АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ КАРДІОЛОГІЇ ім. акад. М.Д.СТРАЖЕСКА

МАЯКОВА Ольга Михайлівна

УДК : 616.12 – 008.313 – 036 : 577.1

КЛІНІКО-ЕЛЕКТРОФІЗІОЛОГІЧНІ ЕФЕКТИ ПРОСТАГЛАНДИНУ Е, СТАН ПРООКСИДАНТНОЇ ТА АНТИОКСИДАНТНОЇ СИСТЕМ

У ХВОРИХ СИНДРОМАМИ ПРЕЕКСИТАЦІЇ

14.01.11 – Кардіологія

А В Т О Р Е Ф Е Р А Т

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ - 2001

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Інституті кардіології ім.акад. М.Д.Стражеска АМН України

та в Обласному кардіологічному диспансері (КП) МОЗ України (м. Донецьк).

Науковий керівник:

доктор медичних наук Мітченко Олена Іванівна,

провідний науковий співробітник відділу клінічної фармакології Інституту кардіології ім. акад. М.Д.Стражеска АМН України (м.Київ).

Офіційні опоненти:

- доктор медичних наук, професор Пархоменко Олександр Миколайович,

Інститут кардіології ім. акад.М.Д.Стражеска АМН України, завідуючий відділу реанімації та інтенсивної терапії;

-

Національний медичний університет ім. О.О.Богомольця ,

завідувач кафедри факультетської терапії № 2 .

Провідна установа :Дніпропетровська державна медична академія МОЗ

України, кафедра госпітальної терапіїї № 2

Захист відбудеться “ 18 ” грудня 2001 р. о 1000 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.616.01 при Інституті кардіології ім.акад. М.Д.Стражеска АМН України (03680, м.Київ, вул. Народного ополчення, 5).

З дисертацією можна ознайомитись в бібліотеці Інституту кардіології ім. акад.М.Д.Стражеска АМН України за адресою: 03680, м.Київ, вул.Народного ополчення, 5.

Автореферат розісланий 17.11.2001 р.

Вчений секретар

Спеціалізованої вченої ради Деяк С.І.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Пароксизмальні порушення серцевого ритму - одна з найактуальніших проблем сучасної кардіології, в їх структурі на суправентрикулярні тахіаритмії (СВТА) припадає близько 4/5 від загальної кількості. Незважаючи на значні успіхи в діагностиці та лікуванні, СВТА часто призводять до зниження працездатності населення (Кушаковський М.С.,1998; Coumel Ph.,1993; Cambell R., 1994; Basso C.2000) .

Для усвідомлення патогенетичних основ виникнення тахіаритмій, поряд із власне електрофізіологічною характеристикою провідникової системи серця, велике значення набувають відомості про особливості морфоструктури міокарду на клітинному і тканинному рівнях, а також про широкий спектр проаритмогенних змін гуморальної регуляції.

На сучасному етапі обговорюється можлива участь в формуванні аритмогенності міокарду ряду компонентів системи простаноїдів, в тому числі простагландину Е (ПГЕ) , здатного блокувати Са++ та активізувати К+ канали, обумовлювати потенціацію вільнорадикального окислення і електричну дестабілізацію мембран (Туєв А.В.,1995; Нетяженко В.З., 1999; Frank R.,Fountane G.,1990; Butrous G., 1991; Lee S., 1999) та сприятливий ефект комбінації антиаритмічних препаратів з інгібіторами циклооксигенази (ЦОГ) та антиоксидантами (Сметнев А.С. 1986; Денисюк В.І., 1999; Ito Y.,2000).

Для вивчення факторів детермінації спонтанної аритмогенності міокарду слід надати перевагу дослідженню хворих, в генезі формування аритмогенного субстрату яких відсутні ознаки запалення, ішемії або токсичної дії. В найбільшій мірі цім вимогам відповідає контингент пацієнтів з синдромами преекситації (СП), описаний в 1930 році Wolff L., Parkinson G. і White P., що являє собою класичну природну модель електрофізіологічного механізму “re-entry”. У повідомленнях останніх років синдром WPW розглядається як самостійне захворювання, що в ряді випадків призводить до раптової серцевої смерті внаслідок виникнення пароксизмів фібриляції-тріпотіння передсердь (ФТП) з великою частотою проведення на шлуночки. Різноманітні клінічні варіанти СП переважають в генезі СВТА серед молоді та працездатних груп населення (Бокерия Л.А.,1995;Wellens H.J.,1994; Соrrado D.,2000).

Поряд із успіхами у розробці заходів по припиненню пароксизмів СВТА при синдромах преекситації, що обумовлені застосуванням нових антиаритмічних препаратів та впровадженню радіочастотної аблації , до останнього часу залишаються неясними ряд моментів протирецидивної терапії : причини спонтанного прогресування аритмічного синдрому; виникнення рефрактерності до антиаритмічних препаратів та недостатня ефективність хірургічних операцій (Chevalier P., 1999; Cokkinos D. 2000) на додаткових шляхах проведення (ДШП).

Суперечливість даних про причини спонтанного загострення аритмічного синдрому у хворих синдромами преекситації, імовірність проаритмогенного впливу ПГЕ і прооксидантної системи на стан провідникової системи серця та можливість оптимізації антиаритмічної терапії з урахуванням виявлених порушень обумовили актуальність теми, мету та задачі роботи.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дана робота виконана в межах наукової теми, яка виконувалась на базі відділення клінічної фармакології Інституту кардіології ім. акад. М.Д.Стражеска АМН України “Розробка нових методів клініко-фармакологічного контролю за ефективністю та безпекою застосування серцево-судинних лікарських засобів на основі мембранних механізмів їх дії ” (№ держреєстрації ДР 0199V000216). Автор є співвиконавцем зазначеної НДР.

Мета і задачі дослідження. На підставі вивчення електрофізіологічних ефектів простагландину Е, стану прооксидантної та антиоксидантної систем у хворих синдромами преекситації розробити підходи до оптимізації діагностики та вибору протирецидивної терапії суправентрикулярних тахіаритмій при синдромах преекситації.

Для досягнення поставленої мети були вирішені наступні задачі:

1.

2.

3.

Об’єкт дослідження. Хворі з СВТА (суправентрикулярною тахікардією та фібрілляцією-тріпотінням передсердь) на тлі СП без ознак перенесеного запального процесу в міокарді.

Предмет дослідження. Клініко-функціональний стан хворих, електрофізіологічна характеристика провідникової системи, рівні ПГЕ та стан прооксидантної та антиоксидантної систем в периферичній крові хворих СВТА на тлі СП без ознак перенесеного запального процесу в міокарді.

Методи дослідження. Загально-клінічні методи для верифікації діагнозу СП, в тому числі електрокардіографія (ЕКГ), добовий ЕКГ-моніторинг, ехокардіографія (ЕХОКГ), дослідження електрофізіологічних властивостей провідникової системи серця, міокарду передсердь та шлуночків, а також вибір антиаритмічної терапії з подальшим контролем ефективності курсової терапії, шляхом проведення електрофізіологічного дослідження (ЕФД), визначення рівнів ПГЕ, стану прооксидантної та антиоксидантної систем в крові хворих. Для верифікації діагнозу ІХС та виключення хворих із подальшого протоколу обстеження проводилася велоергометрія та тест передсердної стимуляції.

Наукова новизна одержаних результатів. Уточнені патогенетичні особливості формування аритмогенності міокарду у хворих СВТА на тлі СП. Вперше отримані результати про наявність динамічної взаємодії між електро-фізіологічними властивостями провідникової системи серця та рівнями ПГЕ в периферичній крові, а також станом прооксидантної і антиоксидатної систем.

Встановлено, що у пацієнтів з пароксизмами СВТА на тлі СП на синусовому ритмі рівні ПГЕ більше ніж у два з половиною рази вищі ніж відповідні характеристики ПГЕ на тлі міокардитичного кардіосклерозу. Відмічені максимальні величини ПГЕ у хворих більш важкої в клінічному відношенні групи WPW,СВТ,ФТП. Визначено ріст даного простаноїду на тлі спонтанних пароксизмів тахіаритмії у всіх групах хворих з СВТА, причому у хворих з СП даний процес був достовірно більш вираженим ніж у хворих з міокардитичним кардіосклерозом. Встановлені зміни асоціювалися з дисбалансом прооксидантних та антиоксидантних систем з переважанням процесів вільнорадикального окислення.

Запропоновано нові провокаційні тести з використанням альпростаділу для виділення контингенту хворих з можливістю розвитку потенційно летальних тахіаритмій як предикторів ризику раптової смерті, а також для оцінки індивідуальної ефективності антиаритмічного препарату, які підвищують чутливість ЕФД на 13,3% із збереженням специфічності способу у хворих з синдромами преекситації.

Досліджені і патогенетично обґрунтовані передумови для оптимізації протирецидивної антиаритмічної терапії шляхом медикаментозної корекції проаритмогенного дисбалансу прооксидантних та антиоксидантних систем антиоксидантом (-токоферолом) та за рахунок блокади синтезу ПГЕ інгібітором циклооксигенази (індометацином або мелоксикамом).

Практичне значення одержаних результатів. Результати дослідження створили передумови для розробки нової діагностичної та лікувальної тактики у хворих СВТА на тлі ДШП. Для її реалізації запропоновано два нових способи з використанням провокаційних тестів з альпростаділом :

·

·

На розроблені способи отримано патенти України.

Розроблені рекомендації, щодо оптимізації протирецидивної антиарит-мічної терапії шляхом корекції дисбалансу прооксидантної та антиоксидантної систем антиоксидантом (-токоферолом) та за рахунок блокади синтезу ПГЕ інгібітором циклооксигенази (індометацином або мелоксикамом).

Впровадження результатів дослідження в практику. Результати дослідження впроваджені в практику роботи Обласного кардіологічного диспансеру (КП) МОЗ України (м. Донецьк), а також у відділеннях клінічної фармакології, аритмій серця Інституту кардіології ім. акад..М.Д.Стражеска АМН України, що підтверджено актами про впровадження.

Особистий внесок здобувача. Дослідження проведені на базі Інституту кардіології ім.акад.М.Д.Стражеска АМН України та Обласного кардіологічного диспансеру (КП) МОЗ України (м. Донецьк). Автором дисертації особисто проведено клінічний моніторинг та диспансеризацію, включаючи стаціонарний та амбулаторний нагляд за 167 хворими на СВТА, виконане клінічне та частково інструментальне дослідження (добовий ЕКГ-моніторинг, ехокардіографія, велоергометрія, неінвазивне ЕФД).

Автором проведені всі статистичні розрахунки, аналіз даних, узагальнення та оформлення дисертаційної роботи, підготовка до друку результатів дослідження. Висновки та практичні рекомендації сформульовані автором разом із науковим керівником.

Апробація результатів дисертації. Основні положення роботи заслухані на розширеному засіданні апробаційної ради Інституту кардіології ім.акд.М.Д.Стражеска АМН України 01.03.2001 р. з участю співробітників Обласного кардіологічного диспансеру (КП) МОЗ України (м. Донецьк). Матеріали дисертаційної роботи представлені у вигляді доповідей та друкованих робіт на об’єднаному пленумі кардіологів, ревматологів та кардіохірургів України “Некоронарогенні хвороби серця: сучасні підходи до класифікації, нові напрямки діагностики і лікування” (6-8 жовтня 1999 р. , Київ); на VI конгресі кардіологів України (18-21 вересня 2000р.,Київ); на Українській науково-практичній конференції “Сучасні проблеми кардіології та ревматології – від гіпотез до фактів”.(14-16 березня 2001 р., Київ); на Об’єднаному пленумі правління Українського наукового товариства кардіологів та Асоціації лікарів-інтерністів (26-28 вересня 2001р.,Київ), на II Національному з’їзді фармакологів України (1-4 жовтня 2001р., Дніпропетровськ), на науково-практичних конференціях Інституту кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска АМН України.

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 13 наукових праць, серед них 5 статей в фахових журналах, рекомендованих ВАК України “Український кардіологічний журнал”, “Український медичний часопис”, “Український ревматологічний журнал”, “Вісник Вінницького державного медичного університету”, опубліковані два Патенти України, стаття в журналі Doctor , 5 тез – в матеріалах наукових конгресів, з’їздів та конференцій.

Обсяг і структура дисертації. Текст дисертації викладений на 169 сторінках комп’ютерного тексту. Дисертація ілюстрована 8 малюнками , 16 таблицями в тексті, що займають 24 повних сторінки , складається зі вступу, огляду літератури, матеріалів та методів дослідження, чотирьох розділів результатів власних досліджень, заключення, висновків, практичних рекомендації і списку використаних джерел, що містить 182 літературних найменування, з них – 110 зарубіжних джерел.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали і методи дослідження. В обстеження включено 167 пацієнтів , що знаходилися на обстеженні і лікуванні в Інституті кардіології ім.акад.М.Д.Стражеска АМН України і Обласному кардіологічному диспансері (КП) МОЗ України (м. Донецьк) з 1996 по 1999 роки у віці від 18 до 49 років. Середній вік склав 32,06 1,70 року.

Серед обстежених хворих у 104 пацієнтів виявлені ознаки преекситації, при цьому у 88 паціентів виявлені СВТА на тлі СП, у 16 пацієнтів на тлі маніфестних ЕКГ-ознак преекситації тахіаритмії були відсутні в анамнезі і не були виявлені в результаті комплексного інструментального обстеження (WPW-феномен). Контрольну групу склали 63 хворих морфологічним субстратом для виникнення СВТА, які були представлені пароксизмальною формою ФТП, був міокардитичний кардіосклероз (МК).

Хворі з ішемічною хворобою серця, ознаками активного запального процесу в організмі , дисгормональними порушеннями та хворі з шлуночковими тахіаритміями в дослідження не включалися.

Згідно із варіантами порушень серцевого ритму хворі із СВТА були представлені наступним чином: у 67 пацієнтів діагностована суправентрикулярна тахікардія (СВТ) за участю додаткових шляхів проведення; у 21 хворих - сполучення в клінічній картині пароксизмів СВТ та пароксизмів фібриляції-тріпотіння передсердь (ФТП); у 63 хворих була виявлена пароксизмальна форма ФТП без ознак преекситації (хворі з МК).

У зв'язку з поставленими задачами досліджено чотири клінічні групи :

-

преекситації (WPW, СВТ);

-

синдромів преекситації (WPW, СВТ,ФТП);

-

-

міокардитичного кардіосклерозу (МК,ФТП ) ;

За даними ЕХОКГ отримані наступні результати : серед усіх 167 обстежених пацієнтів пролапс мітрального клапана (ПМК) виявлений у 69 (41,32 %) пацієнтів, з них - у 39 з 67 хворих WPW,СВТ ( 58,21 %); у 13 з 21 хворих WPW,СВТ,ФТП ( 61.90 %); у 6 з 63 хворих МК,ФТП (9.52 %); і у 11 з 16 хворих з WPW-феноменом (68,75%) , що переконливо підтверджує припущення про те, що преекситація шлуночків часто асоціюється з ПМК.

Тривалість аритмічного анамнезу на момент включення в дослідження у обстежених пацієнтів склала у середньому 11,73,5 років.

На початковому етапі дослідження у 120 хворих (79,47%) спостерігалися часті пароксизми тахіаритмії, у 23 хворих ( 15,23 %) - помірна частота пароксизмів, у 8 пацієнтів ( 5,31 %) – рідкі пароксизми.

У всіх хворих поза пароксизмів тахіаритмії виявлена серцева недостатність (СН) не вище 0-I стадії .

Методи обстеження. Комплекс дослідження включав: клінічне обстеження, ЕКГ, добовий ЕКГ-моніторинг, визначення структурно-функціональної характеристики міокарда шляхом проведення ехокардіографії (ЕХОКГ) на апараті Biomedica (Італія).

З метою визначення функціонального стану провідникової системи серця і вибору найбільш ефективної антиаритмічної терапії 137 хворим було проведено черезстравохідне електрофізіологічне дослідження (ЧСЕФД), 30 хворим з пароксизмальними СВТА на тлі синдромів преекситації, що супроводжувалися синкопальними станами проведено інвазивне ЕФД, проводилася прискорююча та програмована стимуляція на нав’язаному ритмі з базовим циклом 600 мс з використанням стимулятора "Medtronic-5325" за стандартною методикою (дослідження проведені разом з функціональною групою ст.н.с. Фролова О.І. – Інститут кардіології ім.акад.М.Д.Стражеска АМН України). Хворим скасовували прийом антиаритмічних препаратів за 48 годин до проведення дослідження. Вибір антиаритмічної терапії проводився в гострому фармакологічному тесті (ГФТ) в процесі проведення ЕФД, з наступним контролем ефективності курсової терапії шляхом наступного проведення ЕФД через 10 днів та 3 місяці. Для верифікації діагнозу ІХС та виключення хворих із подальшого протоколу обстеження проводилася велоергометрія та тест передсердної стимуляції.

У лабораторії клінічної біохімії Інституту кардіології ім. акад. М.Д.Стражеска АМН України (керівник проф. Мхітарян Л.С.) здійснювався аналіз показників перекисного окислення ліпідів (ПОЛ) за визначенням дієнових кон’югатів(ДК) та швидкості накопичення малонового діальдегіду (МД), та стану антиоксидантної системи (АОС) за визначенням активності ферментативної ланки АОС: каталази та глютатіонредуктази за методом Стальной І.Д.(1997). У процесі дослідження вивчалися рівні ПГЕ радіоімунологічним методом в науково-виробничому центрі медичних біотехнологій Міністерства охорони здоров'я Російської Федерації (мале підприємство "Аспід"). Для виведення нормативних показників біохімічних параметрів обстежена група, що складалась з 25 практично здорових донорів у віці від 20 до 40 років.

Схема лікування хворих із синдромами преекситації .Схема лікування на I етапі включала вибір індивідуально ефективного антиаритмічного препарату в процесі ГФТ, , відповідно до якого обстежені пацієнти з СВТА на тлі синдромів преекситації були розділені на дві групи. У першій групі в ГФТ при проведенні ЕФД була підібрана комбінація метопролол+дизопірамід, у 2-й групі – монотерапія прапафеноном. Наступний контроль ефективності курсової терапії здійснювався шляхом повторного проведення ЕФД через 10 днів та 3 місяці.На II етапі на З місяці додавалася терапія антиоксидантом у якості якого використовувався -токоферолу ацетат (Вітамін Е , виробництва Slovakofarma) в дозі 100 мг х 4 рази в добу на протязі 3-х місяців. Після проходження курсу проведене контрольне обстеження. На III етапі базисна антиаритмічна терапія протягом 3 місяців комбінувалася з одним з інгібіторів ЦОГ: неселективними інгібітором ЦОГ індометацином (Індометацин, виробництва Berlin Chemie ) у ректальних свічах по 100 мг х 2 рази на добу протягом 1 місяця, далі по 100 мг х 1 раз у добу до 3-х місяців ; або мелоксикамом (Моваліс, виробництва Boehringer Ingelheim) у таблетках по 7.5 мг х 1 раз у добу протягом 3 місяців. Останнім IV етапом терапії було об'єднання в терапії трьох складових : підібраних в ГФТ антиаритмічних препаратів, -токоферолу ацетату й одного з інгібіторів ЦОГ. Після закінчення кожного з етапів проводилося контрольне обстеження. Статистична обробка отриманих результатів проведена методом варіаційної статистики з використанням t критерію Стьюдента і коефіцієнта кореляції на ЕОМ типу IBM PC/AT 386.

Результати дослідження. За результатами проведеного ЕФД в першій групі хворих (WPW, СВТ) серед обстежених 67 хворих у 16 пацієнтів ДШП функціонували як в антероградному, так і в ретроградному напрямку, а в 51 випадку ДШП функціонували лише ретроградному напрямку. В другій групі хворих (WPW, СВТ,ФТП) серед обстежених 21 хворого у 11 паціентів ДШП функціонували як в антероградному, так і в ретроградному напрямку, а в 10 випадках ДШП функціонували лише ретроградному напрямку. Третю групу склали 16 пацієнтів у яких виявлено функціонування ДШП в антероградному напрямку, але після проведення як фонового ЕФД , так і ЕФД з застосуванням провокаційних тестів тахіаритмія не була спровокована, незважаючи на наявність маніфестних ознак преекситації на поверхневій ЕКГ (пацієнти з WPW-феноменом). Під час ЕФД вдалося викликати і припинити реципрокну атріовентрикулярну (АВ)-тахікардію за участю ДШП у ретроградному напрямку в 77 випадках, реципрокну АВ-тахікардію за участю ДШП в антероградному напрямку в 27 випадках, ФТП на тлі синдрому WPW – у 21 хворого. Усім хворим здійснено вибір антиаритмічної терапії в ГФТ. На підставі отриманих в процесі ЕФД даних можна дійти висновку, що механізмом дії комбінації антиаритмічних препаратів (метопролол+дизопірамід ) у хворих з ортодромною СВТ є достовірне збільшення ретроградного ефективного рефрактерного періоду (ЭРП) ДШП і антероградного ЭРП АВ-вузла. Комбінована терапія метопролол+дизопірамід була ефективною тільки в тому випадку, якщо в ГФТ приріст тривалості ЭРП ДШП у ретроградному напрямку досягав 50 мс. За даними ЕФД через 7-10 днів ефективність комбінованої антиаритмічної терапії зберігалася в 89.66 % пацієнтів, а через 3 місяці –лише у 79.31 %. Механізмом електрофізіологічної дії пропафенону в хворих з ортодромною СВТ було достовірне збільшення ретроградного ЭРП ДШП і антероградного ЭРП АВ-вузла. Монотерапія пропафеноном також була ефективною тільки в тому випадку, якщо в ГФТ приріст тривалості ЭРП ДШП досягав 50 мс. Через 7-10 днів ефективність антиаритмічної терапії пропафеноном зберігалася в 93.10 % пацієнтів, через 3 місяці – у 72.41%.

Рівні простагландину Е у хворих СВТА.

За результатами аналізу фонових рівнів ПГЕ на синусовому ритмі визначені більш високі рівні даної субстанції у пацієнтів з ознаками преекситації, у порівнянні з їх величинами у хворих із ФТП на тлі міокардитичного кардіосклерозу без ознак преекситації. Так, рівні ПГЕ у пацієнтів з феноменом WPW, що склали 2544,168,0 пг/мл, були в 2,36 рази вище (Р0,01), у хворих WPW,СВТ , що склали 2790,2 41,1 пг/мл, - у 2,5 рази (Р0,01) й у хворих WPW,СВТ,ФТП, що склали 2966,545,3 пг/мл у 2,75 рази (Р0,01) вище ніж у хворих МК,ФТП, у яких рівні ПГЕ склали 1078,261,3 пг/мл. Відзначено, що в пацієнтів з феноменом WPW рівні ПГЕ були достовірно нижче (Р 0,01) ніж у хворих у клінічних групах WPW,СВТ і WPW,СВТ,ФТП. Максимальні величини ПГЕ відмічені у хворих більш важкої в клінічному відношенні групи WPW,СВТ,ФТП (Р 0,01) . В процесі ЕФД аналізувався ПГЕ у всіх клінічних групах пацієнтів з ознаками преекситації на ЕКГ. Не зареєстровано підвищення рівнів ПГЕ у хворих СП під час електрокардіостимуляції (ЕКС), у той час, як у пацієнтів із феноменом WPW визначене достовірне зниження (Р<0,01) рівнів даної субстанції до 2230,266,7 пг/мл під час ЕКС. У процесі спостереження за рівнями ПГЕ визначено його підвищення на тлі спонтанних пароксизмів СВТА у всіх групах: до 2968,365,2 пг/мл у хворих WPW,СВТ (Р0,01), до 3638,3123,0 пг/мл у хворих WPW,СВТ,ФТП (Р0,01) та у меньшому ступені вираженості у хворих МК,ФТП - до 1254,463,5 пг/мл (Р 0,01). Виявлена розбіжність у вигляді відсутності істотної динаміки ПГЕ на тлі ЕКС-індукованих пароксизмів поряд з підвищенням рівнів ПГЕ на тлі спонтанної тахікардії у пацієнтів із синдромами WPW, що може свідчити про відсутність ідентичності гуморального забезпечення спонтанних і ЕКС-індукованих приступів тахіаритмії на тлі ДШП. На тлі курсової терапії з антиаритмічними препаратами відзначена загальна тенденція до зниження рівнів ПГЕ : до 2613,257,9 пг/мл у хворих WPW,СВТ, до 2623,970,2 пг/мл у хворих WPW,СВТ,ФТП, та до 1054,080,1 пг/мл у хворих МК,ФТП.

Стан прооксидантної та антиоксидантної систем. У всіх групах хворих СВТА на тлі синдромів преекситації виявлена активація ПОЛ , що найбільше яскраво відбилося на вмісті дієновых кон’югатів. Найбільші відхилення від нормативних характеристик ПОЛ виявлені в пацієнтів більш тяжкої в клінічному плані групи : WPW,СВТ,ФТП. У них зареєстрована потенціація ПОЛ на 235,9% за результатами аналізу ДК і на 171,4% за результатами – визначення швидкості накопичення МД в порівнянні з нормативними величинами, у той час як у групі хворих WPW,СВТ підвищення характеристик спостерігалось відповідно на 192,1% і 138,1 % .

За результатами аналізу антиоксидантної системи (АОС) на підставі визначення ферментативної активності каталази та глютатіонредуктази встановлена депресія АОС у всіх клінічних групах з СВТА. У всіх досліджених хворих характеристики активності ферментативної ланки АОС були знижені в порівнянні з контрольними величинами : відповідно на 25,7 % і 23,8 % у групах WPW,СВТ і WPW,СВТ,ФТП за результатами визначення каталази і на 42,9 % і 37,1 % у зазначених групах за результатами визначення глютатіонредуктази. Даний факт, поряд із вищевказаною активацією ПОЛ свідчить про істотні зміни в співвідношенні між прооксидантними та антирадикальними механізмами при СВТА і про перевагу процесів ПОЛ над захисними реакціями. Зіставивши отримані результати з характеристиками даних параметрів у хворих СВТА без ознак преекситації (МК,ФТП), слід зазначити паралелізм змін із порушеннями у хворих СВТА на тлі СП, що виражалося в інтенсифікації ПОЛ у вигляді достовірного росту (P < 0.01) рівнів ДК і швидкості накопичення МД, на тлі депресії компонентів АОС. Відмінною рисою даної групи хворих з'явилася менша виразність вищевказаних змін. Так, потенціація ПОЛ зареєстрована на 136,0% за результатами аналізу ДК і на 104,8% за результатами – МД в порівнянні з нормативними величинами, у той час як характеристики АОС були знижені в порівнянні з контрольними величинами на 26,0% за результатами визначення ферментативної активності каталази і на 34,3% за результатами визначення активності глютатіонредуктази. Наступним етапом дослідження було проведення аналізу стану ПОЛ і АОС у хворих СВТА в залежності від частоти пароксизмів. Хворі із синдромами преекситації, як з ізольованою СВТ, так і з пароксизмами ФТП були об’єднані в єдину клінічну групу WPW,СВТА.

Кожна з клінічних груп хворих із СВТА як на тлі СП так і МК були розділена на дві підгрупи. I підгрупа – хворі з рідкою й помірною частотою

пароксизмів (менше 1 епізоду в місяць) : WPW,СВТА-I та МК,ФТП-I ; II підгрупа – хворі з частими пароксизмами (більше 1 епізоду на місяць): WPW,СВТА-II та МК,ФТП-II. Процеси ПОЛ були більш виражені в пацієнтів із частими пароксизмами СВТА на тлі СП (WPW,СВТА-II) і на 266,8 % перевищували нормативні характеристики за результатами визначення ДК, та на 180,9 % - за результатами визначення швидкості накопичення МД. Для хворих з СП і рідкою або помірною частотою пароксизмів (WPW,СВТА-I ) інтенсифікація процесів ПОЛ була відносно менш вираженою (Р0,01) і склала по відношенню до нормативних характеристик відповідно 200,7% за результатами визначення ДК та 147,6% за результатами визначення швидкості накопичення МД. Виявлені порушення у хворих з СП поєднувалися з пригніченням активності ферментативної ланки АОС як у хворих WPW,СВТА-I на 23,8% за результатами визначення каталази та на 40,0% - за результатами дослідження глютатіонредуктази, так і у хворих WPW,СВТА-II – відповідно на 25,8% та 42,9%. В групах з хворих з ФТП на тлі міокардитичного кардіосклерозу простежена аналогічна закономірність превалювання дисбалансу процесів ПОЛ та АОС у хворих з частими пароксизмами, проте значно в меншому ступені виразності , а саме: в групі МК,ФТП-I інтенсифікація ПОЛ спостерігалася на 105,6 % за результатами визначення ДК на 76,2 % - за визначення швидкості накопичення МД, а в групі МК,ФТП-II – на 164,3% за результатами визначення ДК, та на 123,8 % - за визначення швидкості накопичення МД. Виявлені зміни ПОЛ у хворих з міокардитичним кардіосклерозом також поєднувалися з пригніченням активності фермента-тивної ланки АОС як у хворих МК,ФТП-I на 24,2 % за результатами визначен-ня активності каталази та на 22,9% - за результатами дослідження активності глютатіонредуктази, так і у хворих МК,ФТП-II–відповідно на 27,2 % та 37,1 %.

Нові способи діагностики та вибору антиаритмічного препарату з використанням провокаційних тестів з альпростаділом.

Факт підвищення рівнів ПГЕ на тлі спонтанних пароксизмів СВТА послугував підставою для розробки нових провокаційних тестів для поліпшення діагностики СВТА на тлі СП й вибору індивідуально ефективної антиаритмічної терапії. Обстежено 30 хворих із СВТА на тлі СП , що супроводжувались синкопальними станами в анамнезі захворювання. На першому етапі базисного інвазивного ЕФД, в процесі проведення якого під ЕКГ-контролем проводили електричну стимуляцію з метою визначення ефективного рефрактерного періоду ДШП (ЕРП ДШП). Другим етапом дослідження було повторна стимуляція на тлі внутрішньовенного введення фармакологічного стимулятора, у якості якого вводився ізопреналін. Третім етапом дослідження було проведення ЕФД на тлі введення фармакологічного стимулятора, у якості якого використовувався альпростаділ (Вазапростан, Shwarz Pharma). Критеріем для прогнозування ризику виникнення потенційно летальних аритмій як предикторів ризику раптової смерті у пацієнтів з СП було збільшення частоти проведення імульсів по додатковим шляхам проведення до 240 в хвилину і більше, тобто тривалість ЕРП ДШП повинна була бути менше 250 мсек . За отриманими результатами після проведення першого етапу (базисного ЕФД) індуковано СВТА у 26 із 30 обстежених хворих, тобто чутливість базисного ЕФД склала 86,7%, частота серцевих скорочень була контрольована. Після проведення другого етапу СВТА на тлі ДШП були індуковані у 28 із 30 хворих, тобто чутливість ЕФД з використанням ізопреналіну склала 93,3%, проте близько 30-40 хвилин після закінчення дослідження спостерігалося прискорення частоти серцевих скорочень. Після третього етапу із застосуванням альпростаділу СВТА були спровоковані в 100 % обстежених хворих при відсутності прискорення серцевого ритму, що свідчить про максимальну можливість верифікації електрофізіологічного діагнозу із збереженням достатньої безпеки проведення дослідження. Згідно із отриманими результатами ЕФД провідникової системи серця всіх пацієнтів було поділено на 2 групи . До 1-ої групи (n = 26) увійшли хворі, у яких простежувалась зменьшення ЕРП ДШП не нижче ніж 250 мсек, а саме зменьшення ЕРП ДШП з 279,0 1,7 мсек до 252,1 0,3 мс. До 2-ої групи (n=4) увійшли хворі, у яких зменьшення ЕРП ДШП спостерігалось у межах 250 мсек, а саме зменьшення ЕРП ДШП з 261,0 1,3 мсек до 232,0 2,8 мсек. Цей контингент хворих може бути віднесений до категорії пацієнтів з високим ризиком виникнення потенційно летальних аритмій як предикторів ризику раптової смерті у пацієнтів з СП. Запропонована методика на 13,3% підвищувала чутливість ЕФД зі збереженням специфічності способу, не погіршувала гемодинамічні показники у пацієнтів.

Другою розробкою, у якій застосовувався провокаційний тест з альпростаділом була оцінка індивідуальної ефективності антиаритмічного препарату у хворих з СВТА на тлі ДШП в процесі проведення вищезгаданих трьох етапів проведення ЕФД. Спосіб включав ЕФД при якому на фоні електричної стимуляції серця хворому внутрішньовенно вводили альпростаділ, при цьому антиаритмічний препарат, на максимумі дії якого аритмія не провокувалася, вважався ефективним. За отриманими результатами під час першого етапу протоколу дослідження на максимумі дії першого антиаритмічного препарату було індуковано СВТА у 6 із 30 обстежених, тобто у 20,0 % хворих; під час другого етапу дослідження, що проводився на тлі внутрішньовенного введення ізопреналіну на максимумі дії першого антиаритмічного препарату було індуковано СВТА у 8 із 30 обстежених, тобто у 26,7% хворих; під час третього етапу , що проводився на тлі внутрішньовенного введення альпростаділу на максимумі дії першого антиаритмічного препарату було індуковано СВТА у 12 із 30 обстежених, тобто у 40,0% хворих, що свідчило про можливість більш точного вибору індивідуально ефективного антиаритмічного препарату.

Результати антиаритмічної терпії з використанням антиоксидантів та інгібіторів циклооксигенази. Останнім фрагментом дослідження було проведення аналізу ефективності антиаритмічної протирецидивної терапії СВТА з використанням антиоксиданту (-токоферолу ацетату) та інгібітору ЦОГ ( індометацину або мелоксикаму ). Як було зазначено, в досліджуваній схемі лікування пацієнти з пароксизмальними СВТА за результатами вибору індивідуально ефективного антиаритмічного лікування були розділені на дві групи. У першій групі в ГФТ була підібрана комбінація метопролол+дизопірамід, у 2-й групі – монотерапія прапафеноном. Згідно із протоколом дослідження, група хворих з синдромами преекситації, у яких у гострому фармакологічному тесті підібрана комбінована терапія метопролол+дизопірамід (29 пацієнтів) була розділена на дві частини : підгрупа 1а - хворі в комплексну терапію яких включали індометацин (15 хворих) і підгрупа 1б - хворі в комплексну терапію яких включали мелоксикам (14 хворих). Електрофізіологічними передумовами зниження клінічної ефективності антиаритмічної терапії через 3 місяці спостереження в підгрупі 1а було посилення ектопічної активності передсердь, що характеризувалася збільшенням по відношенню до ГФТ за даними добового ЕКГ-моніторингу суправентрикулярної екстрасистолії (Р < 0.01), у поєднанні із збільшенням зони тахікардії за даними ЕФД з 7,855,70 мсек в ГФТ до 12,715,82 мсек та відновленням індукції пароксизмів СВТА до 20,69% через 3 місяці лікування. На другому етапі в підгрупі 1а тримісячний курс антиаритміків у сполученні з антиоксидантом (-токоферолу ацетатом) супроводжувався достовірним зниженням ектопічної активності передсердь (Р < 0.01) і значимо не відбився на електрофізіологічних параметрах передсердь та АВ-вузла, що супроводжувалося збереженням можливості індукування пароксизмів тахіаритмії в 26,67% хворих. У той же час, приєднання до антиаритмічної терапії неселективного інгібітору ЦОГ індометацину без антиоксиданту на третьому етапі в підгрупі 1а супроводжувалося відсутністю впливу на ектопічну активність передсердь і істотним зменшенням зони тахікардії з 12,715,82 мсек до 8,053,41 мсек і проценту індукції пароксизмів СВТА при повторному ЕФД із 26,67% до 6,67%. У свою чергу, об'єднаний вплив на провідникову систему серця, міокард передсердь і АВ вузол трикомпонентної терапії на четвертому етапі забезпечив відновлення антиаритмічного ефекту в підгрупі 1а комбінації метопролол+дизопірамід , отриманого в ГФТ: достовірне зниження ектопічної активності передсердь (Р < 0.01) і й достовірне зменшення зони тахікардії , як по відношенню до фонових характеристик на початку дослідження , що склали 42,169,15 мсек, так і після курсової антиаритмічної терапії без інгібіторів ЦОГ, що склали 12,715,82 мсек до 7,514,34 мсек в кінці четвертого етапу обстеження. Спостерігалося зниження проценту індукції пароксизмів від 100% на початку обстеження, до 26,67% - через 3 місяці лікування антиаритмічними препаратами у поєднанні з антиоксидантом без інгібіторів ЦОГ та до 6,67% - наприкінці четвертого етапу обстеження .

Результати комплексної терапії комбінації метопролол+ дизопірамід у сполученні з антиоксидантом (-токоферолу ацетат) і селективним інгібітором ЦОГ-2 (мелоксикам) у підгрупі 1б ( 14 пацієнтів) продемонстрували аналогічну динаміку можливої оптимізації антиаритмічної терапії.За отриманими даними , приєднання антиоксиданту в підгрупі 1б на другому етапі дослідження вірогідно зменшувало ектопічну активність передсердь (Р < 0.01) і не впливало на зону тахікардії й індукцію пароксизмів СВТА. Приєднання на третьому етапі дослідження в підгрупі 1б високоселективного інгібітору ЦОГ-2 мелоксикаму до антиаритмічної терапії супроводжувалося відсутністю впливу на ектопічну активність передсердь і істотним зменшенням зони тахікардії з 12,824,71 мсек до 6,073,41 мсек, а також зниження проценту індукції пароксизмів з 27,59 % до 7,14% наприкінці третього етапу спостереження. Трикомпонентна терапія на четвертому етапі в підгрупі 1б забезпечувала відновлення антиаритмічного ефекту комбінації метопролол+дизопірамід , отриманого в ГФТ: достовірне зниження ектопічної активності передсердь (Р < 0.01) і достовірне зменшення зони тахікардії (Р < 0.01) з 42,169,15 мсек до 7,214,30 мсек а також зменшення проценту індукції пароксизмів зі 100% при фоновому дослідженні до 7,14% наприкінці четвертого етапу дослідження.

Поряд із паралелізмом позитивних зрушень в електрофізіологічних характеристиках в групах хворих з СП, у яких була використана терапія із застосуванням індометацину та мелоксикаму зареєстрована суттєва відмінність у підгрупах 1а і 1б за результатами прояву очікуваних побічних ефектів. У хворих, що увійшли до підгрупи 1а на третьому етапі лікування після 3 місяців комбінації антиаритмічної терапії з індометацином в 12,1% випадків спостерігалися реакції шлунково-кишкового тракту, в 6,0% випадках спостерігалися ототоксичні реакції, в 6,0% випадках – кожні реакції і в 3,0% - неврологічні реакції. Після приєднання до лікування на четвертому етапі в підгрупі 1а антиоксиданту (-токоферолу ацетату) збереглися лише реакції шлунково-кишкового тракту в 3,0% хворих. Після аналізу клінічного стану хворих в підгрупі 1б структура очікуваних побічних реакцій склала : в 5,4% випадків спостерігалися реакції шлунково-кишкового тракту, в 2,7% випадків – кожні реакції, та в 2,7% випадків – неврологічні реакції. Після приєднання до лікування на четвертому етапі в підгрупі 1б антиоксиданту (-токоферолу ацетату) збереглися лише реакції шлунково-кишкового тракту в 2,7% хворих. Всі побічні реакції в підгрупах 1а та 1б були нетривкими і не призводили до відміни призначеної терапії.Як видно з отриманих результатів, неселективний інгібітор ЦОГ індометацин викликав більше очікуваних побічних реакцій ніж селективний інгібітор ЦОГ-2 мелоксикам, приєднання ж третьої складової частини терапії - антиоксиданту (-токоферола ацетату) - забезпечило підвищення ефективності і безпеки комбінації антиаритмічної терапії та інгібіторів ЦОГ.

Аналогічна клінічна ситуація з відновленням антиаритмічного ефекту, отриманого в гострому фармакологічному тесті, спостерігалася також і в 2 групі хворих СВТА, що отримували лікування пропафеноном після включення в комплексну антиаритмічну протирецидивну терапію антиоксиданту (-токоферолу ацетату) і інгібіторів ЦОГ (індометацин і мелоксикам).

Таким чином, приєднання до антиаритмічної протирецидивної терапії антиоксиданту супроводжувалося зниженням ектопічної активності передсердь за рахунок мембранстабілізуючого ефекту -токоферола ацетату і не впливало на електрофізіологічні властивості АВ вузла і функціонуючих ДШП. Приєднання ж до антиаритмічної терапії інгібіторів ЦОГ не впливало на прояви ектопічної активності передсердь, але істотно підвищувало протирецидивну ефективність антаритмічних препаратів, за рахунок додаткового впливу на електрофізіологічні характеристики провідникової системи серця, що асоціювалися з блокадою ЦОГ. Високоселективний інгібітор ЦОГ-2 мелоксикам викликав менше очікуваних побічних реакцій. Включення в комплекс терапії антиоксидантів підвищує ефективність і безпеку комбінації антиаритмічних препаратів і інгібіторів ЦОГ.

В И С Н О В К И

1.

2.

3.