Міністерство охорони здоров’я України

Харківська медична академія післядипломної освіти

Дубенко Андрій Євгенійович

УДК 616.853-092-08:616-008.9

Стан енергетичного обміну у хворих епілепсією, його роль у патогенезі

захворювання та спрямована медикаментозна корекція.

14.01.15 — Нервові хвороби

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня
доктора медичних наук

Харків — 2001

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Українському науково-дослідному інституті клінічної та експериментальної неврології та психіатрії МОЗ України.

Науковий консультант

доктор медичних наук, професор Волошин Петро Власович, Український науково-дослідний інститут клінічної та експериментальної неврології та психіатрії МОЗ України, директор.

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Дзяк Людмила Антонівна, Дніпропетровська медична академія МОЗ України, завідувач кафедри неврології та нейрохірургії;

доктор медичних наук, професор Назаренко Вадим Григорович, Донецький медичний університет МОЗ України, завідувач кафедри нервових хвороб;

доктор медичних наук професор Панченко Євген Миколайович, Луганський медичний університет МОЗ України, професор кафедри нервових хвороб.

Провідна установа

Інститут геронтології Академії медичних наук України, відділ екстрапірамідних захворювань нервової системи, місто Київ.

Захист дисертації відбудеться 6 червня 2001р. о 10 годині

на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.609.01при Харківській медичній академії післядипломної освіти МОЗ України за адресою 61176, м. Харків,вул. Коргчагінців, 58.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Харківської медичної академії післядипломної освіти МОЗ України, м. Харків, вул. Коргчагінців, 58.

Автореферат розісланий 30 квітня 2001р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради,

кандидат медичних наук, доцент В.Г. Марченко

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Увага клініцистів до проблеми епілепсії пов’язана передусім з широким розповсюдженням цього захворювання. Сьогодні поширеність епілепсії зросла до 0,8-1,2% (Волошин П.В. з співавт., 1996; Карлов В.А.,1987; Мерцалов В.С.), а за деякими даними — до 1,8% (Громов С.А. з співавт., 1996; Дзяк Л.А. з співав., 1996; Головченко Ю.І. 1997). Крім цього епілепсія має хронічно-прогредієнтний перебіг і супроводжується певними психоемоційними та інтелектуальними змінами, що, в свою чергу, позначається на суспільно-виробничих та родинних стосунках хворих. У ряді випадків у цих пацієнтів розвиваються гострі психічні епізоди. Все це свідчить про те, що епілепсія являє собою не лише медичну, але й соціальну проблему (Громов С.А. з співавт., 1996; Одинак М.М., Дискін Д.Е., 1997; Курако Ю.Л. 1996)

Питання патогенезу, діагностики та лікування епілепсії залишаються одним з найбільш складних у клінічній неврології, великі успіхи досягнуті у вивченні електрофізіологічних змін головного мозку в патогенезі епілепсії, що дозволило значно поліпшити діагностику цього захворювання. Менше вивчені патохімічні зміни при епілепсії. Численні роботи присвячені вивченню порушень обміну медіаторів нервової системи при епілепсії — ГАМК, глутамата, дофаміна, серотоніна та ін., висвітлена їх роль у поширенні та пригніченні епілептичної активності в структурах головного мозку (Панченко Є.Н. 1996, Шандра О.А. 1996, Mares P. 1994). Крім цього, показано роль порушень активного транспорту іонів через кліткову мембрану в процесі її поляризації, що також посилює епілептичну активність (Requena J. Mullins L. 1979; Ruso M.E. 1981).

У експериментальних працях (Погодаев К.И. 1986, Шандра О.А. з співав., 1999, Bertram E. 1997) показано, що при моделюванні епілептичних припадків значно змінюються показники енергетичного обміну, продемонстрований взаємозв’язок порушень енергетичного обміну з обміном нейромедіаторів та амінокислот, які відіграють суттєву роль в епілептизації головного мозку.

У численних роботах (Волошин П.В., Божко Г.Х. 1990, Годлевський Л.С. 1996, Карабань І.М. 1996, Скочій П.Г. 1993, Netopilova M. and al.1999) показані зміни окремих ланок енергетичного обміну як на експериментальному матеріалі, так і в клініці. У них спостерігається пригнічння різних ланок енергетичного обміну (Погодаев К.И. 1973, Шандра O.А 1998, Elkeles R.S., Tavill A.S. 1983). Ряд авторів (Коваленко В.М. з співав. 1986, Gale K. 1989, Kikuchi S. and al. 1999) вказує на позитивний вплив активації енергетичного обміну при експериментальному судомному припадку. Але за даними літератури нема єдиної думки щодо ролі змін енергетичного обміну в патогенезі епілепсії та формуванні тих або інших клінічних проявів захворювання. Враховуючи взаємозв’язок біоенергетичних процесів з нейротрансмітерними (Сергієнко Н. Г. з співав. 1979, Bradford H.F., Dodd P.R. 1976, Chadwick D. and al. 1975) і станом вільнорадикального окислення (Одинак М.М. з співав. 1997, Шакаришвили Р.Р. 1987, Frantseva M.V. 1999) можна припустити суттєву роль порушень енергетичного обміну в патогенезі епілепсії.

Порушення енергетичного обміну призводить до зниження вмісту АТФ, пригнічення утилізації кисню, накопиченню його у тканинах, активації вільнорадикального окислення та розвитку оксидантного стресу, що кінець кінцем призводить до розвитку апоптозу та формуванню мітохондріальної енцефалопатії (Назаренко В.Г. з співав. 1996, Грицай Н.М. з співав. 1996, Одинак М.М. з співав. 1997, Зозуля І.С. 1998, Frantseva M.V. and al. 1999, Ikonomidou C. 1999). Отже, показані в експерименті порушення енергетичного обміну при епілепсії можуть призводити до посилення епілептогенезу та розумінню питань формування епілептичної енцефалопатії.

Таким чином, вивчення енергетичного обміну дозволить розширити уявлення про патохімію епілепсії й дасть можливість продовжити пошук нових терапевтичних шляхів лікування даного захворювання.

Зв’язок з науковими програмами, планами, темами. Дисертація виконана у відповідності з комплексними науково-дослідницькими роботами УНДІКЕНП “Розробити методи лікування епілепсії на основі вивчення порушень енергетичного обміну з урахуванням фармакодинамічних особливостей різних груп протиепілептичних засобів”. ВН 26.27.10.95, “Вивчити особливості патогенезу, клінічну картину та електрофізіологічний стан головного мозку у хворих епілепсією похилого віку, розробити методи їх лікування”. ВН.5.15.99.

Мета роботи. Роль енергетичного обміну в епілепогенезі та в розвитку епілептичної енцефалопатії, його взаємозв’язок з станом мозкової гемодинаміки. Розробка на цій основі системи нових лікувально-профілактичних заходів для терапії даного захворювання.

Основні завдання дослідження

1. Вивчити активність ферментів, які беруть участь у енергетичному обміні
у хворих епілепсією при компенсації та декомпенсації захворювання.

2. Дослідити окисне фосфорилювання у хворих епілепсією при компенсації та декомпенсації захворювання.

3. Вивчити зміни обміну макро- та мікроелементів при епілепсії. Дослідити стан вільнорадикального окислення. Провести кореляційний аналіз з показниками енергетичного обміну.

4. Вивчити стан мозкової гемодинаміки при епілепсії та її зв’язок із змінами енергетичного обміну.

5. Визначити вплив найбільш часто використовуваних антиконвульсантів на стан енергетичного обміну.

6. Розробити метод лікування епілепсії шляхом діяння на енергетичний обмін.

Об’єкт дослідження. Патогенез епілепсії

Предмет дослідження. Стан енергетичного обміну як одного з факторів епілептогенезу та розвитку епілептичної енцефалопатії.

Методи дослідження. Для визначення стану енергетичного обміну у досліджуваних хворих вивчався вміст АТФ та АДФ у плазмі крові з використанням хроматографічних методів; активність ферментів плазми крові, які беруть участь у каталізі реакцій енергетичного обміну — методом спектрофотометрії; вміст натрію, калію, кальцію, магнію, цинку, міді та заліза в плазмі крові — методами плазмової фотометрії та атомно-абсорбційної спектрофотометрії, стан вільнорадикального окислення (ВРО) ліпідів за даними біохемолюмінісценції (БХЛ). Для визначення стану мозкового кровотоку був використаний метод транскраніальної доплерографії.

Наукова новизна одержаних результатів. У роботі вперше комплексно вивчений стан енергетичного обміну у хворих епілепсією як при компенсації , так й при декомпенсації захворювання. Встановлено порушення ферментативної регуляції основних ланок енергетичного обміну. У хворих епілепсією виявлено пригнічення окисного фосфорилювання, яке призводить до вичерпання запасів АТФ. При декомпенсації захворювання ці зміни виражені більш істотно — значно пригнічується активність оксидоредуктаз та кіназ, каталізуючих основні реакції енергетичного обміну, вичерпуються запаси не лише АТФ, але й АДФ. Крім цього, спостерігається значний дисбаланс в обміні Na та K, Ca та Mg, суттєва активація ВРО. При декомпенсації епілепсії також спостерігаються зміни мозкової гемодинаміки, які проявляються спазмом різних магістральних артерій голови та утрудненням венозного відтоку з порожнини черепа. Порушення енергетичних процесів відіграє суттєву роль у епілептогенезі, оскільки посилює деполяризаційні процеси у клітинних мембранах і сприяє розвитку оксидантного стресу, що є одним з основних джерел епілептичної активності головного мозку.

Висвітлено провідну роль порушень енергетичного обміну у формуванні епілептичної енцефалопатії, яка у цих хворих має поліпатогенетичний, але переважно мітохондріальний характер. В основі її — загибель нейронів, викликана виснаженням запасів АТФ та роз’єднанням окисного фосфорилювання, активацією ВРО, порушенням церебральної гемодинаміки, збільшенням вмісту іонізованого кальцію.

Уперше комплексно вивчений вплив основних антиконвульсантів на стан енергетичного обміну й показано, що ремісія епілепсії, досягнута в результаті прийому дифеніну та фенобарбіталу призводить до неповного відновлення енергетичного обміну.

Практичне значення роботи. На підставі одержаних даних показана можливість лікування епілепсії шляхом медикаментозної активації енергетичного обміну в основі якої лежить відновлення активності ферментів, які беруть участь у реакціях енергетичного обміну та поновлення запасів АТФ, що сприяє поліпшенню стану хворого та нормалізації ЕЕГ показників. Доведено високу ефективність такого лікування хворих епілепсією. Після проведеного курсу лікування, спрямованого на активацію енергетичного обміну, поліпшується клінічний стан хворих або наступає стійка компенсація захворювання, зменшуються явища рефрактерності, що мають місце, поліпшується загальний стан; на фоні такої терапії значно полегшується добір протисудомних препаратів, відзначається значне поліпшення ЕЕГ показників.

Показана доцільність та ефективність лікування, спрямованого на активацію енергетичного обміну як медикаментозної профілактики розвитку епілептичної енцефалопатії.

Результати роботи свідчать, що хворим на епілепсію доцільно на фоні прийому протисудомних препаратів проводити періодичне лікування препаратами, які активують енергетичний обмін. Проведення подібного лікування зменшує ризик декомпенсації хвороби, перешкоджатиме розвитку побічних ефектів та ускладнень тривалого прийому дифеніну та фенобарбіталу, заважати розвитку епілептичної енцефалопатії.

Результати дослідження впроваджені в роботу неврологічних та психіатричних відділень Київської міської психоневрологічної лікарні №1, Львівської обласної психіатричної лікарні, Центральної клінічної лікарні №5 міста Харкова, Одеської обласної клінічної лікарні, Харківської обласної клінічної лікарні, МСЧ №1 ВАТ “Турбоатом”, Харківської міської клінічної психоневрологічної лікарні №15, Чернівецької обласної психоневрологічної лікарні №1, Львівського міського психоневрологічного диспансеру, Тернопільської обласної психоневрологічної лікарні №1.

Особистий внесок у розробку наукових результатів. Автором особисто було проведене клінічне, електроенцефалографічне та біохімічне обстеження 288 хворих епілепсією. Здійснений аналіз енергетичних порушень у хворих епілепсією за-лежно від клінічного перебігу і стану електрогенезу головного мозку. Розроблена концепція епілептогенезу, суттєвою ланкою у якій є порушення енергетичного обмі-ну. Доведено та науково обґрунтовано що при епілепсії завдяки порушенням енерге-тичного обміну формується енцефалопатія, яка має переважно мітохондріальній характер. Розроблено метод лікування епілепсії шляхом медикаментозної корекції дисметаболічних порушень у хворих та доведена ефективність такої терапії як для лікування декомпенсації цього захворювання, так і у якості додаткової патогенетичної профілактичної терапії.

Апробація результатів дисертації. Результати проведених досліджень повідомлені та обговорені на Першому Конгресі Європейської Федерації Неврологічних товариств (Марсель, Франція, 1995), Першому Конгресі Української Протиепілептичної Ліги (Одеса, Україна, 1996), Першому Конгресі по неврологічній реабілітації (Лондон, Великобританія, 1996), Другому Конгресі Європейської Федерації Неврологічних товариств (Рим, Італія, 196), Першому Національному Конгресі товариства неврологів, психіатрів і наркологів України (Харків, Україна, 1996), Всесвітньому Конгресі психіатричної реабілітації (Белград, Югославія, 1997), ХХI Всесвітньому неврологічному конгресі (Буенос-Айрес, Аргентина, 1997), ХХII Міжнародному епілептичному конгресі (Дублін, Ірландія, 1997), Міжнародній конференції Української протиепілептичної ліги (Київ, Україна, 1998), III Міжнародної конференції Української протиепілептичної ліги (Київ, Україна, 1999), Східноєвропейської конференції “Епілепсія та клінічна нейрофізіологія” (Гурзуф, Україна, 1999), Х Міжнародному клінічному епілептологічному симпозіумі Базель-Клівленд (Білефельд, Німеччина, 1999), ХХIII Міжнародному епілептичному конгресі (Прага, Чехія, 1999). IV Міжнародній конференції Української Протиепілептичної Ліги (Київ, Україна, 2000), II Східноєвропейській конференції “Епілепсія та клінічна нейрофізіологія (Гурзуф, Україна, 2000), Науково-практичній конференції Харківського обласного товариства неврологів і психіатрів (Харків, Україна, 1995, 1997, 1999).

Публікації. Результати дисертації опубліковані у 36 друкованих працях, в тому числі у 20 фахових наукових виданнях (згідно переліку ВАК України), отримано 1 патент України.

Структура дисертації. Обсяг основного тексту дисертації складає 248 сторінок. Дисертація має вступ, 10 розділів, висновки, 31 таблицю, 11 малюнків. Список використаних джерел складає 475 найменувань, з яких 199 вітчизняних та країн СНД та 276 закордонних.

ЗМІСТ РОБОТИ

Було обстежено 284 хворих епілепсією. Питання про переважну локалізацію вогнища ураження вирішувалося на підставі аналізу неврологічного статусу, даних ЕЕГ, томографічних обстежень. Тип та частота пароксизмів, характер вираженості неврологічних порушень визначали клінічний підхід до класифікації хворих, яку здійснювали, користуючись класифікацією, прийнятою Міжнародною лігою боротьби з епілепсією в жовтні 1989 року в Нью-Дейлі (Бурд Г.С. 1995, Roger J. and al. 1992). Усім досліджуваним для уточнення характеру патологічного процесу проводили клініко-неврологічне обстеження. КТ- або ЯМР-томографічне дослідження мозку. Стан електрогенезу мозку визначали за результатами динамічного ЕЕГ обстеження з комп’ютерним картируванням одержаних даних.

Для визначення стану енергетичного обміну у досліджуваних хворих вивчався вміст АТФ та АДФ у плазмі крові, активність ферментів, вміст іонів та мікроелементів методами спектрометрії; плазменної фотометрії, атомно-абсорбційної спектрофотометрії з використанням хроматографічної методики (Асатиани В.С. 1969, Прохорова М.И. 1982). Для вивчення стану окислювально-відновних процесів були застосовані методи, які дозволяють судити про внутрішньоклітинний метаболізм (Мешкова Н. П., Сезерин С.Е. 1979, Прохорова М.И. 1982). Якісний бік окислювально-відновних процесів визначали, досліджуючи активність оксидоредуктаз та кіназ ферментів. Інтенсивність вільнорадикального окислення ліпідів досліджували методом кінетичних характеристик БХЛ (Мамедов Т.Г. 1982, Колб В.Г., Камышников В.С. 1982). Дослідження мозкової гемодинаміки проводилися з застосуванням ультразвукової доплерографії. Вибір цього методу був обумовлений тим, що по-перше, він дозволяє з високим ступенем точності лоцирувати артерії та вени основи мозку та визначати швидкісні параметри на всьому його протягу, а, по-друге, завдяки своїй неінвазивності та нешкідливості дає змогу проводити багаторазові дослідження в динаміці (Никитин Ю. М. 1995, Newel D.W., Aaslid R. 1992).

При порівнянні активності дегідрогеназ було виявлене зниження активності всіх вивчених ферментів цієї групи у хворих епілепсією порівняно з контрольною групою. Пригнічення ферментативної активності дегідрогеназ було статистично вірогідним у хворих при компенсації і декомпенсації захворюваня щодо контрольної групи. У пацієнтів з клінічною декомпенсацією захворювання спострігалося імовірно більш виражене зниження активності дегідрогеназ порівняно як з контрольною групою, так і з групою хворих, у яких дослідження проводилося в момент компенсації. При декомпенсації захворювання спостерігалося надто виражене пригнічення ферментативної активності дегідрогеназ, що свідчило про значний взаємозв’язок епілептогенеза та ферментативної активності цієї групи ензимів (таблиця 1). При дослідженні каталітичної активності ферментів, які беруть участь безпосередньо в розщепленні перекисів та формуванні антиоксидантної системи організму — каталази та периоксидази — спостерігалося її значне та імовірне пригнічення у хворих епілепсією порівняно з контрольною групою. У період декомпенсації захворювання ступінь пригнічення цих ферментів зростав, активність пероксидази в обстежених при декомпенсації епілепсії була імовірно нижчою, ніж у хворих при компенсації епілепсії. Зниження активності каталази під час декомпенсації захворювання мало характер статистичної тенденції. Усе це свідчить про зниження ферментативної антиокислювальної активності у хворих епілепсією. При декомпенсації захворювання цей процес поглиблюється та, очевидно, призводить до зриву компенсаторних механізмів, запускам менш ефективних шляхів утилізації перекисів та накопиченню токсичних продуктів пероксидації.

Таблиця 1

Стан активності ферментів плазми крові у хворих епілепсією при компенсації
та декомпенсації захворювання (в умовних одиницях).

Ферменти плазми крові | Перша група
(декомпенсація) | Друга група
(компенсація) | Контрольна група

ЛДГ | 1,133 0,182
р<0,001; р’<0,02 | 2,480 0,193
р<0,005 | 3,441 0,142

МДГ | 1,280 0,542
р <0,001; р’<0,002 | 2,115 0,234
р <0,02 | 2,613 0,171

-ГБДГ | 1,545 0,193
р <0,002; р’<0,02 | 2,015 0,232
р <0,05 | 2,666 0,197

КФК | 12,344 2,540
р <0,002; р’<0,02 | 20,312 1,681
р >0,05 | 23,320 1,433

ФФК | 8,943 0,592
р <0,005; р’<0,05 | 10,645 0,693
р<0,05 | 12,235 0,963

ГК | 10,242 0,913
р <0,005; р’<0,05 | 13,733 0,324
р >0,05 | 15,344 1,022

АСТ | 0,590 0,045
р <0,05; р’>0,05 | 0,642 0,036
р >0,05 | 0,752 0,037

АлТ | 0,075 0,004
р <0,05; р’>0,05 | 0,065 0,002
р <0,05 | 0,085 0,008

Цп | 318,0 9,62
р <0,05; р’<0,05 | 238,0 4,56
р >0,05 | 234,0 3,41

АД | 18,232 0,423
р <0,05; р’>0,05 | 17,323 0,344
р >0,05 | 15,624 1,342

Каталаза | 3,533 0,243
р <0,002; р’>0,05 | 4,232 0,432
р <0,05 | 5,623 0,432

Пероксидаза | 58,48 3,94
р <0,001; р’<0,02 | 75,03 4,21
р <0,02 | 90,83 4,74

ЩФ | 7,212 0,342
р <0,05; р’>0,05 | 6,023 0,234
р >0,05 | 5,982 0,243

р — достовірність відмінностей з контрольною групою

р’ — достовірність відмінностей між групами хворих

Для дослідження активності ферментів, які беруть участь у перенесенні фосфатних груп, були досліджені активність КФК, ФФК та ГК. Відзначено зниження активності цих ферментів у хворих з стійкою компенсацією епілепсії. Значне пригнічення цієї групи ферментів, яке спостерігалося при декомпенсації захворювання, було імовірним і порівняно з контрольною групою, а також з групою хворих з компенсованим захворюванням. Пригнічення кіназ плазми крові підтверджує порушення ферментативної регуляції енергетичних процесів організму, яке під час декомпенсації іноді має “обвальний” характер. Враховуючи суттєву роль кіназ у системі окислювального фосфорилювання, а також пригнічення активності цих ферментів, можна припустити, що порушене функціонування енергетичної системи АДФ-АТФ.

При оцінці активності ферментів у хворих з різними типами припадків під час компенсації захворювання імовірних відмінностей між активністю ферментів у групах хворих з генералізованими судомними припадками, абсансами, парціальними та поліморфними припадками виявлено не було, при декомпенсації захворювання відмінності в активності ферментів, що вивчаються, у хворих з різними типами припадків вищі, ніж при компенсації хвороби, але лише у рідких випадках сягають рівня статистичної тенденції.

Чітких закономірностей активності ферментів, що вивчалися, залежно від ведучого етіологічного фактора як при компенсації, так й при декомпенсації захворювання виявлено не було. Активність ферментів різних груп імовірно не відрізнялися у хворих з ідіопатичною епілепсією, епілепсією, викликаною інтоксикацією, ЧМТ, нейроінфекцією, судинним захворюванням або комбінацією цих факторів.

Таким чином, у хворих епілепсією пригнічується активність ферментів, які беруть участь в основних енергетичних циклах організму — циклі Кребса — МДГ та гліколізу — ГК, ФФК. Крім того, значно зменшується активність КФК, ферменту, каталізуючого створення найбільш енергетично багатої речовини головного мозку, який має здатність швидко вивільняти енергію фосфатного зв’язку. Окрім цього, пригнічується активність ЛДГ та ?-ГБДГ, ферментів, які беруть участь у сполученості цикла Кребса з гліколізом та окисленням жирних кислот.

Ферменти, що вивчаються, відіграють суттєву роль у каталітичному забезпеченні процесів вироблення, накопичення та вивільнення енергії, що дозволяє зробити висновок про недостатнє енергозабезпечення організму в цілому та головного мозку, зокрема, у хворих епілепсією.

Брутальні зміни активності ферментів, які беруть участь у перенесенні фосфатних груп спонукали до дослідження стану окислювального фосфорилювання у хворих епілепсією (таблиця 2).

Для цього у досліджуваних хворих визначався вміст у крові АТФ, АДФ, а також враховувалося співвідношення концентрації цих двох речовин у плазмі крові, оскільки воно дозволяє судити про енергетичні ресурси та енергетичні затрати організму, а почасти про інтенсивність окислювального фосфорилювання.

Таблиця 2

Стан окислювального фосфорилювання у хворих епілепсією |

Перша група (декомпенсація) | Друга група-(компенсація) | Контрольна група

Вміст АДФ | 90,1+8,3р <0,01; р< 0,002 | 120,2+7,3р>0,05 | 110,8+8,2

Вміст АТФ | 389,1+11,4р <0,001; р’< 0,002 | 540,4+12,3р>0,05 | 628,1+11,1

Індекс АДФ/АТФ | 0,23 | 0,19 | 0,17

р — достовірність відмінностей з контрольною групою

р’ — достовірність відмінностей між групами хворих

При компенсації захворювання спостерігається зниження вмісту АТФ та деяке збільшення вмісту АДФ у плазмі крові. Очевидно, має місце інтенсифікація утилізації АТФ з вивільненням енергії, необхідної для підтримання компенсованого стану організму.

Під час декомпенсації захворювання спостерігається значне пригнічення окислювального фосфорилювання, яке проявляється зниженням вмісту АДФ та АТФ, що свідчить про вичерпання енергетичних ресурсів організму. Індекс АДФ/АТФ найбільш високий у хворих з декомпенсацією захворювання, що також свідчить про виснаження системи енергоутворення у цих пацієнтів, при компенсації захворювання цей показник значно нижчий і не дуже відрізняється від відповідного показника контрольної групи.

Вміст АДФ і АТФ у плазмі крові хворих епілепсією при різних типах припадків різниться, але ці відмінності були недостовірними як при компенсації, так і при декомпенсації захворювання, хоча в ряді випадків мали характер статистичної тенденції. Вміст АДФ і АТФ у хворих з різною етіологією епілепсії імовірно не відрізнявся.

При компенсації і декомпенсації захворювання ступінь змін енергетичного обміну значно різниться. Під час компенсації спостерігається деяке пригнічення активності основних груп енергетично значущих та антиоксидантних ензимів — дегідрогеназ, кіназ, каталази та пероксидази. Ступінь пригнічення незначний, рідко виходить за межі фізіологічної норми , але все ж статистично імовірний. Стан окислювального фосфорилювання в цей період свідчить про те, що відбувається активне дефосфорилювання, яке, очевидно, спрямоване на енергетичне постачання організму, при зменшенні активності основних груп енергетичних ензимів, а також на енергетичну підтримку протиепілептичної системи, функціонування якої ґрунтується на подоланні оксидантного стресу, нормалізації мембранного іонного дисбалансу, нормалізації обміну нейромедіаторів та ряду інших механізмів, які вимагають енергетичних затрат (Годлевский Л.С. 1996, Шандра О.А. з співав. 1999, Mayersdorf A., Schmidt R.R. 1982).

При декомпенсації епілепсії пригнічення дегідрогеназ, кіназ, каталази і перокидаз набуває “обвального” характеру. Пригнічення цих груп ферментів стає більш значним, значно перевищує фізіологічну норму і свідчить про те, що основні енергетичні механізми організму (цикл Кребсу, гліколіз, пентозний цикл та ін.) не можуть функціонувати з достатньою ефективністю.

Вміст АТФ та АДФ у плазмі крові при декомпенсації епілепсії різко падає. При цьому зменшення вмісту АТФ дуже суттєве (на 38% процентів порівняно з контрольною групою). Вміст АДФ знижується на 20%. Усе це свідчить про те, що декомпенсація епілепсії призводить до значного порушення обміну високоенергетичних аденозинофосфатів й при цьому значно змінюються механізми енергетичного постачання організму в цілому, а оскільки тканина мозку є одним з основних споживачів енергії (Крижановский Г.Н. 1997, Рэкер Э. 1979), то й головного мозку.

Проведені дослідження вмісту натрію та калію в плазмі мозку дозволяють зробити висновок про порушення функції калій-натрієвого насосу у хворих епілепсією. Внаслідок цього калій, що вийшов з клітини, накопичується в міжклітинному просторі, в тому числі й в плазмі крові. При цьому збільшення вмісту натрію поза клітиною незначне і не в змозі компенсувати вміст калію. Через це змінюється Na/K співвідношення і створюються сприятливі умови для деполяризації клітинних мембран, у тому числі й мембран нейрона (таблиця 3).

Дослідження Са та Мg підтвердили, що при епілепсії створюються сприятливі умови для деполяризації мембран за рахунок входження у клітину Са2+, який, очевидно, є первинним унаслідок змін нейрорегуляторної регуляції і підвищення проникності мембрани через її ушкодження механічними, гіпоксичними та енергетичними факторами. В результаті у міжклітинний простір (у тому числі в плазму крові) виходять К+ та Мg2+, а до клітини компенсаторно надходить Na+, що створює умови для збільшення судомної готовності мозку за рахунок мембранного потенціалу і одночасно посилює зміни в енергетичному гомеостазі (таблиця 3).

Коливання вмісту електролітів при різних типах припадків були або недостовірними, або мали характер статистичної тенденції. Вплив етіологічних факторів епілепсії на стан електролітного обміну у хворих незначний.

Вміст мікроелементів при епілепсії зазнає виражених змін. Відзначається збільшення цинку у крові майже у всіх досліджуваних хворих. Найбільш значущим воно було у пацієнтів з частими припадками.

Епілепсія призводить до змін вмісту міді в крові. Спостерігалася гіперкупремія, рівень якої змінювався залежно від частоти пароксизмів і в значно меншому ступеню від характеру приступів. Найбільш високий рівень вмісту міді у сироватці крові виявлявся у хворих з декомпенсованою епілепсією. Рівень вмісту заліза в плазмі крові хворих епілепсією змінюється значно меншою мірою і має певну значущість лише у хворих з частими епілептичними припадками (таблиця 3).

Таблиця 3

Вміст електролітів та мікроелементів у плазмі крові хворих епілепсією

Метал,
що вивчався | Перша група

(декомпенсація) | Друга група
(компенсація) | Контрольна група

Натрій | 149,9+9,1
р >0,05; р’> 0,05 | 147,2+10,9
р>0,05 | 143,8+7,1

Калій | 5,15+0,17
р <0,01; р’< 0,05 | 4,75+0,12
р<0,05 | 4.37+0,08

Співвідношення
натрій/калій | 29,10+1,80
р <0,01; р’< 0,05 | 30,99+0,92
р<0,02 | 32,98+1,18

Кальцій | 2,28+0,19
р <0,001; р>0,005 | 2,46+0,11
р>0,05 | 2,53+0,02

Іонізований
кальцій | 1,08+0,04
р <0,001; р’< 0,05 | 1,14+0,03
р<0,01 | 1,27+0,02

Магній | 1,25+0,07
р <0,01; р’< 0,05 | 1,17+0,06
р<0,01 | 0,93+0,05

Са2+/Мg | 0,86+0,05
р <0,001; р’<0,05 | 0,97+0,06
р<0,001 | 1,37+0,03

Залізо | 20,51+0,63
р >0,05; р’> 0,05 | 18,72+0,39
р>0,05 | 18,77+0,47

Мідь | 26,46+0,73
р <0,01; р’<0,01 | 19,74+0,66
р>0,05 | 18,70+0,41

Цинк | 31,31+0,65
р <0,01; р’<0,05 | 27,73+0,51
р<0,05 | 26,78+0,52

р — достовірність відмінностей з контрольною групою

р’ — достовірність відмінностей між групами хворих.

Основний показник інтенсивності ВРО — БХЛ у досліджених хворих імовірно вищий, ніж у контрольній групі.

Підвищення власного світіння для декомпенсації захворювання більш значуще, ніж при компенсації епілепсії, і становить відповідно 34,8% та 26,1%. Відмінності в інтенсивнності спонтанної БХЛ у досліджуваних групах хворих недостовірні. Зміни індуційованої БХЛ у досліджуваних хворих були більш суттєвими. При вивчені середнього показника максимуму зблиску спостерігалося зростання цього показника у хворих епілепсією як при компенсації, так і при декомпенсації захворювання — відповідно 21,7% та 46,2%.

Сумарний показник індуційованої БХЛ за визначений відрізок часу у досліджуваних хворих також суттєво зростав. При компенсації захворювання зростання становило 40,8% при декомпенсації 79,5% (таблиця 4).

Таблиця 4

БХЛ плазми крові у хворих епілепсією ( у імп/сек)

Групи
досліджених | Власне світіння плазми крові (БХЛ) | БХЛ, індуційована Н2О2 (максимум зблиску)

Максимум
зблиску | Сума
за 3 хв.

Перша група (декомпенсація) | 3,8 + 0,4
р<0,002;р’>0,005 | 197,6 + 10,5
р<0,02;р<0,05 | 18747,4 + 1033,5
р <0,005; р’<0,05

Друга група компенсація | 3,1 + 0,3
р<0,005 | 162,2 + 9,9
р <0,005 | 13653,3 + 12110
р <0,005

Контрольна група | 2,2 + 0,2 | 122,8 + 14,6 | 8996,8 + 985,3

р — достовірність відмінностей з контрольною групою

р’ — достовірність відмінностей між групами хворих

При порівнянні інтенсивності БХЛ під час припадків різних типів та різній етіології епілепсії імовірних відмінностей виявлено не було.

Таким чином, можна говорити про інтенсифікацію вільнорадикального окислення у хворих епілепсією.

При такому значному зростанні інтенсивності ВРО неминуче будуть накопичуватимуться токсичні проміжні та кінцеві продукти неферментативного окислення, які, з одного боку, будуть справляти загальнотоксичний вплив на організм, а з іншого — гальмувати нормальний перебіг утилізації кисню та посилювати порушення енергетичного обміну. Отже при епілепсії розвивається оксидантний стрес, який корелює з порушеннями енергетичного обміну.

Стан мозкової гемодинаміки у хворих епілепсією — один з факторів, які впливають на метаболізм головного мозку, оскільки вона багато в чому визначає оксигенацію та енергопостачання головного мозку.(Погодаєв К.И. 1986, Дзяк Л.А. 1999, Charpentier P. and al. 1999) З іншого боку, основні показники енергетичного обміну впливають на стан мозкової гемодинаміки. Тому вивчався стан кровопостачання мозку у хворих епілепсією при компенсації та декомпенсації захворювання з допомогою ультразвукової доплерографії. Стан мозкового кровотоку досліджувався у 76 хворих при декомпенсації захворювання та з тривалою компенсацією епілепсії.

Лінійна швидкість кровотоку (ЛШК) у магістральних артеріях головного мозку хворих імовірно не відрізнялася від контрольних значень. Середнє значення ЛШК достовірно не змінюється при компенсації або декомпенсації захворювання.

При компенсації захворювання асиметрія ЛШК по різних артеріях мозку зустрічається надзвичайно рідко і становить ті ж значення, що й в контрольній групі (10-15 %). У період клінічної декомпенсації у 69 пацієнтів спостерігалися зміни церебральної гемодинаміки, які проявилися асиметрією ЛШК по магістральних інтракраніальних судинах. Асиметрія становила 25-35% і зустрічалася в різних судинних ділянках:

у передніх мозкових артеріях — у 8 хворих;

у середніх мозкових артеріях — у 23 хворих;

у задніх мозкових артеріях — у 24 хворих;

у хребетних артеріях — у 18 хворих.

Дослідження індексу пульсації у хворих показали, що він зростає в усіх судинних басейнах головного мозку при декомпенсації захворювання. При компенсованому процесі індекс пульсації імовірно не відрізнявся від цього показника в контрольній групі, але все ж був дещо вищим. При декомпенсації епілепсії найбільш виражено й імовірно індекс пульсації підвищувався в передній, середній та задній мозкових артеріях, меншою мірою — у внутрішній сонній та хребтових. Індекс пульсації був найбільш значно збільшеним у хворих з інтракраніальною гіпертензією (таблиця 5).

Таким чином, при декомпенсації епілепсії у хворих розвиваються суттєві зміни артеріального кровотоку. Ступінь вираженості цих змін недостатній для того, щоб говорити про брутальну артеріальну дисциркуляцію (Нікітін Ю.М, 1995,

Дзяк Л.А., 1999). Однак наявні зміни свідчать про те, що при декомпенсації захворювання внаслідок почастішання припадків у хворих розвивається локальна або дифузна вазоспастична реакція, яка при її неодноразовому повторенні призводить до стійкої асиметрії ЛШК у різних судинних басейнах головного мозку. При декомпенсації захворювання значно більше змінюється у хворих пульсаційний індекс, який свідчить про пружно-еластичні властивості судинної системи. Пояснити збільшення пульсаційного індексу, що спостерігається, можна впливом на судину зовні, тобто або підвищенням тиску у порожнині черепу або зміною стану гліальної та нервової тканини яка оточує судину.

Таблиця 5

Пульсаційний індекс у хворих епілепсією при компенсації та декомпенсації захворювання

Артерії | Перша група
(декомпенсація) | Друга група
(компенсація) | Контрольна група

Внутрішня сонна | 1,10 + 0,21
р <0,05; р’>0,05 | 0,91 + 0,17
р>0,05 | 0,84 + 0,18

Передня мозкова | 1,22 + 0,18
р <0,005; р’<0,01 | 0,89 + 0,19
р>0,05 | 0,85 + 0,20

Середня мозкова | 1,24 + 0,19
р <0,005; р’<0,005 | 0,86 + 0,13
р>0,05 | 0,83 + 0,21

Задня мозкова | 1,19 + 0,21
р <0,01; р’>0,01 | 0,80 + 0,19
р>0,05 | 0,79 + 0,22

Хребтова | 1,15 + 0,19
р <0,05; р’<0,05 | 0,84 + 0,24
р>0,05 | 0,83 + 0,23

Основна | 1,18 + 0,21
р <0,02; р’<0,05 | 0,85 + 0,21
р>0,05 | 0,83 + 0,21

р — достовірність відмінностей з контрольною групою;

р’ — достовірність відмінностей між групами з компенсованою та декомпенсованою епілепсією.

Під час вивчення венозного кровотоку практично в усіх досліджуваних було виявлене збільшення ЛШК в основній вені Розенталя і в прямому синусі (досліджувалась систолічна швидкість венозного кровотоку при декомпенсації епілепсії відповідно до 23,4 см/с та 27,2 см/с, або на 24% та 28%). Крім того, в цій групі в очних венах 44 хворих спостерігався ретроградний низькоамплітудний кровотік. У контрольній групі цей феномен не був зафіксований, а у групі хворих з компенсацією захворювання його виявили у двох чоловік. Досліджувався також венозний кровотік у хребетному венозному сплетінні з ортостатичними навантаженнями. У контрольній групі виявити кровотік у хребетному сплетінні вдавалося лише у вертикальному положенні серед хворих з компенсованою епілепсією, у чотирьох хворих визначався у горизонтальному та вертикальному положенні тіла, в решти — лише у вертикальному. При декомпенсації захворювання кровотік по хребетному венозному сплетінню визначався у 42 досліджуваних у горизонтальному та вертикальному положенні тіла — у чотирьох хворих, у горизонтальному положенні його виявити не вдалося.

У результаті проведеного дослідження мозкового кровотоку у хворих епілепсією було встановлено, що при компенсації захворювання у пацієнтів не спостерігалося значущих змін артеріального та венозного кровотоку. Декомпенсація епілепсії призводить до явищ вазоспазму, а також порушенню пружно-еластичних властивостей судинної системи — як артерій, так і вен головного мозку. Цей феномен пояснюється, очевидно, підвищенням внутрішньочерепного тиску, яке супроводжує декомпенсацію епілепсії та призводить до посилення екстравазальної опірності кровотоку. З урахуванням гістоанатомічних особливостей будови артеріальної та венозної судинних систем цей феномен справляє значно більший вплив на венозний кровотік і проявляється підвищенням ЛШК в інтрацеребральних венах і включенням резервних механізмів венозного відтоку з порожнини черепу. Виявлені при дослідженні кровотоку зміни — достовірно прямо або обернено — корелюють з основними показниками енергетичного обміну організму.

Хворі епілепсією тривалий час вживають різні антиконвульсанти, котрі як біохімічно активні речовини самостійно або через своїх метаболітів впливають на багато які процеси обміну, в тому числі на ті з них, що відповідають за енергетичне постачання організму.

При вивченні впливу похідних вольпрєвої кислоти, карбамазепіну, дифеніну та фенобарбіталів на стан активності ферментів досліджувалася активність дегідрогеназ та кіназ плазми крові, які найбільш активно беруть участь в енергетичному обміні й активність яких найбільш сильно змінюється у хворих епілепсією.

У хворих, які одержували антиконвульсанти різних груп, стан енергетичного обміну при компенсації захворювання дещо різнився. Найбільш вираженими його зміни були на рівні активності ферментів, які каталізують реакції енергетичного обміну. Використання фенобарбіталу та дифеніну супроводжується більш значним зменшенням активності усіх груп ферментів, які беруть участь у каталізі різних ланок енергетичного обміну, ніж застосування карбамазепіну і особливо похідних вольпроєвої кислоти. Ступінь пригнічення активності енергетичних ферментів при прийомі останніх препаратів значно і часто імовірно нижчий.

Вплив препаратів на окислювальне фосфорилювання був виражений значно менш, ніж на ферментативну активність. При прийомі дифеніну, фенобарбіталу та карбамазепіну не було встановлено суттєвих та достовірних відмінностей у вмісті АДФ та АТФ у плазмі крові; для вольпроатів показники були ближчі до величин, які мали місце в контрольній групі, тобто вміст АТФ зростав (але не досяг контрольних показників).

При декомпенсації захворювання активність ферментів, які беруть участь в енергетичному обміні, значно знижується, однак ступінь цього зниження залишить не лише від компенсованості процесу, але й від того, антиконвульсант якої групи приймає хворий (хоча й меншою мірою). Найбільше пригнічення ферментативної активності спостерігається при вживанні фенобарбіталових препаратів та аналогів дифеніну. Дещо менше подібне пригнічення відмічено у хворих, які одержували карбамазепін та його аналоги. Найбільш висока ферментативна активність спостерігалася у пацієнтів, які приймали вольпроати. Однак у всіх цих хворих активність досліджуваних ферментів була достовірно нижчою, ніж у контрольній групі, і відповідно в групах хворих з компенсованою епілепсією, які одержували аналогічні антиконвульсанти, і ніж середні показники ферментативної активності у хворих з компенсованою епілепсією.

Досліджувався енергетичний обмін у хворих, яким внаслідок декомпенсації захворювання замінили антиконвульсант. В результаті призначення нового препарату у вивчаємих пацієнтів наставала клінічна та ЕЕГ компенсація. Дослідження проводилися до початку призначення нового препарату і через 1-1,5 місяця після припинення припадків, що супроводжувалося поліпшенням ЕЕГ показників.

При досягненні компенсації захворювання, завдяки заміні антиконвульсанта, у всіх хворих спостерігалася значна активація енергетичного обміну, однак при компенсації, досягнутій в результаті переходу на фенобарбітал, ступінь цієї активації був значно нижчий. Інакше кажучи: на ступінь компенсації енергетичного обміну впливає й новий призначений антиконвульсант. Це необхідно враховувати при заміні препарату, оскільки призначення фенобарбіталу і, очевидно, дифеніну уповільнює активацію енергетичного обміну, яка настає при компенсації захворювання. Прийом же карбамазепіну, і особливо препаратів вольпроєвої кислоти або не впливає на стан енергетичного обміну, або посилює його активацію. Енергетичний обмін нормалізується під впливом компенсації захворювання, а, можливо, вольпроєва кислота за рахунок впливу на обмін ГАМК сприяє його активації. Таким чином, переведення хворих на похідні вольпроєвої кислоти та аналоги карбамазепіну сприяє більш швидкій і вираженій нормалізації енергетичного обміну, що, можливо, робить ремісію захворювання, досягнуту в результаті переходу на ці препарати, більш стійкою.

Враховуючи вираженість дезорганізації енергетичного обміну при епілепсії, нами було зроблено спробу вивчення можливості медикаментозного впливу на процеси енергозабезпечення організму хворих й впливу такого діяння на клінічну та ЕЕГ картину захворювання.

Для цього 55 досліджуваним при розвитку клінічної та ЕЕГ декомпенсації перед заміною антиконвульсанта або збільшенням його дозування проводилося лікування, спрямоване на інтенсифікацію окислювального фосфорилювання, посилення активності окислювально-відновних ферментів, активацію тканинного дихання. У різних сполученнях використовувалися препарати — АТФ, фосфоден, кокарбоксилаза, есенціале, актовегін або солкосерил, цитохром, піридоксин, фолієва кислота, діпромоній. Враховуючи активацію ВРО та зниження активності антиокислювальних ферментів при декомпенсації епілепсії до комплексу терапії включали токоферол. Доза антиконвульсанта під час проведення курсу лікування не змінювалась. Порівняння проводилося з групою з 10 хворих епілепсією, яким з різних причин після декомпенсації захворювання не було проведене лікування, а також з контрольною групою.

У результаті проведеного лікування у 23 хворих настала компенсація стану, яка тривала не менше трьох місяців після закінчення курсу терапії. У цих пацієнтів вдалося добитися контролю припадків; при динамічному ЕЕГ дослідженні спостерігалося значне зменшення представленості ЕЕГ феноменів. Через три місяці після проведення лікування ЕЕГ показники