікувальний комплекс з включенням уфібрату сприяв більш значній корекції гіперурікемії, порівняно із хворими ІІІ групи. Так, після лікування у хво-рих IV групи відзначалось достовірне зниження у крові вмісту сечової кислоти на (21,37±5,64)% (р<0,05), а у хворих ІІІ групи - лише на (11,32±1,76)% (р<0,05) у порівнянні із вихідними рівнями.

При аналізі показників вуглеводного обміну в IV групі виявлено суттєве їх покращення під впливом приєднання уфібрату. Так, через 3-5 місяців комплексного лікування у 10 (83,33%) із 12 хворих з базальною гіперінсулінемією спостерігалось зниження вмісту ІРІ натщесерце на (17,49±3,80)% (p<0,05) та після ТТГ - на (27,83±5,68)% (p<0,05), порівняно із значеннями до лікування. У 12 (42,85%) хворих із латентною (стимульованою) гіперінсулінемією після ТТГ спостерігалось зменшення рівня ІРІ на (29,15±6,27)% (p<0,05) в порівнянні із значенням до лікування. При цьому у хворих як з базальною, так і з латентною гіперінсу-лін-емією спостерігалось достовірне зростання відношення глюкоза/інсулін після ТТГ на (45,21±8,23)% (p<0,05) і (34,79±9,60)% (p<0,05) відповідно.

Отже, застосування уфібрату поряд з еналаприлом, лозартаном, асци-ліном сприяє значному зменшенню ступеня інсулінорезистентності та компенсаторної гіперінсулінемії, які є патогенетичними механізмами розвит-ку АГ та ХСН у хворих з метаболічним синдромом Х.

При аналізі гіполіпідемічної ефективності уфібрату встановлено, що через 3-5 місяців у 23 (82,15%) хворих IV групи спостерігалось достовірне зни-ження загального ХС на (15,60±4,76)% (p<0,05), ?-ЛП - на (16,52±6,58)% (p<0,05) та ТГ - на (29,84±8,17)% (p<0,05), порівняно із вихідними значеннями. Отже, уфібрат володіє переважно гіпотригліцеридемічною властивістю, що харак-тер-но для класу фібратів (Л.Т.Мала, О.В.Жмуро, 1995; М.И.Лутай и соавт., 1998).

При проведенні кореляційного аналізу в IV групі хворих виявлено кореляційні зв'язки між зниженням рівня у крові ТГ та ІРІ натщесерце (r=+0,745; p<0,001) і між зменшенням вмісту загального ХС та ІРІ натщесерце (r=+0,531; p<0,05), що, можливо, свідчить про відновлення кількості і чутливості інсулінових рецепторів за рахунок зменшення вмісту ТГ і ліпопротеїдів низької густини у крові (Ю.С.Титков, 1991) під впливом уфібрату.

Таким чином, при одночасниму впливі на різні патогенетичні ланки АГ, ускладненої ХСН, з метаболічними порушеннями шляхом блокади АПФ та АТ1 - рецепторів до АІІ, збільшення швидкості клубочкової фільтрації та корекції метаболічних порушень вдається добитись найвищої клінічної ефективності (75%). Лікувальний комплекс з еналаприлу, лозартану, асциліну і уфібрату сприяє не тільки суттєвому зниженню добових рівнів АТ і корекції добових профілів АТ, покращенню кардіогемодинаміки та геометрії ЛШ, функціонального стану нирок, а й нормалізації ліпідного спектру крові, змен-шенню гіперінсулінемії та гіперурікемії, що веде до зняття, або ж суттє-во-го зменшення рефрактерності АГ та ХСН до базової терапії.

ВИСНОВКИ

1. На підставі поглибленого вивчення клініко-метаболічних та гемодинаміч-них особливостей артеріальної гіпертензії, ускладненої хронічною серцевою не-достатністю, у хворих з метаболічними порушеннми розробле-но скринінгові кри-терії діагностики метаболічного синдрому Х та диферен-ційовані підходи до ліку-вання таких хворих, що в сукупності вирішує акту-альну задачу сучасної кардіології.

2. Для хворих на артеріальну гіпертензію, ускладнену хронічною серцевою недостатністю, із абдомінальним ожирінням та дисліпідемією харак-терні ознаки інсулінорезистентності у 80,6% випадках, причому в 37,1% випадках наявна базальна гіперінсулінемія, у 43,5% - латентна гіперінсулінемія та порушення толерантності до глюкози, які виявляються лише в умовах на-ван-таження глюкозою,