МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

ВІННИЦЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ ІМ. М.І.ПИРОГОВА

БОШТАН ОЛЕНА МИКОЛАЇВНА

УДК: 612.46-06:616-005.1-08:618.3

ВЗАЄМОЗВ'ЯЗОК ПОРУШЕНЬ ФУНКЦІОНАЛЬНОГО СТАНУ НИРОК, КОАГУЛЯЦІЙНОГО ГЕМОСТАЗУ, СИСТЕМИ ПРОТЕОЛІЗУ ТА ФІБРИНОЛІЗУ ПРИ ГЕСТОЗАХ ДРУГОЇ ПОЛОВИНИ ВАГІТНОСТІ

14.01.01 - акушерство і гінекологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Вінниця - 2001

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Буковинській державній медичній академії МОЗ України.

НАУКОВИЙ КЕРІВНИК: доктор медичних наук, професор Юзько Олександр Михайлович, завідувач кафедри акушерства і гінекології з курсом дитячої та підліткової гінекології Буковинської державної медичної академії МОЗ України.

ОФІЦІЙНІ ОПОНЕНТИ:

- доктор медичних наук, професор Жук Світлана Іванівна, Вінницький державний медичний університет ім.М.І.Пирогова, кафедра акушерства і гінекології №1.

- доктор медичних наук, професор Коломійцева Антоніна Георгіївна, Інститут педіатрії, акушерства та гінекології АМН України, керівник відділення патології вагітності та пологів.

Провідна установа: Київська медична академія післядипломної освіти ім.П.Л.Шупика МОЗ України, кафедра акушерства, гінекології та перинатології, м. Київ.

Захист дисертації відбудеться "11"грудня 2001 року о годині на засіданні спеціалізованої вченої ради К05.600.01 при Вінницькому державному медичному університеті ім.М.І.Пирогова (21018, м.Вінниця, вул. Пирогова, 56).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Вінницького державного медичного університету ім. М.І.Пирогова МОЗ України (21018, м. Вінниця, вул. Пирогова, 56).

Автореферат розісланий "7"листопада2001р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради,

кандидат медичних наук, доцент М.І. Покидько

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Пізній гестоз (прееклампсія) вагітних є однією з найскладніших проблем як у практичному, так і в теоретичному акушерстві. У роботах Р.В.Вінницького (1996), В.І.Грищенка (1996), В.В.Абрамченка (1998), З.К.Айламазянa (1998), Б.М.Венцковського та співавт. (1999), В.В.Камінського (1999), А.К.Пругло (2001) вказується, що прееклампсія має місце в 11,0–16,6% випадків вагітності та залишаються найбільш небезпечним акушерським ускладненням. Перинатальна смертність за даної патології сягає 67,0% (В.I.Грищенко 1996).

Незважаючи на наукові досягнення багатьох вчених колективів, які вивчали різні аспекти патогенезу – В.М.Запорожан, О.В.Хайт, Н.Н.Низова (1992), О.П.Ліпко (1997), C.W,Redman (1997), В.В.Камінський (1999), Ю.В.Олійник, С.С.Леуш (1999); діагностики – Ю.М.Дзюба, І.Е.Легеніс (1996), Г.К.Дністрянська (1996), Т.П.Кабанько, П.П.Григоренко, Н.Н.Смірнова (1996), Р.М.Vanhouffe (1997); лікування – Р.В.Вінницький (1996), І.В.Жесткова, Г.В.Тріска, Б.С.Тимченко (1996), В.Valentin; F.Laffargue (1997), І.О.Сахарова (1998), В.К.Ліхачов (1998), А.Г.Коломійцева (1999) та профілактики –Т.К.Чeрнова; І.В.Андрієнко, Д.Ю.Нікітін (1996), І.Ю.Ганжій (1997), О.П.Ліпко (1997) прееклампсії, пізні гестози залишаються однією з головних причин материнської та перинатальної смертності.

Зміни агрегатного стану крові при прееклампсії вивчалися в роботах Б.М.Венцковського (1984, 1990), І.В.Жесткової (1995), Л.В.Тріски, Б.С.Тимченка (1996), Р.В.Вінницького (1996), Ю.М.Дзюби, І.Є.Легеніса (1996), В.В.Камінського (1999); порушення гормональної регуляції перебігу вагітності – у роботах І.С.Гарагуля (1995), Т.М.Дріня (1996), І.Ю.Ганжій (1997), L.Vojvodic, V.Sulovic (1997); функції нирок – у дослідженнях Т.П.Кабанько, П.П.Григоренка (1996), В.В.Ветрова (1998), В.К.Ліхачова (1998), W.Visser (1998). Враховуючи певні успіхи у вивченні проблеми прееклампсії, слід зазначити, що залишається ряд невирішених питань, до яких, зокрема, відноситься проблема взаємозв’язку порушень функції нирок зі змінами в системі регуляції агрегатного cтану крові при пізніх гестозах.

В літературі дискутується питання про доцільність виділення поняття прегестозу. Однак, ми, як і багато вчених – И.Р.Керимова (1997), Э.К.Айамазян (1998), А.Н.Иванян (1998), Б.М.Венцковський (1999), вважаємо, що з метою раннього виявлення перших клінічних ознак прееклампсії та своєчасного застосування лікувально–профілактичних заходів в клінічній практиці необхідно виділяти це поняття.

Прегестоз – комплекс патологічних змін в організмі вагітної, які безпо-середньо передують клінічній картині пізнього гестозу вагітних і виявляється тільки спеціальними методами дослідження – Б.М.Венц-ковський (1999).

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація є частиною комплексої державної програми "Проблеми материнства, дитинства та родини в сучасних соціально–економічних умовах України" (№ державної реєстрації 0196 U 18907) і виконана відповідно до плану наукових досліджень кафедри акушерства і гінекології з курсом дитячої та підліткової гінекології Буковинської державної медичної академії (№ державної реєстрації 0197 U 008412).

Мета і завдання дослідження. Зменшити тяжкість та кількість порушень стану фетоплацентарного комплексу, несприятливих наслідків вагітності та пологів у вагітних із претоксикозами та прееклампсією на підставі розроблених та патогенетично обгрунтуваних способів корекції порушень функції нирок у цих вагітних після аналізу взаємозв’язку між нирковими процесами та змінами в системі регуляції агрегатного стану крові, а також удосконалення лікувально–профілактичних засобів.

У відповідності до мети поставлені завдання:

1. Встановити взаємозв’язок між змінами функціонального стану нирок і порушеннями в системі регуляції агрегатного стану крові, необмеженого протеолізу та ступенем тяжкості прееклампсії на підставі регресійного та багатофакторного кореляційного аналізу.

2. Уточнити зміни в системі регуляції агрегатного стану крові та необмеженного протеолізу в плазмі крові у вагітних із прегестозами та прееклампсією.

3. Визначити зміни екскреторної, іонорегулюлювальної, кислотовидільної та інкреторної (секреція урокінази) функцій нирок у вагітних із прегестозами та прееклампсією.

4. Вивчити стан фетоплацентарного комплексу, перебіг вагітності та пологів у вагітних із прегестозами та прееклампсією у взаємозв’язку зі ступенем тяжкості прееклампсії.

5. Розробити, впровадити та оцінити ефективність лікувально–профілактичних заходів вагітним із прееклампсією з включенням до комплексного лікування ентеросорбції, хофітолу та магне В6.

Об’єкт дослідження: вагітні з прегестозом та прееклампсією, роділлі, новонароджені.

Предмет дослідження: система регуляції агрегатного стану крові, функціональний стан нирок, система протеолізу та фібринолізу, стан фетоплацентарного комплексу, моніторинговий контроль, лікування прееклампсії та прегестозів, статистична обробка.

Методи дослідження: клінічний, клініко–статистичний, біохімічний, радіоімунологічний, кардіотокографічний, УЗ–дослідження, статистична обробка даних.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше встановлено три типи порушення регуляції агрегатного стану крові при прегестозах та прееклампсії вагітності, що характеризуються розвитком локальної внутрішньосудинної гемокоагуляції на рівні нирок, системними порушеннями хронометричного та структурного згортання крові внаслідок синдрому ендогенної інтоксикації з переважною активацією тромбо-цитарної ланки первинного гемостазу.

Вперше виявлено, що зміни загального потенціалу гемокоагуляції пов’язані зі структурно–функціональними порушеннями нефрону: на судинно–клубочковому рівні – з інтенсивністю ензиматичного лізису фібрину, на канальцевому – з інтенсивністю інтравазального фібриногенезу в ниркових судинах. Встановлена невідома раніше закономірность підвищення ступеня ретенційної гіперазотемії при порушенні інкреторної функції нирок.

Показано, що зміни протизгортального потенціалу крові зворотно корелюють зі ступенем протеїнурії. Підтверджений зв’язок гемокоагуля-ційних зсувів із гіперестрогенемією та гіпопрогестеронемією у вагітних із прееклампсією.

Доведено, що порушення функціонального стану нирок при прегестозах та прееклампсії виникають за умов ендогенної інтоксикації внаслідок надмірної активації систем необмеженного плазмового протеолізу.

Вперше запропоновані критерії оцінки порушень регуляції агрегатного стану крові для диференційованого комплексного лікування прегестозів та прееклампсії.

Вперше показано, що застосування ентеросорбції з використанням ентеросгелю, хофітолу та магне В6 сприяє зменшенню функціональних порушень нирок внаслідок зниження інтенсивності тромбіно– і фібриногенезу в системі коагуляційного гемостазу, активації ферментативного фібринолізу, покращення інкреторної функції нирок та зниження функціональної активності тромбоцитів, що призводить до покращення матково–плацентарного кровообігу, запобігає важким ускладненням у пологах та післяпологовому періоді у вагітних із прееклампсією.

Практичне значення одержаних результатів. Доведено, що порушення в системі агрегатного стану крові та функції нирок призводить до погіршення матково–плацентарного кровообігу, прогресуванню внутрішньоутробної гіпоксії плоду, збільшенню частоти післяпологових маткових кровотеч.

Визначений діагностичний мінімум критеріїв оцінки гемокоагуляції для встановлення типу порушень регуляції агрегатного стану крові і функції нирок у вагітних із прегестозами та прееклампсією.

Розроблені діагностичні алгоритми основних типів порушення регуляції агрегатного стану крові у вагітних із прееклампсією. Патогенетично обгрунтоване та впроваджене застосування ентеросорбції, хофітолу та магне В6 в комплексному лікуванні преекампсії.

Особистий внесок здобувача. Автором здійснено розробку основних теоретичних та практичних положень роботи, проведено аналіз літературних джерел. Самостійно оволоділа методами біохімічних досліджень, провела набір і обробку фактичного матеріалу, написала всі розділи дисертації, сформулювала висновки та практичні рекомендації.

Апробація результатів дисертації. Основні результати дослідження доповідалися на 2–му Міжнародному медичному конгресі студентів і молодих вчених (Тернопіль, 1998), підсумкових наукових конференціях співробітників Буковинської державної медичної академії (Чернівці, 1997–2001).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 6 наукових праць, з яких 5 у фахових наукових виданнях.

Обсяг і структура дисертації. Дисертація викладена на 148 сторінках машинописного тексту. Вона складається зі вступу, огляду літератури, розділу матеріалів та методів досліджень, розділів власних досліджень, аналізу та узагальненню отриманих результатів, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел, що містить 190 вітчизняних та 114 зарубіжних авторів. Дисертація ілюстрована 31 таблицею та 94 рисунками.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріал і методи дослідження. Проведено клініко–лабораторне дослідження у 124 вагітних із пізніми гестозами вагітності різних ступенів тяжкості та 39 практично здорових вагітних. Вагітні були розділені на 4 групи: І група (контрольна) – 39 вагітних із фізіологічним перебігом вагітності, без ознак пізнього гестозу та явної соматичної патології; ІІ група – 34 вагітні з прегестозами; ІІІ група – 37 вагітних із прееклампсією легкого ступеня; ІV група – 53 вагітні з прееклампсією середнього ступеня тяжкості. До останньої групи увійшли чотири вагітних із прееклампсією важкого ступеня тяжкості, яких ми вважали за недоцільне виділяти в окрему групу.

Обстеження вагітних проводилося за єдиною схемою, яка включала паспортну частину, дані соматичного та акушерського анамнезу, характе-ристику перебігу попередніх вагітностей та пологів, особливості перебігу першої половини даної вагітності, кардіомоніторингове та ультрозвукове дослідження стану фетоплацентарного комплексу та плода, оцінку стану новонародженого, характеристику перебігу раннього та пізнього післяпо-логового періоду.

Дослідження функціонального стану нирок проводили за умов спонтанного нічного діурезу.

Забір крові проводили о 8.00 з ліктьової вени, застосовуючи як стабілізатор 0,5 мл безнатрієвого гепарину. Концентрації калію і натрію в сечі та плазмі крові визначали методом фотометрії полум’я на "ФПЛ–1"; білка в сечі – сульфосаліциловим методом; креатиніну – реакцією з пікриновою кислотою – С.И.Рябов, Ю.В.Наточин (1997), з реєстрацією показників екстинції на фотоколориметрі "КФК–2" і спектрофотометрі "СФ–46". Визначення рН сечі проводили на мікробіоаналізаторі "Redelkys" (Угорщина), вміст кислот та аміаку в сечі визначали титрометрично – С.И.Рябов, Ю.В.Наточин (1997), з подальшим розрахунком показників діяльності нирок. Швидкість клубочкової фільтрації (GFR) розраховували за кліренсом ендогенного креатиніну. Для оцінки канальцевого транспорту натрію розраховували абсолютну і відносну його реабсорбцію. Здатність нирок концентрувати та розводити сечу оцінювали за концентраційним індексом натрію (UNa+/PNa+) і концентраційним індексом ендогенного креатиніну (Ucr/Pcr), де UNa+ – концентрація натрію в сечі, PNa+ – концентрація натрію в плазмі крові. Для інтегральної оцінки транспорту натрію в нирках використовували показники екскреції (ENa+=UNa+ x V) і кліренсу натрію (CNa+=ENa+ : PNa+). Розраховували реабсорбцію води. Стандартизація показників функції нирок досягалася доведенням їх до одиниці маси тіла (кг) або об’єму клубочкового фільрату (100 мл).

Стан тромбоцитарно–судинного гемостазу оцінювали за відсотком адгезивних тромбоцитів, а також за індексом спонтанної агрегації тромбоцитів – А.Tacolla, В.П.Мищенко (1980). Загальний коагуляційний потенціал крові (час рекальцифікації плазми, протромбіновий і тромбіновий час, активований парціальний тромбопластиновий час), потенційну активність плазміногена, антиплазміни, рівень фібриногену в плазмі крові, активність антитромбіну III, концентрацію розчинних комплексів фібрин–мономера в крові та продуктів деградації фібрин/фібриногену в сечі, а також урокіназну активність сечі визначали за допомогою наборів реактивів фірми "Simko Ltd" (Україна).

З використанням азореактивів фірми "Simko Ltd" (Україна) застосовували методику визначення ферментативного і неферментативного фібринолізу в сечі та плазмі крові. За аналогічним методом визначали протеолітичну активність плазми крові і сечі, використовуючи колорогенні сполуки: азоальбумін (лізис низькомолекулярних білків), азоказеїн (лізис високо-молекулярних білків) та азокол (лізис колагену).

Активності антитромбіну ІІІ в плазмі крові визначали за залишковою активністю тромбіну після інкубування розведеної цитратної плазми зі стандартною кількістю тромбіну з активністю 10 NIH/мл. При дослідженні концентрації фібриногену в плазмі крові до розбавленої цитратної плазми додавали розчин тромбіну і відмічали час утворення фібринового згортку. При надлишку тромбіну час утворення згустку залежить від концентрації фібриногену, яку визначали за калібровочною кривою. Для визначення активності фактора ХІІІ фіксували час розчинення згустку плазми в щавлевокислій сечовині після інкубації плазми з монойодоцтовою кислотою, яка блокує активність цього фактора. Час розчинення згустку залежить від активності фактора Лакі–Лорана в досліджуваній плазмі. Визначення Хагеман–залежного фібринолізу проводили за спроможністю активованного каоліном фактора ХІІ перетворювати плазміноген у плазмін. При визначенні потенційної активності плазміногену визначали час лізису еуглобулінового згустку плазми крові при додатковій стимуляції фібринолітичного процесу стрептокіназою. Визначення розчинних фібрин–мономерних комплексів у плазмі крові та ранніх продуктів деградації фібрин/фібриногену в сечі проводили за аналізом їх рецепторної взаємодії зі спеціальним штамом золотистого стафілококу, яку враховували візуально за аглютинацією бактеріальних клітин. Кількість антиплазмінів у плазмі вимірювали у відсотках гальмування активності плазміну. Для визначення активованого парціального тромбопластинового часу фіксували час рекальцифікації безтромбоцитарної плазми після стандарти-зованої контактної (каоліном) та фосфоліпідної (кефаліном) активації згортання крові. Антитриптична активність крові визначалася за допомогою трипсину.

Для визначення урокіназної активності сечі проводили інкубацію плазміногену із сечею (яка містила урокіназу), внаслідок чого відбувалася активація профермента в активний плазмін, активність якого визначали за ступенем лізису азофібрину. Вміст у плазмі крові молекул середньої маси та імунних комплексів вивчали за методикою Н.А.Белякова та співавторів (1987).

Статистична обробка отриманих даних проведена на PC IBM 586 за допомогою "Exсel–7" і програми "Statgraphics" (США). У таблицях значення "р" наведені тільки для вирогідних (р=0,05 або менше) різниць показників, що вивчались.

Основні результати дослідження. Згідно аналізу було виявлено, що у жінок з пізніми гестозами, штучними абортами, мимовільними викиднями при попередніх вагітностях частіше мала місце прееклампсія даної вагітності (р<0,001). Групою ризику по виникненню прееклампсії є також жінки з гіпертонічної хворобою, ожирінням, хронічним пієло– та гломерулонефритом (р<0,001). При аналізі результатів клінічного дослідження стану фетоплацен-тарного комплексу у вагітних із прегестозом та прееклампсією відмічене закономірне його погіршення з підвищенням тяжкості прееклампсії. Так, у вагітних контрольної групи ознаки фетоплацентарної недостатності за даними УЗД спостерігалися в 5,13% випадків, в той час як у вагітних з прееклампсією середнього ступеня тяжкості в 100% випадків (р<0,001). Кількість асфіксій новонароджених також зростала прямо пропорційно ступені тяжкості прееклампсії. В групі вагітних з прееклампсією середнього ступеня тяжкості була відмічена перинатальна смертність (один випадок – 18,87‰). У цій же групі відмічали випадки важких асфіксій новонароджених, в той час як у групі з прееклампсією легкого ступеня, з прегестозом та контрольній групі випадків тяжкої асфіксії відмічено не було. Дані щодо перебігу пологів в обстежених груп вагітних наведені в таблиці 1. У жінок з прееклампсією середнього ступеня тяжкості частіше, ніж у других групах була необхідність у достроковому розродженні у зв’язку з прогресуванням прееклампсії. У цій же групі частіше траплялись аномалії пологової діяльності, оперативне розродження, кровотечі в ранньому та пізньому післяпологовому періодах. У групах обстежених жінок випадків материнської смертності не було.

Таблиця 1

Результати пологів, ранні та пізні післяпологові ускладненя
в обстежених вагітних (х±Sх)

Показники | Групи вагітних

контрольна група

(n=39) | ІІ група

(n=37) | ІІІ група

(n=34) | ІV група

(n=53)

к-сть вагіт-них | % | к-сть вагіт-них | % | к-сть вагіт-них | % | к-сть вагіт-них | %

Фізіологічні пологи | 33 | 84,621,35 | 28 | 82,351,34 | 29 | 78,381,31 | 38 | 71,690,91

Оперативне розродження | 6 | 15,381,35 | 6 | 17,651,34 | 8 | 21,621,31

р0,001

р2-30,05 | 15 | 28,310,91

р0,001

р2-40,001

р3-40,001

Дострокове розродження (прогре-сування прееклампсії) | - | - | - | - | 2 | 5,411,64 | 12 | 22,641,11

р3-40,001

Аномалії скоротливої діяльності матки | 3 | 7,691,49 | 4 | 11,761,46

р0,05 | 5 | 13,511,49

р 0,01 | 14 | 26,420,95

р 0,001

р 2-40,001

р3-40,001

Гіпо- і атонічні кровотечі | - | - | 1 | 2,941,62 | 3 | 8,111,59

р 2-30,05 | 16 | 30,190,87

р2-4 0,001

р 3-40,001

Примітки:
р – ступінь достовірності різниць показників між даною групою та групою контролю;
р2–4 – ступінь достовірності різниць показників між ІІ та ІV групами;
р3–4 – ступінь достовірності різниць показників між ІІІ та ІV групами;
n – число спостережень.

У всіх вагітних проводилося дослідження функціонального стану нирок та системи агрегатного стану крові з подальшим аналізом їх взаємозв’язку.

У вагітних із прегестозом показники функціонального стану нирок від даних контролю не відрізнялися, за винятком стандартизованої за об’ємом клубочкової фільтрації екскреції білка, яка перевищувала контрольний рівень у 2 раза (р<0,05).

Хронометричні показники тромбіногенезу за зовнішнім і внутрішнім механізмами згортання крові також відповідали контролю, а незначне подовження тромбінового часу 10,71±0,60 сек у контролі та 12,75±0,45сек, у вагітних з прегестозом; р<0,01; n=76), супроводжувалося підвищенням ферментативної фібринолітичної активності плазми крові (р<0,01).

Для вагітних цієї групи характерним було незначне зниження активності антитромбіну ІІІ (82,75±1,18% та 96,62±1,86% відповідно р<0,001; n=76) за підвищенням індексу спонтанної агрегації тромбоцитів (4,38±0,28% у контролі та 15,58±0,54% у вагітних з прегестозами; р<0,001; n=76). Вміст естрогенів у плазмі крові від контрольних величин не відрізнялася, але плазмовий вміст прогестерону був значно нижчим, ніж у жінок контрольної групи (р<0,001).

У жінок із прееклампсією легкого ступеня тяжкості за зниженням швидкості клубочкової фільтрації (без розвитку ретенційної гіперазотемії) відбувається порушення механізмів концентрування сечі, а пошкодження канальцевого відділу нефрону призводять до розвитку протеїнурії (концентра-ція білка в сечі у вагітних з прееклампсією легкого ступеня – 0,096±0,006г/л проти 0,070±0,001г/л у контролі; р<0,01; n=73)

Дані щодо стану іонорегулювальної функції нирок у жінок із преекламп-сією легкого ступеня такі: концентрація натрію в сечі та його абсолютна екскреція від контрольних даних не відрізнялись, в той час як стандартизована за об’ємом клубочкового фільтрату екскреція натрію збільшувалася відносно контролю в 1,47 раза (р<0,01), що призводило до зниження концентрації натрію в плазмі крові на 9,80 ммоль/л (р<0,001). У жінок із прееклампсією легкого ступеня порушень ниркового кислото-виділення виявлено не було.

Зміни загального потенціалу гемокоагуляції у жінок із прееклампсією легкого ступеня характеризувались зменшенням протизсідного потенціалу крові: активність антитромбіну ІІІ була нижчою за контрольний рівень в 1,53 раза (63,26±0,69% в контролі та 96,62±11,86% у вагітних із прееклампсією легкого ступеня тяжкості; р<0,001; n=73). Проте реакція фібринолітичної системи на підвищення гемокоагуляційного потенціалу практично була відсутня, а саме сумарний фібриноліз, неферментативна і ферментативна фібринолітична активність від контрольних рівнів не відрізнялися.

Про значну активацію тромбоцитарно–судинного гемостазу свідчило збільшення відсотка адгезивних тромбоцитів в 1,63 раза (р<0,001) та зростання індексу спонтанної агрегації тромбоцитів на 81,28% (р<0,001). Порушення регуляції агрегатного стану крові призводили до розвитку локальної форми внутрішньосудинної гемокоагуляції у жінок із прееклампсією легкого ступеня: за незначної тенденції до збільшення концентрації в плазмі крові розчинних комплексів фібрин–мономеру (3,86±0,67 у контролі та 5,26±0,39 мкг/мл при прееклампсії легкого ступеня; n=73) вміст у сечі продуктів деградації фібрин–фібриногену збільшувався на 79% (р<0,001), що супроводжувалася суттєвим пригніченням урокіназної активності сечі (р<0,001; n=73).

У вагітних із прееклампсією середнього ступеня тяжкості (n=53) хронометричні показники гемокоагуляційного потенціалу були статис-тично неоднорідними (р<0,001), що призвело до розподілу їх на дві підгрупи – А (n=26), та В (n=27). В обох підгрупах (табл.2) концентрація креатиніну в плазмі крові майже в 2 раза перевищувала контрольний рівень, а швидкість клубочкової фільтрації була нижчою за контроль у 2,15 та 1,70 раза, відповідно. У підгрупі А реабсорбція води знижувалася відносно контролю на 17,09%, у підгрупі В – на 9,86%.

Водночас, інтенсивність канальцевого транспорту води була достовірно вищою у вагітних підгрупи В. Концентраційний індекс ендогенного креатиніну знижувався як у підгрупі А, так і у підгрупі В, що свідчить про порушення функції концентраційного апарату нирок у вагітних жінок із прееклампсією середнього ступеня тяжкості. Концентрація білка в сечі була вищою за контроль в обох підгрупах, а рівень протеїнурії перевищував контрольні показники в 3,53 і 1,92 раза, відповідно. Слід зазначити, що стандар-тизована за об’ємом клубочкового фільтрату екскреція білка у підгрупі А була на 84,04% більшою, ніж у жінок підгрупи В.

Дані щодо характеристики ниркового транспорту натрію також наведені в табл.2. Фільтраційний заряд натрію знижувався у всіх жінок із преекламп-сією середнього ступеня тяжкості: у підгрупі А – в 2,12 раза, у підгрупі В – в 1,80 раза з відповідним зменшенням абсолютної реабсорбції цього катіона.

Коефіцієнт співвідношення концентрацій натрію і калію в сечі відносно контрольного рівня зменшувався у вагітних підгрупи А в 2,04 раза, підгрупи В – в 2,31 раза, що свідчить про активацію антинатрійу-ретичних систем. Про функціонування нирок у режимі затримки натрію в організмі свідчить також зменшення кліренсу натрію у жінок із прееклампсією середнього ступеня тяжкості – на 39,16% та 56,53%, відповідно.

Однак у вагітних підгрупи А екскреція натрію, стандартизована за об’ємом клубочкового фільтрату, зростала в 1,32 раза. Цей факт вказує на пошкодження канальцевих систем транспорту натрію у жінок цієй підгрупи.

Таблиця 2

Характеристика екскреторної та іонорегулюючої функцій нирок у жінок із прееклампсією середнього ступеня тяжкості (х±Sх)

Показники, що вивчалися | Контроль

n=39 | Підгрупа А

n=26 | Підгрупа В

n=27

Концентрація креатиніну в плазмі, мкмоль/л | 76,002,51 | 149,818,35

p<0,001 | 149,776,77

p<0,001

Швидкість клубочкової фільтрації,

мл/хв | 126,922,11 | 59,082,06

p<0,001 | 74,493,12

p<0,001

p1<0,001

Реабсорбція Н2О,

% | 96,191,62 | 79,101,05

p<0,001 | 86,331,63

p<0,001

p1<0,001

Концентрація білка в сечі,

г/л | 0,0700,001 | 0,1200,020

p<0,02 | 0,1400,040

p<0,02

Стандартизована екскреція білка,

мг/100 мкл клубочково-го фільтрату | 0,490,08 | 1,730,21

p<0,001 | 0,940,08

p<0,001

p1<0,001

Концентраційний індекс

ендогенного креатініну, од. | 119,697,05 | 75,318,36

p<0,001 | 89,549,04

p<0,001

Фільтраційний заряд натрію, мкмоль/л | 17,980,43 | 8,471,02

p<0,001 | 10,010,73

p<0,001

Абсолютна реабсорбція натрію, мкмоль/хв | 16,380,41 | 7,491,00

p<0,001 | 9,090,72

p<0,001

Коефіціент співвідношення концентрації натрію і калію в сечі, од. | 8,161,06 | 3,990,52

p<0,001 | 3,530,45

p<0,001

Кліренс натрію,

мкл/12 год/кг маси тіла | 8,121,00 | 4,940,83

p<0,05 | 5,270,61

p<0,05

Стандартизована екскреція натрію, ммоль/100 мл клубочкового фільтрату | 0,910,06 | 1,200,10

p<0,05 | 0,950,08

Примітки:
р – ступінь достовірності різниць показників у порівнянні з контролем;
р1 – ступінь достовірності різниць показників у підгрупах А і В;
n – число спостережень.

Кислотовидільна функція нирок характеризувалася підвищенням ацидифікації сечі у жінок підгрупи В: рН сечі знижувався (6,47±0,10 у контролі, 6,41±0,16 у підгрупі А та 5,81±0,13 у підгрупі В р<0,01 та р1<0,01; n=92) внаслідок підвищення екскреції титрованих кислот в 2,6 раза (р<0,01 та р1<0,01; n=92) і збільшення екскреції аміаку на 70% (р<0,05). Концентрація в сечі активних іонів водню у вагітних підгрупи В зростала майже в 7 разів (0,42±0,10 мкмоль/мл у контролі; 0,95±0,32 у підгрупі А та 2,90±0,71 мкмоль/мл у підгрупі В; р<0,05 та р1<0,01; n=92), а їх екскреція збільшувалася в 6,5 раза у підгрупі В (р<0,05; n=66).

Відсутність змін абсолютних величин ниркового кислотовиділення щодо контролю у вагітних із прееклампсією середнього ступеня підгрупи А було пов’язане зі зменшенням кислотного завантаження нефронів. Водночас, статистично значуща міжгрупова різниця стандартизованих показників, які характеризують натрій–водневий антипорт, ацидо– та амоніогенез, свідчить про пошкодження канальцевих механізмів ацидифікації сечі у жінок підгрупи А.

У підгрупі А час рекальцифікації плазми крові знижувався на 31,02% (р<0,001; n=65), тоді як у підгрупі В спостерігалося його подовження (р<0,001; n=66) при вірогідній міжгруповій різниці цього показника (р<0,001; n=53). Протромбіновий час у жінок підгрупи А не відрізнявся від контрольних даних, тоді як у підгрупі В він збільшувався на 23,83% (р<0,001; n=66) і перевищував дані вагітних підгрупи А (р1<0,001; n=53). З боку тромбінового часу, який характеризує фібриногенез, спостерігалися аналогічні зміни (р<0,001; р1<0,001).

Реакція фібринолітичної системи на зміни коагуляційного потенціалу крові характеризувалася у жінок підгрупи А підвищенням сумарної фібринолітичної активності плазми крові виключно за рахунок збільшення інтенсивності ферментативного фібринолізу (р<0,01; n=65), оскільки неферментативна фібринолітична активність від контрольного рівня не відрізнялася. У вагітних підгрупи В сумарна фібринолітична активність плазми крові, інтенсивність неферментативного і ферментативного лізису фібрину відповідали даним контролю.

Зміни фібринолітичної активності плазми крові у жінок підгрупи А супроводжувалися збільшенням концентрації фібриногену в плазмі крові на 16,7% (р<0,05; n=65) при відсутності змін з боку показників потенційної активності плазміногену і Хагеман–залежного фібринолізу. Навпаки, у жінок другої підгрупи рівень фібриногену в плазмі крові знижувався на 25,01% (р<0,001; n=66) при суттєвому зменшенні потенційної активності плазміногену (р<0,01) та інтенсивності Хагеман–залежного фібринолізу (р<0,001) Усі характеристики фібринолітичного потенціалу крові були значно нижчими у вагітних другої підгрупи (р1<0,001; n=53).

В обох підгрупах протизсідний потенціал крові знижувався: активність антитромбіну ІІІ була нижчою за контрольний рівень у підгрупі А в 1,5 раза (р<0,001), у підгрупі В – в 1,6 раза (р<0,001) з достовірною міжгруповою різницею (р1<0,01).

Про значну активацію тромбоцитарно–судинного гемостазу у вагітних підгрупи А свідчило майже дворазове збільшення відсотка адгезивних тромбоцитів (40,55±2,04% у контролі та 72,69±2,36% у вагітних із прееклампсією середнього ступеня тяжкості підгрупи А; р<0,001; n=65) та зростання індексу їх спонтанної агрегації в 3,31 раза (р<0,001; n=65), в той час як у жінок підгрупи В адгезивна здатність тромбоцитів підвищувалася лише на 18,94% (р<0,05; n=66), а індекс спонтанної їх агрегації від контрольних показників не відрізнявся. Адгезивно–агрегаційна активність тромбоцитів була значно і достовірно (р1<0,01; n=53) вищою у жінок підгрупи А.

Порушення регуляції агрегатного стану крові призводили до розвитку внутрішньосудинної гемокоагуляції в обох підгрупах жінок із преекламп-сією середнього ступеня – концентрація в плазмі крові розчинних комплексів фібрин–мономеру у вагітних підгрупи А в 2,91 раза перевищувала контрольні величини (р<0,001) і була в 2,61 раза більшою за контроль (р<0,001) у вагітних підгрупи В. Вміст у крові продуктів деградації фібрин/фібриногену збільшувався в 9,46 раза у підгрупі А (р<0,001) та в 4,20 раза у підгрупі В (р<0,001). Проте активність фактору Лакі–Лорана у вагітних підгрупи А від контролю не відрізнявся, тоді як у жінок підгрупи В активність фібринази зменшувалася в 2,14 раза (р<0,001; n=66). Слід зазначити, що у вагітних другої підгрупи активність ХІІІ фактору була на 59,83% нижчою, ніж у вагітних підгрупи А (р1<0,001; n=53), що свідчить про більшу тривалість порушень у них регуляції агрегатного стану крові.

Внутрішньосудинна гемокоагуляція супроводжувалася суттєвим пригніченням урокіназної активності сечі – лізис азофібрину в присутності сечі у вагітних першої підгрупи знижувався в 2,54 раза (р<0,001; n=65), у жінок другої підгрупи – в 1,92 раза (р<0,001; n=66) при високому ступені достовірності міжгрупової різниці (р1<0,001; n=53).

Ендокриний фон, на якому відбувалися зміни в системі регуляції агрегатного стану крові, характеризувався підвищенням відносно контрольних рівнів концентрацій у плазмі крові естріолу та естрадіолу у всіх жінок із прееклампсією середнього ступеня тяжкості, тоді як вміст прогестерону, навпаки, був нижчим за контрольні дані, особливо у вагітних першої підгрупи. Естроген/прогестероновий коефіцієнт при цьому також був макcимальним у жінок підгрупи А (0,518±0,012 од, 3,306±0,028 од, p<0,001; n=65 та 1,188±0,010 од, p<0,001; n=66, відповідно). Отже, у жінок із прееклампсією середнього ступеня тяжкості порушення гемостазу супроводжувалися гіперестрогенемією та гіпопрогестеронемією.

Дані щодо змін протеолітичної активності крові такі: у жінок із прееклампсією середнього ступеня тяжкості спостерігалося збільшення лізису низькомолекулярних протеїнів: у 3,38 раза у підгрупі А (р<0,001; n=65), та в 3,07 раза (р<0,001; n=66) у підгрупі В. Ензиматична деградація високомоле-кулярних білків підвищувалася відповідно в 2,54 раза (р<0,001; n=65) і в 2,75 раза (р<0,01; n=66), тоді як лізис колагену не змінювався. В обох підгрупах рівною мірою зменшувалася антитрипсична активність плазми крові, що в цілому призводило до більш ніж триразового збільшення вмісту в плазмі крові молекул середньої маси (р<0,001; n=53). У всіх вагітних із прееклампсією середнього ступеня тяжкості в 2,2 – 2,5 раза підвищувалася концентрація в плазмі крові імунних комплексів (р<0,001). Відсутність достовірності різниць міжгрупових показників вказує на те, що зміни протеолітичної активності плазми крові не є причиною особливостей порушень функції нирок і регуляції агрегатного стану крові у вагітних першої та другої підгруп.

Регресивний аналіз дозволив виявити чисельні корелятивні зв’язки між показниками функції нирок та регуляції агрегатного стану крові, найбільш важливими з яких, на наш погляд, є такі:

У вагітних із прееклампсією середнього ступеня тяжкості підгрупи А (порушення функціонального стану нирок супроводжується підвищен-ням гемокоагуляції при одночасному збільшенні плазмового фібринолізу і зниженні урокіназної активності сечі) швидкість клубочкової фільтрації негативно залежала від індексу спонтанної агрегації тромбоцитів, а вміст у плазмі крові молекул середньої маси був зумовлений зростанням протеолітичної активності плазми крові. Концентрація в плазмі крові прогестерону була негативно пов’язана з відсотком адгезивних тромбоцитів. У жінок із прееклампсією середнього ступеня тяжкості підгрупи В (хронометрична гіпокоагуляція при відсутності реакції з боку плазмового фібринолізу і зниженні урокіназної активності сечі) рівень клубочкової фільтрації прямо–, а концентрація креатиніну в плазмі крові зворотно–пропорційно залежали від урокіназної активності сечі.

У цій групі (вагітні з прееклампсією середнього ступеня тяжкості) встановлений також негативний зв’язок між вмістом у сечі продуктів деградації фібрин–фібриногену і канальціевою реабсорбцією натрію.

Активність антитромбіну ІІІ змінювалася зворотно залежно від ступеня протеїнурії.

У вагітних із прееклампсією легкого ступеня вміст у плазмі крові молекул середньої маси (МСМ) прямо корелював з інтенсивністю лізису азоальбуміну (ЛАА) і зворотно – зі швидкістю клубочкової фільтрації.

У вагітних із прегестозом виявлено закономірне зниження активності антитромбіну ІІІ при збільшенні ступеня протеїнурії.

Для виявлення ефективності застосування в комплексному лікуванні прееклампсії легкого та середнього ступеня тяжкості ентеросорбенту (Ентеросгель), хофітуло та магне В6 нами були проведені дослідження двох груп вагітних із прееклампсією легкого та середнього ступеня тяжкості. Перша група – 43 вагітні з прееклампсією легкого та середнього ступеня тяжкості, яким проводилося дослідження впливу загально-прийнятого комплексного лікування (гіпотензивні, антиагреганти, антагоністи кальцію, імуно-стимулятори, спазмолітики, вітамінні та антиоксидантні препарати, антигіпоксанти, антигістамінні та седативні препарати), із застосуванням ентеросгелю, хофітолу та магне В6 на клінічний перебіг вагітності та пологів, стан новонароджених, а також на діяльність нирок, систему гемостазу та протеолізу.

Групу порівняння склали 44 жінки з прееклампсією легкого та середнього ступеня тяжкості, які отримували таке ж саме лікування, але без використання запропонованого нами лікування.

Контрольна група – 39 вагітних із фізіологічним перебігом вагітності, без ознак пізнього гестозу та явної соматичної патології.

Застосування в комплексному лікуванні вагітних із прееклампсією легкого та середнього ступеня тяжкості ентеросорбції (ентеросгель по 1 столовій ложці, розведеній в 30 мл. води, за 2 години до їжі, тричі на день протягом 10 днів), хофітолу та магне В6 сприяло: покращенню перебігу вагітності (зниження набряків, зменшення артеріального тиску і ступеня протеїнурії), зменшення строку перебування вагітних із легким ступенем прееклампсії в стаціонарі, рідше була необхідність у досторокому викликанні пологів у зв’язку з прогресуванням прееклампсії (р<0,001). У групі вагітних, яким до комплексного лікування була добавлена ентеросорбція спостерігався менший відсоток оперативного розродження, аномалій пологової діяльності, ранніх та пізніх післяпологових кровотеч (р<0,001). У даній групі відсутня перинатальна смертність, а кількість асфіксій новонаро-джених значно нижче, ніж у групі без застосування цих препаратів (р<0,001).

Зазначимо, що повної нормалізації показників гемостазу, протеолізу та гормонального фону не відбувалося. Однак, лабораторні дані свідчать про зниження концентрації креатиніну в плазмі крові за підвищенням швидкості клубочкової фільтрації, збільшення інтенсивності ниркового транспорту натрію і зменшення його екскреції, зниження ступеня протеїнурії та підвищення активності антитромбіну ІІІ за умов зменшення адгезивно–агрегаційної здатності тромбоцитів (табл. 3).Спостерігалось зростання ферментативної фібринолітичної активності плазми крові та урокіназної активності сечі.

Таблиця 3

Вплив комплексного лікування із застосуванням ентеросорбції, хофітолу та магне В6 на екскреторну та кислотовидільну функцію нирок у вагітних
із прееклампсією легкого та середнього ступеня тяжкості (х±Sх)

Показники, що вивчалися | Прееклампсія (комплексне лікування)

n=44 | Прееклампсія (комп-лексне лікування + ентеросгель)

n=43

Діурез, мл за 12 год/кг маси тіла | 8,440,66 | 9,350,89

Концентрація креатиніну в сечі, ммоль/л | 7,850,48 | 9,330,98

Концентрація креатиніну в плазмі, мкмоль/л | 120,355,21 | 89,324,04

p<0,001

Швидкість клубочкової фільтрації,

мл/хв | 63,436,38 | 115,304,86

p<0,001

Концентрація білка в сечі, г/л | 0,1330,012 | 0,0930,008

p<0,01

Екскреція білка,

мг/12 год/кг маси тіла | 1,120,25 | 0,860,12

Стандартизована екскреція білка,

мг/100 мкл клубочкового фільтрату | 2,730,39 | 0,750,07

p<0,001

Концентраційний індекс ендогенного креатиніну, од. | 65,237,50 | 104,465,52

p<0,001

рН сечі | 6,530,12 | 6,420,08

Екскреція титрованих кислот,

ммоль/12 год/кг маси тіла | 0,160,03 | 0,190,02

Екскреція аміаку,

ммоль/12 год/кг маси тіла | 0,360,04 | 0,450,05

Концентрація активних іонів водню в сечі, мкмоль/л | 0,350,07 | 0,490,11

Екскреція активних іонів водню,

мкмоль/12 год/кг маси тіла | 2,950,31 | 4,580,33

p<0,001

Примітки:
р – ступінь достовірності різниць показників у групах "Прееклампсія (комплексне лікування)" та "Прееклампсія (комплексне лікування + ентеросгель)";
n – число спостережень.

ВИСНОВКИ

1. У вагітних із гестозами другої половин вагітності встановлено взаємо-зв’язок порушень функціонального стану нирок, коагуляційного гемостазу, системи протеолізу та фібринолізу зі ступенем тяжкості прееклампсії, що підтверджується результатами регресійного аналізу. Ці взаємозв’язки такі:– 

зміни загального потенціалу гемокоагуляції у вагітних із прееклампсією пов’язані зі структурно–функціональними порушеннями нефрону: на судинно– клубочковому рівні – з інтенсивністю ензиматичного лізису фібрину, на канальцевому – з інтенсивністю інтравазального фібриногенезу в ниркових судинах (при одноразовому подовженні активованого парціального тромбопластинового часу реабсорбція натрію зростає на 2,62%);–

зменшення протизгортального потенціалу крові є загальною ознакою усіх типів порушення регуляції агрегатного стану крові та зворотно корелює зі ступенем протеїнурії (активність антитромбіну ІІІ має зворотню залежність від ступеня протеїнурії);–

надмірна активація тромбоцитарної ланки первинного гемостазу з порушенням екскреторної функції нирок відбувається за значного зростання естроген–прогестеронового співвідношення (відмічено зворотній кореля-ційний зв’язок між відсотком адгезивних тромбоцитів та концентрацією прогестерону в плазмі крові);–

локальні внутрішньониркові порушення фібринолітичної ланки системи регуляції агрегатного стану крові зумовлені пригніченням у вагітних із прееклампсією інкреторної функції нирок;– 

порушення функціонального стану нирок та системи регуляції агрегатного стану крові прямо пропорційно корелюють зі ступенем тяжкості прееклампсії.

2. При прееклампсії порушення регуляції агрегатного стану крові відбуваються за трьома основними типами: локальна внутрішньосудинна гемокоагуляція на рівні нирок, системні порушення хронометричного та структурного згортання крові та переважна активація тромбоцитів внаслідок синдрому ендогенної інтоксикації.

3. Порушення функціонального стану нирок при прегестозах та прееклампсії виникають за умов ендогенної інтоксикації, яка розвивається внаслідок надмірної активації систем необмеженного протеолізу.

4. Прогресування прееклампсії зумовлює: порушення стану фетоплацен-тарного комплексу (фетоплацентарна недостатність розвивається у 100% вагітних із прееклампсією середнього ступеня тяжкості та у 37,7% вагітних цієї групи відмічено синдром затримки розвитку плоду різного ступеня); необхідність дострокового розродження у 28%.

5. Розроблені лікувально–профілактичні заходи з використанням хофітолу, магне В6, ентеросгелю в комплексному лікуванні вагітних із прееклампсією легкого та середнього ступенів тяжкості. Ці заходи сприяють покращенню екскреторної, інкреторної та кислотовидільної функцій нирок, а також ниркового транспорту натрію у вагітних із прееклампсією, внаслідок зменшення інтенсивності необмеженого протеолізу, тромбіно– та фібрино-генезу в системі коагуляційного гемостазу, активації ферментативного фібринолізу і зниження функціональної активності тромбоцитів.

6. Впроваджені лікувально–профілактичні заходи сприяють покращенню стану фетоплацентарного комплексу (за даними УЗД фетоплацентарна недостатність знижується на 28%, синдром затримки розвитку плоду – на 15,4%, кількість асфіксій на 11,2%; покращенню перебігу вагітності (зменшення необхідності в достроковому розродженні на 22,6%, гіпотонічні кровотечі знижуються на 6,4%.

СПИСОК ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Гестози другої половини вагітності та важкі метали: аналіз причин і наслідків // Вісник морської медицини. – №4(8.) – 1999. – С.104–106. (у співавт. Зальцман Н.К.). Автору належить ідея, розробка, власні дослідження, висновки.

2. Характеристика загального гемостатичного потенціалу і фібрино-літичної системи крові у жінок з гестозами// Науковий вісник Ужго-родського університету, серія "Медицина", вип. 11.– 2000. – С.258–260. (у співавт. О.М.Юзько, О.Л.Кухарчук). Автору належить ідея, розробка, власні дослідження, висновки.

3. Характеристика гормональних змін та первинного гемостазу у жінок з гестозами другої половини вагітності // Буковинський медичний вісник. – №1. – 2001. – С.207–209.

4. Порушення функції нирок у жінок із прееклампсіями // Буковинський медичний вісник. – №2–3. – 2001. – С.31–32.

5. Використання ентеросгелю в комплексному лікуванні вагітних з гестозами другої половини вагітності // Збірник наукових праць співробітників КМАПО ім. П.Л.Шупика – вип. 10 – кн. 3 – 2001. – С. 702-706.

6. Використання ентеросгелю у комплексному лікуванні пізніх гестозів// Тези доповідей ІІ Міжнародного медичного конгресу студентів і молодих вчених. – Тернопіль, 1998. – С.289.

АНОТАЦІЯ

Боштан О.М. Взаємозв’язок порушень функціонального стану нирок, коагуляційного гемостазу, системи протеолізу та фібринолізу при гестозах другої половини вагітності. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.01 – акушерство і гінекологія. Вінницький державний медичний університет ім.М.І.Пирогова МОЗ України, Вінниця, 2001р.

У 124 вагітних із пізніми гестозами (з розподілом їх на групи – прегестоз, прееклампсія легкого ступеня, прееклампсія середнього ступеня тяжкості) в терміні гестації 31–40 акушерських тижнів вагітності та 39 практично здорових вагітних в тому ж терміні вивчені:стан фетопла-центарного комплексу, перебіг вагітності та