Інститут урології та нефрології АМН України

Борис Юрій Богданович

УДК 616.64/.69:616.9-07-085-089

Хронічні інфекційні запальні захворювання чоловічих статевих органів

(імунопатогенез, діагностика, лікування)

14.01.06-урологія

Автореферат дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

Київ -2001

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Львівському науково-дослідному інституті патології крові та трансфузійної медицини МОЗ України.

Науковий консультант:

доктор медичних наук, професор Пасєчніков Сергій Петрович, завідувач відділення запальних захворювань нирок сечовивідних шляхів та чоловічих статевих органів Інституту урології та нефрології АМН України;

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Горпінченко Ігор Іванович, завідувач відділення сексопатології та андрології Інституту урології та нефрології АМН України;

доктор медичних наук, професор Лісовий Володимир Миколайович, завідувач кафедри урології та андрології Харківського державного медичного університету;

доктор медичних наук, професор Чоп’як Валентина Володимирівна, завідувач кафедри клінічної імунології Львівського державного медичного університету.

Провідна установа - Одеський державний медичний університет, кафедра урології та нефрології, МОЗ України.

Захист відбудеться 20.02.2001 р. о 13-30 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д26.615.01 в Інституті урології та нефрології АМН України за адресою: 04053, м. Київ, вул. Ю. Коцюбинського, 9-а

З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Інституті урології та нефрології АМН України за адресою:

04053, м. Київ, вул. Ю. Коцюбинського, 9-а

Автореферат розісланий 18.01.2001 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради,

доктор медичних наук М.І. Бойко

Загальна характеристика роботи

Актуальність теми

Хронічні інфекційні запальні ураження чоловічих статевих органів являють собою важливу проблему сучасної медичної науки і практики. За останні 10-15 років захворювання, що передаються статевим шляхом, набули надзвичайно широкого поширення в усіх країнах світу і мають характер епідемії, яка охопила мільйони чоловіків та жінок репродуктивного віку [І.Горпінченко, 1994, І.Горпінченко, 2000, B.Herrmann, 1995, C.Aspock, 1995, H.Bai, 1995]. Особливу небезпеку становлять внутрішньоклітинні облігатні (хламідійні, герпес-вірусні) та трихомонадно-бактеріальні інфекції, оскільки сучасні засоби етіотропної терапії не гарантують 100% ерадикації збудника захворювання навіть у гострій стадії запального процесу [И.М.Быков, 1994, В.И.Вотякова, 1992, В.Н.Гребенюк, 1983]. Хронічні запальні процеси чоловічих статевих органів у переважній більшості випадків мають характер багатовогнищевих уражень і важко піддаються лікуванню.

Внаслідок пізнього звернення хворих за спеціалізованою допомогою при клінічному обстеженні виявляються поширені ускладнені форми захворювань із значними, а іноді незворотними порушеннями структури та функції уражених органів [И.И.Ильин, 1991]. Типовим для клінічного перебігу хронічних запальних процесів чоловічих статевих органів є наявність частих загострень та рецидивів, що супроводжуються болем, дизурією, порушенням статевої функції та фертильності [Л.Д.Тищенко, 1988, M.Yamamoto, 1995]. Ці явища не тільки негативно впливають на якість життя людини, а й знижують її працездатність, часто ведуть до розпаду сім’ї, що визначає не лише медичну, але й суспільну значимість проблеми. Глобальна розповсюдженість хламідійних, герпетичних та трихомонадно-бактеріальних інфекцій, висока частота та тяжкі наслідки обумовлених ними захворювань, роблять цю проблему надзвичайно актуальною не лише для урології, а й для багатьох інших галузей клінічної медицини — венерології, андрології, сексопатології, гінекології, офтальмології, ревматології, педіатрії [Ж.Анри-Сюше, 1990, Л.К. Глазкова, 1995, В.И.Козлова, 1995, Дж.Д.Ориэл, 1984, P.Mardh, 1995, J.Schachter, 1995].

Результати лікування хронічних запальних процесів чоловічих статевих органів на сьогоднішній день ще не можуть бути визнаними задовільними [Ж.Анри-Сюше, 1990, В.В.Делекторский, 1990]. Переважна більшість клініцистів визнає факт невдач та рецидивів після лікування. До числа факторів, що зумовлюють неуспіх терапії хронічних запальних процесів чоловічих статевих органів, відносять формування недренованих вогнищ запального процесу, порушень в універсальних системах регуляції макроорганізму, складності етіологічної діагностики.

Проведений аналіз вітчизняної та зарубіжної спеціальної літератури переконливо свідчить про те, що багато важливих питань діагностики та лікування хронічних запальних захворювань чоловічих статевих органів залишаються нерозв’язаними. Предметом дискусій залишається етіологічна роль хламідій, трихомонад та герпес-вірусів при хронічних простатитах [Т.Д.Датуашвили, 1994, A.Doble, 1989, P.O.Madsen, 1994, A.J.Schaeffer, 1994]. Незадовільними залишаються також результати лікування відповідних категорій хворих. Більшість дослідників сходяться на тому, що імунокорекція є одним із найважливіших резервів підвищення ефективності лікувальних програм при хронічних запальних ураженнях чоловічих статевих органів [В.В.Делекторский, 1993]. Водночас основні механізми імунопатогенезу вказаних захворювань залишаються недослідженими. Нерозкритою є роль клітинних та гуморальних факторів імунітету при хронічних інфекційних простатитах в залежності від етіології запального процесу. Не досліджені особливості перебігу хронічних запальних уражень статевих органів чоловіків з проявами вторинного імунодефіциту. Невивченою залишається динаміка імунних реакцій при застосуванні сучасних засобів етіотропної та імунокорегуючої терапії. Як наслідок, недостатньо обґрунтованими, а в частині питань протилежними, є рекомендації щодо лікування цієї масової патології.

Загальною тенденцією останнього десятиріччя в Україні є поширення вторинних імунодефіцитних станів в різних групах населення. Відомо, що саме на фоні вторинного імунодефіциту перебіг запальних процесів набуває затяжного характеру з частим рецидивуванням [Г.Н.Дранник, 1999]. Проблема імунореактивності при хронічних простатитах в останні роки постійно знаходиться в центрі уваги дослідників [А.Ф.Возианов, 1991, Г.Н.Дранник, 1999]. Виявлено різноманітні прояви вторинного імунодефіциту при цьому захворюванні. Практично всі автори підкреслюють, що при хронічних запальних процесах чоловічих статевих органів, як правило, спостерігаються зміни в різних ланках імунної системи, які вимагають відповідної корекції [А.Ф.Возианов, 1991, И.И.Горпинченко, 1994, Г.Н.Дранник, 1986]. На жаль, у проведених дослідженнях спостерігається повна відсутність чіткої диференціації виявлених порушень імунного гомеостазу в залежності від етіології запального процесу. Взаємозв’язок тих чи інших порушень імунорегуляторних механізмів із специфічним впливом інфекційних чинників залишається практично не вивченим. Останнє пов'язане з тим, що визначення етіології хронічного запального процесу, який часто має багатовогнищевий характер, стикається зі значними труднощами в методологічному плані. Відомо, що при хронічних запальних процесах чоловічих статевих органів інфекційні агенти виявляються переважно в асоціаціях [О.И.Аполихин, 1994, М.М.Борисенко, 1988, Т.Д.Датуашвили, 1994]. У ряді випадків інфекція, що передається статевим шляхом, створює умови для виникнення і тривалого перебігу запалення у передміхуровій залозі, але у ролі інфекційного агента виступає умовно-патогенна неспецифічна бактеріальна мікрофлора. Остання тільки підтримує запальний процес, що вже розпочався, поступово набуваючи чільної ролі по мірі його прогресування. Відомо, що для протидії різним інфекційним агентам, таким як віруси, хламідії та найпростіші, макроорганізмом вводяться в дію різні механізми імунного захисту [Т.А.Иванец, 1996, П.М.Клименко, 1989]. Інфекційні чинники можуть виступати як у ролі безпосереднього збудника запального процесу в органах статевої системи, так і створювати специфічний імунодепресивний стан, на фоні якого виникає вторинний хронічний простатит [А.С.Козлюк, 1990]. Без деталізації варіантів порушення функціонального стану імунної системи в залежності від характеру інфікування індивідуальне прогнозування результатів імунокорекції видається практично неможливим. Середні показники, одержані при обстеженні груп пацієнтів, сформованих без комплексної топічної мікробіологічної діагностики, часто не тільки не дають інформацію необхідну для розуміння імунопатогенезу даної патології, але й вносять додаткову плутанину в існуючі уявлення. Крім того, лише в поодиноких роботах стан імунної системи оцінювався комплексно, з використанням сучасних методів імунологічного дослідження [А.Ф.Возианов, 1991, И.И.Горпинченко, 1994, Г.Н.Дранник, 1986]. У більшості публікацій висновки робляться лише по відношенню до функції окремих ланок імунної системи, хоча загальновідомо, що стан клітинного і гуморального імунітетів на системному рівні є взаємозв’язаним. Більше того, при хронічних запальних процесах має місце взаємна детермінованість векторів імунорегуляторних реакцій.

Таким чином можна констатувати, що на сучасному рівні наші уявлення щодо імунопатогенезу хронічних інфекційних уражень чоловічих статевих органів ще не мають достатнього наукового підґрунтя. Практичним наслідком цього є призначення хворим однотипних емпіричних схем імунокорекції, незалежно від особливостей впливу на імунну систему такого потужного фактора, як інфекційний. Зрозуміло, що імунокорегуюча терапія, призначена без розуміння характеру і направленості патологічних змін в основних механізмах імунореактивності макроорганізму, завжди буде мати емпіричний характер, а, отже, і результати її залишатимуться непередбачуваними. Цілеспрямоване дослідження нез’ясованих питань імунореактивності має надзвичайно важливе значення для розробки обґрунтованої тактики комплексного лікування і в кінцевому результаті для підвищення ефективності клінічної реабілітації хворих з хронічними запальними ураженнями чоловічих статевих органів.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами

Тема дисертації пов'язана з виконанням у Львівському НДІ патології крові та трансфузійної медицини науково-дослідної роботи по ДКНТ України за науковим напрямком 1.12. “Захист та реабілітація імунної системи населення України“, номер державної реєстрації теми 01.93U-041378, шифр 01.01.02/012-93. "Вторинні імунодефіцитні стани в урології та їх імунотерапія".

Мета і задачі дослідження

Мета роботи — підвищення ефективності лікування хронічних інфекційних запальних захворювань чоловічих статевих органів на основі вивчення особливостей імунопатогенезу та обґрунтування і розробки диференційованого підходу до їх лікування в залежності від варіанту інфікування.

Для досягнення поставленої мети були визначені наступні завдання:

1.Вивчити стан клітинного, гуморального імунітетів та неспецифічних факторів захисту при хронічних уретропростатитах хламідійної етіології.

2.Вивчити стан клітинного, гуморального імунітетів та неспецифічних факторів захисту при хронічних уретропростатитах у хворих, інфікованих ВПГ-ІІ типу.

3.Вивчити стан клітинного, гуморального імунітетів та неспецифічних факторів захисту при хронічних уретропростатитах трихомонадно-бактеріальної етіології.

4.Провести порівняльний аналіз імунопатологічних змін при хронічних інфекційних простатитах в залежності від варіанту інфікування.

5.Визначити роль та сучасні можливості імунокорекції тімаліном та генноінженерними інтерферонами — реафероном та гаммафероном — у лікуванні хворих на хронічний простатит на фоні рецидивуючого генітального герпесу.

6.Обґрунтувати нові методичні підходи до лікування хронічних уретропростатитів трихомонадно-бактеріальної етіології.

7.Визначити роль та клінічні можливості імунокорекції тімаліном та реафероном у лікуванні хворих на хронічні уретропростатити хламідійної етіології.

Наукова новизна одержаних результатів

1. Вперше встановлено, що направленість імунопатологічних реакцій при хронічних інфекційних ураженнях чоловічих статевих органів знаходиться в залежності від впливу двох головних факторів — інфекційного агента і хронічного запального ураження передміхурової залози. До групи параметрів імунного гомеостазу, на які впливає інфекційний агент, відносяться лімфоцити субпопуляції СD8+, СD22+, імунорегуляторний індекс, рівень циркулюючого інтерферону, імуноглобуліни класів М та G; до параметрів імунного статусу, який є незмінним у всіх хворих хронічними простатитами незалежно від інфекційного агента, відносяться загальна кількість лімфоцитів, лімфоцити субпопуляцій CD3+ та CD4+, індуковані a- та g-інтерферони, імуноглобулін А, КАСК та фагоцитарний індекс.

2. Встановлено, що при хронічних уретропростатитах хламідійної етіології розвивається вторинний імунодефіцитний стан, головним проявом якого є низьке значення співвідношення CD4+/CD8+ на фоні зниження інтерферонової реакції лейкоцитів та недостатньої фагоцитарної активності. Доведено, що імунокорекція при хронічних уретропростатитах хламідійної етіології має розглядатись як невід'ємна складова лікувального процесу.

3. Вперше проведено дослідження направленості та характеру патологічних змін в імунній системі при хронічних простатитах у хворих з рецидивуючим генітальним герпесом. Доведено, що при вказаній патології відбувається нашарування впливів на імунорегуляторні механізми таких потужних чинників, як персистуюча інфекція ВПГ-ІІ типу та запальний процес у передміхуровій залозі. Встановлено, що при хронічних запальних процесах чоловічих статевих органів у осіб, інфікованих ВПГ-ІІ типу, розвивається вторинний імунодефіцитний стан з ураженням всіх ланок імунної системи: клітинної, гуморальної, інтерферонового статусу, неспецифічних факторів захисту.

4. На базі встановлених закономірностей імунопатологічних реакцій в залежності від варіанту інфікування вперше доведено необхідність диференційованого підходу до призначення імунотропних препаратів при хронічних інфекційних ураженнях чоловічих статевих органів. Це положення є принципово новим, адже у найбільш фундаментальних монографіях з питань діагностики та лікування хронічних інфекційних простатитів наводяться однотипні емпіричні схеми стимуляції "неспецифічної імунореактивності організму" незалежно від особливостей впливу на імунну систему такого потужного фактора, як інфекційний.

5. Вперше розроблені науково обґрунтовані та впроваджені в клінічну практику диференційовані режими імунокорекції при хронічних інфекційних простатитах, викликаних найбільш розповсюдженими в сучасних умовах варіантами інфікування. Саме постановка цього питання є принципово новою, а отже, і одержані результати носять характер світової новизни.

6. Вперше досліджено вплив препаратів тимусу та рекомбінантних інтерферонів на імунну систему хворих на хронічні інфекційні простатити в залежності від варіанту інфікування. Встановлено, що реакція хворих на імунокорекцію вказаними препаратами має глибоко індивідуальний характер і залежить не тільки від імунотерапевтичного засобу, що викорис-товується, але і від направленості та характеру порушень імунного гомеостазу. На ґрунті виявлених закономірностей розроблено оптимальні режими комплексного застосування імунокорекції та етіотропної терапії, які значно покращують результати лікування даної патології.

7. Вперше обґрунтовано та впроваджено новий методичний підхід до лікування хронічних уретропростатитів трихомонадно-бактеріальної етіології, який передбачає застосування імунокорекції та нових методів місцевого лікування — ендоуретрального електрофорезу та імпульсного гідромасажу уретри, світова новизна яких захищена двома патентами на винахід. Досягнуто суттєве поліпшення результатів лікування даної патології, яка характеризується стійкістю до традиційних методів лікування, має тенденцію до затяжного перебігу з частими рецидивами і в сучасних умовах являє собою серйозну проблему практичної урології.

Практичне значення одержаних результатів

Розроблена і впроваджена в практику охорони здоров'я комплексна система методів імунологічного контролю за перебігом і ефективністю лікування хворих з хронічними запальними процесами сечостатевої системи чоловіків.

Застосування імунологічного контролю дозволяє об'єктивно діагностувати імунодефіцитні стани, які особливо виражені при внутрішньоклітинних урогенітальних запальних процесах, контролювати ефективність їх лікування та проводити періодичну імунокорекцію для запобігання рецидивів інфекції.

Доведено, що стійкий позитивний клінічний ефект при внутрішньоклітинній інфекції може бути досягнений тільки при застосуванні імуномодулюючої терапії. Розроблені і впроваджені диференційовані схеми лікування хронічних запальних процесів сечостатевої сфери з урахуванням їх етіології, які включають: специфічні хіміотерапевтичні засоби; імуномодулятори — препарати гормонів тимусу (тімалін) або препарати інтерферонового ряду (реаферон, гаммаферон); місцеве лікування за допомогою винайдених оригінальних пристроїв.

Одержані в результаті проведених досліджень результати лікування хронічних запальних процесів чоловічої статевої сфери впроваджені в практичну діяльність 5-ї клінічної лікарні м. Львова (акт впровадження від 4 грудня 1995 р.). По матеріалах досліджень одержані 2 патенти на винаходи:1) патент 10337 А А61М31/00 від 25 грудня 1996 року — спосіб лікування хронічних уретритів і пристрій для його здійснення; 2) патент 8261 А А61N1/30 від 29 березня 1996 р. — спосіб лікування хронічних уретритів і пристрій для ендоуретрального електрофорезу.

Результати досліджень репрезентовані також у методичних рекомендаціях ”Лікування вторинних імунодефіцитних станів, викликаних хронічними запальними процесами статевої сфери чоловіків рекомбінантним a2-інтерфероном”.

Особистий внесок здобувача

Особистий внесок автора полягає в аналізі актуальності і ступені вивчення теми роботи, виборі та опрацюванні методів дослідження, проведенні клінічних, лабораторних, інструментальних, імунофенотипічних, імуноферментних досліджень, обробці матеріалу та написанні дисертації. Оформлення двох патентів на винаходи виконувалося спільно з директором Львівського філіалу Київського НДІ гематології та переливання крові, завідувачем хірургічним відділом інституту, доктором медичних наук, професором Качоровським Б.В.

Апробація результатів дисертації

Матеріали роботи доповідались на IV Всесоюзному з’їзді урологів (Москва, 1990); науково-практичній конференції (Трускавець, 1991); ХІІ Європейському імунологічному конгресі (Барселона, 1994); науково-практичній конференції ”Чорнобиль та здоров’я населення” (Київ, 1994); міжнародній науково-практичній конференції “Нові підходи до організації і проведення лікування, реабілітації та рекреації в умовах курорту” (Трускавець, 1995); 24-й міжнародній конференції по експериментальній гематології (Дюссельдорф, 1995); ІІ Українській науково-практичній конференції з міжнародною участю ”Актуальні проблеми клінічної імунології“ (Львів, 1996); на засіданнях обласного товариства урологів (Львів, 1995-1999).

Публікації

На тему дисертації опубліковано 41 наукова праця. З них 21 — в наукових виданнях, які рішенням Президії ВАК України внесено до переліку видань, в яких можуть публікуватись основні результати дисертаційних робіт. Два патенти на винаходи по темі дисертації. Видано методичні рекомендації.

Структура дисертації

Дисертація складається із вступу, огляду літератури, матеріалів і методів дослідження, 6 розділів власних досліджень, заключного аналізу, висновків, списку використаних джерел. Робота викладена на 385 сторінках машинопису, містить 52 таблиці, 37 рисунків. Список використаних джерел включає 429 найменувань.

Зміст роботи

Mатеріали та методи дослідження

З метою вирішення поставлених завдань проведено комплексне обстеження 476 хворих з хронічними запальними процесами статевих органів та 22 практично здорових чоловіків відповідного віку, які складали контрольну групу. Розподіл обстежених хворих за віком відображений у табл. 1.

T а б л и ц я 1

Характеристика обстежених хворих за віком

Вік хворих Абсолютна кількість Кількість у %

До 20 років 16 3.36

від 21 до 30 років 187 39.29

від 31 до 40 років 216 45.38

від 41 до 50 років 43 9.03

старші 50 років 14 2.94

Разом 476 100

З наведених даних видно, що пік захворюваності — більше 90% випадків ѕ припадає на вік від 20 до 50 років, тобто відповідає найбільш активному репродуктивному періодові чоловічого організму. Це свідчить, по-перше, на користь тісного етіологічного та патогенетичного зв'язку вказаної патології з хворобами, що передаються статевим шляхом, по-друге — про велике суспільне значення цієї проблеми, яка є невідўємною складовою більш загальних проблем — демографії сім'ї, збереження генофонду народу України.

В процесі урологічного обстеження хворих значна увага приділялась встановленню локалізації запального процесу та його розповсюдженості у статевих органах та сечових шляхах. Відповідні дані відображені у табл. 2.

Т а б л и ц я 2.

Локальні варіанти запальних уражень у 476 хворих.

Локалізація Кількість хворих

запальних уражень Абс. %

1.Простатит 44 9.24

2.Простатит + уретрит 217 45.6

3.Простатит + баланопостит 22 4.62

4.Простатит + уретрит + колікуліт 81 17.02

5.Простатит + везикуліт 53 11.13

6.Простатит + везикуліт + епідідіміт 21 4.40

7.Простатит + уретрит + везикуліт+ епідідіміт 38 7.98

Разом 476 100

У наших дослідженнях знайшли повне підтвердження висновки щодо провідної ролі комбінованої інфекції в етіології запальних уражень чоловічих статевих органів (див. табл. 3). статевих органів.

Загалом різні асоціації патогенів (трихомонадно-бактеріальні, герпетично-бактеріальні, хламідійно-бактеріальні) виявлені у 87.6% випадків, в той час як моноінфекція — лише у 12.4%. Привертає до себе увагу значна питома вага герпетично-бактеріальних уражень — 39.1% — в структурі інфекційної патології чоловічих Комплексне імунологічне обстеження включало визначення основних імунорегуляторних субпопуляцій лімфоцитів — загальної популяції СD3+, Т-хелперів, Т-кіллерів/супресорів, NK-клітин, В-лімфоцитів — за допомогою панелі моноклональних антитіл; гуморальну ланку імунітету оцінювали визначенням в крові імуноглобулінів класів А, М, G, циркулюючих імунних комплексів; неспецифічні фактори захисту оцінювались дослідженням комплементарної активності сироватки крові та фагоцитарної активності нейтрофілів. Визначення інтерферонового статусу на культурі клітин М19 включало 3 параметри: циркулюючий в крові інтерферон, індукований a- і g-інтерферони.

Т а б л и ц я 3

Провідні етіологічні фактори запального процесу

Е т і о л о г і ч н і Кількість хворих

ф а к т о р и Абс. %

Моноінфекція 59 12,39

Асоціативна трихомонадно-бактеріальна інфекція 171 35,92

Асоціативна герпетично-бактеріальна інфекція 186 39,08

Асоціативна хламідійно-бактері-альна інфекція 60 12,61

Разом 476 100

Діагностика хламідійної інфекції базувалась на імуноферментному дослідженні з використанням стандартного набору Sero Elisa Chlamydia IgG Savyon Diagnostics Israel та реакції прямої імунофлюоресценсії з використанням тест-системи ”Хлами-Слайд”; так і цитологічного методу обстеження з переглядом на світлооптичному мікроскопі пофарбованих за Май-Грюнвальд-Романовським препаратів, одержаних з уретри та простати.

При визначенні генітального герпесу користувались імуноферментним методом з використанням стандартного набору HSV-II IgG фірми UBI Magivel, USA. Крім цього методу, використовувався і цитологічний метод з переглядом пофарбованих за Май-Грюнвальд-Романовським препаратів на світлооптичному мікроскопі.Для вирішення поставлених у роботі завдань використовувались мікробіологічні методи дослідження, які полягали в посіві сечі, секрету передміхурової залози, виділень з уретри на елективні та диференційно-діагностичні живильні середовища. Подібні обстеження проводилися як при первинному обстеженні, так і в динаміці лікування.

Завдяки використанню комплексного підходу, що передбачав застосування загальноклінічних, спеціальних урологічних, мікробіологічних та імунологічних методів дослідження, вдалося отримати цілий ряд нових фактів щодо імунопатогенезу хронічних інфекційних уражень чоловічих статевих органів.

РЕЗУЛЬТАТИ ДОСЛІДЖЕННЯ ТА їХ ОБГОВОРЕННЯ

При хронічних уретропростатитах хламідійної етіології відбувалися суттєві зміни у клітинному імунітеті, зокрема — зниження загальної популяції Т-лімфоцитів CD3+, Т-хелперів і NK-клітин при збільшенні кількості В-лімфоцитів. При цьому співвідношення Т-хелпери/Т-кіллери/супресори набуває низького значення. Для гуморальної ланки імунітету характерним є зниження концентрації у крові ІgА при збільшенні ІgG та ІgМ. Рівень всіх фракцій ЦІК підвищений, КАСК залишається в межах норми, в той час як фагоцитарна активність нейтрофілів суттєво зменшується. Можна вважати, що при хронічних уретропростатитах хламідійної етіології розвивається вторинний імунодефіцитний стан, головним проявом якого є низьке значення співвідношення Т-хелпери/Т-кіллери/супресори на фоні зниження інтерферонової реакції лейкоцитів та недостатньої фагоцитарної активності. Клінічне значення виявлених патологічних змін імунної системи підтверджується тим фактором, що вторинний імунодефіцитний стан виявляється у 78±6% хворих на хронічні уретропростатити хламідійної етіології. Зниження імунорегуляторного індекса виявляється у 73±6% хворих, інтерферонпродукуючої активності лейкоцитів — у 88±8% та фагоцитарної активності — у 73±6% хворих. Виявлені зміни однозначно свідчать на користь проведення імунокорекції, яка при хронічних уретропростатитах хламідійної етіології має розглядатися як невід’ємна складова лікувального процесу.

Вперше проведено дослідження направленості та характеру патологічних змін в імунній системі при хронічних простатитах, що виникли на фоні генітального герпесу. При вказаній патології відбувається нашарування впливів на імунорегуляторні механізми таких потужних чинників, як герпетична інфекція та запальний процес у передміхуровій залозі. Встановлено, що у таких хворих зменшується загальна популяція Т-лімфоцитів CD3+, Т-хелперів, NK-клітин при вираженому зростанні Т-кіллерів/супресорів. Імунорегуляторний індекс при цьому виявляється зниженим. Імунодефіцитний стан охоплює і гуморальну ланку імунітету, що знаходить свій прояв у зниженні рівня ІgА та ІgG. Відмічається підвищення у крові всіх фракцій ЦІК. Неспецифічні фактори захисту — КАСК та фагоцитарна активність — знижені. Показовими є зміни інтерферонового статусу — вони свідчать про глибоку функціональну виснаженість імунокомпетентних клітин, зокрема системи противірусного захисту. Вторинний імунодефіцитний стан виявляється у 85±5% хворих на хронічні простатити, що виникли на фоні рецидивуючої герпетичної патології статевих органів. Зниження загальної субпопуляції Т-лімфоцитів CD3+ виявлено у 97±2% хворих, зменшення кількості Т-хелперів — у 98±2%, збільшення Т-кіллерів/супресорів — у 98±1%. Індекс імунної регуляції виявився значно нижчим порівняно з контрольною групою у 97±2% хворих.

Одержані нами дані свідчать на користь провідної ролі Т-лімфоцитів CD8+ в імунопатогенезі хронічних запальних уражень передміхурової залози у осіб, інфікованих ВПГ-ІІ типу. Зміни співвідношень Т-хелперів та Т-кіллерів/супресорів приводять до дисбалансу у регуляторній ланці імунітету. На цьому фоні розвивається порушення синтезу цитокінів та вірус-нейтралізуючих антитіл. Зростання популяцій імунокомпетентних клітин є лише компенсаторною реакцією на їх недостатню активність, а в окремих випадках і на їх функціональне виснаження. У кінцевому підсумку виникає клінічний синдром, обумовлений зниженою здатністю макроорганізму захищати себе від вірусів, бактерій, пухлинних клітин, тобто вторинний імунодефіцит. З клінічної точки зору важливим є те, що направленість вектора патологічних зрушень імунних реакцій у пацієнтів з латентною інфекцією ВПГ-ІІ типу не відрізняється від такої у хворих з рецидивуючим генітальним герпесом. Спостерігається лише різниця у кількісних проявах вторинного імунодефіциту. З цього і випливає єдиний підхід до лікування вказаних категорій хворих. Зрозуміло, що чим більш ранньою і адекватною буде корекція пошкоджених ланок імунорегуляції, тим ефективнішою виявиться система лікувальних заходів та профілактики можливих наслідків імунної недостатності.

При хронічних уретропростатитах трихомонадно-бактеріальної етіології спостерігаються певні зміни у різних ланках імунної системи. Зміни клітинного імунітету полягають у зниженні загальної популяції Т-лімфоцитів CD3+, Т-хелперів, Т-кіллерів/супресорів. У зменшенні двох останніх субпопуляцій лімфоцитів немає дисбалансу, тому співвідношення Т-хелпери/Т-кіллери/супресори наближається до нормальних величин. Для гуморальної ланки імунітету характерним є зниження у крові концентрації ІgА та ІgМ при збільшенні ІgG. Неспецифічні фактори захисту ѕ КАСК ѕ достовірно нижча у порівнянні з контрольною групою, при вираженому зниженні фагоцитарної активності. Різноманітні зміни імунної системи є досить поширеними серед хворих на хронічні уретропростатити трихомонадно-бактеріальної етіології. Зменшення загальної популяції Т-лімфоцитів CD3+ виявлене у 52±11%, рівня Т-хелперів — у 62±9%, Т-кіллерів/супресорів — у 52±7%, субпопуляції В-лімфоцитів — у 62±10%. Приблизно з такою ж частотою виявляються зміни концентрації імуноглобулінів, зниження КАСК — 62±9% та фагоцитарної активності нейтрофілів — 57±11%. Загалом вторинний імунодефіцит за комплексом ознак діагностовано у 62±11% хворих на трихомонадно-бактеріальний хронічний уретропростатит. Однак вторинний імунодефіцит у даної категорії хворих має порівняно доброякісний характер у зв’язку з мінімальним дисбалансом Т-хелперів та Т-кіллерів/супресорів. Незважаючи на доброякісний характер вторинного імунодефіциту у даної категорії хворих, імунокорекція має відігравати пріоритетну роль у системі лікувальних заходів, оскільки саме від стану імунної системи не в останню чергу залежить результативність етіотропної терапії.

У ході порівняльного статистичного аналізу імунопатологічних змін при хронічному інфекційному простатиті в залежності від варіанту інфікування одержано нові відомості щодо патогенезу імунних порушень при даній патології (рис. 1, рис. 2, рис. 3).

14243 14243 14243 14243

IgA IgM IgG титр

комплементу

Рис. 1. Зміни деяких параметрів гуморального імунітету при хронічних інфекційних простатитах в залежності від варіанту інфікування (у % відносно контрольної групи)

Встановлено, що зміни певних параметрів імунного гомеостазу знаходяться в залежності від впливу інфекційного фактору, в той час як інші показники функціонального стану імунної системи мало залежать від варіанту інфікування і з найбільшою вірогідністю відображають лише вплив хронічного запального ураження передміхурової залози як такого. До першої групи параметрів імунореактивності відносяться лімфоцити субпопуляції CD8+, CD22+, імунорегуляторний індекс, рівень циркулюючого інтерферону, імуноглобуліни класів М та G, до другої — загальна кількість лімфоцитів, лімфоцити субпопуляції CD3+ та CD4+, індукований a- та g-інтерферони, імуноглобулін IgA, КАСК, фагоцитарний індекс.

14243 14243 14243

циркулюючий індукований індукований

інтерферон a-інтерферон g-інтерферон

Рис. 2. Зміни інтерферонового статусу при хронічних інфекційних простатитах в залежності від варіанту інфікування (у % відносно контрольної групи)

Виявлені закономірності імунопатологічних реакцій при різних варіантах інфікування переконливо демонструють необхідність диференційованого підходу до призначення імунокорегуючих препаратів при хронічних простатитах різної етіології.

Виходячи з особливостей патогенезу герпетичної інфекції у якості найбільш придатних засобів імунокорекції нами було обрано тімалін та генноінженерні інтерферони ѕ реаферон та гаммаферон. Об'єктом дослідження були 186 хворих, інфікованих вірусом Herpes Simplеx II типу. Досліджувався як вплив відповідних препаратів на імунний статус, так і клінічні результати їх застосування при хронічних простатитах у пацієн- тів, інфікованих ВПГ-ІІ типу. Звичайна тривалість курсу імунокорегуючої терапії складала 10 діб.

123 123 123 123 123 123 123

CD3+ CD4+ CD8+ CD4+/CD8+ СD22+ CD16+ к-сть

лімфоцитів

Рис. 3. Зміни основних параметрів клітинного імунітету при хронічних інфекційних простатитах в залежності від варі-

анту інфікування (у % порівняно з показниками контрольної групи)

Отримані результати комплексного імунологічного обстеження порівнювалися з показниками контрольної групи та між собою.При дослідженні впливу монотерапії тімаліном на головні параметри імунореактивності даної категорії хворих одержані такі результати: 1) достовірно зростає загальна кількість лімфоцитів; 2) практично не змінюється рівень Т-хелперів, Т-кіллерів/супресорів та імунорегуляторний індекс; 3) кількість NK-клітин достовірно зростає, але не досягає значень контрольної групи; 4) кількість В-клітин достовірно збільшується порівняно з базовим рівнем, але при цьому не тільки не наближається до показників контрольної групи, а навпаки ѕ віддаляється від них; 5) підвищений рівень В-клітин супроводжується їх функціональною неповноцінністю, оскільки значення IgA та ІgM залишаються майже на тому ж рівні, що й до лікування і лише концентрація IgG достовірно зростає; 6) на фоні терапії тімаліном відбуваються нормалізація комплементарної активності сироватки крові та суттєве підвищення фагоцитарного індексу; 7) нормалізується і знижується рівень ЦІК середнього та малого розміру.

Таким чином, вплив тімаліну на імунний статус досліджуваної групи хворих може бути охарактеризований в цілому як позитивний, але слабкий. Простежується паралелізм імунологічних та клінічних даних: монотерапія тімаліном забезпечує очікуваний клінічний ефект лише в 35,7% випадків. Отже, достатньо слабкий клінічний результат відповідає недостатній імунотерапевтичній ефективності даного препарату.

Вперше досліджено вплив рекомбінантних інтерферонів на імунну систему хворих на хронічний простатит, інфікованих вірусом генітального герпесу.

Вплив реаферону на клітинний імунітет у цих хворих зводиться до зростання загальної популяції Т-лімфоцитів CD3+, Т-хелперів (їх кількість залишається набагато нижчою від показників контрольної групи), зростає кількість NK-кіллерів при незмінному вмісті Т-кіллерів/супресорів та В-лімфоцитів у крові, тому співвідношення Т-хелпери/Т-кіллери/супресори залишається низьким, що вказує на резистентність імунодефіциту до дії реаферону. Вплив цього препарату на гуморальну ланку імунітету у хворих приводить до деякого її покращення — нормалізується фракція IgA; IgM зростає не досягаючи норми; кількість IgG перевищує показник контрольної групи. Нормалізуються велика і мала фракції ЦІК при зменшенні середньої фракції. Неспецифічні фактори захисту характеризуються зростанням фагоцитозу, КАСК залишається нижчою від норми. Позитивний клінічний ефект монотерапії реафероном констатовано у 52,6% випадків. Отже, знову маємо клініко-імунологічну паралель — більш виражений клінічний ефект від застосування реаферону у хворих з урогенітальним герпесом (порівняно з тімаліном) супроводжується більш вираженим впливом на всі ланки імунітету.

Вплив гаммаферону на клітинну ланку імунітету зводиться до зростання у крові хворих загальної популяції Т-лімфоцитів CD3+, Т-хелперів, Т-кіллерів/супресорів, істотно збільшується кількість NK-клітин, не змінюється кількість В-лімфоцитів. Співвідношення Т-хелпери/Т-кіллери/супресори залишається дуже низьким, що вказує на резистентність імунодефіциту у цих хворих до дії гаммаферону. Під його впливом зростають всі три фракції імуноглобулінів, особливо IgG, яка набагато перевищує норму, фракції IgA і IgM нижчі від показників контрольної групи. Неспецифічні фактори захисту своєрідно реагують на гаммаферон — зменшується КАСК при зростанні фагоцитарної активності, яка не досягає показників контрольної групи. Позитивний клінічний ефект при застосуванні гаммаферону в режимі монотерапії відмічено у 52.9% випадків.

У даному випадку, знову ж таки, можна простежити клініко-імунологічну паралель, а саме: помірний клінічний ефект при неоднозначному стимулюючому впливові гаммаферону на імунну систему.

З метою вивчення клінічних результатів застосування тімаліну у хворих на хронічний простатит, інфікованих ВПГ-ІІ типу, проведено лікування та комплексне обстеження у динаміці 50 хворих, серед яких 18 пацієнтів лікували лише тімаліном в дозі 10 мг 1 раз на добу впродовж 10 діб, 17 — тімаліном (доза така, як у попередній групі) у поєднанні з зовіраксом в дозі 5 мг на 1 кг маси тіла внутрішньовенно через кожні 8 годин впродовж 5 діб, 15 — отримували 5% теброфенову мазь місцево на герпетичні ураження зовнішніх статевих органів 2 рази на добу впродовж 10 днів (контрольна група).

Лікування реафероном провели 62 пацієнтам, яких було поділено на 4 підгрупи. Хворих 1 підгрупи, в кількості 13 осіб, лікували лише реафероном (виробництва Інституту біотехнології ”Ферментас”, Литва) 1 млн. МО 1 раз на добу впродовж 10 діб. До складу 2 підгрупи включено 18 пацієнтів, котрі поряд з реафероном в дозі 1 млн. МО дом'язево двічі на добу впродовж 10 діб отримували зовіракс внутрішньовенно по 5 мг на 1 кг маси тіла через 8 годин впродовж 5 діб. 15 хворих 3 підгрупи також отримували зовіракс (по схемі, аналогічній як в попередній групі) впродовж 5 днів, але схему застосування реаферону модифіковано — препарат вводився домўязево у дозі 1 млн. МО тричі на добу впродовж 10 діб. 16 пацієнтів 4 підгрупи (контроль) отримували лише місцеве лікування — аплікації на голівку статевого члена 5% теброфеновою маззю двічі на добу впродовж 10 діб .

При оцінці результатів лікування найкращий результат спостерігався у тій групі хворих, де для імуномодуляції застосовувався тімалін разом з зовіраксом — позитивний ефект у 52.9% ± 0.5% хворих. Комбіноване лікування з використанням реаферону найбільш ефективне в 3 групі, де хворі одержували по 3 млн. МО реаферону на добу і зовіракс (позитивний ефект спостерігався у 80±0.5% хворих).

Згідно з результатами комплексного лікування поєднання препаратів з імуномодулюючою дією і противірусних антибіотиків, наприклад, тімаліну з противірусним препаратом зовіраксом, веде до зростання ефективності лікування герпесу чоловічих статевих органів.

Найбільш ефективним для лікування рецидивуючого урогенітального герпесу чоловіків є використання генноінженерного інтерферону — реаферону у поєднанні з противірусним антибіотиком зовіраксом. Встановлено оптимальну дозу реаферону для такого комплексного лікування.

З метою обґрунтування нових підходів до лікування хронічних уретропростатитів трихомонадно-бактеріальної етіології досліджувались можливості імунокорекції тімаліном та нових методів місцевого лікування, захищених нашими патентами на винахід.

З метою дослідження можливості корекції вторинного імунодефіцитного стану за допомогою тімаліну, монотерапія даним препаратом проведена 21 хворому на хронічний уретропростатит трихомонадно-бактеріальної етіології. Вік пацієнтів становив 19-55 років, давність захворювання не перевищувала 10 років. Тімалін вводили дом'язево 1 раз на добу по 10 мг впродовж 10 діб. Контрольна група складалася з 21 практично здорових чоловіків відповідного віку.

Встановлено, що при хронічних уретропростатитах трихомонадно-бактеріальної етіології після лікування тімаліном спостерігається незначне зростання загальної популяції Т-лімфоцитів CD3+, нормалізується кількість Т-хелперів і Т-кіллерів/супресорів. Нормалізувався також імунорегуляторний індекс. Найбільш потужних змін зазнає популяція NK-клітин, їх кількість після монотерапії тімаліном зростала на 97.9% і на 93.9% перевищила відповідний показник контрольної групи. Значної динаміки зазнала також популяція B-лімфоцитів: якщо до лікування їх кількість була на 49% менша від рівня контрольної групи, то після лікування перевищила його на 48.7%. Амплітуда коливань кількості клітин CD22+ таким чином склала 97.7%.

На основі проведених досліджень можна стверджувати про виразний імуномодулюючий ефект тімаліну при хронічних запальних процесах статевої сфери трихомонадно-бактеріальної етiології. У цих пацієнтів практично ліквідується стан вторинного імунодефіциту.

Нами виявлено певний паралелізм клінічної та імунологічної динаміки. У тих випадках, де базовий рівень вторинного імунодефіциту був більшим, результати імунокорекції виявився слабшими і клінічна динаміка гіршою. При помірних базових проявах імунодефіциту монотерапія тімаліном приводила до адекватної їх корекції і до відчутних позитивних зрушень у клініко-лабораторній динаміці.

Наші пошуки були спрямовані на розробку нових підходів до лікування хронічних трихомонадних уретропростатитів, підходів, які б дозволили уникнути вказаних недоліків системного застосування максимальних доз похідних імідазолу. Головним шляхом етіотропної терапії обрано місцеве введення протитрихомонадних та антибактеріальних препаратів. Розроблено методику та пристрій для ендоуретрального електрофорезу (патент 8261А А61N1/30 від 29.03.1996 року) та запропоновано метод імпульсного гідромасажу уретри з розчином трихомонацидних та антибактеріальних препаратів (патент 10337А А 61М31/00 від 25.12.1996 року).

Клінічна ефективність ендоуретрального електрофорезу вивчалася в процесі лікування 79 хворих на хронічний трихомонадно-бактеріальний простатит. Ця група хворих рандомізованим методом була розділена на 4 підгрупи. І підгрупа складалась з 20 осіб віком від 17 до 46 років, які приймали препарат тінідазол (фірми Polfa) в дозі 2 г 1 раз на добу впродовж 5 діб. ІІ підгрупа складалась з 19 хворих віком 21-51 рік, які отримували ендоуретральний електрофорез з розчином метрогілу по 35 мл на сеанс (стандартний розчин, в 100 мл якого міститься 500 мг метронідазолу, виробництва Індії). Тривалість однієї процедури 25 хвилин, сила струму становила 5 мА, швидкість введення препарату 30 крапель за хвилину. Курс лікування становив 15 процедур. ІІІ підгрупа складалась з 21 пацієнтів віком 18-47 років. Пацієнти цієї групи отримували комбіноване лікування, яке поряд з ендоуретральним електрофорезом (режим лікування такий, як у ІІ підгрупі) передбачало 10 денний курс ін'єкцій тімаліну в дозі 10 мг 1 раз на добу. IV група розглядалася нами як контрольна, вона складалась з 19 пацієнтів віком 20-52 років, які впродовж 10 діб лікувались промиванням уретри розчином ромазулану (по 40 мл на процедуру).

Клінічна ефективність гідромасажу уретри вивчалася при лікуванні 71 хворого на хронічний уретропростатит трихомонадно-бактеріальної етіології. Давність захворювання складала від 1 до 10 років. Пацієнтів за допомогою методу рандомізації було поділено на 4 підгрупи: І підгрупа складалась із 20 хворих віком від 18 до 45 років, які одержували тінідазол (виробництва Польща) в дозі 2 г 1 раз на добу впродовж 5 діб. До ІІ підгрупи увійшли 19 хворих віком 20-51 років, яким 1 раз на добу проводився гідромасаж уретри з 2% розчином трихомонациду. Розчин препарату вводився в уретру під тиском 220-240 мм вод. ст., за один сеанс застосовувалося 250 мл 2% розчину трихомонациду, тривалість процедури 1.5-2 хвилини. Курс лікування складався із 12 сеансів гідромасажу. Пацієнти, що увійшли до ІІІ підгрупи (режим лікування такий, як у попередній підгрупі), крім гідромасажу уретри, отримували імунокорегуючу терапію реафероном (виробництва Інституту біотехнології ІФерментасІ, Литва) в дозі 2 млн. МО на добу впродовж 10 діб. Таким способом було проліковано 21 хворого віком від 18 до 32 років. IV контрольна підгрупа складалася з 11 хворих віком від 20 до 41 року, яким проводилось промивання уретри розчином ромазулану (по 40 мл на процедуру), впродовж 10 діб.

Усім хворим, що увійшли до досліджуваних груп, виконувався повний комплекс урологічного обстеження до початку лікування та після його завершення. Наявність супутньої хламідійної та