ХАРКІВСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

ЛАПШИНА Лариса Андріївна

УДК 616.12 – 008.331.1 – 037-08:616.78

РОЛЬ ДИСФУНКЦІЇ ГУМОРАЛЬНИХ І ГЕМОДИНАМІЧНИХ МЕХАНІЗМІВ В РЕАЛІЗАЦІЇ ФАКТОРІВ РИЗИКУ, ПРОГНОЗІ ТА ЛІКУВАННІ

АРТЕРІАЛЬНОЇ ГІПЕРТЕНЗІЇ

14.01.11 – Кардіологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

ХАРКІВ-2001

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Харківському державному медичному університеті МОЗ України.

Науковий консультант – академік НАН і АМН України, РАМН, доктор медичних наук, професор МАЛА Любов Трохимівна, Харківський державний медичний університет МОЗ України, завідувач кафедри госпітальної терапії та клінічної фармакології.

Офіційні опоненти:

·

·

·

Провідна установа – Національний медичний університет ім. О.О.Богомольця МОЗ України, м. Київ, кафедра пропедевтики внутрішніх хвороб.

Захист відбудеться: "_28__" _лютого_ 2002 р. о _13-30_ годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.600.04. при Харківському державному медичному університеті (61022, м. Харків, пр. Леніна, 4).

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Харківського державного медичного університету (61022, м. Харків, пр. Леніна. 4)

Автореферат розісланий "_24__" __січня__ 2002 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради,

доцент Л.І.Овчаренко

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Проблема артеріальної гіпертензії (АГ) є однією з найбільш актуальних у кардіології і перспективних з погляду первинної і вторинної профілактики серцево-судинних ускладнень. Державний масштаб організації допомоги хворим АГ забезпечується "Програмою профілактики і лікування артеріальної гіпертензії в Україні". За результатами епідеміологічного дослідження, АГ у нашій країні страждає біля 13 млн. чоловік, у половини з них зареєстрована погранична артеріальна гіпертензія (ПАГ) (І.П.Смірнова, І.М.Горбась, О.О.Кваша, 1998). ПАГ є головним чинником ризику АГ і відрізняється від стабільної не тільки рівнем артеріального тиску (АТ), але і можливістю зворотнього розвитку (В.А.Алмазов, Е.В.Шляхто, Л.А.Соколова, 1992; М.С.Кушаковский; Р.Г.Оганов, 1999; S.Julius, 1999; M.Stimpel, 1996; ВООЗ/МТАГ, 1999). У зв'язку з цим у структурі первинної профілактики АГ основна роль при-ді-ля-ється своєчасному виявленню ПАГ і попередженню її еволюції в АГ. Основний контингент хворих із стабільною гіпертензією складають хворі з м'якою гіпертензією, що характеризується "далеко не м'яким" ризиком сер-цево-судинних ускладнень (Е.Н.Амосова, 1998, Є.Я.Ніколенко, 1998; Г.Г.Арабидзе, Ю.Б.Белоусов, Ю.А.Карпов, 1999; Л.Т.Мала та співавт., 1999; О.П.Свіщенко, В.М.Коваленко, 2001; ВООЗ/МТАГ, 1999; О.М.Ковальова, 2000; T.Kurtz, 1994; J.Menard et al., 1995). У цій групі основу вторинної профілактики складає визначення тактики ведення хворих, тобто своєчасне вирішення питання про доцільність і своєчасність диференційованої медикаментозної терапії. Найбільш популя-рним підходом до рішення цієї проблеми є аналіз і урахування чинників судинного ризику, серед яких можна виділити епідеміологічні, клінічні, патогенетичні чинники ризику, разом з цим, взаємовідносини між ними вивчені недостатньо.

Актуальність теми. Нейрогуморальна регуляція судинного тонусу і водно-сольового балансу при АГ характеризується десинхронізацією вазоконстрикторних і вазорелаксуючих систем-антагоністів, разом з цим, їх роль у реалізації чинників ризику АГ і найбільш верифікованого чинника ризику – обтяженої спадковості (ОС) – вивчена недостатньо. Поряд з установленими генетичними дефектами при АГ (M.Stimpel, 1996), обгово-рюються визначені фенотипичні риси, які влас-тиві нейрогуморальним системам: гіперкатехоламінемія, дефіцит калікреїну, ПГЕ1, ПНУЧ, ЕДПЧ (O.Carretero, A.Scicli, 1995; F.Haddy, V. Buckalew, 1995; S. Julius, S. Nesbitt, 1996; J. Quilley et al., 1995). Співвід-но-шенню цих та інших вазопресорних і вазодилататорних систем з ОС при ранніх стадіях артеріальної гіпертензії (РСАГ) присвячені поодинокі роботи, разом з цим, знання цього питання необхідно не тільки для розуміння патогенезу АГ, але, також, в аспекті планування лікувально-профілактичних заходів.

Останні роки наявність гіпертрофії міокарду лівого шлуночка (ГЛШ) при АГ, як чинника серцево-судинного ризику, стала предметом активного об-го-ворення (Е.Н.Амосова, 1997; П.В.Бигар, 1995; А.И.Дядык с соавт., 1995; Г.В.Дзяк, Л.И.Васильева, 1998; R.Devereux, M.Roman, 1995). Водночас, при ПАГ у 20-38випадків визначається ГЛШ. Недостатньо вивчені ней-ро-гуморальні та гемодинамічні детермінанти варіанта перебігу РСАГ з ГЛШ, при якому ще відсутні такі причини гіпертонічного ремоделювання міокарду, як його перевантаження тиском і обсягом.

Різноманітність функцій нейрогуморальних систем, численні прямі і зворотні зв'язки між ними, можливість екзогенних впливів обмежують оцінку їх прогностичної значимості. Нечисленні проспективні дослідження показують значення гіперфункції симпато-адреналової системи для еволюції ПАГ у гіпертонічну хворобу (ГХ) (R.Victor, A.Mark, 1995), існують спосте-реження про більш високу частоту ускладнень АГ при високоренінній гіпер-тензії (J.Laragh, 1995; K.Allikmets et al., 1999). Визначення ролі дисфункції гу-мора-льних систем як патогенетичних чинників ризику для прогнозу ПАГ розкриває нові можливості первинної профілактики АГ.

Велике значення в оцінці ступеня дисфункції гемодинамічних і нейро-гумо-ральних регуляторних механізмів набула система навантажувальних тестів, яка більш яскраво виявляє відхилення від норми при ПАГ і ГХ гемо-ди-на-мічних, вазоконстрикторних, вазодилататорних, натрійуретичних ланок регуляції (В.А.Алмазов, Е.В.Шляхто, Л.А.Соколова, 1992; Д.М.Аронов, В.П.Лупанов, 1995; И.Г.Березняков, 1999; H.Janasek-Sitkowska, 1994). Кожний вид навантаження моделює певний екзогенний вплив і включення відповідних гомео-статичних реакцій, роль навантажувальних тестів полягає у визначенні голов-ної ланки патогенезу АГ у кожному конкретному випадку, що, без-сум-нівно, може мати практичний вихід у первинну і вторинну профілактику АГ. Лікування АГ в обов'язковому порядку включає боротьбу з чинниками ризику, що складають базову основу при усіх формах і стадіях АГ. Разом з тим, є контингент хворих з ПАГ і РСАГ, якому, незважаючи на помірне під-ви-щен-ня АТ, повинна проводитися медикаментозна терапія. Лише деякі повідомлення присвячені використанню показників навантажувальних тестів для вибору виду медикаментозної терапії РСАГ (Р.В.Бузунов, Ю.В.Зимін, 1992).

У зв'язку з вищевикладеним, поглиблене вивчення патогенетичних ха-рак-теристик чинників ризику, порушень адаптаційної функції гуморальних систем, прогностичних маркерів ПАГ має наукове і практичне значення для удосконалення первинної і вторинної профілактики артеріальної гіпертензії.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Тема дисерації є фрагментом наукових досліджень по проблемі "Артеріальна гіпертонія, атеросклероз, ішемічна (коронарна) хвороба серця" Харківського дер-жавного медичного університету в рамках планових наукових праць, що ви-конувалися на кафедрі госпітальної терапії і клінічної фармакології про-тя-гом 1995-2000 рр. (№ держреєстрації 01990001775). Автор є відповідальним виконавцем теми.

Мета роботи і завдання дослідження. Мета роботи полягає в обгрун-ту-ванні ролі дисфункції гемодинамічних і гуморальних гомеостатичних механізмів у реалізації чинників ризику, адаптаційних реакцій на модельовані стреси, прогнозі ранніх стадій артеріальної гипертензії та удосконаленні на цій основі індивідуальних методів її лікування.

Завдання дослідження:

1. Вивчити стан гемодинамічних, морфофункціональних показників міокарду, симпато-адреналової, ренін-ангіотензинової, калікреїн-кінінової сис-тем, ейкозаноїдів, ?-ендорфіну, передсердного натрійуретичного чинника, ендо-генного дигіталісоподібного чинника при пограничній і стабільній арте-рі-альній гіпертензії в залежності від обтяженої спадковості.

2. Дослідити стан гемодинаміки, вазодилататорних і вазо-кон-стрикторних механізмів при пограничній і стабільній артеріальній гіпертензії в залежності від наявності гіпертрофії міокарду лівого шлуночка.

3. Визначити характер і вираженість реакції гемодинаміки і гормо-нальних систем на функціональні тести: пробу з дозованим фізичним наван-та-женням (велоергометрічна проба – ВЕМ), психоемоційним навантаженням ("інформаційна проба"), гострі медикаментозні проби з фуросемідом і каптоприлом при пограничній і стабільній артеріальній гіпертензії.

4. За результатами 2-річного спостереження вивчити можливість вико-рис-тання характеристик гемодинаміки, морфофункціональних і гормо-наль-них показників, отриманих у базальних умовах і при проведенні наван-тажувальних тестів, для прогнозування переходу пограничної артеріальної гіпертензії в гіпертонічну хворобу.

5. Розробити і впровадити показання і методи диференційованої терапії ранніх стадій АГ за результатами навантажувальних функціональних тестів.

Об'єкт дослідження: артеріальна гіпертензія.

Предмет дослідження: дисфункція вазоконстрикторних і вазо-ди-ла-та-торних систем, натрійуретичних чинників, центральної і периферичної гемодинаміки при артеріальній гіпертензії, її співвідношення з чинниками ризику (обтяжена спадковість, гіпертрофія міокарду лівого шлуночка), маркери прогнозу пограничної артеріальної гіпертензії.

Методи дослідження:

для вивчення стану гуморальних пресорних систем проведене визна-чен-ня активності реніну, концентрації альдостерону, простагландіну Ф2б, тромбоксану В2, в-?ндорфіну радіоімунними методами; ендотеліну-1 – імуно-ферментним методом, активності карбоксипептидази-N, добової екскреції катехоламінів – спектрофлюорометричними методами;

для вивчення стану гуморальних депрессорних систем проводилося визначення простагландіну Е1, 6-кето-ПГФ1б радіоімунними методами, цГМФ імуноферментним методом, активності калікреїну спектрофотометричним методом;

дослідження натрійуретичних чинників включало визначення рівня ПНУЧ радіоімунним методом, ЕДПЧ ферментативним методом по ступеню інгібування стандартного препарату Na+-K+-АТФази;

з метою визначення стану гемодинаміки і структури міокарду про-ве-дені ехокардіографія, тетраполярна грудна реографія, венозна оклюзійна плетизмографія;

оцінка дисфункції гуморальних систем при пограничній і стабільній гіпертензії проведена по визначенню відповіді на фізичне, психоемоційне навантаження, медикаментозні проби з фуросемідом і каптоприлом;

з метою визначення ролі клінічних і патогенетичних критеріїв ризику прогресування пограничної артеріальної гіпертензії в стабільну проведене 2-річне спостереження за пацієнтами з ПАГ з дослідженням вихідних показників методом аналізу функції розподілу щільності імовірності.

Наукова новизна отриманих результатів.

1. У роботі одержали подальший розвиток уявлення про гемодинамічну і нейрогуморальну неоднорідність РСАГ, у тому числі ПАГ, з перевагою над-лишкових характеристик, які свідчать про перенапругу компенсаторних механізмів.

2. Показано, що в процесі еволюції АГ від ПАГ до ГХ при наявності ОС швидше прогресують гіпертонічні зміни структури міокарду і гемодинаміки: від переваги гіперкінетичного типу при ПАГ з ОС до більш яскраво вираженого гіпокінетичного типу при ГХ II стадії з ОС; більш високі показники гіпертрофії міокарда лівого шлуночку, більш швидке про-грес-ування зниження інотропної функції і збільшення камер лівого шлуночку при ПАГ, ГХ I і ГХ II стадій з ОС.

3. Вперше показано, що виразніше фенотипичні дефекти нейро-гу-мо-ральних систем виявляються при функціональних пробах. При цьому найбільше схильна до генетичних впливів при АГ реактивність локальних гормонів (кініни, ейкозаноїди), при деяких модельованих стресах виявлялися генетичні особливості ренін-ангіотензинової системи, -ендорфіну, ПНУЧ.

4. Обгрунтовано положення про те, що АГ з ОС є варіантом прискореного розвитку хвороби, що виявляється в більш глибоких порушеннях гемодинаміки і гуморальних адаптаційних механізмів.

5. Встановлено, що дозоване фізичне навантаження є найбільш де-мон-стра-тивним тестом, при якому найбільшою мірою проявилася еволюція ком-пен-саторних нейрогуморальних механізмів у міру стабілізації АГ. Максимальна реактивність пресорних вазоактивних субстанцій, натрій-уретичних чинників, -ендорфіну проявилася при ПАГ, зниження ступеня від-повіді спостерігалося при ГХ II стадії. Для депресорних систем характерно пригнічення відповіді на велоергометрію, що прогресує від ПАГ до ГХ II стадії.

6. Вперше виявлені нові особливості реакції гуморальних систем на проведення психоемоційного навантаження "інформаційна проба": на відміну від здорових, у яких відбувалася активація гуморальних систем, при ПАГ, ГХі ГХ II стадії спостерігалася депресія або відсутність реакції вазо-кон-стрик-торних і вазодилататорних систем з одночасним збільшенням рівня -ендорфіну. Можна вважати, що цілеспрямований вплив на емоціогенні структури супроводжується надлишковим викидом ендогенних опіоїдних пептидів, у тому числі -ендорфіну, який за допомогою пригнічення симпато-адреналової системи викликає астенічні реакції інших супідрядних катехоламінам гуморальних систем.

7. Показано, що вже при ПАГ з ОС є порушення гомеостатичної функції нейро-гуморальних систем у відповідь на гостру деплецію хлористого натрію, прогресування АГ супроводжується закріпленням об'єм-натрій-залежних механізмів гіпертензії. Підставою для цього явилася гостра проба з фуросемідом, що викликала відмінну від контролю реакцію адаптогенних гормонів при ПАГ, ГХ I і ГХ II стадії.

8. Виявлено чіткий зв'язок між збільшенням маси міокарда лівого шлуночка, і ангіоспастичними змінами судин сітківки, гіперфільтрацією, гіпер-кінетичним типом циркуляції, підвищеною реакцією систолічного ар-тері-ального тиску (САТ) і частоти серцевих скорочень (ЧСС) при вело-ерго-мерії, САТ при психоемоційному навантаженні, збільшенням добової екс-кре-ції адреналіну, норадреналіну, рівнів альдостерону, ПГЕ1, ПГФ2, активності калі-кре-їну в плазмі крові. Вищевикладене показує, що гіпертрофія лівого шлуночка (ГЛШ) при ранніх стадіях АГ асоціюється з гіперергічним станом регуляторних систем.

9. За результатами 2-річного спостереження обгрунтовано уявлення про патогенетичні чинники ризику переходу ПАГ у ГХ, до числа яких віднесені гіперкінетичний тип циркуляції, гіперактивність симпато-адрена-лової системи, високі або низькі рівні ПГЕ1, активності реніну, калікреїну, високі показники ПГФ2, тромбоксану В2, 6-кето-ПГФ1, ряд показників функці-ональних тестів і клінічних чинників ризику, таких як гіпер-філь-трація, ГЛШ, ангіопатія сітківки, тахікардія.

10. Удосконалено рекомендації по лікуванню РСАГ, у тому числі ПАГ, -адреноблокаторами, дигідропіридинами, --адреноблокаторами, інгібі-то-рами АПФ у залежності від показників функціональних проб і наявності чинників ризику.

Практична значимість отриманих результатів.

1. Показано, що нейрогуморальні і гемодинамічні характеристики ПАГ в умовах спокою і при навантажувальних тестах відрізняються від контрольної групи і наближаються до артеріальної гіпертензії, що підтверджує необхідність проведення лікувально-профілактичних заходів у цій групі.

2. Виділено особливості перебігу РСАГ з ОС: гемодинамічні і морфофункціональні порушення в цій групі випереджають такі порушення в групі без ОС; знайдені відмітні фенотипічні особливості нейрогуморальних систем в умовах спокою, що збільшуються при функціональних тестах. Ці результати послужили підставою для концепції про більш швидке прогресування АГ у хворих з ОС, чим і обгрунтоване раннє призначення медикаментозної терапії при РСАГ з ОС.

3. Обгрунтовано необхідність медикаментозної терапії РСАГ з наявністю ГЛШ як чинника судинного ризику і показника гіперергічного стану систем регуляції.

4. Визначено чинники ризику прогресування ПАГ у ГХ, що підтверджені результатами 2-річного спостереження і математичного аналізу вихідних показників за допомогою функції розподілу щільності імовірності (ФРЩІ), при наявності маркерів трансформації ПАГ у ГХ доцільно проведення медикаментозної терапії.

5. Апробовані і впроваджені в практику показання до індивідуального вибору антигіпертензивної терапії РСАГ -адреноблокаторами, --адреноблокаторами, дигідропіридинами, інгібіторами АПФ, діуретиками в залежності від показників функціональних (дозоване фізичне, психоемоційне навантаження) і медикаментозних тестів з фуросемідом і каптоприлом .

Результати дослідження впроваджені та використані у роботі клініки Інституту терапії АМН України (м.Харків), Інституту неврології, психіатрії та наркології АМН України (м.Харків), лікувальних закладів м.Харкова та області: 28-ї клінічної лікарні м.Харкова, студентської лікарні №20, Харківської обласної клінічної лікарні, Красноградської, Зачепилівської, Ізюмської, Чугуївської, Куп'янської центральних районних лікарень, Харківської обласної поліклініки Південної Залізниці, лікувальних закладів Сумської, Полтавської, Львівської, Донецької областей, що підтверджено актами впровадження.

Матеріали дисертації впроваджені і використовуються у педагогічному процесі на кафедрі госпітальної терапії і клінічної фармакології Харківського державного медичного університету, у лекціях на курсах стажування та інформації в Інституті терапії АМН України (м.Харків).

За матеріалами дисертації існує 2 рішення на видачу патенту України. Результати дисертації відображені у навчальному посібнику МОЗ України для студентів і інтернів медичних вузів та інститутів удосконалення лікарів "Клінічна фармакологія" (1995), методичних вказівках для студентів старших курсів та лікарів-інтернів.

Особистий внесок здобувача. Автором самостійно виконаний увесь клінічний етап обстеження (371 хворий), що включає вибір контингенту обстежених, огляд, фізикальне обстеження, аналіз результатів лабораторних, біохімічних, інструментальних даних у хворих і в контрольній групі (52 чоловік). Особисто розроблена схема спеціального обстеження, що відповідає меті та завданню дисертації, із застосуванням методів дослідження нейрогуморальних систем, центральної, периферичної гемодинаміки, морфофункціональних показників. Самостійно виконаний аналіз патогенетичних характеристик РСАГ у залежності від ОС, наявності ГЛШ, функціональні проби з ВЕМ і психоемоційним навантаженням (ПЕН), медикаментозні проби з фуросемідом і каптоприлом, вивчений варіант терапії АГ у залежності від показників функціональних проб, здійснене 2-річне проспективне спостереження за хворими з ПАГ. Особисто визначені мета і завдання дисертації, розроблені і заповнені карти обстеження хворих, сформована і проаналізована комп'ютерна база даних, розроблена програма проспективного спостереження з метою прогнозу виходу ПАГ, апробований і впроваджений у практику метод лікування АГ у залежності від показників ВЕМ, ПЕН, проб з фуросемідом і каптоприлом. Радіоімунні, імуноферментні і біохімічні дослідження проведені в проблемній лабораторії кафедри госпітальної терапії і клінічної фармакології Харківського державного медичного університету. Математичну обробку результатів проведено у відділі ядерної фізики Національного наукового центру фізико-технічного інститута. Самостійно здійснений науковий аналіз результатів на підставі статистичної і математичної обробки отриманих даних у зіставленні з даними вітчизняної та іноземної літератури, сформульована концепція про роль нейрогуморальних і гемодинамічних порушень у реалізації патогенетичних чинників ризику прогресування ПАГ. 26 друкованих праць виконано у співавторстві, роль автора полягає в плануванні дослідження, проведенні клінічного, функціонального обстеження, медикаментозних тестів, аналізі результатів.

Апробація результатів дисертації. Основні положення і результати роботи доповідалися і обговорювалися на: VI З'їзді фармакологів УРСР (м. Харків, 1990); V Міжнародній конференції "Проблеми клінічної й експериментальної фармакології і побічної дії лікарських засобів" (Тбілісі, 1990); I З'їзді кардіологів Казахстану (м.Алма-Ата, 1991); XIII З'їзді терапевтів України (м.Тернопіль, 1992); IV з'їзді кардіологів України (м.Дніпропетровськ, 1993); Республіканській науковій конференції "Актуальні питання патогенезу, діагностики і лікування атеросклерозу і ішемічної хвороби серця" (м.Харків, 1994); XVII Європейському конгресі товариства кардіологів (Амстердам, Нідерланд, 1995); 1 Конгресі Асоціації кардіологів СНД (Москва, 1997); V Конгресі кардіологів України (м.Київ, 1997); Республіканській науково-практичній конференції "Роль загально-практикуючого лікаря в розв'язанні проблем профілактики неінфекційних захворювань" (м.Харків, 1997); V Національному з?їзді фармацевтів України (м.Харків, 1999); III Республиканскій науково-практичній конференції "Нове в клінічній фармакології і фармакотерапії захворювань внутрішніх органів" (м.Харків, 2000); VI З'їзді кардіологів України (м.Київ, 2000); Українській науково-практичній конференції "Сучасні проблеми кардіології та ревматології - від гіпотез до фактів" (м.Київ, 2000); Науково-практичній республіканській конференції "Роль первинної і вторинної профілактики основних терапевтичних захворювань у поліпшенні якості життя" (м.Харків, 2001); Міжнародній науково-практичній конференції "Проблеми післядипломної освіти у класичному університеті України та актуальні питання сімейної медицини" (м. Ужгород, 2001); III Національному з'їзді фармакологів України "Фармакологія 2001 – крок у майбутнє" (м. Дніпропетровськ, 2001); обласних науково-практичних конференціях, а також науково-практичних конференціях Харківського державного медичного університету, Інституту терапії АМН України (м.Харків), засіданнях Харківського наукового медичного товариства.

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 39 наукових праць, у тому числі 20 статей у журналах за фахом, рекомендованих ВАК України, 11 статей в інших виданнях, 6 тез у матеріалах наукових конгресів, з'їздів, конференцій, у тому числі 4 – з міжнародною участю, отримано 2 патенти України.

Структура дисертації. Основний текст дисертації викладений на 415 сторінках комп'ютерного тексту і складається з вступу, огляду літератури, розділу "Матеріали і методи", 5 розділів власних досліджень, аналізу й обговорення власних результатів, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел, що містить 491 найменування, із них 230 джерел – кирилицею, і 261 – латиницею (45 повних сторінок). Робота ілюстрована 44 малюнками і 54 таблицями, що займають 75 повних сторінок.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали і методи дослідження. Для рішення поставлених завдань об-сте-жений 371 хворий АГ (279 чоловіків і 92 жінки) у віці від 18 до 42 років, із них у 162 пацієнтів діагностована ПАГ, у 125 хворих _ГХ I ст., у 84 хворих _ГХ II ст. У роботі використана класифікація ВООЗ/МТАГ (1999) у модифікації робочої групи Українського наукового товариства кардіологів (О.П.Свіщенко, В.М.Коваленко, 2001). Контрольну групу склали 52 практично здорові особи того ж віку. Обстеження хворих проводилося в стаціонарі спеціалізованого відділення АГ Інституту терапії АМН України (м.Харків), подальше амбулаторно-поліклінічне спостереження проводилося в консультативній поліклініці того ж інституту і студентській поліклініці м.Харкова. У всіх обстежених хворих була виключена вторинна артеріальна гіпертензія. З цією метою проводилося обстеження відповідно до рекомендацій ВООЗ, із глибоким аналізом анамнезу, фізикальних даних, клініко-інструментальних і лабо-ра-торних методів дослідження: тесту на толерантність до глюкози, визначення глю-кози крові, рівня сечової кислоти, ліпідного спектру, електролітів, катехо-ла-мінів у добовій сечі, дослідження сечового осадку і функціональних нир-кових тестів. Інструментальні методи включали рентгенографію, елек-тро-кар-діографію, ехокардіографію, ехосонографію, радіонуклидні методи, за показаннями – екскреторну урографію, ангіографію.

Спостереження за пацієнтами з ПАГ протягом 2-х років дозволило виділити 3 групи: 1-у групу склали 55 (34,6пацієнтів у яких АТ норма-лі-зувалося, 2-у групу – 68 (41,9пацієнтів, у яких АТ залишилося на рівні ПАГ, у 3-ю групу ввійшли 37 (23,5хворих з підвищенням АТ до гіпертензивного рівню.

Дослідження центральної і периферичної гемодинаміки проводилося методами тетраполярної грудної реографії (Ю.Т.Пушкарь і соавт., 1977) на рео-плетизмографі РПГ2-02 із визначенням таких показників: серцевий індекс, питомий периферичний опір (ППО), потужність міокарда лівого шлуночка, витрата енергії на переміщення 1 літра крові, об'ємна швидкість викиду. Вивчення регіонарного периферичного кровообігу проведено методом венозної оклюзіонної плетизмографії на апараті "Fluvoscript-forte" із підрахунком об'ємної швидкості кровотока в умовах спокою і реактивної гіперемії, опору в умовах спокою і реактивної гіперемії. Морфофункціональні показники міокарду визначали методом ехокардіографії на ехокардіографі "Aloka" з аналізом показників гіпертрофії міокарду лівого шлуночка (ТЗСЛШД, ТМШПД, ММЛШ), і скорочувальної спроможності міокарду (швидкість циркуляторного скорочення волокон міокарду, фракція викиду), розмірів камер серця.

Радіоімунними методами проводилися визначення таких нейро-гу-мо-ральних показників: активності реніну плазми (Renk, "CIS-international"), концентрації альдостерону ("Aldost", "CIS-international"), рівнів ПГЕ1, ПГФ2 ("Clinical Assay", США), ТхВ2 і 6-кето-ПГФ1, ("К-16" і "К-17", Угорщина), -ендорфіну ("Immuno Nuclear Corporat", США), ПНУЧ ("Amersham", США). Добова екскреція адреналіну і норадреналіну визначалася спектрофлюорометричним методом (Э.Ш.Матлина, З.И.Киселева, И.Э.Софиева, 1976), активність калікреїна – спектрофотометричним методом (Т.С.Пасхина, А.В.Кринская, 1974), активність карбоксипептидази-N – спектрофлюорометричним методом (Л.В.Павлихина, Ю.Е.Елисеева, В.Ф.Позднев, В. Н.Орехович, 1977), рівень ЕДПЧ – ферментативним методом по ступеню інгібування стандартного препарату Na+-K+-АТФази (Э.А.Федотов, 1984). Імуноферментними методами проведене визначення ендотеліна-1 ("Endothelin-1 ELISA system, "Amersham Pharmacia BIOTECH", Англія) і цГМФ ("ІФА-АФ-цГМФ", Росія), ліпідного спектру ("Human").

У роботі використані функціональні навантажувальні проби (вело-ерго-метрія, психоемоційне навантаження) і медикаментозні тести з фуросемідом і каптоприлом. Усі тести проводилися в умовах стаціонару на 3-й день кон-трольного періоду, протягом якого відмінялися усі види лікування. ВЕМ ви-кону-валася по стандартній методиці (Д.М.Аронов, В.П.Лупанов, Т.Г.Михєєва, 1995) на велоергометрі фірми "Elema" (Швеція) у положенні хворого сидячи до досягнення субмаксимальної частоти серцевих скорочень. Для психоемоційного навантаження виконувався тест "інформаційна проба" (И.И.Сидоренко, Т.А.Нечесова, А.И.Павлова, А.В. Фролова, 1984), при якому використана телегра "Тренування" за допомогою електронної приставки "Електроніка ЕКСІ-відео-01". Проби крові бралися до і після проведення навантажувальних тестів. Медикаментозна проба з фуросемідом виконувалася в такий спосіб: до і через 1 і 2 години після прийому 40 мг фуросеміду проводилися вимірювання АТ, ЧСС, бралась кров для дослідження гумо-раль-них показників. За 1 годину і протягом 2-х годин після прийому фуросеміду визначали діурез і натрійурез. При пробі з каптоприлом показники гемо-ди-на-міки і гуморальних систем визначалися до і через 2 години після прийому 25 мг капотену ("Bistol-Mayers Squibb Company").

Лікування хворих АГ проводилося -адреноблокаторами (обзидан, атенолол), --адреноблокаторами (лабетолол), дигідропіридинами (корінфар, адалат SL), інгібіторами АПФ (еналаприла малеат).

Статистична обробка отриманих результатів проведена методами варіа-цій-ної статистики з використанням t-критеріїв Ст'юдента, кореляційного ана-лізу й аналізу функції розподілу щільності імовірності з застосуванням пакетів прикладних програм для статистичної обробки медичної інформації (М.П.Дикий, О.П.Медведєва, М.А.Шляхов, 1994).

Результати дослідження. Аналіз фенотипічних ознак при РСАГ включав вивчення клінічних особливостей, центральної і периферичної гемодинаміки, морфофункціональних показників міокарда, нейрогуморальних систем, реакції на функціональні проби.

При ПАГ ОС виявлена в 59 (36,4пацієнтів, при ГХ I ст. – у 66 (52,8при ГХ II – у 51 (60,7хворих. Ангіопатія судин сітківки при ПАГ з ОС визначена в 28,9при ПАГ без ОС – у 10,6випадків, при ГХ I ст. і ОС – у 34,2випадків, при ГХ I ст. без ОС – у 15,1випадків; при ГХ II ст. із ОС – у 58,7при ГХ без ОС – у 35,3випадків. Рівень клубочкової фільтрації при ПАГ з ОС склав (169,6+12,8) мл/хв, при ПАГ без ОС – (155,3+10,2) мл/хв (р<0,05); у хворих ГХ I і II ст. клубочкова фільтрація не залежала від ОС. Подані результати свідчать про те, що генералізоване залу-чен-ня судинної системи, у тому числі нирок, у дисрегуляторний процес є характерною рисою РСАГ з ОС.

Визначено, що структура гемодинаміки, в залежності від ОС, від-різ-ня-лася розподілом типів гемоциркуляції і темпами прогресування гіпер-то-ніч-ної перебудови судинної системи. Так, при ПАГ з ОС гіперкінетичний тип діагностований у 44,1еукінетичний тип – у 37,2гіпокінетичний тип – у 18,6пацієнтів, при ПАГ без ОС – 24,356,818,9відповідно. Швидкість кровотоку в спокої у пацієнтів ПАГ при наявності ОС виявилася віро-гідно вище, ніж без ОС (р<0,05). ПАГ з ОС відрізнялася більш високими показ-никами інотропної функції серця (p<0,001) з адекватним зниженням ППО і функціональними змінами регіонарного судинного опору. При ГХ I ст. з ОС гіперкінетичний тип встановлений у 28,2хворих, еукінетичний тип – у 65 гіпокінетичний тип – у 21,8випадків; при ГХ I ст. без ОС – 42,847,6та 9,6відповідно. Регіонарний судинний опір у спокої та в умовах реак-тивної гіперемії виявився вірогідно вище при ГХ I ст. з ОС, ніж без ОС (p<0,05). Звертає увагу, що поряд з перерозподілом співвідношення типів циркуляції, при ГХ I ст. з ОС і без ОС спостерігається тенденція до зрівнювання показників центральної гемодинаміки, проте при цьому рівень ППО у хворих з ОС вірогідно перевищує такий у групі без ОС (p<0,001). При ГХ II ст., незалежно від ОС, переважає гіпокінетичний тип циркуляції, проте, при наявності ОС його характеристики були яскравіше, зокрема, більш виражене зниження інотропної функції (p<0,05) і енергетичних витрат серця (p<0,05) і вірогідно більш високі значення ППО (p<0,001) і регіонарного периферичного опору (p<0,05).

Аналіз сукупності отриманих даних дозволяє вважати, що еволюція порушень гемодинаміки при РСАГ відрізняється в залежності від ОС: при ПАГ з ОС переважає гіперкінетичний тип із зниженим ППО, що при ГХ I ст. з ОС заміняється еукінетичним типом із зростаючим ППО, надалі при ГХ II ст. з ОС спостерігається більш яскраво виражений гіпокінетичний тип із збіль-ше-ним ППО у порівнянні з ГХ II ст. без ОС. З іншого боку, ПАГ без ОС від-різ-няється переважанням еукінетичного типу з нормальним ППО, ГХ I ст. без ОС відрізняється переважно гіперкінетичним типом із зниженим ППО, для ГХ II ст. без ОС характерний гіпокінетичний тип із збільшеним ППО, але з меншими значеннями серцевого індексу та ППО, ніж при ГХ II ст. з ОС. Виходить, що при ПАГ з ОС зароджується початкова гіпертонічна структура гемодинаміки з гіперкінетичного типу, що в силу більш швидкого зношування або "надмірної компенсації", переходить з гіпертензії серцевого викиду в гіпер-тензію опору, що асоціюється з прискореною, у порівнянні з групами без ОС, трансформацією функціональних у структурні судинні порушення і прогресуючим розвитком АГ. Підтвердженням того, що гіперкінетичний тип є чинником ризику прогресуванния ПАГ у ГХ, є результати 2-річного спостереження: для групи ПАГ, у якої надалі розвилася ГХ, ФРЩІ показала більш високі значення серцевого індексу, низькі значення ППО, високу швидкість кровотоку з більш низькими показниками регіонарного перифе-річ-ного опору в умовах реактивної гіперемії, що характеризує переважання гіпер-кі-нетичного типу в цій прогностично несприятливій групі.

Встановлено, що реакція АТ на функціональні тести при ПАГ і ГХ I ст. у залежності від ОС відрізнялася, у хворих ГХ II ст. з ОС і без ОС розходжень не було виявлено. За результатами ВЕМ при ПАГ з ОС в момент найбільшого на-вантаження САТ, ДАТ і СДТ вірогідно перевищували такі у групі без ОС (p<0,01, p<0,05, p<0,05); ЧСС і подвійне множення мали тенденцію до підви-щен-ня. У хворих ГХ I ст. з ОС вірогідно відрізнялися САТ, ДАТ, СДТ, ЧСС (p<0,05, p<0,01, p<0,05, p<0,05), невірогідно – подвійне множення у порів-нян-ні з групою ГХ I ст. без ОС. Аналіз ПЕН у залежності від ОС показав тенденцію до більш високих показників САТ, ДАТ під час ПЕН у хворих ПАГ, ГХ I ст., ГХ II ст. з ОС, вірогідними виявилися відмінності САТ під час навантаження у всіх групах (p<0,05, p<0,05, p<0,05) і САТ після навантаження при ГХ II ст. (p<0,05). Проба з фуросемідом виявила відмінності в ступені зни-ження АТ: при ПАГ з ОС амплітуда зниження АТ була вірогідно більше, ніж при ПАГ без ОС (p<0,05), і по своєму значенню наближалася до ГХ I ст. У хворих ГХ I ст. відмінностей реакції АТ в залежності від ОС не виявлено. Ступінь зниження АТ при пробі з каптоприлом у залежності від ОС не відріз-ня-лася. Подані результати свідчать про більш виражену реактивність серцево-судинної системи на екзогенні впливи при АГ з ОС: при ВЕМ це пов'язано з перерозподілом кровообігу і системною нейрогуморальною відповіддю, при ПЕН – з посиленим емоціогенним подразненням 1-адре-нер-гічних структур, при пробі з фуросемідом – наявністю латентних натрій-за-леж-них механізмів АГ. Звертає увагу подібність показників реактивності АТ при ПАГ з ОС з їх відповіддю при стабільній ГХ.

Знайдено залежність між ОС і ехокардіографічними морфо-функці-о-нальними показниками міокарду. При ПАГ з ОС у порівнянні з ПАГ без ОС визначено вірогідне збільшення таких показників, як ТЗСЛШД (p<0,01), ТМШПД (p<0,001), АЗСЛШ (p<0,05), АМШП (p<0,05), ММЛШ (p<0,05), фракції викиду (p<0,05) і вірогідне зниження КДД (p<0,05 ). При ГХ I ст. з ОС у порівнянні з групою без ОС були вірогідно більш високими ТЗСЛШД (p<0,01), ТМЖПД (p<0,01), ММЛШ (p<0,05), КДД (p<0,001) і були відсутні відмінності АЗСЛШ, АМШП, фракції викиду, швидкісті циркуляторного ско-ро-чення. У хворих ГХ II ст з ОС визначено вірогідне збільшення ММЛШ (p<0,05), ТМШПД (p<0,01), КДД (p<0,001) і зниження фракції викиду (p<0,05)у порівнянні з ГХ II ст. без ОС. Подані результати показують, що ПАГ з ОС на відміну від ПАГ без ОС характеризується початком процесу гіперто-ніч-ного ремоделювання міокарду, що поєднується зі збільшенням інотропізму серця і гіперкінетичним його станом. Стабільна АГ (ГХ I і ГХ II ст.) з ОС відрізняється більш високими показниками, а, отже, і більш швид-ки-ми темпами розвитку гіпертрофічних змін, збільшенням камери лівого шлу-ночка, а також зниженням скоротності міокарду, тобто гіпертонічною зміною геометрії серця в порівнянні з групою без ОС.

Аналіз відмінностей нейрогуморальних систем у хворих АГ у залеж-но-сті від ОС, показав такі результати. При ПАГ і ГХ I ст. з ОС визначено вірогідне збільшення добової екскреції адреналіну (p<0,01, p<0,05) і норад-ре-наліну (p<0,01, p<0,05) у порівнянні з хворими без ОС; при ГХ II ст. такі відмінності відсутні. Отримані результати підтверджують зв'язок ОС із гіпер-функ-цією симпато-адреналової системи при РСАГ, що, незважаючи на існуючі протиріччя, було показано більшістю авторів (А.Б.Бахшалиев и соавт., 1990; И.Г.Березняков, 1995; И.Ш.Штеренталь и соавт., 1995; C.Mancia, 1997). Позитивна кореляція при ПАГ із ОС між серцевим індексом, об'ємною швид-кістю викиду і екскрецією адреналіну (r=+0,53; r=+0,61), серцевим індек-сом і екс-крецією норадреналіну (r=+0,68) свідчить про те, що катехоламіни беруть участь у формуванні гіперкінетичного типу циркуляції, властивого ПАГ із ОС. При ПАГ без ОС, а також ГХ I і ГХ II ст. кореляція між катехоламінами і серцевим індексом була відсутня. У зв'язку з цим збільшення добової екс-кре-ції катехоламінів (адреналіну і норадреналіну), як інтегральних показ-ників функ-ціонування симпато-адреналової системи, у пацієнтів з ПАГ у цілому може бути несприятливим показником її еволюції у стабільну гіпертензію. Підтвердженням цьому є аналіз ФРЩІ вихідних показників адреналіну і норадреналіну і результати 2-річного спостереження, які показали, що в групі пацієнтів ПАГ, що надалі прогресувала в ГХ, визначався зсув кривої ФРЩІ вправо убік більш високих значень, що показує прогностичне значення симпато-адреналової гіперфункції як маркера переходу ПАГ у ГХ.

Результати дослідження стану РАС у залежності від ОС проведені по ви-значенню АРП, рівня карбоксипетидази-N, концентрації альдостерону. При ПАГ, ГХ I ст. і ГХ II ст. з ОС АРП виявилася нижче, ніж у групах без ОС, різниця вірогідна при ГХ I ст. (р<0,05) і ГХ II ст. (р<0,01). Паралельно з цією особ-ли-вістю знайдене вірогідне зниження натрійурезу при ГХ I ст. (p<0,05) і ГХ II ст. (p<0,05) з ОС і тенденція до його зниження при ПАГ з ОС. Тобто, більш низькі рівні АРП при АГ з ОС у сполученні зі зниженням натрійурезу свідчать про більш виражене функціонування об'єм-натрій-залежних механізмів при АГ з ОС, чим при АГ без ОС. Не знайдено відмінностей показників карбоксипептидази-N і альдостерону в залежності від ОС у всіх групах. Цей факт показує, що поряд із викидом реніну, що є початковою ланкою каскаду реакції РАС, інші її компоненти можуть змінюватися авто-ном-но, незалежно від пускового чинника за рахунок функціонування інших сти-му-люючих та пригнічуючих механізмів. Деякі відмінності РАС у залежності від ОС виявлені при функціональних пробах. За результатами ВЕМ при ПАГ і ГХ I ст. амплітуда реакції АРП, альдостерону в залежності від ОС не відрізнялися, можна відзначити невірогідну тенденцію до зниження реакції карбоксипептидази-N при наявності ОС. ПЕН викликала зниження АРП при ПАГ з ОС у 2 рази менше, ніж при ПАГ без ОС (13,7і 27,4p<0,05), що може бути пов'язане зі зниженням інгібування симпатичних впливів на синтез реніна через ослаблення впливу стрес-лімітуючого -ендорфіну. Амплітуда рівнів альдостерону і карбоксипептидази-N при ПЕН не відрізнялася в залежності від ОС. За результатами проби з фуросемідом, при ПАГ і ГХ I ст. з ОС приріст АРП (p<0,05), альдостерону (p<0,05), після прийому фуросеміду був вірогідно вище, чим без ОС, що при ПАГ з ОС по-єд-нувалося з підвищенним діурезом (p<0,05) і натрійурезом (p<0,05). Значні від-мінності реакції РАС на фуросемід при ПАГ і ГХ I ст. із ОС під-тверджують наявність при АГ з ОС латентних натрійзатримуючих механізмів. Якщо вважати, що ПАГ з ОС є прототипом наступного розвитку АГ, то низькі значення АРП варто трактувати як чинник ризику про-гре-сування ПАГ. Водночас, більшість авторів показали, що на фоні високо-ренін-ної гіпертензії більш активно реалізуються метаболічні проатерогенні порушення і відповідно частіше зустрічаються судинні ускладнення АГ (J.Laragh, 1995; M.Alderman et al., 1991; K.Alliknents et al., 1999). Відповідь на питання – що є чинником ризику прогресування ПАГ, висока або низька АРП, дає аналіз ФРЩІ вихідних розмірів АРП у порівнянні з результатами 2-річного спостереження. Група пацієнтів з ПАГ, у якій відбулося про-гресування в ГХ, характеризувалася двома максимумами значень значеннями кривої ФРЩІ – в зонах низьких і високих значень АРП. Можна думати, що високоренінна АГ відбиває переважно вазоконстрикторний варіант початку АГ, низькоренінна – натрій-залежний, і обидва варіанти можуть вважатися предикторами прогресування ПАГ.

Активність калікреїну при ПАГ, ГХ I ст. і ГХ II ст. з ОС виявилася нижче, чим у групах без ОС, при цьому різниця була вірогідною при ПАГ і ГХ II ст. (р<0,05, р<0,05). Отримані результати підтверджують існуючі уявлення про генетичну дефектність калікреїн-кінінової системи при АГ (K. Ando, T. Fujita, 1993; B.Schoelkens, 1996), особливо слід зазначити її наявність у стадії "передхвороби". При проведенні ВЕМ при ПАГ і ГХ I ст. з ОС відбувалося зни-ження активності калікреїну (на 11,2і на 15,7відповідно), у пацієнтів без ОС активність калікреїну при ПАГ збільшувалася на 1,9при ГХ I ст. - на 9,2У хворих ГХ II ст. з ОС амплітуда зниження активності калікреїну при ВЕМ виявилася більше (25,2ніж при ГХ II ст. без ОС (19,6За результатами ПЕН визначена тенденція до більш вираженого зниження активності калікреїну у всіх групах хворих з ОС у порівнянні з групами без ОС, вірогідними ці зміни були тільки при ГХ II ст. Проба з фуросемідом викликала збільшення активності калікреїну, проте, при ПАГ і ГХ I ст. з ОС амплітуда цієї реакції була вірогідно менше, ніж у хворих без ОС. Результати аналізу активності калікреїну при функціональних пробах по-глиб-люють уявлення про генетичну неспроможність калікреїн-кінінової системи, яка проявилася не тільки в умовах спокою, але й у зниженні її реактивності при стресових ситуаціях. На підставі цих даних можна думати, що низька активність калікреїну і зниження реактивності калікреїн-кінінової системи при ПАГ може бути чинником ризику прогресування ПАГ у ГХ.

Аналіз системи ейкозаноїдів у залежності від ОС при РСАГ показав такі результати. У базальних умовах при ПАГ з ОС у порівнянні з ПАГ без ОС спостерігалося вірогідне зниження рівня ПГЕ1 (р<0,01), тенденція до зни-ження 6-кето-ПГФ1, при цьому рівні ПГФ2 і ТхВ2 не відрізнялися. При ГХ I ст. з ОС також визначалося достовірне зниження рівня ПГЕ1 (р<0,05) у порівнянні з ГХ I ст. без ОС, відмінності інших ейкозаноїдів були несуттєві. При ГХ II ст. з ОС