НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

ім. О.О.Богомольця

АНДРЄЄВ ЄВГЕНІЙ ВОЛОДИМИРОВИЧ

УДК 616.127.-005.4-06:616.12-008.46-039-085.22

ВПЛИВ РІЗНИХ БЕТА-АДРЕНОБЛОКАТОРІВ НА СКОРОТЛИВІСТЬ МІОКАРДУ ЛІВОГО ШЛУНОЧКУ ТА ВЕГЕТАТИВНЕ ЗАБЕЗПЕЧЕННЯ СЕРЦЕВОЇ ДІЯЛЬНОСТІ У ХВОРИХ НА КОРОНАРОГЕННУ СЕРЦЕВУ НЕДОСТАТНІСТЬ

Кардіологія - 14.01.11

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата

медичних наук

Київ-2001

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Національному медичному університеті ім. акад. О.О.Богомольця МОЗ України.

Науковий керівник: доктор медичних наук, член-кор. АМН України, професор Амосова Катерина Миколаївна, Національний медичний університет ім. акад. О.О.Богомольця МОЗ України, завідуюча кафедрою госпітальної терапії №1 (м. Київ).

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Воронков Леонід Георгійович, Інститут кардіології ім. акад. М.Д.Стражеска АМН України, науковий керівник відділу серцевої недостатності (м.Київ)

доктор медичних наук, професор Лизогуб Віктор Григорович, Національний медичний університет ім. акад. О.О.Богомольця МОЗ України, завідуючий кафедрою факультетської м. Київ).

Провідна установа – Дніпропетровська державна медична академія МОЗ України, кафедра госпітальної терапії №1.

Захист відбудеться 15.11.2001 р. о 14 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.003.04 при Національному медичному університеті ім. акад. О.О.Богомольця МОЗ України (м. Київ, бульвар Т.Г.Шевченка, 17, аудиторія терапевтичної клініки).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Національного медичного університету ім. акад. О.О.Богомольця (м.Київ, вул. Зоологічна, 3).

Автореферат розісланий 12.10.2001 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Кузьменко А.Я.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність та обгрунтування теми. В наш час ішемічна хвороба серця (ІХС) займає перше місце серед причин смерті населення Землі, і за прогнозами на найближчі роки буде продовжувати займати це місце. Слід відзначити, що саме серцева недостатність визначає труднощі в лікуванні ІХС та є головним предиктором неблагоприємного перебігу захворювання (Дзяк Г.В., 1998, Лізогуб В.Г., 1999). Незважаючи на те, що в літературі є багато даних про ефективність ?-адреноблокаторів (БАБ) при серцевій недостатності (Воронков Л.Г., 2001), всі вони проводились без порівняльного аналізу впливу на ефект фармакологічних властивостей препарату, а частіш за все тільки з одним БАБ в порівнянні з плацебо. Практично не вирішене питання про те, яким з БАБ віддати перевагу, в якій дозі та як довго треба продовжувати курс лікування (Edep ME, 1998, Capomolla S., 2000). Значне розповсюдження ішемічної хвороби серця з супутньою серцевою недостатністю серед населення, в т.ч. працездатного віку, труднощі в лікуванні хворих, велика летальність хворих (п'ятирічна виживаємість менше 40%) з цією патологією, незважаючи на сучасний арсенал медичних засобів зумовлює актуальність вивчення змін стану серцево-судинної системи та її регуляції в умовах лікування різними медикаментозними засобами.

Звґязок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота виконана в межах комплексної науково-дослідної теми кафедри госпітальної терапії №1 Національного медичного університету ім. акад. О.О.Богомольця МОЗ України “Нові аспекти лікування серцевої недостатності”, Державний реєстраційний №01960004716.

У зв'язку з цим метою даної роботи є підвищення ефективності лікування хворих ІХС з серцевою недостатністю шляхом диференційного застосування БАБ з різними фармакологічними властивостями на підставі удосконалення методів контролю за станом скорочувальної активності міокарду та вегетативного забезпечення серцевої діяльності.

Обґєктом дослідження були хворі на ІХС стабільну стенокардію напруження, ускладнену помірною серцевою недостатністю, які в складі комплексної терапії отримували ?-адреноблокатори.

Основні завдання роботи. 1. Розробити новий метод оцінки скорочувальної функції міокарду лівого шлуночку та його вегетативного забезпечення у хворих на стенокардію напруження з супутньою серцевою недостатністю.

2. Вивчити вплив прийому БАБ з різною кардіоселективністю та внутрішньою симпатоміметичною активністю на клінічний перебіг стабільної стенокардії напруги, ускладненою серцевою недостатністю, стан кардіогемодинаміки та скорочувальної активності міокарду таких хворих в спокої та при навантаженні опором в порівнянні з таким верапамілу.

3. Вивчити вплив прийому БАБ з різними фармакологічними властивостями на вегетативне забезпечення серцевого м'язу таких хворих.

4. На підставі порівняльного аналізу особливостей клінічного ефекту, впливу на кардіогемодинаміку та вегетативну регуляцію серцевої діяльності даних препаратів, розробити рекомендації по їх диференційованому застосуванню у хворих на стенокардію напруження з серцевою недостатністю.

Новизна роботи. Був розроблений новий метод визначення скорочувальної активності міокарду лівого шлуночку та вегетативного забезпечення серцевої діяльності за допомогою ЕхоКГ проби з навантаженням опором. Показана інформативність та безпечність цієї стрес-ЕхоКГ проби, що дозволяє рекомендувати її розширене застосування задля об'єктивізації оцінки функціонального стану серцево-судинної системи хворих на коронарогенну серцеву недостатність.

Вперше були визначені особливості впливу на інотропний стан міокарда лівого шлуночку та вегетативне забезпечення серцевої діяльності ?-адреноблокаторів (БАБ) з різними фармакологічними властивостями в порівнянні з антагоністом кальцію (АК) верапамілом у хворих на ІХС з помірною серцевою недостатністю. Це дозволило краще визначити їх місце в лікуванні таких хворих та обгрунтувати показання для диференційного прийому й визначити предиктори ефективності.

Практична цінність роботи. Показана інформативність та безпечність стрес-ЕхоКГ проби з дозованим підвищенням післянавантаження. Доведено, що зміни фракції викиду (ФВ) лівого шлуночку під час проби є більш чутливим показником інотропних можливостей міокарду, ніж ФВ в стані спокою. Це дозволяє рекомендувати пробу до широкого застосування задля об'єктивізації стану скорочувальної активності міокарду у хворих з серцевою недостатністю.

Розроблені диференційні показання для використання БАБ з різними фармакологічними властивостями в лікуванні хворих на ІХС з помірною СН.

Впровадження в практику. Практичні рекомендації, що базуються на основних положеннях дисертації, впроваджені до практики роботи відділення кардіологічної реанімації, інфарктного та реабілітаційного відділень Центральної міської клінічної лікарні м. Києва; кардіологічного відділення Центрального військового шпиталю Міністерства оборони України , а також до курсу лекцій та практичних занять зі студентами V та VІ курсів на кафедрі госпітальної терапії №1 Національного медичного університету ім. акад. О.О.Богомольця.

Особистий внесок здобувача. Автор самостійно розробив методику комплексного обстеження хворих на коронарогенну серцеву недостатність, виконав клінічне та інструментальне обстеження, в тому числі функціональні проби, провів аналіз та статистичну обробку результатів. Функціональні проби проводились на базі Центральної міської клінічної лікарні м. Києва. Автор особисто провів патентно-інформаційний та літературний пошук, проаналізував результати вітчизняних, закордонних та власних досліджень за темою дисертації, та за основними положеннями підготував доповіді на конференціях, наукові праці до друку, дисертацію до захисту.

Апробація результатів дисертації. Основні положення та результати дисертаційної роботи були представлені доповідями та тезами на науково-практичній конференції “Актуальні проблеми внутрішньої патології та післядипломної підготовки лікарів-терапевтів” (м.Київ,1996), науково-практичній конференції “Сучасні проблеми кардіології та ревматології” (м. Київ, 1998), Першому Українському конгресі спеціалістів ультразвукової діагностики (м.Київ, 1999). Апробація дисертації була проведена на спільному засіданні співробітників кафедри госпітальної терапії №1 НМУ та лікарів Кардіологічного центру Центральної міської клінічної лікарні м. Києва (протокол № 37 від 25.12.2000 р.) та на засіданні апробаційної ради ІІ медичного факультету НМУ (протокол № 22 від 11.05.2001).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 7 робіт. Серед них 4 статті в фахових наукових виданнях, затверджених ВАК України, 3 роботи у матеріалах наукових з'їздів та конференцій.

Обсяг і структура дисертації. Дисертація викладена на 151 сторінках комп'ютерного тексту, проілюстрована 11 таблицями, 17 рисунками. Дисертація складається із вступу, огляду літератури, клінічної характеристики обстежених хворих, опису методів досліджень, чотирьох розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення результатів, висновків, практичних рекомендацій. Бібліографія містить 272 джерел, серед яких 103 робіт кирилецею і 169 латиницею.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Загальна характеристика клінічних спостережень та методика досліджень. Нами було обстежено 134 чоловіків в віці 34 – 61 рік (в середньому 51,1±3,6) хворих на ІХС, стабільну стенокардію напруження ІІ-ІІІ функційного класу, що була ускладнена серцевою недостатністю ІІ-ІІІ класів за критеріями New-York Heart Association, 1964. Діагноз базувався на підставі клінічної картини, даних анамнезу (наявність перенесеного інфаркту міокарду із зубцем Q) та даних навантажувальних тестів (ВЕМ).

Обстеження і лікування пацієнтів проводилось у Центральній міській клінічній лікарні м. Києва у 1994-99 роках.

Хворі не мали артеріальної гіпертензії, цукрового діабету, порушень серцевого ритму, патології клапанного апарату серця, хронічних обструктивних захворювань органів дихання, а також протипоказань до призначенню БАБ чи АК.

Лікування хворих у стаціонарі протягом 5-7 днів проводилось за загальноприйнятими схемами з використанням аспіріну (160 мг на добу), нітратів (ізосорбіду дінітрат 30 мг на добу), сечогінними (фуросемід в дозі 40 мг 1-2 рази на тиждень), а також дігоксином (0,12-0,25 мг на добу). Після стабілізації стану за даною терапією до неї додавали БАБ – метопролол (“Беталок” фірми “Астра” – І група, п=23), талінолол (“Корданум” фірми “AWD” – ІІ група, п=28 хворих), ацебутолол (Sectral фірми Рон Пуленк Рорер - ІІІ група, п=31), пропранолол (анаприлін вітчизняного виробництва - ІV група, п=28). Контрольну групу склали хворі, що отримували АК верапаміл (“Лекоптін” фірми “Lek Ljubjana”, п=24). Хворі включались в групи у порядку надходження до стаціонару.

Всі групи були відповідні за віком (у І групі в середньому 49,1 роки, у ІІ – 51,3, у ІІІ – 53,8, у ІV – 50,1 та у V – 50,5, всі р>0,05), вираженості стабільної стенокардії та СН. Відсоток хворих, що перенесли Q-інфаркт міокарду склав у І групі 15 осіб, або 65%, у ІІ групі – 19 осіб, або 68%, у ІІІ та ІV групі – по 17 осіб, або 55% та 61% відповідно, у V групі – 12 - 50%(всі р>0,05).

Підбір дози препаратів проводився шляхом титрування, починаючи з малих доз (12,5 мг метопрололу, 25 мг талінололу, 50 мг сектралю, 5 мг анаприліну, 40 мг верапамілу), котрі поступово збільшували під контролем клінічних показників, перш за все АТ та ЧСС, до максимального рівня, що витримувався чи цільових,.котрі забезпечували досягнення ЧСС 60 на хвилину в стані спокою вранці. Як наслідок, середня добова доза препарату для метопрололу склала 95 мг, талінололу – 132 мг, ацебутололу – 209 мг, пропранололу – 61 мг, а верапамілу – 168 мг. Середня тривалість лікування в стаціонарі у І групі склала 22,6 днів, у ІІ – 21,9 днів, у ІІІ – 23,1 днів, у ІV – 22,1 днів, у V – 23,7 днів, після чого хворі спостерігались амбулаторно. Обстеження проводилось до призначення БАБ чи АК, на 20 – 24 добу та через 4-6 місяців лікування.

Для визначення нормативних показників було обстежено 20 чоловіків у віці від 31 до 58 років (в середньому – 48 років), без ознак ураження серцево-судинної системи за клінічними даними, ЕхоКС та ВЕМ.

Оцінювання функціонального стану серцево-судинної системи хворих відбувалось, використовуючи клінічне спостереження, ехокардіоскопію, велоергометрію, дослідження варіабельності серцевого ритму та чутливість барорецепторного рефлексу.

Функція лівого шлуночка визначалась за допомогою ЕхоКС з обрахуванням об'ємних показників в двомірному режимі і швидкісних - в режимі імпульсно-хвильового випромінювання. на ультразвуковому сканері Toshiba 380 SSA Power Vision (Японія) з використанням датчика електронного фазированого типу із змінною робочою частотою від 2,5 до 3,8 МГц за загальновживаними методиками (Шиллер Н., 1993). Робоча частота обиралась в залежності від конституційних особливостей пацієнта та необхідної глибини сканування. Об'єми шлуночків визначались за модифікованим алгоритмом Сімпсона із апікального доступу.

Визначались кінцево-діастолічний (КДО) та кінцево-систолічний (КСО), а також ударний об'єм (УО) лівого шлуночка.

Для оцінки функціонального стану серцевого м'язу лівого шлуночку використовувалась стрес-ехокардіографічна проба з дозованим підвищенням післянавантаження шляхом титрованого внутрішньовенного введення 0,03% розчину мезатону під неперервним контролем АТ до підвищення діастолічного тиску на 20-25 мм рт ст. Проба проводилась всім хворим перед призначенням БАБ, на 24-26 добу лікування та через 4-6 місяців амбулаторного лікування. На максимальному підйомі АТ визначались КДО, КСО та ФВ.

За даними АТ, що вимірювався по Короткову, здійснювався розрахунок кінцево-систолічного тиску за формулою КСТ=АТд+0,4(АТс-АТд), в мм рт.ст., де АТд - діастолічний артеріальний тиск, АТс – систолічний (Костилев М.В., 1993). Також розраховувався показник КСТ/КСО, в мм рт.ст./мл (K.Sagawa, 1981). Оцінювалась також зміна ФВ та показника КСТ/КСО від початкової величини з відповідним знаком у відсотках - ?ФВ, ?КСТ/КСО.

Для оцінки фізичної працездатності (ФПЗ) та функціонального класу стенокардії всім хворим та дослідженим контрольної групи була проведена ВЕМ. Велоергометричне дослідження здійснювалось за загальновживаною методикою, що відповідає рекомендаціям ВООЗ (1971) та іншим (Фуркало Н.К., 1990). Результати оцінки ФПЗ аналізували у взаємозв'язку з показниками гемодинаміки, котрі визначались з урахуванням величин ЧСС та АТ в стані спокою і на кожному етапі навантаження. Порогова потужність навантаження (ППН) (Вт) - потужність останнього виконаного етапу. Подвійний добуток: ПД=АТс х ЧСС/100 (у.о.), де АТс - систолічний артеріальний тиск. Коефіцієнт витрачання резервів міокарда - КВРМ=(ПД2-ПД1)/ППН (у.о.), де ПД1 - подвійний добуток у спокої, ПД2 - на останньому виконаному етапі. Показник економічності роботи серця: ЕРС=ПД/ППН (у.о.), де ПД - подвійний добуток на останньому виконаному етапі.

У всіх хворих проводилось дослідження варіабельності серцевого ритму згідно рекомендацій European Society of Cardiology та North American Society of Pacing and Electrophysiology (1996). Обстеження проводилось на апаратно-програмному комплексі Schiller CS-100 (Швейцарія) з використанням вбудованого програмного забезпечення. Вимірювання показників проводилось по 128 інтервалам NN в спокої та при навантаженні об'ємом за рахунок пасивного підйому нижніх кінцівок під кутом 45о (“антиортостатична проба” за Л.Г.Воронковим (2000р)). Визначались показники лінійного розподілення: середня тривалість R-R інтервалу (R-Rсер), стандартне відхилення NN інтервалів (SDNN), RMSSD - квадратний корінь середнього значення квадратів різниці тривалості послідовних NN-інтервалів, pNN50 – відношення кідбкості інтервалів NN, що відрізняються від сусідніх більш ніж на 50 мс, до загального числа NN інтервалів. Серед показників спектрального аналізу серцевого ритму визначались амплітуди хвиль високої частоти HF (0,15 - 0,35 Гц), низької частоти LF (0,05 - 0,15 Гц) у умовних одиницях (у.о.) і відсотках до загальної потужності спектру з урахуванням хвиль наднизької частоти (HF% та LF% відповідно).

Для визначення чутливості барорецепторного рефлексу (БР) використовувалась проба з дозованим підвищенням післянавантаження шляхом титрованого введення розчину 0,03% мезатону під безперервним контролем АТ до підвищення діастолічного артеріального тиску, що вимірювався за методом Короткова на 20-25 мм рт ст (в середньому на 22,7±2,9).

Чутливість БР оцінювалась за допомогою показника ?(R-R)/Д?СТ у мс/мм рт ст. ?(R-R) визначались як різниця середніх величин тривалості інтервалів R-R виражених в мілісекундах (мс) за трьома поруч розташованими синусовими комплексами в спокої і при максимальному підйомі АТ; ?КСТ – зміни величини кінцево-систолічного тиску, що визначався за даними вимірювання артеріального тиску по Короткову, використовуючи вищезгадану формулу М.В.Костилєва (1993).

Для виключення впливу початкової тривалості інтервалів R-R та рівня КСТ на показник чутливості БР, нами використовувався нормалізований показник: відношення ?(R-R) у відсотках до ?КСТ також вираженого у відсотках до початкового рівня (?(R-R)%/Д?СТ%)

Статистична обробка результатів досліджень виконувалась на персональному комп'ютері з використанням пакету прикладних програм Statistica 6,0 for Windows та Exel 2000 з Offise 2000 Profesional. Для обрахунку застосовувались непараметричні методи: для зв'язаних сукупностей – парний критерій Вілкоксона, для незалежних – критерій Манна-Уїтні.

Результати дослідженнь та їх обговорення

За даними загальноклінічного обстеження на фоні проведеної комплексної терапії з включенням препаратів, що вивчались, всі хворі відзначали покращення загального стану. Завдяки індивідуальному титрованому підбору терапії в жодному випадку не відзначались можливі побічні дії, насамперед симптоматична артеріальна гіпотензія, брадикардія, зростання проявів ХСН, що вимагали б відміни препарату.

Зменшення вираженості стенокардії на І клас та більше відмічалось на 20-24 добу в І групі у 18 хворих (78,3%), в ІІ – у 23 хворих (82,1%), в ІІІ – у 26 хворих (83,9%), в ІV – у 16 хворих (57,1%) та в КГ – у 7 хворих (29,2%). Наприкінці дослідження позитивна динаміка на І клас та більше склала в І групі у 18 хворих (78,3%), в ІІ – у 22 хворих (78,6%), в ІІІ – у 25 хворих (80,6%), в ІV – у 16 хворих (57,1%) та в V – у 7 хворих (29,2%). Як видно з цих даних при застосуванні БАБ зменшення вираженості стенокардії напруження було значно (р<0,05) більшим, ніж при застосуванні верапамілу. При визначенні міжгрупової різниці у групах, де застосовувались БАБ, ми бачимо, що кардіоселективні препарати мали однаково виражений (між групами І, ІІ та ІІІ р>0,05) антиангінальний ефект, котрий перевищував як такий у неселективного БАБ пропранололу (р<0,05). Відмічена позитивна динаміка перебігу стабільної стенокардії вже протягом 20-24 днів лікування не мала суттєвих (р>0,05) змін через 4-6 місяців.

Зменшення вираженості СН на І клас та більше відмічалось на 20-24 добу в І групі у 14 хворих (60,9%), в ІІ – у 15 хворих (53,6%), в ІІІ – у 20 хворих (64,5%), в ІV – у 12 хворих (42,9%) та в КГ – у 9 хворого (37,5%). Наприкінці дослідження позитивна динаміка на І клас та більше склала в І групі у 19 хворих (82,6%), в ІІ – у 23 хворих (82,1%), в ІІІ – у 24 хворих (77,4%), в ІV – у 13 хворих (46,4%) та в КГ – у 8 хворого (33,3%). З вищезгаданого можна зробити висновки, що вплив ?-адреноблокаторів на клінічний перебіг СН значно (р<0,05) перевищує як такий АК – верапамілу, з урахуванням використання в даному випадку максимально можливих доз. При міжгруповому аналізі відмічено, що кардіоселективні БАБ (метопролол, ацебутолол, талінолол) мають більший (р<0,05) позитивний клінічний ефект, ніж неселективний БАБ пропранолол. Пропранолол хоч і має переваги перед верапамілом, однак, за своїм клінічним ефектом значно поступається іншим БАБ, що вивчались. Вплив різних кардіоселективних БАБ на клінічні пряви СН був однаковим, і не залежав від наявності або відсутності внутрішньої симпатоміметичної активності.

Як показали результати ВЕМ (табл. 1), до лікування ППН у хворих всіх груп була значно (р<0,01) нижче, ніж у здорових без суттєвої міжгрупової різниці. У хворих, що приймали БАБ відзначено достовірне (р<0,05) зростання ППН, і, як наслідок, обсяг виконаної роботи через 20-24 днів лікування без подальшого приросту до 4-6 місяців. Дані зміни були більше виражені у пацієнтів, що лікувались ацебутололом, метопрололом і талінололом (?ППН в І групі 35.1%, у ІІ – 28,3%, у ІІІ – 42,2%; приріст роботи у І групі – 72,7%, у ІІ групі – 73,8%, у ІІІ групі – 93,4%),з урахуванням відсутності різниць між показниками в цих групах до лікування. Менша позитивна динаміка ППН та роботи відмічалась при лікуванні пропранололом (приріст, відповідно, на 22,3% та 40,1%). Крім явного зростання ППН при застосуванні всіх БАБ, котрі вивчались, починаючи з 20-24 доби, відзначена нормалізація початково значно збільшених (р<0,01 в порівнянні із здоровими) показників КВРМ та ЕРС, що вказує на безсумнівний позитивний вплив на функціональний стан серцево-судинної системи даної групи препаратів. Зауважимо на відсутність різниці дії БАБ з різними фармакологічними властивостями на дані показники (при порівнянні показників в І-ІV групах всі р>0,05).

Таблиця 1

Середні величини показників функціонального стану серцево-судинної системи в спокою та при пробі з дозованим фізичним навантаженням у хворих І-ІV груп в динаміці лікування.

АТсер ЧСС ППН КВРМ ЕРС Робота

мм рт ст Уд/хв Вт у.од. у.од. кДж

Здорові 90,6 68,1 138,5 1,47 2,07 56,1

1 101,2* 74,2 62,4** 2,16** 3,61** 19,8**

І 2 94,4 61,6 84,3** 1,37 2,25 34,2**

гр 3 93,9 60,2* 82,7** 1,45 2,33 31,4**

1 97,6* 73,1 71,1** 1,92** 3,17** 22,9**

ІІ 2 93,1 62,7 91,2** 1,35 2,15 39,8**

гр 3 91,6 62,1 91,4** 1,35 2,16 40,6**

1 98,9* 75,2 64,4** 1,87** 3,32** 21,3**

ІІІ 2 92,4 62,2 91,6** 1,31 2,16 41,2**

гр 3 92,1 61,6 90,7** 1,35 2,21 39,1**

1 99,6* 74,3 59,5** 2,17** 3,72** 18,7**

ІV 2 91,2 62,5 72,8** 1,26 2,34 26,2**

гр 3 91,6 62,7 73,1** 1,30 2,29 28,5**

1 102,8* 72,8 63,6** 2,07** 3,46** 20,6**

КГ 2 90,9 63,2 65,8** 1,96* 3,13** 21,7**

3 92.2 63.9 62,7** 1,97* 3,15** 19,8**

Примітка: проставлені тільки вірогідні різниці;

1 – до лікування; 2 – на 20-24 добу лікування; 3 – через 4-6 місяців лікування;

* - р<0,05, ** - р<0,01 в порівнянні з здоровими;

# - р<0,05, ## - р<0,01 в порівнянні з показниками до лікування.

Слід відзначити, що вплив БАБ на ФПЗ проявив себе вже на 20-24 добу дослідження і не мав подальшої динаміки протягом 4-6 місяців.

При дослідженні основних показників гемодинаміки в спокої на фоні лікування препаратами, що вивчались, відзначено вірогідне (р<0,05) і однаково виражене (р>0,05) зниження ЧСС, АТ та ПД в стані спокою в порівнянні з їх початковими значеннями в усіх групах, починаючи з 20-24 доби лікування.

При спостереженні протягом 4-6 місяців в групах хворих, що приймали метопролол, талінолол та ацебутолол спостерігалось вірогідне зменшення в порівнянні з початкоми значеннями КДО та КСО, яке супроводжувалось збільшенням ФВ (з 47,9 до 50,3% в І групі, з 48,2 до 50,3% - у ІІ, з 46,1 до 50,7% - у ІІІ, всі р<0,05), котре не мало суттєвої (р>0,05) міжгрупової різниці. Слід відзначити відсутність суттєвих (р>0,05) змін УО не тільки протягом першого місяця спостереження, а і в подальшому більш тривалому терміні. Дані зміни свідчать про позитивний вплив вищезгаданих препаратів на скоротливість міокарду ЛШ саме при тривалому застосуванні.

При дослідженні скоротливості міокарду в пробі з підвищенням післянавантаження шляхом дозованого введення мезатону (табл. 2). На початку лікування БАБ та АК в усіх групах відмічено однаково виражене та значно (р<0,01) більше ніж у здорових осіб, зменшення ФВ. Вже на 20-24 добу лікування у хворих І, ІІ та ІІІ груп під час підйому АТ відмічено вірогідне (в порівнянні з початковим р<0,05) зменшення абсолютних та відносних величин зниження ФВ, чого не спостерігалось в групі хворих, які приймали верапаміл. При тривалому спостереженні протягом 4-6 місяців не спостерігалось нормалізації ?ФВ, що може бути пояснено наявністю незворотних органічних змін міокарда лівого шлуночку у хворих з СН.

Схожі результати отримані при аналізі динаміки індексу ? КСТ/КСО в групах І, ІІ, ІІІ. Слід відзначити відсутність суттєвої різниці (р>0,05) в направленості та вираженості впливу на систолічну функцію та скоротливу здатність міокарду ЛШ в спокої та при пробі з підвищенням післянавантаження при лікуванні метопрололом, талінололом та ацебутололом.

За спостереженнями протягом 4-6 місяців відзначалась подальша позитивна динаміка (р<0,05) індексу ? КСТ/КСО в групах хворих, що лікувались вищезгаданими кардіоселективними БАБ. При лікуванні пропранололом не спостерігалось суттєвих позитивних змін вивчавшихся показників скоротливості ЛШ при стрес-ЕхоКГ.

Таблиця 2

Середні величини змін ФВ та КСТ/КСО у хворих І-ІV груп в динаміці лікування

Д?Тсер Д?В ? КСТ/КСО

мм рт ст % % %% у. о. %

Здорові 23,8 25,1 -1,4 -2,3 0,43 21,8

1 22,6 23,7 -4,3** -8,7** 0,15* 12,3*

І 2 23,9 24,4 -1,9* -3,9* 0,21* 16,7*

гр 3 21,8 23,2 -2,1* -4,1* 0,32* 23,3

1 24,1 24,7 -4,7** -10,2** 0,13* 10,9*

ІІ 2 21,8 22,1 -2,3* -4,9* 0,18* 14,9*

гр 3 22,6 24,6 2,0* -3,8* 0,28* 20,9

1 22,2 22,4 -4,5** -9,7** 0,15* 12,7*

ІІІ 2 21,9 23,7 -2,2* -4,8* 0,19* 15,9*

гр 3 23,1 25,0 -1,9* -3,7* 0,29* 21,0

1 22,5 22,6 -4,3** -8,8** 0,14* 11,2*

ІV 2 21,7 23,8 -3,8** -7,9** 0,16* 12,9*

гр 3 22,4 24,4 -3,2* -6,6* 0,17* 13,8*

1 24,2 23,0 -4,4** -9,0** 0,16* 12,6*

КГ 2 23,4 24,8 -3,1* -6,5* 0,17* 14,7*

3 21,8 23,6 -3,0* -6,4* 0,20* 16,8*

Примітка: проставлені тільки вірогідні різниці;

1 – до лікування; 2 – на 20-24 добу лікування; 3 – через 4-6 місяців лікування;

* - р<0,05, ** - р<0,01 в порівнянні з здоровими;

# - р<0,05, ## - р<0,01 в порівнянні з показниками до лікування.

& - р<0,05, && - р<0,01 в порівнянні з показниками на 20-24 добу лікування.

У всіх групах до початку лікування відмічено вірогідне зниження часових характеристик у стані спокою (табл. 3): SDNN (у І групі 17,3мс, у ІІ – 15,1мс, у ІІІ – 16,7мс, у ІV – 14,6мс та КГ – 15,4мс проти 42,7мс у здорових осіб, всі р<0,05) та RMSSD (у І групі – 13,6мс, у ІІ – 10,4мс, у ІІІ – 11,8мс, у ІV – 11,3мс, у хворих КГ – 13,2мс проти 39,1мс у здорових осіб, всі р<0,05) без суттєвих міжгрупових різниць, що можна вважати як прояв високої активності симпато-адреналової системи, характерної для пацієнтів з СН. Протягом лікування у хворих, що приймали БАБ, на 20-24 добу відмічено вірогідне (р<0,05) збільшення даних показників, вираженість котрого нарощувалась (р<0,05) к 4-6 місяцю.

Вираженість даних зсувів була більшою у пацієнтів, що приймали метопролол, пропранолол та талінолол (зміни SDNN відповідно на 41,6%, 42,4%, 41,1% на 20-24 добу, та на 89,0%, 99,6%, 98,1% - від початкового до 4- 6 місяців), у котрих до кінця спостереження середні величини SDNN нормалізувались, і менше - при застосуванні ацебутололу (42,5% к 20-24 добі та 57,5% к 4-6 місяцю). В останній групі хворих до кінця спостереження SDNN зберігалась вірогідно зниженою в порівнянні із здоровими (р<0,05).У хворих контрольної групи вірогідна позитивна динаміка відмічалась лише з боку показника SDNN (на 29,2% на 20-24 день дікування та на 40,9% через 4-6 місяців), однак, він зберігався нижче норми (р<0,05) та значно меншим в порівнянні з хворими, що лікувались метопрололом, пропранололом та талінололом (р<0,05). Показник RMSSD на кінець спостереження зберігався значно заниженим в порівнянні з його величиною у здорових та хворих І-ІV груп в той же період (всі р<0,05).

При проведенні антиортостатичної проби у здорових і хворих всіх груп до початку лікування відмічено зростання показників ВСР (SDNN, PNN50, RMSSD) за рахунок активації парасимпатичної нервової системи барорецепторним рефлексом. При цьому абсолютний та відносний приріст їх у хворих з СН був вірогідно меншим ніж у здорових (р<0,05) без суттєвої міжгрупової різниці, що свідчить про меншу активацію парасимпатичної нервової системи у хворих. За час прийому БАБ відзначалось вірогідне (р<0,05) зростання в порівнянні з початковими величинами ?SDNN, ДPNN50 ? їх нормалізацією на 4-6 місяць в усіх 4-х групах і збільшення ?RMSSD з його нормалізацією у хворих І, ІІ та ІV груп. Вираженність цієї позитивної динаміки була практично однаковою у хворих І, ІІ та ІV груп та меншою (р<0,05) у хворих ІІІ групи, що лікувались ацебутололом. Слід відзначити прогрессивне зростання показників ?SDNN, ДPNN50 ?а ?RMSSD не тільки протягом 24 днів, а й через 6 місяців лікування, що може свідчити на користь тривалого лікування БАБ. Як видно за даними таблиці 3, в динаміці лікування БАБ активність барорецепторної відповіді була достовірно вищою, ніж при лікуванні АК верапамілом. У хворих цієї групи суттєві зміни ?SDNN, ДPNN50 ?а ?RMSSD були відсутні і величини всіх аналізуємих індексів зберігались вірогідно нижчими, ніж у пацієнтів І-ІV груп протягом 6 місяців. При лікуванні метопрололом, талінололом та пропранололом відмічена нормалізація ?PNN50 та ?RMSSD, чого не спостерігалось при застосуванні верапамілу, навіть при дослідженні протягом 6 місяців.

При дослідженні показників спектрального розподілення ВСР в стані спокою у хворих СН спостерігалось початкове зниження як високочастотного (HF у І групі – 7,2, у ІІ – 6,3, у ІІІ – 8,5, у ІV – 6,9 при 45,8 у здорових, р<0,05), так і низькочастотного (LF у І групі – 21,7, у ІІ – 19,4, у ІІІ – 26,1, у ІV – 22,8 при 45,8 у здорових, р<0,05) компонентів. При цьому, збільшення відношення LF/HF (у І групі – 3,02, у ІІ – 3,24, у ІІІ – 3,11, у ІV – 3,31, у КГ – 2,93 при 1,88 у здорових, р<0,05), може свідчити про зайву активацію симпатоадреналової системи і її переважний вплив на серцеву діяльність. Схожі дані у хворих з СН отримані Saul (1988), Binkley (1991, 1993), Kienzle, (1992). Середні величини всіх цих показників у хворих І-ІV груп були практично однаковими (р>0,05).

При проведенні антиортостатичної проби ?HF у хворих СН всіх 5 груп на початку лікування були вірогідно нижчими (відповідно у І групі – 2,4 у.о., у ІІ – 1,8 у.о., у ІІІ – 3,1 у.о., у ІV – 2,3 у.о., у КГ – 2,7 у.о. проти 18,1 у.о. у здорових, р<0,05), а ?LF/HF вірогідно вищими (у І групі – -9,6, у ІІ – -6,1, у ІІІ – -6,8, у ІV – -8,4, у КГ – -9,1 проти -35,1 у здорових, р<0,05). Це свідчить про меншу активацію парасимпатичної нервової системи при пробі у хворих СН в порівнянні із здоровими особами. Схожі дані отримані Л.Г.Воронковим с соавт. (2000). Лікування БАБ сприяло збільшенню активації парасимпатичної нервової системи при пробі, про що свідчило збільшення показника ?HF (відповідно у 3,9, 5,3, 2,1, 4,8 рази, р<0,05),та зменшення ?LF/HF (відповідно у 1,9, 3,7, 2,6, 2,8 рази, р<0,05) в порівнянні з початковими. При цьому у хворих, що отримували метопролол, талінолол та пропранолол к 6 місяцю відмічалась нормалізація цих показників, тоді як у тих, котрі лікувались ацебутололом вони не досягали норми (р<0,05). В той же час, у хворих КГ, які отримували верапаміл, суттєва динаміка ?HF та ?LF/HF протягом 4-6 місяців була відсутні (р>0,05).

Таблиця 3

Середні величини змін показників варіабельності серцевого ритму у хворих І-ІV груп в динаміці лікування

SDNN ДSDNN HF ДHF LF/HF ДLF/HF

мс мс у.о. у.о. у.о. %

Здорові 42,7 11,6 24,3 18,1 1,88 -35,1%

І гр. 1 17,3* 1,3* 7,2* 2,4* 3,02* -9,6*

2 24,5* 3,7* 11,6* 4,9* 2,44* -17,5*

3 32,7 4,9* 18,4 11,7 1,98 -28,3

ІІ гр. 1 15,1* 0,8* 6,3* 1,8* 3,24* -6,1*

2 21,3* 3,1* 10,7* 3,9* 2,97* -13,1

3 30,5 4,2* 16,8 11,4 2,29* -28,9

ІІІІ гр. 1 16,7* 1,6* 8,5* 3,1* 3,11* -6,8*

2 23,8* 2,4* 12,9* 4,7* 3,06* -16,6*

3 26,3* 2,9* 17,4 9,6* 2,47* -25,9

ІV гр. 1 14,6* 1,2* 6,9* 2,3* 3,31* -8,4*

2 20,8* 3,2* 14,9* 5,6* 2,57* -19,5

3 29,4 5,3* 19,3 13,4 2,01 -32,1

КГ 1 15,4* 1,1* 7,8* 2,7* 2,93* -9,1*

2 19,9* 1,7* 9,1* 2,3* 3,03* -6,5*

3 21,7* 1,6* 9,9* 3,1* 3,62* -12,3*

Примітка: проставлені тільки вірогідні різниці;

1 – до лікування; 2 – на 20-24 добу лікування; 3 – через 4-6 місяців лікування;

* - р<0,05, ** - р<0,01 в порівнянні з здоровими;

# - р<0,05, ## - р<0,01 в порівнянні з показниками до лікування.

& - р<0,05, && - р<0,01 в порівнянні з показниками на 20-24 добу лікування.

При визначенні показника чутливості барорецепторного рефлексу ?(R-R)/Д?СТ у хворих СН всіх 4-х груп, а також контрольної до початку включення в лікування БАБ чи верапамілу визначалось його суттєве (р<0,05) і однаково виражене зниження в порівнянні з таковим у здорових.

Рис 1. Динаміка показника чутливості барорецепторного рефлексу ?(R-R)/Д?СТ за даними проби з дозованим підвищенням післянавантаження у хворих з щруп, що вивчались.

Примітка: 1 – до лікування; 2 – на 20-24 добу лікування; 3 – через 4-6 місяців лікування;

* - р<0,05, ** - р<0,01 в порівнянні з здоровими;

# - р<0,05, ## - р<0,01 в порівнянні з показниками до лікування.

& - р<0,05, && - р<0,01 в порівнянні з показниками на 20-24 добу лікування.

У хворих, що приймали БАБ незалежно від їх фармакологічних властивостей на 20-24 добу лікування спостерігалась позитивна динаміка початково зниженого ?(R-R)/Д?СТ в порівнянні з його похідними величинами (р<0,05) без суттєвої міжгрупової різниці в даний період спостереження (р>0,05). Вираженість цієї позитивної динаміки збільшувалась к 4-6 місяцю лікування в кожній із 4-х груп (в порівнянні з даними на 20-24 добу всі р<0,05). При цьому величини ?(R-R)/Д?СТ на кінець спостереження у хворих І, ІІ і ІV груп були однаковими (р<0,05), і суттєво більшими, ніж у хворих ІІІ групи (р<0,05), у яких застосовували ацебутолол – еталонний БАБ, що має внутрішню симпатоміметичну активність. Як показує проведена нами оцінка чутливості барорецепторного рефлексу у хворих з СН в пробі з мезатоном, ступінь позитивного ефекту БАБ з різними фармакологічними властивостями на вираженість симпатоадреналової активації в максимально можливих дозах визначається, головним чином, наявністю чи відсутністю внутрішньої симпатоміметичної активності, а не кардіоселективністю. Слід відзначити, що талінолол надавав такий же ефект на ?(R-R)/Д?СТ, як “еталонний” БАБ без внутрішньої симпатоміметичної активності метопролол.

ВИСНОВКИ.

1. В дисертаційній роботі представлено теоретичне узагальнення та нове вирішення наукової задачі, що виявляється в розкритті ролі фармакологічних властивостей ?-адреноблокаторів, зокрема наявності кардіоселективності та внутрішньої симпатоміметичної активності при застосуванні їх у хворих на ІХС, ускладнену помірною серцевою недостатністю. За допомогою клінічних спостережень, інструментальних, математичних методів досліджень доведено, що ?-адреноблокатори з кардіоселективними властивостями мають більш позитивний вплив на показники скоротливої активності міокарду та вегетативне забезпечення серцевої діяльності за даними тестів в порівнянні з некардіоселективним препаратом пропранололом при відсутності суттєвої значимості внутрішньої симпатоміметичної активності.

2. Проба з дозованим підвищенням післянавантаження за допомогою внутрішньовенного введення розчину мезатону є безпечним та інформативним методом оцінки скоротливості мокарду лівого шлуночку та стану вегетативного забезпечення серцевої діяльності хворих з СН. Запропоновані показники ?ФВ та ? КСТ/КСО, що відображають стан скоротливої активності міокарду ЛШ. Ця проба дозволяє також визначити стан барорецепторного рефлексу шляхом розрахунку показника ?(R-R)/Д?СТ.

3. Тривала терапія БАБ (метопрололом, талінололом, ацебутололом та пропранололом) призводить до зменшення клінічних проявів СН та збільшенню фізичної працездатності на 20-24 добу лікування без суттєвої подальшої динаміки даних показників протягом 4-6 місяців.

4. Суттєве підвищення скоротливої активності міокарду ЛШ у таких хворих за даними Ехо КГ проби з дозованим підвищенням післянавантаження відмічається на 20-24 добу лікування всіма БАБ, що вивчалисьі зростає протягом 4-6 місяців.

5. Вищезгадана позитивна динаміка показників ФПЗ і скоротливої активності міокарду ЛШ у обстежених хворих більша при терапії БАБ, що мають кардіоселективну дію (метопролол, талінолол, ацебутолол в порівнянні з пропранололом) і суттєво не залежить від наявності внутрішньої симпатоміметичної активності.

6. Терапія хворих на ІХС з СН ІІ-ІІІ ФК БАБ (метопрололом, талінололом, пропранололом, ацебутололом) надає коригуючий вплив на порушення вегетативного тонусу і вегетативного забезпечення серцевої діяльності за даними антіортостатичної проби та проби з дозованим підвищенням післянавантаження. цей ефект проявляється к 20-24 добі лікування і зростає протягом наступних 3-5 місяців.

7. Вираженість пливу БАБ на порушення вегетативного тонусу у обстежених хворих залежить від наявності внутрішньої симпатоміметичної активності (у ацебутолола він менший, ніж у метопролола, пропранолола та талінолола) і не залежить від кардіоселективності.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ.

1. З урахуванням високої інформативності та безпечності проби з дозованим підвищенням післянавантаження рекомендується проведення її хворим із стабільною стенокардією напруження, що ускладнилась помірною серцевою недостатністю для підвищення точності оцінки стану скоротливості міокарду ЛШ та контролю за проводимою терапією.

2. З урахуванням мінімального позитивного впливу некардіоселективного БАБ прапранололу на скоротливість міокарду ЛШ та показники ФПЗ вони не можуть використовуватись в якості препаратів вибору при лікуванні хворих на ІХС, що ускдаднена помірною СН..

3. БАБ ацебутолол, що має внутрішню симпатоміметичну активність призводить до суттєвого покращення скоротливості міокарду ЛШ та ФПЗ хворих. Однак, менш виражений, в порівнянні з метопрололом та талінололом, вплив цього препарату на вегетативне забезпечення серцевої діяльності таких хворих дозволяє рекомендувати застосування ацебутололу лише у випадках поганої переносимості кардіоселективних БАБ без симпатоміметичної активності.

4. За вираженістю впливу на скоротливу активність міокарду ЛШ, ФПЗ та вегетативне забезпечення верцевої діяльності хворих ІХС з помірною СН талінолол не поступається метопрололу і може бути рекомендований для розширеного застосування у таких хворих.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ З ТЕМИ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Амосова К.М., Казаков В.Є., Андрєєв Є.В. Вплив лікування метопрололом в порівнянні з верапамілом на скоротливу активність міокарда лівого шлуночка у хворих на хронічну ІХС з помірною серцевою недостатністю // Матеріали науково-практичної конференції “Актуальні проблеми внутрішньої патології та післядипломної підготовки лікарів-терапевтів”.- Київ.- 1996.- с.35-37.

2. Амосова