AКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ КАРДІОЛОГІЇ ІМ. АКАД. М.Д. СТРАЖЕСКА

НАДАШКЕВИЧ ОЛЕГ НИКОНОВИЧ

УДК 616-002.77:616.5-004.1]-07-08

СИСТЕМНА СКЛЕРОДЕРМІЯ: РОЗРОБКА ПІДХОДІВ ДО СИСТЕМАТИЗАЦІЇ, ВДОСКОНАЛЕННЯ ДІАГНОСТИКИ І ЛІКУВАННЯ

НА ОСНОВІ КЛІНІКО-ЛАБОРАТОРНИХ ТА

ІНСТРУМЕНТАЛЬНИХ ДОСЛІДЖЕНЬ

14.01.12 - Ревматологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

Київ – 2001

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Львівському державному медичному університеті ім. Данила Галицького МОЗ України (м. Львів)

Науковий консультант: доктор медичних наук, професор

Коваленко Володимир Миколайович,

Інститут кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска АМН України, директор, завідуючий відділом некоронарогенних хвороб серця та клінічної ревматології (м. Київ)

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор

Бабиніна Лідія Яківна,

Київська медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України, професор кафедри сімейної медицини, (м. Київ)

доктор медичних наук, професор

Свінціцький Анатолій Станіславович,

Національний медичний університет ім. акад. О.О. Богомольця МОЗ України, завідувач кафедри госпітальної терапії №2 (м.Київ)

доктор медичних наук, професор

Сміян Світлана Іванівна,

Тернопільська державна медична академія ім. І.Я. Горбачевського МОЗ України, завідувач кафедри шпитальної терапії №2 (м.Тернопіль)

Провідна установа:

Дніпропетровська державна медична академія МОЗ України, м. Дніпропетровськ, кафедра госпітальної терапії №2

Захист відбудеться “27 ”листопада 2001р. о 10 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д.26.616.01 при Інституті кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска АМН України (03680, м. Київ, вул. Народного ополчення, 5).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска АМН України за адресою: 03680, м. Київ, вул. Народного ополчення, 5.

Автореферат розісланий “26 ” жовтня 2001р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Деяк С.І.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. ССД є важливою проблемою ревматології в зв’язку з нез'ясованістю чинників, які зумовлюють захворювання і впливають на його перебіг, схильністю до хронічного прогресуючого перебігу. Методи діагностики та лікування ССД є недостатньо ефективними, що призводить до інвалідизації значної частини хворих у працездатному віці, а склеродермічні ураження внутрішніх органів є частою причиною летальних наслідків [S.Jacobsen et al, 1998; Y.Fujita, 2000; V.D.Steen, T.A.Medsger, 2000; C.Nishijima et al, 2001].

За останні роки увага вчених звернута до вивчення ССД в зв’язку з виявленою клінічною гетерогенністю патології і новими підходами до вивчення механізмів фіброзоутворення, діагностики та лікування. Прогрес у загальній біології і медицині поряд з поглибленими клінічними дослідженнями дає змогу по-новому осмислити концепцію етіопатогенезу ССД з урахуванням ролі імунних порушень (N.C.Lambert et al, 2000; D’Cruz, 2000; N.Ichikawa et al, 2001).

Нові технології дали змогу визначити при ССД високий відсоток флюоресцентних АНА (до 95%), ідентифікувати характерні для ССД АНА до екстрагованих ядерних антигенів – АЦА та АСКЛ-70-А, а на даному етапі вивчаються і деякі інші автоантитіла (I.Gavanescu et al, 1999; N.Bizzaro et al, 2000; M.Kuwana et al, 2000; J.D.Reveille et al, 2001). Відмічена кореляція специфічних для ССД автоантитіл з клінічними субтипами захворювання свідчить про можливе патогенетичне, крім діагностичного значення цих антитіл (S.Katsumi et al, 2000). Проте кількість публікацій, що стосуються діагностичного і прогностичного значення АНА при ССД невелика, а результати неоднозначні, АЦА та АСКЛ-70-А не вивчалися при різних варіантах перебігу даного захворювання.

Сьогодні відсутній загальноприйнятий набір діагностичних критеріїв з достатньо високими рівнями чутливості і специфічності, здатний функціонувати в ролі кваліфікованого консультанта для діагностики ССД (L.S.Lonzetti et al, 2001).

Не розроблена також систематизація ССД, здатна бути керівництвом для встановлення розгорнутого клінічного діагнозу і вказувати на прогноз захворювання (A.Hawk, J.C.English, 2001). Найбільш поширена сьогодні за кордоном класифікація ССД E.C.LeRoy et al (1988), базуючись на розповсюдженні ураження шкіри, спрямована лише на розподіл хворих на два субтипи за ознакою прогнозу щодо більш важкого чи легшого перебігу.

В літературі є повідомлення (S.Generini, C.M.Matucci, 1999; M.Cutolo et al, 2000; N.Houtman, 2000) про проведення капіляроскопії нігтьового ложа у хворих на ССД, проте остаточна думка щодо діагностичного значення цього методу дослідження судин при ССД ще не сформована.

Необхідність максимально ранньої діагностики і своєчасної терапії хворих на ССД зумовлюється незворотністю пізньої стадії захворювання і серйозністю прогнозу у випадку розвитку вісцеритів (H.T.Co et al, 2000; V.D.Steen, T.A.Medsger, 2000), але із усіх, випробуваних при даній патології лікувальних середників, здатність модифікувати перебіг склеродермічного процесу вдалося довести лише в ГКС (P.J.Clements et al, 1999; C.P.Denton, C.M.Black, 2000). На жаль, вказана група препаратів загальновідома великим числом важких побічних реакцій, а крім того у хворих на ССД ГКС здатні призводити до розвитку такого грізного ускладнення, як гостра склеродермічна нирка (V.D.Steen, T.A.Medsger, 1998; K.Kohno et al, 2000).

Не дивлячись на те, що в патогенезі ССД присутній імунозапальний компонент і передбачається імунний характер фіброзу (M.B.Kahaleh, E.C.LeRoy, 1999; H.Ihh et al, 2000; T.Yuhara et al, 2000), цитостатичні імунодепресанти при даній патології вивчалися в небагатьох дослідженнях, при цьому не бралися до уваги різні субтипи і варіанти перебігу ССД, а контрольованим рандомізованим методом випробовувалися лише хлорамбуцил, 5-флюороурацил та метотрексат. Хоча ЦФ виявився найефективнішим цитостатичним імунодепресантом в лікуванні спорідненого з ССД автоімунного захворювання – СЧВ, препарат досі не вивчався як такий, що здатний модифікувати перебіг ССД (М.М.Иванова и соавт., 1995; D.E.Furst et al, 2000; J.E.Pope et al, 2001).

Терапія СР, який зустрічається майже у всіх хворих на ССД і суттєво впливає на їх стан, на сьогодні опрацьована незадовільно. Низка досліджень продемонструвала певну ефективність ніфедипіну в лікуванні СР різного генезу, проте дані літератури щодо ефективності препарату саме у хворих з вторинним до ССД СР не переконливі (P.J.Clements, 2000; C.Leighton, 2001). Взагалі не вивчався раніше плацебо-контрольованим, рандомізованим методом при вторинному до ССД СР поширений представник групи антагоністів кальцію – верапаміл.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота пов’язана з плановою науково-дослідною роботою“Вивчити взаємозв’язки між станом в системах імунітету, гемостазу, ліпідним складом клітинних мембран та клінічним перебігом ревматоїдного артриту, розробити патогенетично орієнтовані підходи до його диференційованої терапії” (№ держреєстрації ОК. 170000 124.00ДР0100У002849), що виконується в Інституті кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска АМН України. Автор є співвиконавцем теми.

Мета і задачі дослідження: підвищення ефективності діагностики й лікування ССД шляхом визначення діагностичної цінності антинуклеарних антитіл, розробки високоінформативного набору діагностичних критеріїв і систематизації, а також опрацювання нового методу імунодепресивної терапії та вивчення дії вазоактивних препаратів.

Задачі дослідження:

1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

9.

Об’єкт дослідження. CCД у дорослих осіб.

Предмет дослідження. Особливості перебігу та шляхи підвищення ефективності діагностики і лікування ССД.

Методи дослідження. Загальне клінічно-лабораторне обстеження і динамічне спостереження за хворими протягом до п’яти років. Спеціальні методи дослідження: визначення показників гуморального імунітету – Ig класів А, G, М і ЦІК та показників клітинного імунітету – відносна і абсолютна кількість Т-лімфоцитів, В-лімфоцитів, теофилін-чутливих й теофилін-резистентних лімфоцитів, спонтанний та стимульований НСТ-тест у нейтрофілах, реакція гальмування міграції лейкоцитів зі сполучно-тканинним антигеном; визначення флюоресцентних антинуклеарних антитіл; визначення антитіл до екстрагованих нуклеарних антигенів – СКЛ-70, RNA-polymerase, fibrillarin, U1-RNP, SSA, SSB – методом подвійної імунодифузії; визначення антитіл до центромер імунофлюоресцентним методом; широкопольна капіляроскопія нігтьового ложа; апробація діагностичних критеріїв для ССД і споріднених РЗ шляхом визначення їх чутливості та специфічності; морфологічне дослідження біоптатів шкіри; контрольоване рандомізоване дослідження цитостатичних імунодепресантів; визначення показників ефективності терапії ССД: загального шкірного рахунку, розгинального індексу, окружності пальців рук, сили стискання кистей рук, кількості приступів CР, маси тіла, білковозв’язаного оксипроліну крові; плацебо-контрольоване, подвійне сліпе, рандомізоване дослідження антагоністів кальцію при асоційованому з ССД CР; визначення показників вазодилатуючого ефекту: кількості й тривалості приступів СР, відсотку відновлення температури, часу відновлення температури; математичні методи обробки даних: вибірковий метод (Т-розподіл Стьюдента, залежні і незалежні вибірки), критерій відповідності емпіричного і теоретичного розподілу хі-квадрат, кореляційний аналіз.

Наукова новизна одержаних результатів. В результаті проведеного дослідження:

- вперше показано, що АСКЛ-70-А при визначенні їх методом подвійної імунодифузії володіють 100-відсотковою специфічністю у хворих на ССД, що забезпечує для тесту визначення вказаних антитіл самостійне діагностичне значення;

- вперше виявлено, що АЦА та АСКЛ-70-А асоціюються з різними типами ССД за поширеністю ураження шкіри у хворих на дану патологію: при наявності АЦА шкірні зміни обмежуються обличчям, шиєю і дистальними відділами кінцівок до ліктів та колін, а при наявності АСКЛ-70-А шкірні зміни розповсюджуються ще й на інші ділянки тіла;

- вперше створено набір діагностичних критеріїв для ССД, апробація якого виявила 100-відсоткові чутливість та специфічність і при цьому з’явилася можливість диференціювати ЗЗСТ;

- вперше розроблено систематизацію ССД, що передбачає методологію прогнозу розвитку клінічно найбільш важливих склеродермічних вісцеритів;

- вперше показано здатність ЦФ модифікувати перебіг ССД, що обгрунтовано даними довготривалого контрольованого, рандомізованого дослідження;

- вперше виявлено зв’язок терапевтичного ефекту ЦФ у хворих на ССД зі здатністю препарату пригнічувати функцію В-лімфоцитів;

- подальшого вивчення дістало застосування антагоністів кальцію при асоційованому з ССД СР і вперше з цією метою було проведено плацебо-контрольоване, подвійне сліпе, рандомізоване дослідження верапамілу (фіноптин), яке виявило достовірний вазодилатуючий ефект даного препарату у хворих з вторинним СР;

- вперше в Україні показано, що білковозв’язаний оксипролін крові здатний використовуватися в ролі критерію ефективності лікування у хворих на ССД при застосуванні середників базової терапії, доповнюючи значно обмежений ряд такого роду показників.

Практичне значення одержаних результатів. Важливе практичне значення має виявлення імунопатологічних механізмів в патогенезі ССД, що обгрунтовує застосування методів імунодіагностики та імунотропної терапії при даному захворюванні.

Для використання в практичній медицині опрацьовано набір діагностичних критеріїв для ССД, який забезпечує можливість встановлення достовірного діагнозу вже на найбільш ранніх стадіях даного захворювання.

Показано діагностичне і прогностичне значення характерних для ССД флюоресцентних антинуклеарних антитіл, антитіл до екстрагованих ядерних антигенів та капіляроскопічних змін.

Розроблено систематизацію ССД, здатну сприяти у встановленні розгорнутого клінічного діагнозу. Виділення у вказаній систематизації прогностичних показників розвитку клінічно найбільш важливих вісцеритів з орієнтовною вказівкою на терміни з одного боку спрямовує лікарів на своєчасні і адекватні обстеження у відповідної частини хворих з наступною корекцією виявленої патології, а з другого боку економить затрати, пов'язані з проведенням зайвих обстежень.

Напрацьовано позитивний досвід і науково обгрунтовано застосування ЦФ у лікуванні хворих на підгостру ССД; розроблено спеціальні клінічні та імунологічні показання для терапії ЦФ при ССД; вивчено шляхи зведення до мінімуму можливих побічних дій препарату в процесі довготривалого лікування хворих на ССД.

Значно розширює можливості лікування асоційованого з ССД СР те, що в роботі доведено вазодилатуючий ефект верапамілу при даній патології і визначено оптимальні дози для застосування цього препарату.

Впровадження результатів дослідження в практику. За матеріалами дисертації по Україні видано затверджений на ПК (Кардіологія/Ревматологія) інформаційний лист “Застосування циклофосфану в лікуванні хворих на системну склеродермію”. Опрацьовані в дисертації методи діагностики і лікування хворих на ССД на підставі публікацій у фахових медичних журналах та інформаційного листа впроваджені у терапевтичному відділі Львівської обласної клінічної лікарні, в міському ревматологічному центрі на базі клінічної лікарні №4 міста Львова, в ревматологічному відділі центральної транспортної клінічної лікарні Південно-Західної залізниці та в терапевтичному відділі Городоцької ЦРЛ Львівської області.

Особистий внесок здобувача. Дисертаційна робота є самостійною працею автора. Автор провів патентний пошук, проаналізував літературу з проблеми, що вивчалася, розробив основи теоретичного й практичного напрямку досліджень, особисто визначив мету і завдання роботи та планував її здійснення. Автором особисто проводилося обстеження хворих на ССД, їх спостереження і капіляроскопія нігтьового ложа. Автор самостійно провів систематизацію та аналіз матеріалу, склав комп’ютерну базу даних, провів статистичну обробку, узагальнив результати, зробив висновки дослідження, описав і опублікував отримані дані. Основний внесок у публікаціях зі співавторами належить дисертанту.

Збір клінічного матеріалу проводився в період з 1988 року до 1994 року у центрі з вивчення ССД, який за розпорядженням відділу охорони здоров’я виконавчого комітету Львівської обласної Ради народних депутатів було створено на базі кафедри шпитальної терапії Львівського державного медичного університету імені Данила Галицького та поліклініки і терапевтичного відділення Львівської обласної клінічної лікарні. В період з 1995 року до 2000 року під час робочих візитів згідно з грантами від Артритичного товариства Канади, Асоціації ревматологів Канади і Склеродермічної фундації Альберти автор мав можливість збирати матеріал у відділі ревматології та імунології (директор – П. Девіс, професор медицини) медичного факультету Альбертського університету (місто Едмонтон, провінція Альберта, Канада).

Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертації представлялися на Пленумі науково-медичного товариства патофізіологів України “Клітинні та молекулярні механізми розвитку патологічних процесів” (Львів, 1993), на Першому Конгресі ревматологів України (Тернопіль, 1993), на республіканській науковій конференції “Новое в клинической фармакологии и фармакотерапии заболеваний внутренних органов” (Харьков, 1993), на щорічній робочій зустрічі інтерністів Австрії (Зальцбург, Австрія, 1993), на XV Інтернаціональному конгресі алергологів та клінічних імунологів (Стокгольм, Швеція, 1994), на V Конгресі Світової Федерації українських лікарських товариств (Дніпропетровськ, 1994), на Симпозіумі присвяченому 150-річчю кафедри факультетської терапії Національного медичного університету ім. академіка О.О. Богомольця (Київ, 1994), на міжнародному симпозіумі “Синдром и болезнь Рейно: патофизиология, клиника, лечение” (Москва, 1994), на великому раунді Альбертського університету (Едмонтон, Канада, 1995), на семінарі для ревматологів міста Калгарі та провінції Альберта в Університеті міста Калгарі (Калгарі, Канада, 1995), на пленумі асоціації та товариства ревматологів України “Актуальні питання ревматизму, дифузних хвороб сполучної тканини та ревматоїдного артриту” (Полтава, 1995), на II Українській науково-практичній конференції “Актуальні проблеми клінічної імунології” (Львів, 1996), на засіданні Львівського обласного товариства ревматологів (Львів, 1997), на щорічній робочій зустрічі Канадської ревматологічної асоціації (Квебек, Канада, 1997), на Другому Національному Конгресі ревматологів України (Київ, 1997) та на Третьому Національному Конгресі ревматологів України (Дніпропетровськ, 2001). Дисертаційну роботу розглянуто і рекомендовано до захисту на спільному засіданні кафедр пропедевтики внутрішніх хвороб та поліклінічної допомоги Львівського державного медичного університету ім. Данила Галицького (2001).

Публікації. По темі дисертації опубліковано 50 наукових праць, з них: 24 (19 самостійних і 5 зі співавторами) – у фахових журналах, рекомендованих ВАК України для публікації матеріалів дисертаційних робіт у галузі медицини; 4 – у вигляді депонованих рукописів; 7 – у вигляді статей до наукового збірника; 15 – у вигляді тез в матеріалах наукових конгресів, з’їздів, пленумів, конференцій та симпозіумів.

Структура дисертації. Дисертація викладена на 331 сторінці машинописного тексту і складається із вступу, огляду літератури, матеріалів і методів дослідження, семи розділів власних досліджень, узагальнення результатів дослідження та обговорення, висновків, практичних рекомендацій, списку використаної літератури (576 джерел, з них 88 кирилицею і 488 латиницею). Дисертація ілюстрована 63 таблицями та 8 рисунками.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріал і методи дослідження

На матеріалі 86 вітчизняних хворих на ССД проводилося вивчення імунного статусу, білковозв'язаного оксипроліну крові і капіляроскопічної картини нігтьового ложа, а також проводилася розробка діагностичних критеріїв й систематизації даного захворювання. З 86, названих вище хворих на ССД, 36 пацієнтів були включені в котрольоване рандомізоване дослідження ЦФ, а 45 пацієнтів – в плацебо-контрольоване, подвійне сліпе, рандомізоване дослідження антагоністів кальцію.

На матеріалі 104 канадських хворих на ССД проводилося вивчення АНА і капіляроскопічної картини нігтьового ложа, апробовувалися діагностичні критерії та розроблялася систематизація даного захворювання.

Серед вітчизняних хворих на ССД згідно з класифікацією Н.Г.Гусевої (1993) хронічний перебіг мав місце у 38 хворих, підгострий – у 45, гострий – у трьох; згідно з класифікацією E.C.LeRoy et al (1988) лімітований субтип спостерігався у 68 хворих, дифузний субтип – у 13, перехресний синдром – у п’яти. З 13 пацієнтів з дифузною ССД у трьох пацієнтів мав місце гострий, а у десяти – підгострий варіант перебігу. Всі п’ятеро хворих на перехресні синдроми відповідали критеріям підгострої ССД. У них, крім ССД, було діагностовано: в одному випадку СЧВ – на підставі “вовчакового метелика” на обличчі, капіляриту на долонях і гемоцитопенії; у двох випадках РА – на підставі типової рентгенологічної картини і ревматоїдних вузлів; у двох випадках ДМ – на підставі типових шкірних змін і поліміозитиу з вираженою міастенією та значним підвищенням рівня сироваткової креатинфосфокінази.

Серед канадських хворих на ССД згідно з класифікацією Н.Г.Гусевої (1993) хронічний перебіг мав місце у 72 хворих, підгострий – у 31, гострий – в одного; згідно з класифікацією E.C.LeRoy et al (1988) лімітований субтип спостерігався у 88 хворих, дифузний субтип – в 11, перехресний синдром – у п’яти. З 11 пацієнтів з дифузною ССД в одного пацієнта мав місце гострий, у восьми – підгострий і у двох – хронічний варіант перебігу. Обидва хворих з перехрестом ССД плюс СЧВ відповідали критеріям підгострого варіанту перебігу; в обох цих пацієнтів методом морфологічного дослідження біоптату нирки було діагностовано люпус-нефрит, який клінічно проявлявся гіпертензивним, набряковим і сечовим синдромами, а в одному випадку спостерігався також дигітальний капілярит. Решта троє з п’яти хворих на перехресний синдром відповідали критеріям хронічного перебігу і у них мала місце комбінація ССД з ХШ. У всіх трьох випадках ХШ клінічно маніфестувалася сухим кератокон’юнктивітом, ксеростомією і паротитом; в сироватці крові цих пацієнтів виявлялися АНА до SSA/SSB та ревматоїдний фактор у високих титрах.

Серед усіх, залучених до дисертаційної роботи 190 хворих на ССД, жінок було 172, а чоловіків – 18. У віці від 15 до 20 років було двоє хворих, від 20 до 40 років – 33, від 40 до 60 років – 111 і понад 60 років – 44. Тривалість захворювання менше одного року спостерігалася у п'яти хворих, від одного до п'яти років – у 43, від шести до 10 років – у 56, понад 10 років – у 86.

З імунологічних показників вивчалися IgА, ІgG, ІgМ (G.Mancini et al, 1965), ЦІК (V.Haskova et al, 1978), Т-лімфоцити (M.Jondal et al, 1972), теофилін-резистентні та теофилін-чутливі лімфоцити (S.Limantibul et al, 1978), В-лімфоцити (S.Gupta et al, 1976), реакція гальмування міграції лейкоцитів зі сполучно-тканинним антигеном (M.Soborg, G.Bendixen, 1967) та НСТ-тест в нейтрофілах (B.Park et al, 1968).

Для виявлення флюоресцентних АНА і АНА до центромер використовували метод непрямої імунофлюоресценції з застосуванням комерційної культури клітин Нер-2 (M.Fritzler, 1985), а для виявлення АНА до екстрагованих нуклеарних антигенів СКЛ-70, U1-RNP, SSA, SSB, RNA-polymerase, fibrillarin – метод подвійної імунодифузії (M.Wilson, R.Sanders, 1992) з застосуванням екстракту з тимуса крілика, як джерела антигенів СКЛ-70, RNP, SSB, RNA-polymerase, fibrillarin та екстракту з волової селезінки, як джерела антигену SSA.

Крім 104 хворих на ССД, АНА було досліджено і у 191 хворого на інші РЗ, з яких СЧВ – 79 хворих, РА – 29, ХШ – 16, ДМ/ПМ – 14, ЗЗСТ – 10, ПДОА – 13, ПСР – 30.

Капіляроскопію нігтьового ложа проводили зі збільшенням 12х50. Подібно до дослідження D.Blockmans et al (1996), виділяли два основних типи патологічних змін капіляроскопічної картини: мегакапіляри та безсудинні поля.

Діагностичну інформативність капіляроскопічних змін, як і АНА, визначали за рівнями чутливості та специфічності (Л.И.Беневоленская, М.М.Бржезовский, 1988; S.Walter, L.Irwig, 1988), використовуючи формули:

кількість хворих на ССД

з наявністю відповідного показника

чутливість = х 100%,

загальна кількість хворих на ССД

кількість хворих на інші РЗ

з відсутністю відповідного показника

специфічність = х 100%

загальна кількість хворих на інші РЗ

При визначенні специфічності капіляроскопічних змін в число хворих на інші РЗ входили: СЧВ – 48, РА – 29, ДМ/ПМ – 14, ХШ – 10, ЗЗСТ – 10, ПСР – 30.

Cтворення власного набору діагностичних критеріїв для ССД виконувалося за два етапи: 1) композиція набору діагностичних критеріїв на матеріалі 86 вітчизняних хворих на ССД; 2) апробація цього набору діагностичних критеріїв на матеріалі 104 канадських хворих на ССД та 126 канадських хворих на інші, споріднені з ССД, РЗ.

Композиція набору діагностичних критеріїв відбувалася шляхом аналізу комбінацій найбільш частих проявів захворювання, виявлених при обстеженні хворих, і підбором такої мінімальної кількості окремих критеріїв, яка зустрічалася у всіх хворих на ССД і, навпаки, не виявлялася при споріднених РЗ. Апробація наборів діагностичних критеріїв для ССД – власних, а також АРА (1980) і Н.Г.Гусевої (1975, 1993) – полягала у зіставленні результатів формалізованої діагностики за запропонованими критеріями з діагнозами, які були узгоджені консиліумом трьох спеціалістів-ревматологів (J.Fries et al, 1994). Чутливість та специфічність наборів діагностичних критеріїв для ССД визначали за формулами:

кількість хворих на ССД, в яких діагноз

відповідав діагностичним критеріям

чутливість = х 100%,

загальна кількість хворих на ССД

кількість хворих на інші РЗ, в яких діагноз

не відповідав діагностичним критеріям

специфічність = х 100%

загальна кількість хворих на інші РЗ

До числа хворих на інші РЗ входили: СЧВ – 48, РА – 29, ДМ/ПМ – 14, ХШ – 10, ЗЗСТ – 10, ПСР – 15. Апробовуючи набори діагностичних критеріїв для інших РЗ чутливість і специфічність вираховували за аналогічними формулами. При цьому було апробовано діагностичні критерії для СЧВ (E.M.Tan et al, 1982), РА (F.C.Arnett et al, 1987), ДМ/ПМ (A.Bohan, J.B.Peter, 1975), ХШ (R.J.Fox et al, 1986), ЗЗСТ (R.Kasukawa et al, 1987).

Розробляючи систематизацію ССД, до уваги брали лише ті синдроми та клінічні маніфестації захворювання, які спостерігалися в обстежених 190 хворих на ССД. Далі наводиться перелік клінічно найважливіших вісцеритів, які є здатними впливати на терміни виживання хворих на ССД (S.Generini et al, 1999; S. Hasegawa et al, 2000) і для розвитку яких на власному клінічному матеріалі були опрацьовані прогностичні показники: 1) бібазилярний пневмофіброз, підтверджений рентгенологічною картиною (посилення легеневого малюнку і (або) деформація і (або) тяжиста чи кистозна перебудова у нижніх долях обох легень); 2) кардіосклероз з патологічними змінами, зафіксованими на ЕКГ (екстрасистолія, порушення провідності, мигтіння передсердь, зниження вольтажа, інфарктоподібна картина) чи ЕхоКГ (порушення скорочувальної функції міокарда); 3) фіброз кишківника з відповідною рентгенологічною картиною (чергування ділянок сегментарного розширення з ділянками звуження, сповільнення просування контрасту) і (або) з синдромом надмірного росту кишкової флори зі стеатореєю); 4) гостра склеродермічна нирка чи гломерулонефрит з гіпертензивним та сечовим синдромами і (або) з нирковою недостатністю.

ЦФ при ССД вивчали у хворих на підгострий перебіг в однорічному для кожного пацієнта контрольованому рандомізованому дослідженні з ви-користанням АТ в якості контролю. Останній емпірично (при відсутності контрольованих досліджень) посів місце в терапії підгострої ССД, резистентної до інших медикаментозних середників (Furst D.E. et al, 2000). АТ, а не плацебо, був обраний в ролі контролю тому, що видавалося не етичним проводити довготривалу монотерапію плацебо у хворих на активну ССД підгострого перебігу. Подібна практика дослідження антиревматичних препаратів сьогодні є признаною (P.J. Clements et al, 1999). Лікування цитостатичними імунодепресантами починалося в стаціонарі і надалі проходило амбулаторно під диспансерним спостереженням згідно з правилами. Пацієнтів рандомізовано у міру включення в дослідження розподілили на дві групи по 18 осіб: основну, що отримувала ЦФ та контрольну, що отримувала АТ. Рандомізація проводилася наступним чином: хворим, яких госпіталізовували в парні дні, призначали ЦФ, а хворим, яких госпіталізовували в непарні дні – АТ. Після набору в одну з груп трьох осіб цей принцип рандомізації тимчасово призупинявся до вирівнювання кількості пацієнтів у групах.

Методика лікування хворих на ССД була такою:

основна група – ЦФ розчинявся дистильованою водою і вводився дом'язово по 200 мг через день упродовж двох місяців, а далі по 200 мг один раз на тиждень ще десять місяців до завершення дослідження;

контрольна група – АТ призначався орально по 150 мг на день упродовж двох місяців, а далі по 50 мг на день ще десять місяців до завершення дослідження.

Оскільки в усіх, включених у дослідження хворих, мав місце активний запальний процес, всім їм було також проведено однаковий курс лікування преднізолоном починаючи від 30 мг на добу з поступовим зменшенням добової дози за схемою. Через п'ять з половиною місяців преднізолон було повністю відмінено і більше цей препарат не застосовувався до кінця дослідження у хворих, які не отримували підтримувального лікування ГКС раніше; ті ж пацієнти, які приймали раніше ГКС у стабільних підтримувальних дозах, були залишені до кінця обстеження на постійній підтримувальній дозі преднізолону 5 мг через день.

Для оцінки ефекту імунодепресивної терапії при ССД використовували загальноприйняті показники (J.Pope, N.Bellamy, 1993), які піддавалися вира-женню в числах: загальний шкірний рахунок (M.Kahaleh, 1986); розгинальний індекс, окремо для правої і лівої руки (мм); окружність пальців рук, окремо для правої і лівої руки (мм); сила стискання кистей, окремо для правої і лівої руки (кГ); кількість приступів СР за останніх три доби; маса тіла (кг); ШОЕ (мм/год); С-РБ (плюси); білковозв'язаний оксипролін крові (мкмоль/л), як показник активності біосинтезу колагену (T.Н.Шараев, 1981); ФЖЄЛ спірографічно (% від передбачуваної); загальні оцінки лікування пацієнтом та лікарем.

З метою досягнення клінічної однорідності і зіставимості хворих у групах і можливості застосування до кожного з них обраних показників ефективності лікування, а також з метою максимального підвищення можливості проведення без змін наміченої на однорічний період схеми лікування, до пацієнтів, яких включали в контрольоване рандомізоване дослідження ЦФ, ставили обов'язкову низку вимог: 1) наявність СР та щільного набряку шкіри пальців рук; 2) тривалість захворювання не більше 10 років; 3) стабільність підтримувальної дози ГКС (в перерахунку на преднізолон не більше 10 мг на добу) на протязі останніх трьох місяців, або відсутність лікування ГКС на протязі останніх трьох місяців; 4) відсутність в анамнезі таких захворювань, як виразкова хвороба шлунка чи 12-палої кишки, туберкульоз та цукровий діабет обох типів; 5) відсутність на початок курсу лікування таких клінічних станів, як кахексія, гангрена і гостра склеродермічна нирка.

Дослідження ніфедипіну (корінфар, Німеччина) і верапамілу (фіноптин, Фінляндія) в роботі було організовано як плацебо-контрольоване, подвійне сліпе, рандомізоване. Принцип рандомізації базувався на даті народження: хворим, які народилися в першу декаду місяця призначали один вид лікування, у другу декаду – інший вид лікування і у третю декаду – ще інший. Після набору в одну з груп п’яти осіб цей принцип рандомізації тимчасово призупинявся до вирівнювання кількості пацієнтів, починаючи з групи з їх найменшим числом. Так було сформовано три клінічно порівнянні групи по 15 осіб кожна: перша основна, в котрій призначали ніфедипін; друга основна, в котрій призначали верапаміл; контрольна, в котрій призначали плацебо. Дослідження за типом подвійного сліпого організували таким чином: курсові дози ніфедипіну знаходилися в упакуванні білого кольору, курсові дози верапамілу – в упакуванні синього кольору, курсові дози плацебо – в упакуванні зеленого кольору. Проводячи рандомізацію і роздаючи медикаменти у групах, дослідник, як і хворі, не знав справжнього характеру терапії, а цією інформацією володів лише спеціальний асистент. Групи отримали назви першої основної, в якій призначався ніфедипін, другої основної, в якій призначався верапаміл, і контрольної, в якій призначалося плацебо, лише після повного завершення лікування і статистичного опрацювання результатів.

Ми вирішили зупинитися на двотижневому курсі лікування, оскільки попередньо було доведено (R.H.Meyrick Thomas et al, 1987), що вказана тривалість терапії є достатньою для виявлення вазодилатуючого ефекту антагоністів кальцію. Невисокі добові дози препаратів – ніфедипін – 40 мг (таблетки по 10 мг 4 рази денно) і верапаміл – 160 мг (таблетки по 40 мг 4 рази денно) – вибрали з метою зведення до мінімуму побічних ефектів, які могли би приводити до передчасного припинення прийому медикаментозного середника. За місяць до початку дослідження у хворих відміняли всі вазоактивні ліки. Для оцінки ефекту терапії при вторинному до ССД СР використовували чотири показники, які мали числове вираження, а також загальні оцінки лікування пацієнтом і лікарем: 1) кількість приступів – бралася до уваги кількість приступів СР за добу; 2) тривалість приступів – бралася до уваги середня тривалість приступів СР за добу у хвилинах; 3) відсоток відновлення температури – бралося до уваги відношення температури через п’ять хвилин природнього розігрівання після занурення кисті на три хвилини у воду 16оС до вихідної температури. Вимірювання температури проводили на кінчику третього пальця руки з інтенсивнішими проявами СР контактним електротермометром; 4) час відновлення температури – брався до уваги час (хвилини) необхідний для відновлення вихідної температури на кінчику третього пальця руки з більш інтенсивними проявами СР після холодової проби; 5) загальна оцінка лікування пацієнтом – базувалася на відповіді хворого на запитання: “Чи Ваш стан після лікування: Покращався? Не змінився? Погіршився?”; 6) загальна оцінка лікування лікарем – базувалася на аналізі змін показників від пункту 1 до пункту 5: позитивна динаміка кожного з показників 1-2 мінімум на 30% при обов’язкових позитивних змінах показників 3-4 і позитивному результаті показника 5 оцінювалася як “покращання”, негативна динаміка кожного з показників 1-2 мінімум на 30% при обов’язкових негативних змінах показників 3-4 і негативному результаті показника 5 оцінювалася як “погіршення”, усі решта випадки оцінювалися як без змін.

Інформацію про прояви СР хворі заносили у щоденник, ведення якого починали за три дні до призначення терапії і закінчували в її останній день. Динаміку показників вираховували за різницями у період трьох днів до початку прийому препарату і період останніх трьох днів лікування. При цьому показник 1 виражався як сума приступів СР за відповідні три дні, показник 2 – як середня тривалість приступів СР за відповідні три дні, показник 3 – як середній відсоток відновлення температури за відповідні три дні і показник 4 – як середній час відновлення температури за відповідні три дні.

Методика, яка застосовувалася в порівняльному дослідженні низьких і високих доз ніфедипіну та в порівняльному дослідженні низьких і високих доз верапамілу, відрізнялася від методики плацебо-контрольованого, подвійного сліпого, рандомізованого дослідження антагоністів кальцію лише тим, що була відсутня група хворих, яка отримувала плацебо, а також зменшеною до трьох кількістю показників вазодилатуючого ефекту.

Результати дослідження

До оцінки імунного статусу у хворих на системну склеродермію. В результаті дослідження імунологічних показників при ССД встановлено напруження гуморального імунітету, зміни якого проявилися підвищенням рівня сироваткових Іg класів А, G, M та ЦІК; зміни клітинного імунітету проявилися зниженням індекса міграції в реакції гальмування міграції лейкоцитів (ГМЛ) зі сполучно-тканинним антигеном, що свідчить про розвиток сенсибілізації лімфоцитів до компонентів сполучної тканини (табл.1).

Напруження гуморального імунітету більш виражене при підгострому/гострому варіанті перебігу захворювання, ніж при хронічному, що вказує на імунологічну відмінність між різними варіантами перебігу ССД і обгрунтовує різні підходи до лікування цих хворих.

Вивчення антинуклеарних антитіл при системній склеродермії. Чутливість найбільш характерних для ССД АНА – АЦА та АСКЛ-70-А – за отриманими в роботі даними становила відповідно 29,8% та 17,3%, а чутливість антитіл до нуклеарних антигенів SSA, SSB, RNA-polymerase, fibrillarin не досягала 10%. Антитіл до U1-RNP не було виявлено в жодного хворого на ССД. Специфічність АЦА та АСКЛ-70-А при ССД становила відповідно 98,9% та 100%.

Флюоресцентні антинуклеарні антитіла виявили при ССД та споріднених захворюваннях – СЧВ, РА, ХШ, ДМ/ПМ у 83-92 відсотках випадків, а при патологічних станах, які не носять автоімунного характеру – ПСР, ПДОА та у здорових осіб у 6-7 відсотках випадків.

Вивчення чутливості і специфічності АЦА та АСКЛ-70-А при різних варіантах перебігу (Н.Г.Гусева, 1993) і субтипах (E.C.LeRoy et al, 1988) ССД виявилo: чутливість АЦА при хронічному перебігу – 43%, а специфічність – 100%; чутливість АЦА при лімітованому субтипі – 35%, а специфічність – 100%; чутливість АСКЛ-70-А при підгострому перебігу – 39%, а специфічність – 92%; чутливість АСКЛ-70-А при дифузному субтипі – 55%, а специфічність – 87%.

Таким чином було встановлено, що тести визначення АЦА і АСКЛ-70-А є цінними для діагностики ССД, оскільки вони володіють специфічностями відповідно 99% та 100%. Окрім того, якщо АЦА є абсолютно специфічними для хронічного перебігу та лімітованого субтипу ССД, то АСКЛ-70-А хоча і характерні для підгострого перебігу та дифузного субтипу ССД, все ж не є для них специфічними, а це означає, що клінічну різницю між хронічним і підгострим перебігами в одному випадку та лімітованим і дифузним субтипами в другому даними серологічного обстеження вдалося підтвердити лише частково.

Таблиця 1

Імунологічні показники у хворих на ССД |

Контроль.

Здорові | Хворі на ССД

Показники | особи.

(n=30)

(1)

M±m | Підгострий/ гострий

перебіг

(п=48)

(2)

M±m

p(1-2) | Хронічний

перебіг

(п=38)

(3)

M±m

p(1-3) | Зведені

дані

(п=86)

(4)

M±m

p(1-4) |

p

(2-3)

IgА, г/л | 2,21±0,11 | 3,14±0,04

<0,001 | 2,79±0,09

<0,001 | 2,96±0,01

<0,001 | <0,001

IgG, г/л | 10,76±0,36 | 15,00±0,21

<0,001 | 13,14±0,30

<0,001 | 14,12±0,09

<0,001 | <0,001

ІgМ, г/л | 1,08±0,04 | 1,49±0,04

<0,001 | 1,28±0,07

<0,05 | 1,39±0,02

<0,001 | <0,05

ЦІК, у.о. | 138±6 | 292±18

<0,001 | 205±19

<0,001 | 252±8

<0,001 | <0,001

Т-лімфоци-ти, % | 56,7±2,4 | 52,7±2,9

>0,05 | 55,9±2,5

>0,05 | 54,5±2,1

>0,05 | >0,05

В-лімфоци-ти,% |

9,80±0,65 | 9,27±0,58

>0,05 | 9,66±0,62

>0,05 | 9,45±0,60

>0,05 |

>0,05

Теофилін-резист. лім- фоцити, % |

42,70±1,89 | 43,14±1,66

>0,05 | 42,73±1,96

>0,05 | 42,90±1,67

>0,05 | >0,05

Теофилін-чутлив. лім- фоцити, % |

13,17±1,07 | 13,22±1,17

>0,05 | 14,97±1,34

>0,05 | 14,02±1,20

>0,05 |

>0,05

Реакція ГМЛ, % |

100,5±3,8 | 77,1±3,5

<0,001 | 80,7±3,9

<0,001 | 78,7±3,5

<0,001 |

>0,05

НСТ-тест,% | 22,26±1,73 | 19,86±1,80

>0,05 | 20,86±1,95

>0,05 | 20,26±1,70

>0,05 | >0,05

Найбільш поширена на сьогодні серед ревматологів та дерматологів класифікація ССД E.C.LeRoy et al (1988) базується на поділі захворювання на два субтипи за ознакою наявності у хворих розповсюдження шкірних змін на тулуб – дифузна ССД, або відсутності такого розповсюдження шкірних змін – лімітована ССД. Вважається, що ступінь поширення ураження шкіри корелює з виникненням вісцеритів, і при дифузному субтипі ССД вони зустрічаються частіше й виникають на більш ранніх етапах захворювання, ніж при лімітованому субтипі, зумовлюючи більш важкий характер перебігу склеродермічного процесу з нижчим показником виживання (A.J. Barnett еt al, 1988). Оскільки вказаний розподіл ССД на два субтипи даними власного дослідження АНА підтверджувався не повністю – АЦА виявлялися лише при лімітованому субтипі, проте АСКЛ-70-А виявлялися як при дифузному (третина АСКЛ-70-А-позитивних хворих), так і при лімітованому субтипі (дві третини АСКЛ-70-А-позитивних хворих) – повстало запитання: який же розподіл шкірних змін буде відповідати серoлогічним відмінностям за АЦА і АСКЛ-70-А?

Аналіз поширення шкірних змін у хворих з наявністю АЦА (n=31) і у хворих з наявністю АСКЛ-70-А (n=18) виявив наступне:

1) у хворих, позитивних за АЦА, ураження шкіри або взагалі не спостерігалося, або не поширювалося на інші ділянки тіла, крім обличчя, шиї, кистей рук, передпліч, стоп і гомілок;

2) у хворих, позитивних за АСКЛ-70-А, ураження шкіри розповсюджувалося на названі у попередньому пункті ділянки тіла і ще, принаймні, на одну з таких ділянок тіла як плечі, тулуб та стегна.

Виявлений факт вказує на те, що АЦА асоціюються з обмеженим ураженням шкіри, а АСКЛ-70-А – з розповсюдженим. В цей же час отримана інформація підсказує думку про перегляд доцільності виділення дифузного та лімітованого субтипів ССД лише за ознакою охоплення процесом шкіри тулуба.

Капіляроскопія нігтьового ложа у хворих на системну склеродермію. У хворих на ССД виділяли два основні типи капіляроскопічних змін: мегакапіляри і безсудинні поля. Чутливість мегакапілярів становила 61%, а специфічність – 98%; чутливість безсудинних полів становила 18%, а специфічність – 89%. Таким чином було з’ясовано, що тест визначення мегакапілярів є цінним для