ХАРКІВСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

ЛІНЧЕВСЬКИЙ ОЛЕКСАНДР ГЕОРГІЙОВИЧ

УДК 618.39-022-097+616-008.9]-07-08

КЛІНІКО-ІМУНОЛОГІЧНІ ТА БІОХІМІЧНІ ОСОБЛИВОСТІ ЗАГРОЗИ ПЕРЕДЧАСНИХ ПОЛОГІВ, ОБУМОВЛЕНОЇ ІНФЕКЦІЙНИМ ПРОЦЕСОМ, ШЛЯХИ ЇЇ ПРОФІЛАКТИКИ ТА ЛІКУВАННЯ

14.01.01. – Акушерство та гінекологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Харків – 2001

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Донецькому державному медичному універсітеті ім. М. Горького МОЗ України

Науковий керівник:

доктор медичних наук, професор Золотухін Микола Семенович, кафедра акушерства та гінекології, Донецький державний медичний університет, завідувач кафедри.

Офіційні опоненти:

Доктор медичних наук, професор Грищенко Ольга Валентинівна, Харківська академія післядипломної освіти, завідувач кафедри перинатології та гінекології

Доктор медичних наук, професор Воронін Корнелій Валентинович, Дніпропетровська державна медична академія, завідувач кафедри акушерства та гінекології №1

Провідна установа: Одеський державний медичний університет, МОЗ України.

Захист дисертації відбудеться 08.02.2001р. о 14 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.600.01 при Харківському державному медичному університеті МОЗ України. (61022, м. Харків, проспект Леніна 4; т. 40-26-27).

З дисертацією можна ознайомитисть у бібліотеці Харківського державного медичного університету (61022, м. Харків, пр. Леніна 4).

Автореферат розісланий 04.01.2001р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради,

кандидат медичних наук, доцент О.П. Танько

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Загроза передчасних пологів (ЗПП) залишається і до цього часу однією з основних проблем сучасного акушерства, яка має не лише медичне, а й соціальне значення. Частість цієї патології складає від 5 до 30% і не має тенденції до зниження (Коломійцева А.Г., Писарєва С.П.,1980; Катоніна С.П., 1993; Щербаков А.Ю.,1997). Вона супроводжується високою перинатальною захворюваністю та смертністю, несприятливо впливає на здоров?я та подальший розвиток передчасно народженої дитини (Бєлокрисенко С.С., 1988; Кулаков В.И., Сідєльнікова В.М. та співавт., 1994; Венцковський Б.М. та співавт.,1995; Сідєльнікова В.М., 1996; Фролова О.Г. та співавт., 1996).

На сьогодення однією з основних причин загрози передчасних пологів вважається інфекційний процес в організмі матері (Коломійцева А.Г., Гордієнко О.В.,1992; Венцковський Б.М. та співавт.,1995). Особливу увагу привертає до себе персистуюча бактеріальна та вірусна інфекції та їх асоціації, які майже без прямої спеціфічної дії на систему мати-плацента-плід викликають ендокринопатії та аутоімунні порушення. Вони, в свою чергу, призводять до переривання вагітності шляхом збільшення синтезу бактеріями ензимів, що здатні звільняти арахідонову кіслоту, яка є попередником простагландинів - тригерів родової діяльності (Коломійцева А.Г., 1992; Кулаков В.И., Сідєльнікова В.М., 1996; Бухарін О.В. та співавт., 1998).

Для загрози передчасних пологів, викликаних інфекційним процесом в організмі матері, характерна наявність значних патологічних зрушень в системах гомеостазу.

Останніми роками доведено, що наявність бактеріальної інфекції в організмі призводить до активації медіаторів імунореактивних систем, проходячих в своєму розвитку від стану медіаторів захисту до медіаторів агресії внаслідок їх кількісної та якісної зміни. Розвиток ССЗВ, або в іншій транскрипції синдрому загального реактивного запалення, супроводжується змінами в усіх ланках імунітету, змінами стану клітинних мембран, перекисного окислення ліпідів (ПОЛ) та антиоксидантного захисту (АОЗ). Істотно, що ступень відповіді буде залежати від ступеню агресії (Венцковський Б.М. і співавт., 1995; Зільбер А.П., Шифман Е.М., 1997), що в умовах вагітності сприяє до передчасного переривання вагітності (Голота В.Я., 1993; Рибалка А.Н. та співавт., 1993).

Сучасна діагностика загрози передчасних пологів вимагає використання широкого спектру діагностичних тестів визначення стану взаємин в системі мати-плацента-плід для проведення дослідження та прогнозування подальшого перебігу вагітності. На сьогодення існує думка про доцільність розглядання загрози передчасних пологів як комплекса порушень у багатьох системах материнського організму (Сідєльнікова В.М. та співавт.,1994; Кузьміних Т.У. та співавт.,1997), які, в свою чергу, призводять до порушень у системі мати-плацента-плід. В зв?язку з цим можна припустити, що вивчення порушень в імунній системі та системах перекисного окислення ліпідів та антиоксидантного захисту дозволять виявити патогенетичні передумови до розв?язання безпосередньо передчасних пологів, що надасть можливість запропонувати крітерії діагностики та прогнозування щодо закінчення вагітності у цих жінок.

Великий інтерес за сучасних умов викликає лікування цього ускладнення вагітності, яке має бути спрямоване на корекцію порушень у системах, забезпечуючих гомеостаз в організмі вагітної жінки.

Таким чином, проблема загрози передчасних пологів вимагає подальшого вивчення в напрямку більш глибокого розуміння патогенезу та рішення питань лікування цієї патології вагітності.

Зв?язок роботи з науковою темою. Дисертація виконана згідно з планом НДР кафедри акушерства та гінекології “Розробити сучасні научно-обгрунтовані методи антенатальної охорони плоду та тактики ведення вагітності та пологів у жінок групи ризику по невиношуванню та переношуванню вагітності” (№ держреєстрації 0197U002124). Автором, зокрема, особисто виконано фрагменти цієї теми. Завдяки використанню комплекса досліджень їм розроблені нові підходи до ранньої діагностики, лікування та прогнозування закінчення вагітності при загрозі передчасних пологів.

Мета роботи та задачі дослідження:

Антенатальна охорона плоду, зниження перинатальної захворюваності та смертності при загрозі передчасних пологів, зниження кількості передчасних пологів у вагітних жінок із групи ризику по недоношуванню, обумовленому інфекційним процесом.

1.

2.

3.

4.

Об?єкт дослідження – жінки із загрозою передчасних пологів.

Предмет дослідження - клінічні, імунологічні та біохімічні показники, дозволяючі розробити шляхи профілактики та лікування ЗПП, обумовленої інфекційним процесом.

Методи дослідження . Клітинна та гуморальна ланки імунітету, показники ПОЛ та АОЗ, гематологічні показники, діагностичний набір “Амністест”, математичний метод ентропії.

Наукова новизна отриманих результатів. Внаслідок проведених комплексних досліджень одержана низка нових положень, пов?язаних з патогенезом, лікуванням загрози передчасних пологів та прогнозуванням закінчення вагітності при цьому ускладненні вагітності. Вперше встановлені етіологичні та патогенетичні особливості перебігу вагітності та пологів у жінок групи ризику по недоношуванню вагітності, обумовлених інфекційним процесом, з загрозою порушення цілосності плідного міхура. Внаслідок цього отримано наукове обгрунтування доцільності щодо розглядання загрози передчасних пологів як варіанту прояву синдрому системної запальної відповіді в умовах організму вагітної жінки. Розроблені патогенетичні крітерії діагностики порушень в системах ПОЛ, АОЗ та імунної системи у жінок групи ризику по розв?язанню передчасних пологів. Доведена доцільність використання діагностичного набору “Амнітест” для доклінічного виявлення порушення цілосності плідного міхура. На підставі комплексного вивчення причин, механізму виникнення та перебігу порушень компенсаційних реакцій при загрозі передчасних пологів розроблена модель математичного прогнозування закінчення вагітності. Запропоновані принципово нові доповнення у схему лікування загрози передчасних пологів, обумовленої інфекційним процесом, із використанням рекомбінантного альфа-2b-інтерферону.

Практичне значення отриманих результатів. На підставі отриманих даних спостереження за змінами в вивчаємих системах організму при загрозі передчасних пологів підтверджена необхідність погляду на цю проблему, як варіанту прояви синдрому системної запальної відповіді, викликаної інфекційною агресією, завдяки чому в практику роботи акушерських стаціонарів впроваджен метод комплексного лікування загрози недоношування вагітності із використанням лаферону. Це дозволило зменшити кількість передчасних пологів в залежності від спостерігаємих строків вагітності у жінок із групи ризику з 52,2% у жінок, отримувавших лікування без використання лаферону, до 5,6% у жінок, яким у комплексній терапії був призначений лаферон у профілактичній дозіровці. Отримані результати математичного аналізу методом інформаційної ентропії дозволили запропонувати для використання в лікувальній практиці обробку лейкоцитарної формули вагітної із ЗПП для прогнозування закінчення вагітності.

Запропонований спосіб лікування загрози передчасних пологів та математичного прогнозування закінчення вагітності використовується в пологовому будинку Донецького обласного клінічного територіально-медичного об?єднання, пологових будинках міських лікарень №3 та №6 м. Донецька, лікувально-профілактичному об`єднанні “Сім`я та здоровья” м. Горлівка, міської лікарні №3 м. Маріуполь, пологовому відділенні Новоазовської ЦРЛ Донецької області, пологовому будинку №2 м. Луганська. Результати дослідження включені в цикл лекцій навчально-педагогічного процесу кафедри акушерства та гінекології Донецького державного медичного університету.

Особистий внесок здобувача. Особистий внесок здобувача в отриманні результатів полягає в проведенні інформаційного пошуку, аналізі наукової літератури за проблемою загрози передчасних пологів, плануванні наукової роботи, проведенні клініко-лабораторних досліджень, статистичній обробці отриманого матеріалу, його аналізі та узагальненні. Висновки дисертаційної роботи отримані автором особисто.

Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертаційної роботи докладені на ІІ Міжнародному конгресі “Актуальні питання інфектології в акушерстві та гінекології” (Донецьк,1999), Х з?їзді педіатрів України “Проблеми педіатрії на сучасному етапі” (Київ,1999).

Публікації. По матеріалам дисертації опубліковано 18 робіт. В тому числі 3 - у виданнях, рекомендованих ВАК України.

Обсяг і структура дисертації. Дисертацію викладено на 173 сторінках друкованого тексту. Вона складається зі вступу, 4 розділів ( в тому числі огляду літератури, матеріалів і методів дослідження, результатів власних досліджень, аналізу і узагальненню результатів досліджень), висновків, практичних рекомендацій та списку використаної літератури. Текстова частина викладена на 141 сторінці. Роботу проілюстровано 33 таблицями та 8 малюнками, які займають 32 сторінки. Список використаної літератури займає 29 сторінок та містить 229 найменувань, з них 163 -вітчизняних і 66 - іноземних авторів.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. Нами було спостережено 152 вагітні жінки віком від 19 до 40 років в строках вагітності від 28 до 37 тижнів, що знаходились на лікуванні у відділеннях патології вагітності з приводу загрози передчасних пологів. Контрольну групу складали 45 жінок, що мали фізіологичний перебіг вагітності. Тобто всього під спостережанням знаходилось 197 вагітних жінок.

Всі спостережені вагітні, у яких було діагностовано ЗПП, обумовлена інфекційним процесом, знаходились на лікуванні у відділеннях патології вагітності Донецького обласного клінично-теріторіального медичного об?єднання та пологового будинку міської лікарні №3 міста Донецька.

Вагітні жінки із загрозою передчасних пологів були розподілені на групи. Першу (І) склали вагітні із строком гестації від 28 до 32 тижнів (75 жінок), другу (ІІ)– строком від 33 до 37 тижней вагітності (77 жінок).

Вивчалися дані анамнезу, перебіг вагітності за даними індивідуальної карти та історії пологів. Результати проведеного клініко-статистичного аналізу груп обстежених жінок із ЗПП дозволили зробити наступні узагальнення.

Серед спостережених жінок із загрозою передчасних пологів найчастіше зустрічається вік від 26 до 30 років. Дослідження соціального складу свідчать, що в усіх трьох групах вагітних переважала кількість жінок-службовців. З клінічних прояв загрози передчасних пологів найбільш питомої ваги мали такі, як болі внизу живота та підвищений тонус міометрію. Ускладнення гінекологічного анамнезу частіше зустрічались в І та ІІ основних групах (відповідно 69,33 та 64,93%), ніж в групі контролю (24,44%). Серед структури ускладнень гінекологічного анамнезу слід відзначити велику питому вагу запальних захворювань: 64,00 та 61,03% відповідно у першій та другій групах проти 20,00% у контролі. Серед екстрагенітальних захворювань жінок обстежених груп переважали такі, як захворювання нирок, дихальних шляхів та шлунково-кишкового тракту.

Сучасна терапевтична думка серед багатьох етіологічних факторів екстрагенітальних захворювань, які, принаймні, спостерігались у обстежених нами жінок, на перше місце ставить інфекційний, особливо звертаючи увагу на персистенцію вірусно-бактеріальних асоціацій. Походячи з цього, а також з того, що в сучасному акушерстві серед етіологічних причин щодо передчасного розриву плідних оболонок також на перше місце відносять інфекційний фактор, нами була припущена думка про порушений стан плідних оболонок при загрозі передчасних пологів. З цією метою нами був використаний діагностичний набір “Амнітест”, який дозволяє виявити наявність навколоплідної рідини у пологових шляхах в дуже малих дозах та припустити наявність мікродефектів плідного міхура. Результати спостережень дозволили нам зробити висновок щодо доцільності розподілення першої та другої групи на підгрупи А та В за ознакою цілосності (А), або порушення (В) плідного міхура.

При бактеріологічному обстеженні вагітних виявлена велика питома вага засівання патогенною мікрофлорою статєвих шляхів у жінок із ЗПП на різницю від жінок із фізіологічним перебігом вагітності (контроль). Слід відзначити, що частіше за всього висівалась Chlamidia Trachomatis, в особливості в групах із ЗПП в більш пізні строки вагітності (ІІ А та ІІ В), відповідно 75,00 та 83,78% проти 24,44% серед жінок контрольної групи. Звертає на себе увагу частість висівання Staphilococcus (до 85,00% в групі ІІ А), в той час як у контрольній групі цей показник складає 15,55%.

Крім того, подальше розподілення жінок в означених групах здійснювалось за ознакою обраної терапії: s- терапія 1 (базова); l- терапія 2 (з використанням, окрім базової терапії, лаферону).

Отже, групи, що знаходились під нашим спостереженням, складалися: I As – 26 вагітних жінок в строк вагітності 28-32 тижні із збереженим плідним міхуром, отримавших терапію 1 (без лаферону); I Bs – 25 вагітних жінок в строк вагітності 28-32 тижні із порушеною цілісністю плідного міхура, отримавших терапію 1 (без лаферону); I Al – 12 вагітних жінок в строк вагітності 28-32 тижні із збереженим плідним міхуром, отримавших терапію 2 (з лафероном); I Bl - 12 вагітних жінок в строк вагітності 28-32 тижні із порушеною цілісністю плідного міхура, отримавших терапію 2 (з лафероном); II As - 28 вагітних жінок в строк вагітності 33-37 тижней із збереженою цілісністю плідного міхура, отримавших терапію 1 (без лаферону); II Bs - 25 вагітних жінок в строк вагітності 33-37 тижней із порушеною цілісністю плідного міхура, отримавших терапію 1 (без лаферону); II Al - 12 вагітних жінок в строк вагітності 33-37 тижней із збереженою цілісністю плідного міхура, отримавших терапію 2 (з лафероном); II Bl - 12 вагітних жінок в строк вагітності 33-37 тижней із порушеною цілісністю плідного міхура, отримавших терапію 2 (з лафероном); І К – 22 вагітні жінки в строк 28-32 тижні із фізіологичним перебігом вагітності; ІІ К – 23 вагітні жінки в строк 33-37 тижней із фізіологичним перебігом вагітності.

Комплекс обстеження вагітних жінок був побудований на клінічному, лабораторному, математичному методах.

Стан імунної системи вивчали шляхом дослідження клітинної та гуморальної ланок імунітету. Підраховувався відсоток та абсолютна кількість мононуклеарів, що несуть диференційовочні антигени, за методикою А.С. Прилуцького та співавт. (1990) при допомозі відповідних моноклональних антитіл фірм “Ortho”, “Антиген”, “Препарати”, використовуючі реакцію прямої та непрямої імунофлюоресценції. Вміст імуноглобулінів в сироватках крові обстежених вагітних жінок визначався за методом радіальної імунодіфузії (Manchini et al.,1965) з використанням сироватки проти імуноглобулінів G,А,М підприємств по виробництву бактерійних препаратів Московського НДІ ім. І.І. Мєчнікова та Інституту епідеміології і мікробіології Нижнього Новгороду.

У обстежених вагітних проводився підрахунок кількості еритроцитів, тромбоцитів, лейкоцитів в одиниці об?єму крові, концентрації гемоглобіну, кольорового показника, швидкисті осідання еритроцітів (ШОЕ), підрахунок лейкоцитарної формули в момент потрапляння в клініку та після проведеного лікування за загальною методикою.

Проводився аналіз лейкограми з підрахунком так званого лейкоцитарного індексу інтоксикації (ЛІІ), запропанованого Я.Я. Кальф-Каліфом (1950).

В якості біохімічних показників стану вагітних при ЗПП, обумовленою інфекційним процесом, використовувались показники інтенсивності перекисного окислення ліпідів (ПОЛ) та антиоксидантного захисту (АОЗ) в крові.

Інтенсивність перекисного окислення ліпідів у жінок оцінювали за рівнем в плазмі крові дієнових кон?югат (ДК) ненасичених жирних кислот по Placer L. (1966) в модифікації Гаврилова В.Б. та співавт. (1983). Рівень вторинного продукту ПОЛ – малонового діальдегіду (МДА) - в еритроцитах крові встановлювали по його реакції із тіобарбітуровою кислотою (Knight Y.A. et al.,1988). Перекисний гемоліз еритроцитів (ПГЕ) визначали колориметрично по екстінкції позаерітроцитарного гемоглобіну, потрапляючого в середовище внаслідок спонтанного лізісу мембран еритроцитів, викликаного перекисним окисленням ліпідів (Tiager F.C.,1968). Визначення загальних фосфоліпідів крові (ФЛ) здійснювали за вмістом загального фосфору в ліпопротеїдах, відстоєних трихлоуксусною кислотою (Колб В.Г., Камишніков В.С.,1976).

Інтенсивність процесів ПОЛ оцінювали також за станом ендогених систем антиоксидантного захисту (Абрамова Ж.І. та співавт., 1985), який відібражає компенсаторні можливості організму при різних патологічних процесах (Дубініна Є.Є,1982). Вміст основного істотного антиоксиданту альфа-токоферолу визначали методом Biery Y. в модифікації Кисілєвич Р.Ш. та співавт. (1973) по реакції взаємодії його з хлорним залізом. Визначення активності супероксиддисмутази (СОД) проводили методом Fridovich (Макаревич О.П. та співавт.,1983), який базується на здатності фермента гальмувати реакцію автоокислення адреналіну при рН 10,2. В роботі використовувався метод спектрофотометричного вимірення активності каталази в сироватці крові, який базується на здатності перекисі кисню утворювати із солями молібдену стійкого офарбованого комплексу (Королюк М.А. та співавт.,1988).

Отримані результати обробляли статистично за стандартними програмами. Вірогідність розбіжностей та середніх значень двох вибіркових сукупностей оцінювали за крітерієм Стьюдента. Результати досліджень оброблялись на ПЕОМ, ІВМ РС за допомогою “Microsoft Excel 97”. Окрім того, отримані результати були оброблені методом інформаційної ентропії (Н), запропонованим Шенноном К. (1948). Розрахунок Н проводили з використанням пакету статистичних програм “STATGRAFICS”.

Результати власних досліджень та їх обговорення.

При дослідженні клітинної ланки системи імунного захисту ми спостерігали зміни, що казали на користь затвердження припущення щодо активованого її стану. Спостерігалось виразне збільшення абсолютної кількості та відсоткового вмісту зрілих Т-клітин, відсоткове збільшення СD4+ клітин. Вміст СD8+ цитотоксичних клітин зменшувався як в абсолютних, так і у відсоткових показниках. Спостерігалась активація В-лімфоцитів, що відібражалося у їх збільшенні як у абсолютній кількості, так і відсотковому вмісті, що мало більшу виразність при позитивному показнику амнітесту. Зменшення відношення Тh/CD8+ цитотоксичних клітин також підтверджувало припущення щодо активації клітинної ланки імунітету при ЗПП, особливо виразної при порушенні цілісності плідного міхура, що надало нам підстави більш переконливо казати про наявність інфекції в організмі вагітної. Зафіксовані зміни клітинного імунітету мали однакову тенденцію в обох спостерігаємих строках вагітності.

При вивчанні гуморальної ланки імунної системи ми спостерігали зменшення вмісту Іg А, яке мало більш виразний характер при позитивному амнітесті, що можна було розцінювати як зниження резистентності організму вагітної до інфекції. Напроти, вміст Іg М – філогенетично та онтогенетично більш ранішого класу імуноглобулінів, з синтезу якого починається імунна відповідь – вірогідно збільшувався при ЗПП у порівнянні із фізіологічним перебігом вагітності. Його збільшення мало особливу виразність при порушених плідних оболонках, що зайвий раз підтверджує нашу думку про більш виразний характер інфекційного процесу у цьому випадку. Збільшення вмісту Іg G, особливо виразного при порушенні цілосності плідних оболонок (враховуючи той факт, що він синтезується плазматичними клітинами в більш пізні строки антигенної стимуляції та забезпечує високу довготривалу напруженість імунітету) підтверджувало нашу думку про персистентні властивості збудників інфекційного процесу в організмі вагітної із ЗПП. Зміни гуморальної ланки імунної системи суттєво не різнились за строками вагітності.

При вивчанні змін в показниках ПОЛ ми спостерігали значне збільшення МДА, ДК, ПГЕ при ЗПП. При позитивному амнітесті відмічено більш вагоме зростання всіх показників ПОЛ та ФЛ (як в термін 28-32 тижні, так і в термін 33-37 тижней вагітності), що безперечно свідчило про виразну руйнуючу дію інфекційного агенту на мембрану клітини. При вивчанні системи АОЗ ми отримали підтвердження припущення, що до стимуляції як ферментативної, так і неферментативної її ланки (в обох спостережених термінах вагітності), що повністю перегукалося із даними Малиновського Н.Н. та співавторів (1997), отриманими при вивченні патогенезу передчасних пологів на сучасному рівні.

При спостереженні за змінами в показниках периферічної крові в різні строки вагітності була виявлена тенденція до нормохромної анемії та тромбоцитопенії. Непоглядаючи на те, що фізіологічна вагітність прискорює ШОЕ, ми спостерігали виразну ступень її прискорення у випадках ЗПП, особливо при порушенні плідних оболонок. Але найбільшу увагу звертає на себе факт збільшення ЛІІ (як сумарного показника інтоксикації) у групах із позитивним показником амнітесту, ніж в групах із збереженою цілісністю плідного міхура. Хоча і в цьому випадку ми спостерігали підвищення його значення значно більше норми, що безперечно казало про напруженість стану, в якому знаходяться захісні системи огранізму.

Зафіксовані зміни у вище перелікованих системах організму надають нам можливість казати про те, що вагітність із лабораторно підтвердженою схороненою інфекцією та її руйнуючою дією на організм спостерігаємих жінок у купі із анамнестичними даними, що зазначають на персистентні властивості цих мікроорганизмів, дозволяють розглядати ЗПП як варіант прояву синдрому системної запальної відповіді в умовах толерантності организму вагітної взагалі та до інфекції зокрема.

Враховуючи основну мету – збереження вагітності, що знаходиться під загрозою передчасних пологів на тлі інфекції - перед нами було встановлено завдання розробити адекватне лікування цієї патології.

Для лікування ЗПП нами була використана базова терапія (терапія 1), яка складалась із наступних засобів та препаратів: 1. ліжковий режим; 2. токолітична терапія; 3. спазмолітична терапія; 4. профілактика внутришньочеревної гіпоксії плоду; 5. терапія, спрямована на профілактику РДС плоду; 6. санація піхви розчином лактофлору; 7. вітамінотерапія з використанням антиоксидантів та фолієвої кислоти; 8. терапія, спрямована на інгібірування синтезу ПГ; 9. антибіотикотерапія; 10. седативна терапія. Слід звернути увагу на той факт, що в терапії 1, яку ми використовували, не було ніяких принципово нових моментів в лікуванні. В умовах сьогодення є необгрунтованим вважати, що призначення антибіотиків може бути достатньою етіотропною терапією. Підтвердженням цієї думки може бути відсутність тенденції до зниження питомої ваги цієї патології, незважаючи на поширення впровадження антибіотикотерапії при лікуванні ЗПП.

Враховуючи великий відсоток бактеріально-бактеріальних та вірусно-бактеріальних асоціацій (підтверджений даними вірусологічної лабораторії Донецької обласної санепідстанції), для поширення терапевтичних можливостей лікування ЗПП нами був запропонований вітчизняний біопрепарат – лаферон, що містить рекомбінантний альфа-2b-інтерферон людини (білок, синтезований клітинами кишкової палички з використанням фагонезалежної генно-інженерної технології). Лаферон був використаний в профілактичних дозах за схемою, затвердженою фармкомітетом України, яка не має протипоказань. Вибір на цьому препараті був зупинений завдяки таким його властивостям як: наявність імуномодулюючого ефекту; здатність регулювати фагоцитарну активність макрофагів та проліферацію лімфоцитів; інгібірування розмноження інфекційних агентів; скорочування строків персистенції; пригнічення реакції лейкоцитів (яка корелює як з перебігом, так і з закінченням хвороби); противірусні властивості. За сучасною думкою вважається, що інтерферони не мають таку властивість, як противірусну дію, а діють профілактично, індукуючи противірусні білки, що захищають клітину від інфекції, пригнічуючи трансляцію та транскрипцію. Це особливо важливо при урахуванні сучасного розповсюдження інфекції та переважаючого відсотка вірусоносіїв як серед мешканців Донецького регіону зокрема, так в усьому світі взагалі. Таким чином, базова терапія з доданням лаферону склала терапію 2.

Після проведеного лікування нами знов були прослідковані зміни в раніше досліджених показниках в залежності від вида обраної терапії. Звертає на себе увагу, що зміни в імунному статусі жінок як з цілим, так і з порушеним плідним міхуром, були більш виразними при використанні терапії 2. Так, якщо при використанні терапії 1 ми частіше спостерігали лише відсоткове зниження зрілих Т-клітин (CD3+), то у випадку використання терапії 2 ми мали нагоду частіше спостерігати вирівнювання цього показника і по абсолютних його значеннях. До того ж, при вживанні терапії 2 ми частіше спостерігали зникнення статистично вірогідної розбіжності із контролем. Ті ж самі тенденції були спостережені при вивчанні вмісту CD4+ клітин (Т-хелперів), де при використанні лаферону ми спостерігали більш виразне зменшення абсолютної кількості та відсоткового вмісту цих клітин. Що особливо треба підкреслити – це зникнення розбіжності цих показників з контролем при різних значеннях амнітесту.

Таке ж саме зникнення розбіжності між показниками груп із різним значенням амнітесту та зниження розбіжності із контролем спостерігалось при вивчанні вмісту CD8+ цитотоксичних клітин, кількість яких збільшувалась як в абсолютних цифрах, так і у відсоткових показниках, особливо у разі використання терапії 2. Вище переліковані зміни Т-клітинної ланки імунітету свідчили про пригнічення інфекції, яка до цього часу впливала на Т-клітинний імунітет у вигляді його активації. Після лікування ми отримали виразну стабілізацію цієї ланки імунної системи, особливо виразної у випадку використання терапії 2 (з лафероном). Нормалізувався вміст CD22+ клітин (В-лімфоцитів) після проведеного лікування. Ми спостерігали за більш виразним зниженням вмісту цих клітин при використанні лаферону. Так, при відсотковому підрахуванні цих лімфоцитів після лікування їх вміст не мав розбіжності із контролем.

Походячи з результатів, отриманих при вивчанні змін у стані клітинного імунітету, що відбулися при використанні двох різних схем лікування, ми мали підстави казати про виразні імуномодулюючі та протиінфекційні властивості терапії із використанням лаферону, які мали прояв в обох спостерігаємих термінах вагітності.

При вивчанні гуморальної ланки імунітету ми спостерігали посилення резистентності організму до інфекції, що мало прояв у вигляді збільшення Іg А. Зафіксоване зменшення вмісту Іg G, при одночасному спостереженні за іншими змінами у вмісті Іg-ів, можна розцінювати як виразне зменшення напруженості гуморальної ланки імунітету. Після проведеного лікування, особливо після проведеної терапії 2, спостерігалось значне зменшення вмісту Іg М у сироватці крові жінок із ЗПП, що надало можливість казати про припинення дії інфекційного агенту при вживанні терапіїї із використанням лаферону як у жінок із цілим, так і у жінок з порушеним плідним міхуром.

В свою чергу доцільним було прослідкувати зміни в системах ПОЛ та АОЗ після проведеного лікування.

Проведене лікування призводило до статистично вірогідного поліпшення цих показників. Але звертає на себе увагу той факт, що при використанні терапії 1 (без лаферону) після лікування вихідні дані мали щє статистично вірогідну розбіжність із аналогічними показниками груп контролю. Так, вміст МДА залишався вище контролю, особливо при порушеному плідному міхуру (І Вs дорівнював 12,90±0,54, р<0,001; ІІ Вs дорівнював 12,67±0,59, р<0,001 проти 10,10±0,29 та 9,50±0,47 мкмоль/г білка у контролю відповідно). Вміст ДК статистично вірогідно нормалізувався лише в строк 28-32 тижні вагітності у жінок як з порушеним, так і з цілим плідним міхуром (р<0,5 та р<0,2), в той час як в строк 33-37 тижней цей показник не досягав початкових цифр і статистично відрізнявся від контрольних (ІІ Аs дорівнював 3,56±0,18 проти 2,89±0,24 од/мл, р<0,05; II Bs дорівнював 4,11±0,23 проти 2,89±0,24 од/мл, р<0,01). На відміну від цього, практично в усіх групах, незалежно від строку вагітності, при використанні терапії 2 (з лафероном), окрім статистично вірогідного зменшення показників ПОЛ, ми спостерігали за зникненням статистично вірогідної розбіжності вихідних даних із даними груп контролю, що вказувало на більш виразне гальмування процесів руйнування клітинних мембран завдяки прицільній дії лаферону на інфекційний агент (викликавший ці пошкодження). Так, вміст МДА знизився в групі І Аl з 14,32±0,32 до 10,40±0,27, в групі І Вl з 17,72±0,46 до 10,16±0,20 проти 10,10±0,29 мкмоль/г білка у контролі, р>0,5; а в групах II As та II Bl відповідно з 14,92±0,50 та 15,64±0,29 до 10,28±0,34 та 11,24±0,15 проти 9,50±0,41 мкмоль/г білка у контролі; р<0,5). Вміст ДК в усіх групах спостерігаємих жінок при вживанні лаферону, незалежно від строку вагітності і стану плідного міхура, дорівнював контрольних цифр (р від <0,1 до < 0,5).

При вивчанні системи АОЗ з?ясувалось, що, на відміну від жінок із фізіологичним перебігом вагітності, у жінок із ЗПП спостерігалась значна активація цієї системи. Проведене лікування, незалежно від обраного вида терапії, призводило до ще більш виразної активації системи АОЗ, яка виявлялась у звищенні активності каталази, СОД та змісту ТФ майже у 2 рази та більше (р від <0,01 до <0,001).

Нами були прослідковані зміни, які відбувалися у периферічній крові жінок із ЗПП. З усіх вивчаємих нами гематологичних показників найбільший інтерес набуває вивчення змін ЛІІ (рис. 1).

Рис. 1.

Зміни показника лейкоцитарного індекса інтоксикації у жінок із загрозою передчасних пологів в різні строки вагітності та з різними показниками амнітесту в залежності від вида обраної терапії.

Незалежно від вида обраної терапії ми отримали статистично вірогідні зменшення вихідних даних ЛІІ у порівнянні із початковими в усіх групах. Інтерес набуває факт порівняння дії методів терапії на цей показник. Так, якщо при лікуванні лафероном в групі І Вl (строк 28-32 тижні) він нормалізувався, то в групі, де лаферон не використовувався, цей показник залишався вірогідно вище норми. В строки вагітності 33-37 тижней спостерігалась така ж сама тенденція – при порушеній цілосності плідного міхура спостерігалися більш великі значення ЛІІ на відміну від груп із негативним амнітестом, а що до порівняння обраного виду терапії, то до цифр норми ЛІІ знижувався лише у випадку використання терапії 2 (з лафероном).

Із наведеного можливо зробити висновок, що наші дослідження зайвий раз підтверджують думку про інфекційне походження ЗПП та більш корисне використування лаферону в комплексній терапії цього ускладнення завдяки його імуномодулюючим та противірусним властивостям.

На підставі отриманих даних нами було проведено прогнозування щодо закінчення вагітності за допомогою інформаційної ентропії (Н), запропонованої Шенноном (1948) по формулі:

H=Pi*log2Pi , де

Рі - імовірність даного значення параметру;

n - число елементів системи.

При проведенні підрахунку Н з?ясувалось, що особливий інтерес має оцінка стану системи білої крові вагітних жінок із ЗПП. На підставі цього розрахунки відбувалися за лейкоцитарною формулою.

Отримані дані щодо прогнозування закінчення вагітності в спостережених групах дозволили збільшити можливість вірного прогнозування суттєво більше 50%, та при цьому вірогідність щодо невірного прогнозу (ложнопозитивного) не перевищувала також 50%. Таким чином, величина Н вказує на завершення вагітності. Після лікування цей прогноз виявився більш вірогідним і більш значущим в групах, що отримали лаферон в комплексній терапії. Влучність правильного прогнозу, якщо вірно обрана Н порівняння, склала 75-80%, при тому, що частість ложнонегативних результатів знаходилась в межах 30-40%. Середня по вибірці імовірності правильного прогнозу, знову ж, якщо правильно обрана Н порівняння, знаходиться в межах 70-80%, і менша з цих величин, по критерію Фішера, вірогідно відрізняється від апріорних 50% (р< 0,1).

Однак, з точки зору функціонального стану, оскільки Н збільшилася внаслідок лікування, напруженість функціональних систем зросла, що робить справедливим висновок щодо неадекватності традиційного лікування, незважаючи на досягнутий клінічний ефект. Включення лаферона в терапію ЗПП призводить до зменшення Н після лікування, що безперечно свідчить про адекватність його застосування та зменшення напруженості функціональних систем організму вагітної. Проведений аналіз свідчить про можливість застосування інформаційної ентропії, розрахованої по лейкоцитарній формулі, для прогнозування строків завершення вагітності та для оцінки ефективності лікування у жінок із персистуючою вірусно-бактеріальною інфекцією. Завдяки цьому можна запобігти розвитку синдрому поліорганної недостатності, який призводе до загибелі як плоду, так і матері.

Враховуючи отримані дані, доцільно прослідкувати перебіг пологів у частки матерів (рис. 2) та перебіг раннього неонатального періоду у їх немовлят.

Поперше, звертає на себе увагу великий відсоток у жінок, що під час лікування ЗПП отримали в терапії лаферон, пологів в строк вагітності, що майже відповідає стандартним загальним вимогам щодо строків родорозрішення (83,3%). Та напроти, в тій частці матерів, при лікуванні ЗПП яких ми використовували терпію 1, відсоток пологів в строк залишався дуже малим (4,35%).

Рис. 2.

Розподіл пологів жінок, знаходившихся під нашим спостереженням, за строком гестації (тиж.,%)

З метою підтвердження результатів проведених досліджень а також ефективності призначення лаферону жінкам із ЗПП був проведений аналіз раннього неонатального періоду дітей від матерів, що знаходились під нашим спостереженням. Ми отримали дані, які свідчили про частіше зустрічання випадків зриву адаптаційних механізмів організму новонародженого, про виразні прояви внутришньоутробного інфікування в разі отримання вагітною під час лікування ЗПП терапії 1 (без лаферону). В той же час у випадку отримання вагітною лаферону у комплексній терапії ЗПП виразних порушень у механізмах адаптації плоду нами спостережено не було. При призначенні лаферону в комплексній терапії новонародженим дітям з ознаками ВЧІ (в додаток до комплексної терапії у відділенні новонароджених), враховуючі спостережені у них зміни в імунному статусі та показниках периферічної крові, нами був зроблений висновок про підвищення компенсаторно-пристосувальних сил недоношеної дитини внаслідок стимуляції імунної системи.

Переліковані вище зміни в системах організму, за якими ми спостерігали, що були зафіксовані в организмі вагітних жінок із ЗПП до та після лікування, свідчили про доцільність щодо розглядання процесу загрози дострокового переривання вагітності та розв?язання передчасних пологів як варіанту прояви синдрому системної запальної відповіді.

Так, особливості змін в системах захисту організму після пошкоджуючої дії інфекційного агента можуть бути пояснені вагітністю, як особливими умовами, що природньо надає підстави казати не лише про вплив патологічного процесу на її перебіг, але і, напроти, казати про вплив самої вагітності на особливості прояви інфекційного процесу в организмі матері. Це свідчить про перебування спостерігаємих систем організму вагітної із ЗПП у напруженому стані, що саме по собі вже не сприяє подальшому перебігу та розвитку вагітності.

Відстежені зміни в организмі вагітної, що були викликані проведеною терапією із застосуванням рекомбінантного інтерферону (лаферону), свідчили про позитивний вплив цього комплексу, який призводив (завдяки імуномодулюючій та протиінфекційній дії) до поліпшення показників. Це свідчило про виразне зникнення напруженості організму вагітної, що, в свою чергу, мало безпосередньо клінічний прояв у вигляді збільшення строків гестації у порівнянні із жінками, що були проліковані за схемою терапії 1. Це свідчить про необхідність переглянути звичайне відношення до лікування цієї патології вагітності у жінок та ведення раннього неонатального періоду новонароджених з малою вагою тіла.

Отримані нами дані при виконанні наукової роботи дозволили нам зробити наступні висновки:

ВИСНОВКИ

1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1.

2.

3.

4.

Список наукових робіт, опублікованих за темою дисертації

1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

8.