Міністерство охорони здоров'я України

Івано-Франківська державна медична академія

ЗАЇКА Сергій Володимирович

УДК: 615.015.3.004.14:616.342-002.44-08:616.33-008.8-07.001.8

ОСОБЛИВОСТІ ДИФЕРЕНЦІЙОВАНОГО ЗАСТОСУВАННЯ ТА ПОРІВНЯЛЬНА ЕФЕКТИВНІСТЬ БЛОКАТОРІВ Н+-К+-АТФ-ази В АМБУЛАТОРНОМУ ЛІКУВАННІ ПЕПТИЧНОЇ ВИРАЗКИ ДВАНАДЦЯТИПАЛОЇ КИШКИ (ЗА ДАНИМИ КОМП'ЮТЕРНОЇ ВНУТРІШНЬОШЛУНКОВОЇ рН-МЕТРІЇ)

14.01.02 – внутрішні хвороби

Івано-Франківськ – 2001

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Вінницькому державному медичному університеті

ім. М.І. Пирогова на кафедрі поліклінічної терапії та сімейної медицини.

Науковий керівник:

·

· Вінницький державний медичний університет ім. М.І. Пирогова МОЗ України, кафедра поліклінічної терапії та сімейної медицини, завідувач

Офіційні опоненти:

·

· Івано-Франківська державна медична академія МОЗ України, кафедра пропедевтики внутрішніх хвороб, завідувач

· доктор медичних наук, професор ХАРЧЕНКО Наталія В'ячеславівна,

Київська медична академія післядипломної освіти ім П.Л. Шупика МОЗ України, кафедра гастроентерології і дієтотерапії, завідувач.

Провідна установа: Національний медичний університет ім. акад. О.О.Богомольця, кафедра факультетської терапії №1

Захист відбудеться 16.11.2001 року о 13-30 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д20.601.01 при Івано-Франківській державній медичній академії (76000, м. Івано-Франківськ, вул. Галицька, 2).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Івано-Франківської державної медичної академії (76000, м. Івано-Франківськ, вул. Галицька, 7).

Автореферат розісланий 15.10.2001 року

Вчений секретар

Спеціалізованої вченої ради

доктор медичних наук, професор ___________________ М.А. Оринчак

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми дослідження: Питання лікування хворих на пептичну виразку дванадцятипалої кишки залишається досить актуальним на сьогоднішній день для охорони здоров'я України. Останні статистичні дослідження показали, що первинна захворюваність та інвалідізація по цій нозології продовжують займати одне з перших місць серед інших хвороб (О.Я. Бабак, Г.Д. Фадеенко, 1997; В.Г. Передерий, 1997; Н.В. Харченко, 2000).

Проблема лікування пептичної виразки дванадцятипалої кишки з медичної переросла в соціальну. Мова йде як про прямі збитки в вигляді затрат на госпіталізацію, медичне спостереження та лікування, так і про непрямі – в вигляді втрати суспільством працездатних його членів. Фінансові втрати, пов'язані з цим захворюванням у 1997 р. в США склали 5,65 млрд. доларів (Л.И. Аруин, Л.Л. Капуллер, 1998).

В останні десятиріччя відбулись кардинальні зміни в поглядах на діагностику та лікування пептичної виразки дванадцятипалої кишки (Л.И Аруин, 1998; О.С. Аксенов, В.В. Моганов, 2000). Сучасне лікування пептичної виразки дванадцятипалої кишки спрямоване на тимчасове фармакологічне блокування секреції хлористоводневої кислоти в парієтальних клітинах шлунка та знищення-ерадикацію Helicobacter pylori (В.Г. Передерий, 1997; С.М. Ткач, 1998; Н.В. Харченко, 2000; John H. Walsh and Walter L. Peterson, 1995).

Базисна терапія антисекреторними фармакопрепаратами має за мету: усунення клінічних симптомів захворювання (болю і диспептичних явищ) та досягнення рубцювання виразкового дефекту в більш стислі строки. На основі метаналізу 300 робіт D.W. Burget та співавтори (D.W. Burget, S.G. Chiverton, 1990) прослідкували корреляцію між частотою рубцювання пептичної виразки дванадцятипалої кишки і показниками внутрішньошлункового рН. Вони встановили, що пептична виразка дванадцятипалої кишки рубцюється майже в 100% випадків на протязі 4 тижнів, якщо внутрішньошлунковий рН > 3,0 од. не менше 18 годин на добу. Для досягнення цих критеріїв використовуються блокатори Н2-рецепторів гістаміну та блокатори Н+-К+-АТФ-ази.

Блокатори Н+-К+-АТФ-ази відносно молода група антисекреторних фармакопрепаратів з прицільно клітинною дією, але на сьогоднішній день вони займають провідне місце в лікуванні пептичної виразки дванадцятипалої кишки (О.В. Пєрєдєрій, 1999; Е.С. Рысс, Э.Э. Звартау, 1998).

В зарубіжній та вітчизняній літературі існує небагато робіт, присвячених вивченню змін внутрішньошлункового рН під впливом різних доз блокаторів Н+-К+-АТФ-ази у хворих на пептичну виразку дванадцятипалої кишки із використанням сучасних методик дослідження. Отримані результати досить часто мають суперечливий характер і велики розбіжності. Також досить мало робіт по вивченню дії вітчизняних блокаторів Н+-К+-АТФ-ази на внутрішньошлунковий рН (Г.Ч. Махакова, 1999; P. A. Soons, 1992).

Сучасні схеми антибактеріальної терапії при інфікованості Helicobacter pylori розпочинаються з першого дня лікування антисекреторними фармакопрепаратами. При цьому повідомляється про значну кількість побічних явищ, які ускладнюють дотримання хворим повного протоколу лікування (В.Г. Передерий, 1997; Е.С. Рысс, Э.Э. Звартау, 1998).

Аналіз літератури показав наявність протиріч результатів досліджень щодо вивчення антисекреторної дії різних доз блокаторів Н+-К+-АТФ-ази в першу добу лікування хворих на пептичну виразку дванадцятипалої кишки, недостатність інформації по впливу цього фармакопрепарату на внутрішньошлунковий рН при подальшому курсовому лікуванні в різних режимах дозування.

Недостатньо вивчено призначення відстроченої антибактеріальної терапії при інфікованості Helicobacter pylori і велика частота побічних явищ після призначення антибактеріальної терапії з першого дня антисекреторного лікування блокаторами Н+-К+-АТФ-ази хворих на пептичну виразку.

Все це доводить, що потрібно вивчити вплив блокаторів Н+-К+-АТФ-ази на секрецію хлористоводневої кислоти в залежності від дози та режиму дозування в першу добу, на 7-8 день лікування, через 2-3 дні після завершення курсового прийому. Порівняти ефективність призначення антибактеріальної терапії при інфікованості Helicobacter pylori з першого дня лікування блокаторами Н+-К+-АТФ-ази та через 7 днів від початку лікування цими фармакопрепаратами.

Зв'язок роботи з науковими програмами. Тема дисертації була фрагментом науково-дослідної роботи кафедри поліклінічної терапії та сімейної медицини Вінницького державного медичного університету ім. М.І. Пирогова “Комп'ютерна езофагогастродуоденальна рН-метрія: вибір сучасних фармакопрепаратів та контроль ефективності лікування амбулаторних хворих на виразкову хворобу шлунка та дванадцятипалої кишки” номер держреєстрації (0198V002707).

Також тема дисертації була фрагментом дослідно-конструкторської роботи за державним замовленням по розробці і впровадженню в клінічну практику оригінальної техніки і методики комп'ютерної внутрішньошлункової рН-метрії “Комп'ютерна система діагностики гастроентерологічних захворювань (комплексна рН-метрична та ендоскопічна діагностика)”. Це дослідження було затверджено комісією по новій медичній техніці МОЗ України (номер реєстрації ДКР–КСД–ГЕЗ МІКН.21950.001–01). Результати виконаних досліджень увійшли в програму клінічних випробувань аппаратно-програмного комплекса для дослідження внутрішньопорожнинного рН стравоходу, шлунка та дванадцятипалої кишки нового покоління “АГ–1Д– 02”.

Мета роботи. Базуючись на оригінальній техніці та методиках комп'ютерної внутрішньошлункової рН-метрії науково обгрунтувати особливості диференційованого застосування та порівняти ефективність блокаторів Н+-К+-АТФ-ази для забезпечення більш ефективної антисекреторної та антибактеріальної терапії при інфікованості Helicobacter pylori хворих на пептичну виразку дванадцятипалої кишки.

Задачі дослідження:

1. Науково обгрунтувати дозу та режим призначення блокаторів Н+-К+-АТФ-ази в першу добу лікування хворих з пептичною виразкою дванадцятипалої кишки на підставі аналізу результатів комп'ютерної внутрішньошлункової рН-метрії.

2. Дослідити тривалість ефективного блокування секреції хлористоводневої кислоти в парієтальних клітинах шлунка на 7-8 день призначення блокаторів Н+-К+-АТФ-ази в різних режимах дозування під час лікування хворих на пептичну виразку дванадцятипалої кишки, використовуючи методики комп'ютерної внутрішньошлункової рН-метрії.

3. За допомогою комп'ютерної внутрішньошлункової рН-метрії вивчити дію блокаторів Н+-К+-АТФ-ази на внутрішньошлунковий рН через 2-3 дні після завершення курсового прийому.

4. Вивчити ефективність призначення антибактеріальної терапії при інфікованості Helicobacter pylori призначеної з 7 дня лікування блокаторами Н+-К+-АТФ-ази, базуючись на результатах уреазного та дихального тестів.

Об'єктом дослідження є хворі на пептичну виразку дванадцятипалої кишки асоційованою з Helicobacter pylori.

Предметом дослідження є клініко-інструментальне обгрунтування призначення різних доз блокаторів Н+-К+-АТФ-ази і відстроченої антибактеріальної терапії при інфікованості Helicobacter pylori в лікуванні хворих на пептичну виразку дванадцятипалої кишки асоційовану з Helicobacter pylori.

Методи дослідження: клінічні – для оцінки перебігу пептичної виразки дванадцятипалої кишки; лабораторні – для оцінки функціонального стану печінки та нирок; ендоскопічні – для оцінки стану слизової оболонки стравоходу, шлунка і дванадцятипалої кишки, інвазії Helicobacter pylori; рН-метричні – для оцінки секреторної функції шлунка; уреазний та дихальний тести – для діагностики і контролю інвазії Helicobacter pylori.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше на Україні за допомогою вітчизняного апаратно-програмного комплекса для дослідження внутрішньопорожнинного рН стравоходу, шлунка та дванадцятипалої кишки нового покоління “АГ-1Д-02” виконані дослідження антисекреторної дії вітчизняних та закордонних представників блокаторів Н+-К+-АТФ-ази. За допомогою використання комп'ютерної внутрішньошлункової рН-метрії отримані і узагальнені нові наукові факти щодо особливості ефективного блокування секреції хлористоводневої кислоти в парієтальних клітинах шлунка блокаторами Н+-К+-АТФ-ази у пацієнтів з пептичною виразкою дванадцятипалої кишки в першу добу, 7-8 день та через 2-3 дні після завершення лікування в різних режимах дозування. Розроблені рекомендації відносно призначення найбільш ефективних схем лікування блокаторами Н+-К+-АТФ-ази. Вперше показана ефективність призначення антибактеріальної терапії при інфікованості Helicobacter pylori з 7 дня лікування блокаторами Н+-К+-АТФ-ази.

Практичне значення роботи.

У хворих на пептичну виразку дванадцятипалої кишки запропоновано використання нових схем призначення блокаторів Н+-К+-АТФ-ази: 1) 0,04г х 1 раз вдень; 2) 0,04г х 1 раз вдень – 3 дні, в подальшому 0,02г х 1 раз вдень. За даними комп'ютерної внутрішньошлункової рН-метрії вони мають перевагу над традиційними і приводять до швидкого блокування секреції хлористоводневої кислоти в парієтальних клітинах шлунка і відповідають критеріям лікування хворих на пептичну виразку дванадцятипалої кишки (внутрішньошлунковий рН > 3,5 од. на протязі 18 годин за добу).

Впроваджений новий апаратно-програмний комплекс для дослідження внутрішньопорожнинного рН стравоходу, шлунка та дванадцятипалої кишки “АГ-1Д-02” та методики комп'ютерної внутрішньошлункової рН-метрії в якості контролю за ефективністю блокування секреції хлористоводневої кислоти блокаторами Н+-К+-АТФ-ази в парієтальних клітинах шлунка.

Впроваджено в лікування хворих на пептичну виразку дванадцятипалої кишки асоційовану з Helicobacter pylori відстроченого призначення антибактеріальної терапії з 7 дня лікування блокаторами Н+-К+-АТФ-ази.

Впровадження результатів дослідження у практику. Матеріали дисертаційної роботи впроваджені у клінічну практику терапевтичного відділення МКЛ №2 м.Вінниця, гастроентерологічного відділення обласної клінічної лікарні ім.МІ.Пирогова та міському гастроцентрі м.Вінниця, гастроентерологічного відділення обласної клінічної лікарні ім. Скліфосовського, м.Полтава, гастроентерологічного відділення обласної клінічної лікарні м.Чернівці, гастроентерологічного відділення МКЛ№2, м.Тернопіль, гастроентерологічного відділення МКЛ№1, м.Ужгород. Використовуються у навчальному процесі на кафедрах терапевтичного профілю Тернопільської державної медичної академії ім.І.Я.Горбачевського, Буковинської державної медичної академії, Полтавської державної стоматологічної академії, Ужгородського національного університету, Запорізького державного інституту удосконалення лікарів.

Особистий внесок здобувача. Автор особисто визначив обсяг та методи дослідження, сформулював мету та завдання наукового пошуку, виконав підбір тематичних хворих. Пошукувач провів самостійно клінічне, лабораторне та інструментальне дослідження, серед яких: комп'ютерна базальна рН-метрія по протягу шлунка за методом проф. В.М. Чернобрового, багатогодинні внутрішньошлункові рН-фармакопроби, добовий внутрішньошлунковий рН-моніторинг, більшість фіброезофагогастродуоденоскопій з прицільною біопсією та уреазним тестом, проведення дихального тесту з 13С-міченою сечовиною до моменту аппаратного аналізу. Аналіз та узагальнення результатів дослідження, формулювання висновків та практичних рекомендацій, підготовка наукових матеріалів до друку виконано самостійно.

Апробація роботи: Матеріали дисертації доповідались і обговорювались на: ІІ Українській науковій конференції з міжнародною участю “Актуальні проблеми клінічної фармакології” (м. Вінниця 6-8 жовтня 1998р.); науковій конференції присвяченій 50-річчю заснування Хмельницької обласної клінічної лікарні (м. Хмельницький 16 грудня 1998р.); четвертій та п'ятій університетській науково-практичних конференціях молодих вчених та спеціалістів (Вінницький державний медичний університет 6 квітня 1999р. і 7 квітня 2000р.); ІІ Український конгрес гастроентерологів (м. Дніпропетровськ, 12-14 вересня 2000р.); VI конференція гастроентерологів військово-повітряних сил України (м. Вінниця, 20-24 вересня 2000р.); Міжнародна конференція “Стратегія і тактика примінення антисептиків в медицині” (м. Вінниця, 3-4 жовтня 2000р.).

Матеріали дисертації апробовані на спільному засіданні кафедр поліклінічної терапії та сімейної медицини, пропедевтичної та факультетської терапій, госпітальних терапій №1 і №2, гастроентерологічної лабораторії Вінницького державного медичного університету ім. М.І. Пирогова.

Публікації: За матеріалами дисертації опубліковано 9 наукових робіт, серед них 4 статті у фахових виданнях, рекомендованих ВАК України, 5 – у матеріалах з'їздів та конференцій.

Структура та обсяг дисертації: Матеріали дисертації викладені українською мовою на 152 сторінках текстового матеріалу, складається із вступу, огляду літератури, розділу “Матеріали і методи дослідження”, двох розділів власних досліджень, аналізу та обговорення результатів, висновків, практичних рекомендацій, показчика літератури. Дисертація ілюстрована 40 таблицями та 43 рисунком. Вказівник літератури включає 294 джерел, з них кирилецею 99 та латиною 195.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. В дослідження було включено 136 хворих на пептичну виразку дванадцятипалої кишки в фазі загострення (40 жінок та 96 чоловіків). Ця група характеризувалась наявністю “виразкового” анамнезу, клінічних ознак загострення захворювання (больовий, диспептичний синдроми), виразкового дефекту діаметром не менше 5 мм з супутніми запальними змінами гастродуоденальної слизової оболонки різного ступеня активності, виявлених під час проведення фіброезофагогастродуоденоскопії (ФЕГДС).

Хворі, що ввійшли в дану роботу, були ретельно обстежені з використанням клінічних, інструментальних та лабораторних методів для діагностики основної і супутньої патології. Клінічне обстеження складалось із опитування хворого, збору анамнезу, виявлення факторів ризику, фізикального обстеження з пальпацією органів черевної порожнини. Виконувався клінічний розгорнутий аналіз крові (гемоглобін, еритроцити, лейкоцити з лейкоцитарною формулою, тромбоцити, ШОЕ), цукор крові, загальний аналіз сечі, аналіз сечі на цукор, копрограма, біохімічний аналіз крові (загальний білок та білкові фракції, білірубін, АЛТ, АСТ, сечовина та креатинин).

Пацієнти виключались з дослідження, якщо була діагностована: виразка без больового синдрому, перфоративна, пенетруюча пептична виразка або виразка, що кровоточить, хворі з дивертикулами стравоходу, вагітність або лактація у жінок, порушення процесів всмоктування, ахлоргідрія, печінкова або ниркова недостатність, серцево-судинні захворювання в стадії декомпенсації, аневризми великих судин, захворювання центральної нервової системи, пацієнти молодші вісімнадцяти років, хворі на хронічний алкоголізм. З дослідження також виключались пацієнти в яких була відсутня інфікованість Helicobacter pylori

Всім особам, що ввійшли в дослідження, виконувалась діагностична ФЕГДС не більш як за п'ять діб до початку лікування блокаторами Н+-К+-АТФ-ази. Ендоскопічне обстеження стравохода, шлунка та дванадцятипалої кишки здійснювалась ендоскопом ГД-Б-БО-4.

ФЕГДС виконувалась для діагностики пептичної виразки дванадцятипалої кишки, рефлюкс-езофагіту, гастродуоденіту, інфікованості Helicobacter pylori Повторні дослідження проводились через кожних два тижні під час лікування для контролю за утворенням рубця, зникненням ерозій, зменшенням запалення слизової оболонки шлунка та дванадцятипалої кишки. Після отримання білого рубця ФЕГДС виконувалась при підозрі на рецидив пептичної виразки дванадцятипалої кишки, а також для підтведженя ерадикації Helicobacter pylori через 6 місяців після проведеного лікування.

Всім хворим, які були включені в дослідження, був виконаний уреазний тест для діагностики інфікованості Helicobacter pylori. До складу компонентів тесту входить: 2,0 сечовини, слабокислий буфер та індикатор фенілрот. Розчин для діагностики Helicobacter pylori має блідно-жовте забарвлення і повністю прозорий. Тест вважався позитивним і оцінювався як “+++”, коли забарвлення розчину змінювалось протягом 15 хв. В залежності від поставленої мети він виконувався при первинному обстеженні та під час контрольної ФЕГДС. Біоптат отримувався з найбільш змінених запаленням ділянок слизової оболонки препілоричного відділу (2-3 см від пілоруса) та тіла шлунка. Контроль за ерадикацією Helicobacter pylori після завершення антибактеріальної терапії інфікованості Helicobacter pylori виконувався через 6 місяців після проведеного лікування при самозверненні і шляхом активного виклику хворих на кафедру поліклінічної терапії та сімейної медицин. В таких пацієнтів проводилось клінічне, лабораторне обстеження, ФЕГДС з уреазним тестом або тільки дихальний тест із 13С-міченою сечовиною (в українсько-німецькому гастроентерологічному центрі, м. Київ). Послідуючі 6 місяців спостереження проводилось клінічними методами обстеження. ФЕГДС з уреазним тестом виконувалась тільки при підозрі на рецидив пептичної виразки дванадцятипалої кишки.

Лікування здійснювалось фармакопрепаратами, які були рекомендовані нами. Хворі отримували базисну антисекреторну терапію: омепразол (Стирол), омепразол (Фармак), осид (Cadila Healthcare). В залежності від мети дослідження блокатори Н+-К+-АТФ-ази призначались в 10:30 та 19:30. Ці фармакопрепарати призначались за такими схемами лікування: 0,02г х 1 раз в день; 0,02г х 2 рази в день; 0,04г х 1 раз в день; 0,04г ґ 1 раз в день – 3 дні, а в подальшому 0,02г х 1 раз в день. Курс антисекреторного лікування тривав до отримання білого рубця.

Антибактеріальна терапія при інфікованості Helicobacter pylori проводилась по слідуючій схемі: флемоксин (амоксицилін) 0,5г х 4 рази на день, метронідазол 0,5г х 4 рази на день, де-нол (вісмуту субцитрат) 1 таб. х 4 рази на день. Курс лікування тривав 10 днів. В залежності від поставленої мети антибактеріальна терапія при інфікованості Helicobacter pylori призначалась з першого або з 7 дня лікування блокаторами Н+-К+-АТФ-ази.

Дослідження кислотоутворюючої функції виконувалось за допомогою апаратно-програмних комплексів для дослідження внутрішньопорожнинного рН стравоходу, шлунка та дванадцятипалої кишки: “АГ-1Д-01”, “АГ-1Д-02”. Апаратно-програмний комплекс складався із: накопичувача даних рН-метричної інформації, рН-мікрозонда, програми обробки отриманих результатів та інтерфейсу.

Блокування секреції хлористоводневої кислоти в парієтальних клітинах шлунка блокаторами Н+-К+-АТФ-ази досліджувалось за допомогою: базальної топографічної рН-метрії по протягу шлунка за методикою проф. В.М. Чернобрового, багатогодинних фармакопроб, годинного і добового внутрішньошлункового рН-моніторингів.

В залежності від завдання дослідження контроль за блокуванням секреції хлористоводневої кислоти в парієтальних клітинах шлунка блокаторами Н+-К+-АТФ-ази проводився в перший день лікування, на 7-8 добу лікування і через 2-3 дні після завершення курсового прийому блокаторів Н+-К+-АТФ-ази.

Математична обробка полягала в розподілі значень замірів по 6-ти функціональним інтервалам (ФІ): ФІрН 0 - анацидність (рН 7,0 - 7,5); ФІ рН 1 - гіпоацидність виражена (рН 3,6 - 6,9); ФІрН 2 - гіпоацидність помірна (рН 2,3 - 3,5); ФІрН 3 - нормоацидність (рН 1,6 - 2,2); ФІрН 4 - гіперацидність помірна)рН (1,3 - 1,5); ФІрН 5 - гіперацидність виражена (рН 0,9 - 1,2). Крім того визначалось значення медіани рН за відповідні періоди спостереження та погодинні медіани рН. Оцінка результатів здійснювалась в наступні часові періоди: 1) Доба - загальний час дослідження; 2) День - період доби з 07:00 до 22:00; 3) Ніч - період доби з 22:00 до 07:00 та погодинні медіани рН. Також нами вивчався латентний період і тривалість ефективного блокування секреції хлористоводневої кислоти в парієтальних клітинах шлунка після призначення блокаторів Н+-К+-АТФ-ази.

Латентний період – відрізок часу від моменту прийому фармакопрепарату хворим до стабільного збільшення показників внутрішньошлункового рН більше 3,5 од., яке не пов'язано з прийомом їжі. Тривалість ефективного блокування секреції хлористоводневої кислоти – це час від моменту початку дії фармакопрепарату, коли показники рН були більшими 3,5 од. Цей час розраховувався множенням вітсотку часу з рН більше 3,5 од. (вітсоток часу, що відповідав ФІрН 1-0) за добу.

При статистичній обробці отриманих результатів використовувались: середня арифметична і стандартна похибка середньої арифметичної, які розраховувались за загальними формулами. Обчислення статистичної вірогідності розбіжностей середньої арифметичної і її стандартної похибки виконівались за t-критерієм Ст'юдента з використанням спеціальних таблиць. При порівнянні результатів базальної топографічної рН-метрії по протягу шлунка до та після призначення блокаторів Н+-К+-АТФ-ази використовувався непараметричний метод Вілкоксона для парних виборок. Обчислення статистичної вірогідності розбіжностей медіан рН в різних клінічних групах виконувалась за U-критерієм Вілкоксона-Манна-Уітні для непарних вибірок з використанням таблиць.

Основні результати дослідження. Першим етапом було вивчення антисереторної дії блокаторів Н+-К+-АТФ-ази в перший день лікування, на 7-8 добу лікування і через 2-3 дні після завершення курсового прийому блокаторів Н+-К+-АТФ-ази.

В першу добу лікування призначення блокаторів Н+-К+-АТФ-ази в дозі 0,02г х 1 раз в день виявилось мало ефективним. Латентний період для омепразолу (Фармак), омепразолу (Стирол) та осиду відповідно становив: 728,1±82,8 хв. (12,1±1,4 год), 705±75,4 хв. (11,7±1,3 год.), 695±87,2 хв. (11,5±1,5 год.). Тривалість ефективного блокування секреції хлористоводневої кислоти в парієтальних клітинах шлунка для омепразолу (Стирол), (Фармак) та осиду в дозі 0,02г х 1 раз в день відповідно становила: 481,8±63,7 хв. (8±1,1 год.), 469,3±53,4 хв. (7,8±0,9 год.), 509,3±50,6 хв. (8,5±0,8 год.). Як по латентному періоду так і по тривалості ефективного блокування секреції хлористоводневої кислоти різниця між фармакопрепаратами не була вірогідною (р>0,05). По швидкості настання ефективного блокування секреції хлористоводневої кислоти після призначення блокаторів Н+-К+-АТФ-ази в дозі 0,02г Ч 1 ?аз в день ми розділили пацієнтів на три підгрупи: 1. хворі мало чутливі до блокаторів Н+-К+-АТФ-ази (39,1%) – на протязі 24 годин ми не спостерігали блокування секреції хлористоводневої кислоти; 2. хворі з помірною чутливістю (47,8%) – блокування секреції хлористоводневої кислоти розпочиналось в другій половині ночі; 3. хворі з високою чутливістю до блокаторів Н+-К+-АТФ-ази (13,1%) – після короткого латентного періоду розпочиналось тривале ефективне блокування секреції хлористоводневої кислоти.

Після призначення блокаторів Н+-К+-АТФ-ази в дозі 0,04г х 1 раз в день ми спостерігали антисекреторну дію фармакопрепаратів у всіх хворих. Латентний період для омепразолу (Стирол), (Фармак) та осиду відповідно становив: 252±92 хв. (4,2±1,5 год.), 263,3±84 хв. (4,4±1,4 год.), 237±95 хв. (3,95±1,6 год.), а тривалість ефективного блокування секреції хлористоводневої кислоти – 1143±97 хв. (19±1,6 год.), 1156,7±91 хв. (19,3±1,5 год. ), 1164,8±85 хв. (19,4±1,4 год.). Різниця між отриманими результатами не була статистично вірогідною (р>0,05). При порівнянні латентного періоду омепразолу (Стирол), який приймався о19:30 – 252±92 хв. (4,2±1,5 год.) з латентним періодом 246,5±37,2 хв. (4,1±0,62 год.) після багатогодинних фармакопроб (прийом фармакопрепарату о 10:30) нами не виявлено вірогідної різниці (р>0,05).

Призначення блокаторів Н+-К+-АТФ-ази в дозі 0,02г х 2 рази в день викликало ефективне блокування секреції хлористоводневої кислоти в другій половині ночі. Латентний період для омепразолу (Стирол), омепразолу (Фармак) та осиду відповідно становив: 763±85 хв. (12,7±1,4 год.), 771,7±89 хв. (12,9±1,5 год.), 758,6±87 хв. (12,6±1,5 год.), а тривалість ефективного блокування секреції хлористоводневої кислоти в парієтальних клітинах шлунка – 644±86 хв. (10,7±86 год.), 633,4±87 хв. (10,6±1,5), 652,2±82 хв. (10,9±1,4 год.). Різниця між фармакопрепаратами по цим показникам не була вірогідною (р>0,05).

На рис. 1 ілюструються погодинні медіани внутрішньошлункового рН дії блокаторів Н+-К+-АТФ-ази при різних схемах призначення в першу добу лікування.

Рис.1 Погодинні медіани внутрішньошлункового рН при різних схемах призначення блокаторів Н+-К+-АТФ-ази в першу добу лікування.

Призначення блокаторів Н+-К+-АТФази в дозі 0,04г х 1 раз в день має переваги по латентному періоду і тривалості ефективного блокування секреції хлористоводневої кислоти в парієтальних клітинах шлунка над призначенням цих фармакопрепаратів в дозі 0,02г х 1 раз в день на першу добу лікування (р< 0,001). Латентний період скорочується (в 2,8 рази для омепразолу (Стирол) та омепразолу (Фармак) і в 2,9 рази для осиду) і подовжується тривалість ефективного блокування (рН>3,5 од.) секреції хлористоводневої кислоти парієтальними клітинами шлунка (в 2,4 рази для омепразолу (Стирол), 2,5 раз для омепразолу (Фармак) і в 2,3 рази для осиду).

Призначення блокаторів Н+-К+-АТФази в дозі 0,04г х 1 раз в день має переваги по латентному періоду і тривалості ефективного блокування секреції хлористоводневої кислоти в парієтальних клітинах шлунка над призначенням цих фармакопрепаратів в дозі 0,02г х 2 рази в день на першу добу лікування (р< 0,001). Латентний період скорочується в 3 рази для омепразолу (Стирол), 2,9 раз для омепразолу (Фармак) та в 3,1 рази для осиду і подовжується тривалість ефективного блокування секреції хлористоводневої кислоти парієтальними клітинами шлунка в 1,8 рази для омепразолу (Стирол), омепразолу (Фармак) та осиду.

При порівнянні призначення блокаторів Н+-К+-АТФ-ази в дозі 0,02г х 1 раз та 0,02г х 2 рази на добу було виявлено вірогідно довшу (1,3 рази для омепразолу (Стирол), омепразолу (Фармак), осиду) тривалість ефективного блокування секреції хлористоводневої кислоти в парієтальних клітинах шлунка за нічний відрізок часу в пацієнтів, які приймали ці фармакопрепарати в дозі 0,02г х 2 рази на добу (р< 0,05).

По дії на внутрішньошлунковий рН блокаторів Н+-К+-АТФ-ази на 7-8 добу від початку лікування в дозі 0,02г х 1 раз в день ми розділили пацієнтів на три підгрупи: І – тривалість ефективного блокування секреції хлористоводневої кислоти на протязі 24 годин спостерігалась у 37% хворих; ІІ – відсутність ефективного блокування секреції хлористоводневої кислоти блокаторами Н+-К+-АТФ-ази на протязі доби було відзначено у 14,8% пацієнтів; ІІІ – відсутність ефективного блокування секреції хлористоводневої кислоти за нічний період доби спостерігалась в 48,2% хворих.

Тривалість ефективного блокування секреції хлористоводневої кислоти в парієтальних клітинах шлунка, без урахування хворих із зниженою чутливістю, для омепразолу (Стирол), омепразолу (Фармак) та осиду відповідно становила: 1017,4±34,7 хв. (17±0,6 год.), 998,7±40,2 хв. (16,6±0,7 год.), 1025,3±37,8 хв. (17,1±0,6 год.). Різниця між фармакопрепаратами не була вірогідною (p>0,05).

Для переважної більшості пацієнтів було характерним нічне зменшення показників внутрішньошлункового рН в нічний період часу з подальшим самостійним збільшенням цих показників у ранкові години. При порівнянні кумулятивних показників, медіан внутрішньошлункового рН за денний і нічний відрізки часу нами виявлено вірогідно довшу тривалість ефективного блокування секреції хлористоводневої кислоти вдень (р<0,05).

По тривалості ефективного блокування секреції хлористоводневої кислоти схеми призначення блокаторів Н+-К+-АТФ-ази в дозі 0,04г х 1 раз в день; 0,02г х 2 рази в день; 0,04г х 1 раз в день – три дні, а в подальшому 0,02г х 1 раз в день відповідали критеріям лікування пептичної виразки дванадцятипалої кишки (внутрішньошлунковий рН>3,5 од. на протязі 18 годин) і вірогідно не відрізнялись між собою (p>0,05). Відповідно для омепразолу (Стирол), омепразолу (Фармак) та осиду тривалість ефективного блокування секреції хлористоводневої кислоти в дозі 0,04г х 1 раз в день становила: 1440±20,3 хв. (24±0,4 год.), 1437,5±32,4 хв. (23,9±0,7 год.), 1440±35,1 хв. (24±0,6 год.); в дозі 0,02г х 2 рази в день: 1435,7±27,8 хв. (23,9±0,5 год.), 1429,8±39,1 хв. (23,8±0,7 год.), 1440±17,2 хв. (24±0,3 год.); 0,04г х 1 раз в день – три дні, а в подальшому 0,02г х 1 раз в день: 1410,3±35,4 хв. (23,5±0,6 год.), 1387,9±41,2 хв. (23,1±0,7 год.), 1423,7±47,3 хв. (23,7±0,8 год.). На рис.2 ілюструються погодинні медіани внутрішньошлункового рН на 7-8 добу лікування блокаторами Н+-К+-АТФ-ази при різних схемах призначення.

В наших дослідженнях не було виявлено вірогідної різниці між фармакопрепаратами (p>0,05), а також ми не спостерігали вірогідної різниці в кумулятивних показниках внутрішньошлункового рН, медіанах рН денного та нічного відрізків часу.

Рис.2 Погодинні медіани внутрішньошлункового рН на 7-8 добу лікування блокаторами Н+-К+-АТФ-ази в різних схемах призначення.

Через 2-3 дні після завершення курсового прийому блокаторів Н+-К+-АТФ-ази в дозі 0,02г х 1 раз в день у 80% хворих з групи омепразолу (Фармак), 85% з групи осиду та 83,3% - омепразолу (Стирол) показники внутрішньошлункового рН залишались >3,5 од., що було розцінено нами, як післядія фармакопрепаратів.

Через два тижні лікування блокатори Н+-К+-АТФ-ази в дозі 0,02г х 1 раз в день призводили до рубцювання пептичних виразок дванадцятипалої кишки у 87,5% пацієнтів; в дозі 0,04г х 1 раз в день – 97,4%; 0,02г х 2 рази в день – 96,7%; 0,04г х 1 раз в день – три дні, а в подальшому 0,02г х 1 раз в день – 90,3%. Різниця між групами не була вірогідною (p>0,05).

На другому етапі дослідження нами вивчалась дія блокаторів Н+-К+-АТФ-ази на Helicobacter pylori як при монотерапії, так і при використанні разом із антибактеріальною терапією. Проведене дослідження показало, що монотерапія блокаторами Н+-К+-АТФ-ази не призводить до знищення Helicobacter pylori після лікування. В 95% хворих з цієї терапевтичної групи на протязі року відбувся рецидив пептичної виразки дванадцятипалої кишки і зберігалась інфікованість Helicobacter pylori у 100% хворих.

Призначення антибактеріальної терапії при інфікованості Helicobacter pylori з першого дня лікування призводило до виникненя побічних явищ у 48,6% хворих, тоді як антибактеріальна терапія інфікованості при Helicobacter pylori з 7 дня викликала побічні явища у 21,9% пацієнтів. Різниця між цими групами була вірогідною (р<0,01). Структура побічних явищ в обох групах складалась із: посилення болю в епігастрії, важкості в правому підребер'ї, блювання, алергічних реакцій. Кількість хворих із посиленням болю в епігастрії була вірогідно більша (р<0,05) в групі антибактеріальної терапії з першого дня лікування блокаторами Н+-К+-АТФ-ази (відповідно 53% проти 33,3%), тоді як кількість хворих із скаргами на важкість в правому підребер'ї була вірогідно більша (р<0,05) в групі з використанням антибактеріальної терапії при інфікованості Helicobacter pylori з 7 дня лікування блокаторами Н+-К+-АТФ-ази (відповідно 44,5% проти 23,5%). В частоті виникнення блювання та алергічних реакцій вірогідної різниці знайдено не було.

Частота ерадикації в групі, що отримувала антибактеріальну терапію при інфікованості Helicobacter pylori з першого дня лікування блокаторами Н+-К+-АТФ-ази становила 85,7%, в групі прийому антибактеріальної терапії при інфікованості Helicobacter pylori з 7 дня лікування блокаторами Н+-К+-АТФ-ази – 92,7%. Різниця між цими групами не була вірогідною (p>0,05). На протязі року рецидив пептичної виразки дванадцятипалої кишки відбувся у 20% хворих другої терапевтичної групи і тільки в 14,2% був виявлений Helicobacter pylori. В інших хворих рецидив пов'язаний із прийомом нестероїдних протизапальних засобів. У хворих третьої терапевтичної групи рецидив становив 7,3% за рік. У цих пацієнтів пептична виразка дванадцятипалої кишки була асоційована з Helicobacter pylori.

ВИСНОВКИ

1. Для підвищення ефективного блокування секреції хлористоводневої кислоти та якісної ерадикації Helicobacter pylori у хворих на пептичну виразку дванадцятипалої кишки блокатори Н+-К+-АТФ-ази (група омепразолу) слід використовувати в індивідуальній (за даними комп'ютерної внутрішньошлункової рН-метрії) дозі.

2. Блокатори Н+-К+-АТФ-ази в дозі 0,02г х 1 раз в день через 5 годин після прийому в першу добу лікування у 86,9% хворих на пептичну виразку не призводять до ефективного блокування (рН>3,5 од.) секреції хлористоводневої кислоти парієтальними клітинами шлунка.

3. В першу добу лікування призначення блокаторів Н+-К+-АТФ-ази в дозі 0,04г х 1 раз в день порівняно з призначенням цих фармакопрепаратів в дозі 0,02г х 1 раз в день суттєво скорочує латентний період в 2,8 – 2,9 рази, а також в 2,3 – 2,5 рази подовжує тривалість ефективного блокування (рН>3,5 од.) секреції хлористоводневої кислоти парієтальними клітинами шлунка.

Призначення блокаторів Н+-К+-АТФ-ази в дозі 0,04г х 1 раз в день порівняно з призначенням в дозі 0,02г х 2 рази в день скорочує в 2,9 – 3,1 рази латентний період і в 1,8 рази подовжує тривалість ефективного блокування (рН>3,5 од.) секреції хлористоводневої кислоти парієтальними клітинами шлунка в першу добу лікування.

Призначення блокаторів Н+-К+-АТФ-ази в дозі 0,02г х 2 рази в день порівняно з призначенням в дозі 0,02г х 1 раз в день вірогідно не відрізняється по тривалості латентного періоду (р>0,05) в першу добу лікування, втім тривалість ефективного блокування секреції хлористоводневої кислоти (рН>3,5 од.) вірогідно зростає в 1,3.

4. В першу добу лікування тривалість латентного періоду дії блокаторів Н+-К+-АТФ-ази в дозі 0,04г х 1 раз в день не залежить від часу прийому (р> 0,05) і становить для омепразолу (Стирол) 246,5±37,2 хв. (о 10:30) проти 252±92 хв. (о 19:30).

5. На 7-8 день призначення блокаторів Н+-К+-АТФ-ази по схемам: 0,02г х 1 раз в день; 0,02г х 2 рази в день; 0,04г х 1 раз в день; 0,04г х 1 раз в день на протязі 3 днів, а в подальшому 0,02г х 1 раз в день – призводить до ефективного блокування секреції хлористоводневої кислоти (рН>3,5 од.) більше 18 год. на добу відповідно у 37%, 95,2%, 100% та 87,5% хворих на пептичну виразку дванадцятипалої кишки.

6. Через 2-3 дні після завершення курсового прийому блокаторів Н+-К+-АТФ-ази в дозі 0,02г х 1 раз в день внутрішньошлунковий рН>3,5 од. зберігався у 80% – 85% хворих.

7. Призначення антибактеріальної терапії при інфікованості Helicobacter pylori з 7 дня лікування блокаторами Н+-К+-АТФ-ази порівняно з одночасним призначенням антибактеріальних препаратів та блокаторів в перший день лікування пептичної виразки дванадцятипалої кишки вірогідно не відрізняються між собою по ефективності (частота ерадикації Helicobacter pylori відповідно 92,7% проти 85,7% — р>0,05), але краще переноситься (побічні явища відповідно 21,9% проти 48,6% — р<0,01).

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. В першу добу лікування пептичної виразки дванадцятипалої кишки призначення блокаторів Н+-К+-АТФ-ази в дозі 0,02г х 1 раз на день є недоцільним – ефективне блокування (рН>3,5) секреції хлористоводневої кислоти через 5 годин після прийому першої дози виникне тільки у 13,1% хворих.

2. Враховуючи скорочення латентного періоду та подовження тривалості ефективного блокування (рН>3,5) секреції хлористоводневої кислоти, фармакотерапію блокаторами Н+-К+-АТФ-ази доцільно розпочинати з дози 0,04г х 1 раз в день не залежно від періоду доби (латентний період не залежить від часу прийому фармакопрепаратів), як найбільш оптимальної для пацієнтів з пептичною виразкою.

3. Антибактеріальну терапію при інфікованості Helicobacter pylori у хворих на пептичну виразку доцільно розпочинати з 7 дня антисекреторного лікування блокаторами Н+-К+-АТФ-ази, що при однаковому рівні ерадикації вірогідно зменшує частоту побічної дії цих ліків.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ НАУКОВИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. В.М. Чернобровий, С.Г. Мелащенко, Н.А. Півторак, С.В. Заїка, І.Г. Резніченко, Н.Г. Степанюк Практичне використання комп'ютерної внутрішньошлункової рН-метрії в фармакотерапії порушень кислотоутворення // Гастроентерологія (міжвідомчий збірник) випуск 29 – Дніпропетровськ, 1999.-С.247-249. Здобувачем розділ статті по дії блокаторів Н+-К+-АТФ-ази, який відповідає темі дисертації, написано самостійно на основі підбору тематичної літератури і матеріалів власних досліджень.

2. Заїка С.В. Комп'ютерний внутрішньошлунковий рН-моніторинг у хворих на пептичну виразку дванадцятипалої кишки у зв'язку з лікуванням омепразолом // В кн.: Внутрішньопорожнинна рН-метрія шлунково-кишкового тракту. Практичне керівництво під редакцією В.М. Чернобрового – Вінниця, 1999 – С. 36-39.

3. Заїка С.В. Обгрунтування ефективних схем лікування омепразолом пептичної виразки дванадцятипалої кишки (за результатами внутрішньошлункового рН-моніторингу) // Ліки - №3-4 –2000-С.117-119.

4. Заїка С.В. Порівняльна оцінка призначення омепразолу в дозі 20мг та 40мг в першу добу лікування у хворих на пептичну виразку дванадцятипалої кишки // Гастроентерологія (міжвідомчий збірник) випуск 31 – Дніпропетровськ, 2000.-С.314-319.

5. Заїка С.В. Омепразол як компонент антихелікобактеріальної терапії пептичної виразки дванадцятипалої кишки // Вісник Вінницького державного медичного університету №4.2.2000 – С. 296-297.

6. Заїка С.В. Вітчизняний омепразол: перспективи лікування виразкової хвороби (пептичної виразки) шлунка та дванадцятипалої кишки. В кн.: Актуальні питання медицини // Матеріали до наукової конференції, присвяченої 50-річчю заснування обласної лікарні в м. Хмельницький – Хмельницький, 1998.- С.174.

7. В.М. Чернобровий, Н.А. Півторак, С.Г. Мелащенко, І.Г. Резніченко, В.М. Коваль, С.В. Заїка, Н.Г. Степанюк, Н.С. Скічко, В.Г. Маркевич. Досягнення та невирішені питання сучасної фармакотерапії виразкової хвороби (пептичної виразки) дванадцятипалої кишки. В кн.: Досягнення та невирішені питання гастроентерології. Матеріали наукових праць республіканської науково-практичної конференції // Тези доповідей (Харків 7-8 квітня 1998р.) – Харків, 1998.- С.209. Здобувачем виконано оформлення і набір тезиса.

8. В.М. Чернобровий, С.Г. Мелащенко, І.Г. Резніченко, В.М. Коваль, С.В. Заїка, Н.Г. Степанюк. Комп'ютерна внутрішньошлункова рН-метрія та сучасна фармакотерапія виразкової хвороби (пептичної виразки) дванадцятипалої кишки // В кн.: Матеріали XIV з'їзду терапевтів України – Київ, 1998.-С. 377-379. Здобувачем розділ статті по блокаторам Н+-К+-АТФ-ази, який відповідає темі дисертації, написано на основі матеріалів власних досліджень і самостійного підбору тематичної літератури.

9. В.М. Чернобровий, Н.А. Півторак, С.Г. Мелащенко, І.Г. Резніченко, С.В. Заїка, Н.Г. Степанюк Критерії диференційованого призначення та ефективність сучасної фармакотерапії виразкової хвороби (пептичної виразки) дванадцятипалої кишки // В кн.: Актуальні проблеми клінічної фармакології. Друга українська наукова конференція з міжнародною участю (Вінниця, 6-8 жовтня 1998р.) – Вінниця, 1998.- С.202-203. Здобувачем розділ статті по блокаторам Н+-К+-АТФ-ази, який відповідає темі дисертації, написано на основі матеріалів власних досліджень і самостійного підбору тематичної літератури.

АНОТАЦІЯ

????? ?.?. Особливості диференційованого застосування та порівняльна ефективність блокаторів Н+-К+-АТФ-ази в амбулаторному лікуванні пептичної виразки дванадцятипалої кишки (за даними комп'ютерної внутрішньошлункової рН-метрії). – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.02 – внутрішні хвороби. – Івано-Франківська державна медична академія, Івано-Франківськ, 2001.

Дисертація присвячена вивченню особливості впливу блокаторів Н+-К+-АТФ-ази на секрецію хлористоводневої кислоти в парієтальних клітинах шлунка у хворих на пептичну виразку дванадцятипалої кишки. Дослідження антисекреторної дії різних схем призначення блокаторів Н+-К+-АТФ-ази проводилось в першу добу лікування, 7-8 день та через 2-3 дні після завершення курсового прийому фармакопрепаратів. Базуючись на методиках комп'ютерної внутрішньошлункової рН-метрії обгрунтована добова і разова доза блокаторів Н+-К+-АТФ-ази. Вивчений вплив блокаторів Н+-К+-АТФ-ази на інфікованість Helicobacter pylori. Досліджено особливості антибактеріальної терапії Helicobacter pylori призначеної з 7 дня лікування блокаторами Н+-К+-АТФ-ази.

Ключові слова: пептична виразка дванадцятипалої кишки, внутрішньошлункова рН-метрія, блокатори Н+-К+-АТФ-ази, Helicobacter pylori.

АННОТАЦИЯ

Заика С.В. Особенности дифференцированного применения и сравнительная эффективность блокаторов Н+-К+-АТФ-ази в амбулаторном лечении пептической язвы двенадцатиперстной кишки (по данным компьютерной рН-метрии). – Рукопись.

Диссертационная работа на соискание научной степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.02 – внутренние болезни. – Ивано-Франковская государственная медицинская академия, Ивано-Франковск, 2001.

Диссертационная работа посвящена изучению влияния блокаторов Н+-К+-АТФ-азы на секрецию хлористоводородной кислоты в париетальных клетках желудка. Цель исследования: используя оригинальную технику и методики компьютерной рН-метрии научно обосновать особенности дифференцированного применения и сравнить эффективность блокаторов Н+-К+-АТФ-азы для обеспечения более