АКАДЕМІЇ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

ДОБРЯНСЬКИЙ

Дмитро Олександрович

УДК 616.24–036.11–053.31

СУЧАСНІ АСПЕКТИ ПАТОГЕНЕЗУ ТА ЛІКУВАННЯ ЗАХВОРЮВАНЬ ЛЕГЕНЬ У НОВОНАРОДЖЕНИХ ДІТЕЙ

14.01.10 – педіатрія

А в т о р е ф е р а т

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

Київ – 2002

Дисертацією є рукопис.

Роботу виконано у Львівському державному медичному університеті ім. Данила Галицького МОЗ України.

Науковий консультант:

доктор медичних наук, професор Ткаченко Світлана Кузьмівна,

Львівський державний медичний університет ім. Данила Галицького МОЗ України,

професор кафедри факультетської та шпитальної педіатрії.

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, старший наук. співробітник

Знаменська Тетяна Костянтинівна, Інститут педіатрії, акушерства та гінекології АМН України (м. Київ), завідувач відділення неонатології;

доктор медичних наук, професор

Шунько Єлизавета Євгенівна, Київська медична академія післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика МОЗ України, завідувач кафедри неонатології;

доктор медичних наук, професор

Набухотний Терентій Кирилович, Українська військово-медична академія МЗС України, професор кафедри військової загальної практики - сімейної медицини.

Провідна установа:

Національний медичний університет ім. О.О.Богомольця МОЗ України (м. Київ), кафедра педіатрії № 2.

Захист дисертації відбудеться “27” червня 2002 року о 13.00 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.553.01 по захисту дисертацій на здобуття наукового ступеня доктора наук за спеціальностями “Педіатрія”, “Акушерство та гінекологія” при Інституті педіатрії, акушерства та гінекології АМН України (04050, м. Київ, вул. Мануїльського, 8).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту педіатрії, акушерства та гінекології АМН України (04050, м. Київ, вул. Мануїльського, 8).

Автореферат розісланий “ 30 ” квітня 2002 року.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради

доктор медичних наук Квашніна Л.В.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Незважаючи на стрімкий розвиток і значні досягнення сучасних неонатології і перинатології, дихальна недостатність (ДН), спричинена гострими захворюваннями легень, упродовж кількох останніх десятиліть залишається провідною причиною смерті не лише новонароджених, але і загалом дітей першого року життя (О.Г.Суліма, Н.Г.Гойда, 1995; K.Lee та співавт., 1999; Є.Є.Шунько, С.П.Катоніна, 2001; Г.М.Дементьева та співавт., 2001). Частота цих захворювань останніми роками має тенденцію до зростання (Н.Н.Ваганов, 1998; F.F.Rubalteli та співавт., 1998; Е.Г.Сулима, Н.М.Пясецкая, 1999), а респіраторний дистрес-синдром (РДС), який виникає, насамперед, у передчасно народжених немовлят, вважається найважливішою проблемою (K.Lee та співавт., 1999; B.Guyer та співавт., 1999; Н.М.Пясецкая та співавт., 2001). Захворюваність новонароджених на РДС у світі коливається в межах 1%, і супроводжується летальністю, у середньому, 20-40% (Рюмина И.И., Кешишян Е.С., 1997; F.F.Rubalteli та співавт., 1998; K.Lee та співавт., 1999; Z.A.Bhutta та співавт., 1999; Г.М.Дементьева та співавт., 2001). З удосконаленням технологій інтенсивної терапії (K.Lee та співавт., 1999), широким використанням екзогенного сурфактанту й антенатальним профілактичним призначенням стероїдів (R.M. Schwartz та співавт., 1994; H.D.Modanlou та співавт., 1996; Suresh G.K., Soll R.F., 2001), а також впровадженням нових методів штучної вентиляції легень (K.Lee та співавт., 1999) протягом 90-х років смертність новонароджених від РДС у розвинутих країнах зменшилась більше, ніж на 60 %, що відіграло принципову роль у зниженні показника загальної смертності немовлят (B.Guyer та співавт., 1999). Водночас, на долю новонароджених з дуже малою масою (<1500 г) нині припадає більше половини всіх випадків смерті новонароджених, а РДС надалі залишається найпоширенішою причиною неонатальної смертності (K.Lee та співавт., 1999). Ця надзвичайно важлива асоціація двох ключових проблем сучасної перинатології – невиношування вагітності та ДН у передчасно народженої дитини – суттєво ускладнює можливості поліпшення результатів виходжування новонароджених найвищого ризику. На жаль, частота невиношування не має тенденції до зниження (В.І.Грищенко та співавт., 1997,2001; B.Guyer та співавт., 1999; Ісар С.Є., 2001). Отже, зменшення показника загальної смертності немовлят, що є одним з найважливіших завдань вітчизняної педіатрії (О.Г.Суліма, Н.Г.Гойда, 1995; З.А.Шкіряк-Нижник та співавт., 1998; Е.Г.Сулима, Н.М.Пясецкая, 1999), значною мірою залежатиме від успішного лікування новонароджених з ДН.

Незважаючи на досягнення практичної неонатології і велику кількість наукових праць, присвячених ДН в новонароджених, недостатньо з’ясованими залишаються окремі аспекти її етіології і патогенезу у дітей різного гестаційного віку. Зокрема, суперечливими є дані про вплив різних перинатальних факторів ризику на розвиток і особливості функціонування сурфактантної системи, виникнення і клінічні особливості різних форм ДН в новонароджених, участь у цьому процесі перинатальної гіпоксії, вільнорадикального і пероксидного окиснення, порушень агрегатного стану крові тощо (M.Andrew, L.Berry, 1994; Е.Varsila та співавт., 1994,1995; И.И.Рюмина та співавт., 1995, 1997; T.E.Inder та співавт., 1996; R.Bracci, 1997; Г.М.Дементьева та співавт., 2001). Переважна більшість праць з цього приводу мають теоретичний або експериментальний характер. Публікації результатів клінічних досліджень є нечисельними. Досі не відомо, чи чутливість новонароджених, особливо недоношених, немовлят до ураження вільними радикалами пов’язана з неповноцінним антиоксидантним захистом або підвищеною продукцією оксидантів, існуванням “вразливих” цілей або з особливостями взаємодії між вільними радикалами й іншими біологічно активними речовинами (R.Bracci, 1997). Суперечливими залишаються дані про розвиток антиоксидантної системи в онтогенезі людини (L.Frank, 1996, 1998). Остаточно не з’ясовані причини клінічних невдач запропонованих численних схем антиоксидантної терапії у новонароджених (H.Fardy, M.Silverman, 1995).

Незважаючи на доведену ефективність препаратів екзогенного сурфактанту, завдяки чому знизились захворюваність і смертність новонароджених з РДС, а також зменшилась частота окремих ускладнень (Suresh G.K., Soll R.F., 2001), практичне використання цих препаратів і випадки неефективного застосування вимагають подальшого вивчення. Надзвичайно висока вартість лікування ДН препаратами екзогенного сурфактанту (J.Rogowski, 1999), зумовлює актуальність пошуку альтернативних методів профілактики і лікування легеневих уражень, які виникають у неонатальний період.

Таким чином, проблема захворювань легень і ДН у новонароджених є актуальною, а вдосконалення й оптимізація системи подання медичної допомоги дітям з цією патологією є одним з пріоритетних завдань сучасної неонатології.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота була частиною НДР “Визначення прогностичного значення внутрішньоутробної і постнатальної гіпоксії у формуванні соматичної і неврологічної патології у дітей. Розробка методів ранньої діагностики, лікування, профілактики і реабілітації” (№ держреєстрації 0198U000871), яка виконувалася протягом 1997-2001 рр. кафедрою факультетської та шпитальної педіатрії Львівського державного медичного університету ім. Данила Галицького.

Мета дослідження – удосконалити й оптимізувати систему подання медичної допомоги новонародженим з гострими захворюваннями легень шляхом розробки нових підходів до профілактики і лікування ДН на підставі комплексного дослідження провідних ланок патогенезу легеневого ураження.

Задачі дослідження

1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

Об’єкт дослідження – гострі захворювання легень у новонароджених дітей різного гестаційного віку.

Предмет дослідження – функціональні показники газообміну, показники ПОЛ, АОЗ, активності лактатдегідрогенази (ЛДГ), вмісту заліза у сироватці крові, гемостазу й анти-коагуляційної активності; екзогенний натуральний сурфактант, ацетилцистеїн.

Методи дослідження – загальноклінічні, інструментальні, лабораторні і статистичні. За допомогою спеціальних методів вивчали функціональні показники газообміну, стан ПОЛ, АОЗ, активність ЛДГ і вміст заліза у сироватці крові, системний потенціал коагуляції і антикоагулянтну активність сироватки крові.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше досліджено епідеміологію гострих захворювань легень у новонароджених Львівської області. Виявлено найважливіші тенденції у динаміці показників захворюваності і смертності останніх років; вивчено поширеність найважливіших нозологічних форм, вірогідні фактори ризику розвитку цих захворювань загалом і РДС зокрема у немовлят різного гестаційного віку; сучасні особливості клінічного перебігу, а також чинники, які найістотніше впливають на результати лікування новонароджених з цією патологією загалом і дітей з дуже малою масою тіла зокрема.

Вперше реалізовано новий підхід до клінічного вивчення ролі перинатальної гіпоксії у розвитку гострих захворювань легень у новонароджених. Цей підхід ґрунтується на результатах комплексного оцінювання клінічних, лабораторних і інструментальних даних і дозволяє об’єктивно виявити перинатальне гіпоксичне ушкодження. Вперше показано можливість поєднаного використання показників активності ЛДГ і вмісту сечової кислоти у крові як достатньо чутливих і специфічних біохімічних маркерів перинатальної асфіксії у недоношених новонароджених. Доведено вплив перинатальної гіпоксії на важкість легеневого ураження у ранній неонатальний період і знайдено новий, вільнорадикальний, механізм цього впливу.

Новою є запропонована концепція спричиненого перинатальною гіпоксією вторинного вільнорадикального ураження легень, яке значною мірою впливає на важкість клінічного перебігу гострого легеневого захворювання. Вперше показано, що вільнорадикальне ураження може відігравати важливу роль не лише в подальшому розвитку хронічної легеневої хвороби, а й визначає особливості клінічного перебігу первинного захворювання легень у ранній неонатальний період. Отримано нові дані, які доводять, що сечова кислота і білірубін є важливими неферментними компонентами системи АОЗ в передчасно народжених немовлят з гострою легеневою патологією. Вперше виявлено прооксидантну дію катіонів заліза у недоношених дітей з гострими захворюваннями легень. Доведено, що проведення ШВЛ значно сильніше активує вільнорадикальні процеси, ніж просто використання високих концентрацій кисню. У роботі дістала також подальший розвиток сучасна концепція “вільнорадикальної патології недоношених новонароджених”.

Вперше показано, що активація системи гемостазу на фоні зниженої системної антикоагулянтної активності та порушеного фібринолізу є одним з чинників, що визначає важкість перебігу гострих неінфекційних захворювань легень у недоношених новонароджених. Як і в дорослих, активація системи гемостазу у цій групі новонароджених може відбуватись за участю вільних радикалів, утворення яких зростає внаслідок дії перинатальної гіпоксії.

Вперше на клінічному матеріалі доведено, що невідповідність між підвищеною вільнорадикальною активністю і зниженим ферментним АОЗ у недоношених дітей з важким первинним ураженням легень може спричинювати клінічну неефективність препаратів екзогенного сурфактанту.

Вперше в контрольованому дослідженні показано, що використання ацетилцистеїну в комплексному лікуванні недоношених новонароджених з РДС захищає легені від вторинного ураження. Це забезпечує істотне зменшення летальності, відносної кількості випадків бронхолегеневої дисплазії і синдрому стійкої легеневої гіпертензії, скорочення загальної тривалості використання ШВЛ і лікування у блоці інтенсивної терапії. Доведено, що позитивний клінічний ефект використання ацетилцистеїну, принаймні частково, пов’язаний з його антиоксидантною дією.

Практичне значення одержаних результатів. На підставі проведених масштабних епідеміологічних досліджень розроблено клінічні критерії формування груп новонароджених високого ризику щодо розвитку гострих захворювань легень.

Удосконалено методи постнатальної діагностики гіпоксичних уражень недоношених новонароджених у перинатальний період.

Запропоновано й апробовано використання нових стандартизованих методів визначення важкості легеневого ураження і загального стану новонароджених з гострими легеневими захворюваннями.

Створено і впроваджено у практику роботи Львівської обласної клінічної лікарні інформаційно-аналітичну систему “Обласний неонатальний центр”.

Розроблено комплексний підхід до виходжування новонароджених з гострими захворюваннями легень; загальні принципи лікування ДН у новонароджених дітей; протокол застосування методики СДППТ у новонароджених дітей і протокол застосування препаратів сурфактанту в медичних установах України (навчально-методичний посібник “Діагностика, профілактика та лікування гострих легеневих захворювань у новонароджених дітей”, К., 1999), які були впроваджені у практику роботи відділень інтенсивної терапії новонароджених дитячої лікарні №3 ім. проф. М.Ф.Руднєва м. Дніпропетровська, Донецької обласної дитячої клінічної лікарні, Центральної клінічної лікарні м. Донецька, пологового будинку №7 м. Києва, Харківського міського клінічного пологового будинку з неонатологічним стаціонаром, Житомирської обласної дитячої лікарні.

Розроблено новий ефективний метод лікування новонароджених з РДС з використанням ацетилцистеїну. Складений за матеріалами дисертації інформаційний лист за № 114-2001 “Використання ацетилцистеїну у комплексному лікуванні респіраторного дистрес-синдрому у недоношених новонароджених” також впроваджено у практичну діяльність відділень інтенсивної терапії Донецької обласної дитячої клінічної лікарні, Харківського міського клінічного пологового будинку з неонатологічним стаціонаром і пологового будинку №7 м. Києва. Цей новий метод лікування подано до Реєстру нововведень МОЗ України.

Матеріали дисертації використовуються у педагогічному процесі на кафедрі факультетської та шпитальної педіатрії Львівського державного медичного університету ім. Данила Галицького.

Особистий внесок здобувача. Дисертаційна робота є завершеним, самостійним науковим дослідженням, яке виконувалося на кафедрі факультетської та шпитальної педіатрії Львівського державного медичного університету. Автор самостійно опрацював дані літератури; визначив мету і задачі дослідження, розробив його загальну методологію, забезпечив організацію і проведення; збирав клінічний матеріал і брав участь у виконанні спеціальних досліджень; оцінював ефективність різних методів лікування ДН у новонароджених. Дисертантом особисто проведено аналіз, інтерпретацію, систематизацію і статистичну обробку одержаних даних, написано всі розділи дисертації, сформульовано основні її положення і висновки, науково обґрунтовані практичні рекомендації, підготовлено до друку наукові праці та виступи на конференціях.

Спільно з фахівцями відділу статистики Львівської обласної клінічної лікарні автором розроблено інформаційно-аналітичну систему “Обласний неонатальний центр”.

Апробація результатів дисертації. Результати роботи представлено на Клінічній конференції американської національної перинатальної асоціації "Clinical Advances in Perinatal Care" (Вашингтон, 1995), I Конгресі неонатологів України "Внутрішньоутробні (вроджені) інфекції новонароджених" (Харків, 1998), IV міжнародній конференції “Актуальні проблеми неонатології” (Львів, 1999), Всеукраїнській 3-ій науково-практичній конференції “Сучасні проблеми дитячої кардіоревматології” (Київ, 2000), спільній українсько-польській науково-практичній конференції неонатологів “Нові технології в наданні медичної допомоги новонародженим” (Київ, 2000), 27-й щорічній конференції Global Health Council “A Century of Health for the Children of 2000” (Вашингтон, 2000), обласній науково-практичній конференції “Поступ у дихальній підтримці новонароджених” (Львів, 2000), Всеукраїнській науково-практичній конференції “Профілактика, діагностика і корекція вроджених вад розвитку у новонароджених” (Київ, 2001), Всеукраїнській науково-практичній конференції “Сучасні аспекти неонатології” (Тернопіль, 2001), ”Всеукраїнській науково-практичній конференції “Актуальні питання перинатології” (Чернівці, 2001), XII Конгресі Європейської асоціації спеціалістів інтенсивної терапії (Женева, 2001).

Публікації. Результати дисертації опубліковані у 38 наукових працях, у тому числі – 23 статтях у фахових журналах, решта робіт – у матеріалах конференцій і симпозіумів (29 з них наведено в авторефераті).

Обсяг і структура дисертації. Дисертація викладена на 390 сторінках, складається зі вступу, огляду літератури, характеристики матеріалу і методів дослідження, 7 розділів власних досліджень, аналізу й узагальнення результатів дослідження, висновків і практичних рекомендацій. Робота ілюстрована 49 таблицями і 38 рисунками, які займають 32 сторінки. Перелік використаних джерел літератури налічує 551 найменування і займає 55 сторінок, 4 додатки займають 17 сторінок.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Об’єкт та методи дослідження. Під спостереженням перебувала 6-річна когорта новонароджених, яка включала 2641 дитину. Немовлята лікувались у відділенні патології недоношених новонароджених дітей з регіональним блоком інтенсивної терапії новонароджених Львівської обласної клінічної лікарні з 1.01.1995 р. по 31.12.2000 р. Усі діти були розподілені на 2 групи залежно від наявності первинних захворювань легень. До основної групи увійшли 756 новонароджених, в яких було діагностовано РДС, первинні ателектази легень, природжені пневмонії, аспіраційні синдроми або транзиторне тахіпное. Контрольну групу склали 1885 дітей, які не мали первинної легеневої патології.

Медико-соціальні дані матерів, інформацію про перебіг вагітностей і пологів, а також дані про особливості перебігу ранньої неонатальної адаптації новонароджених, усі захворювання, методи та наслідки їх лікування до моменту виписки або смерті вносили в комп’ютерний банк даних з використанням стандартних клінічних визначень і розробленої нами оригінальної комп’ютерної інформаційної системи “Обласний неонатальний центр”. У всіх немовлят оцінювали результати стандартних і додаткових обстежень, включаючи дані рентгенографії органів грудної клітки, нейросонографії, ехокардіографії, електрокардіографії, загальні аналізи крові та сечі, вміст електролітів у крові, біохімічні показники сироватки крові, а також стандартні бактеріологічні дослідження.

У 185 новонароджених основної і 15 немовлят контрольної груп додатково досліджували ПОЛ, особливості АОЗ, активність ЛДГ, вміст заліза у сироватці, а також кислотно-основний стан (КОС), газовий склад і оксигенацію крові. У новонароджених з первинними захворюваннями легень також визначали стан газообміну і системи регуляції агрегатного стану крові. Усім дітям проводили інструментальне спостереження за станом життєвих функцій, що передбачало проведення постійного кардіо-респіраторного моніторингу (Hewlett Packard 78833B і 763В, США), пульсоксиметрії (Nelcor N-180, Ohmeda 5250 RGM, США), дослідження газового складу і КОС крові (ABL-3, Radiometer, Данія), електролітного складу крові (AVL 9180, AVL Medical Instruments AG, Швейцарія), а також визначення артеріального тиску інвазивним (Hewlett Packard, 763В, США) та неінвазивним методами (електронний сфігмоманометр CT 06405, Gas Medical Systems, Inc., Branford, США).

185 дітей основної групи залежно від методів лікування поділили на три підгрупи. Перша з них (n=132) отримувала стандартне лікування (оксигенотерапія, методика СДППТ або ШВЛ). Новонародженим другої підгрупи (n=27) додатково призначали екзогенний сурфактант (“Альвеофакт?”, Boehringer Ingelheim, Німеччина), а немовлятам третьої підгрупи (n=23) - ацетилцистеїн (“Флуімуцил?”, Zambon Group, Італія). Для проведення ШВЛ і СДППТ використовували апарати BP-200 (Bear, США), а також зволожувачі MR 620 і MR 600, виробництва фірми Fisher & Paykel LTD (Нова Зеландія).

15 обстежених новонароджених контрольної групи були умовно здоровими і їх виходжування не вимагало проведення кисневої терапії. Усі сформовані підгрупи вірогідно не відрізнялись між собою за середніми масою тіла і гестаційним віком новонароджених, а також за їх віком на момент переведення у відділення.

Легеневі захворювання, що вивчалися, були достатньо неоднорідними. Щоб уникнути непослідовності у трактуванні отриманих результатів і додаткових статистичних похибок, був використаний загальний методологічний підхід, який передбачав стратифікацію дітей не за нозологічними формами, а за важкістю ураження легень. Стандартизовані індекси важкості легеневого ураження (ІВЛУ) розраховували за допомогою методу M.Palta та співавт. (1990). За підсумками визначення цих показників 120 новонароджених основної групи мали важке ураження легень, а 65 – ураження середньої важкості. Окрім того, протягом перших 5 днів госпіталізації важкість загального стану кожної дитини щодоби додатково оцінювали з використанням стандартизованої “шкали гострої фізіології новонародженого” (ШГФН) (D.Richrdson та співавт., 1993). Результати цього оцінювання враховували під час порівняння утворених підгруп.

Результати лікування новонароджених з РДС екзогенним сурфактантом (n1=27) порівнювали з групою немовлят зі встановленим діагнозом РДС, яким проводили стандартну терапію (n2=21); а підсумки виходжування новонароджених з РДС за умови додаткового призначення ацетилцистеїну (n1=23) – з рештою немовлят з РДС, залучених у дослідження (n2=48). Розподіл дітей у зазначені підгрупи проводили рандомізовано.

Для об’єктивного оцінювання функції легень використано комплексний підхід, який передбачав визначення важкості легеневого ураження не лише за допомогою рентгенографічного дослідження легенів, вивчення динаміки газового складу артеріальної крові та вже згаданого стандартизованого методу, але і кількох функціональних показників, які характеризують газообмін (W.Carlo, 1997). Стан оксигенації крові немовлят визначали за допомогою таких показників, як 1) альвеолярно-артеріальний градієнт парціального тиску кисню (А-аDO2), який розраховували за формулою: А-аDO2 = (FiO2 х (Pb-47) – PaCO2: 0,8) – PaO2, де FiO2 – частка кисню у дихальній суміші, Pb – атмосферний тиск у мм рт.ст., PaCO2 - парціальний тиск вуглекислого газу в артеріальній крові у мм рт.ст., PaO2 – парціальний тиск кисню в артеріальній крові у мм рт.ст.; 2) індекс оксигенації (ІО), який розраховували за формулою: ІО = (СТДШ х FiO2 х 100) : PaO2, де СТДШ – середній тиск у дихальних шляхах у см водн. ст., FiO2 – частка кисню у дихальній суміші, PaO2 – парціальний тиск кисню в артеріальній крові у мм рт. ст.; величина СТДШ (см водн. ст.) дорівнює: СТДШ = (МТВ – ПТНВ) х (Твд : [Твд + Твид]) + ПТНВ, де МТВ – максимальний тиск ШВЛ на вдиху у см водн. ст., ПТНВ – позитивний тиск наприкінці видиху у см водн. ст., Твд – тривалість штучного вдиху у секундах, Твид – тривалість штучного видиху у секундах; 3) співвідношення PaO2: FiO2.

Ефективність вентиляційної функції легень визначали за допомогою двох функціональних показників: 1) індексу ефективності вентиляції (ІЕВ), який розраховували за формулою: ІЕВ = 3800 : [(МТВ–ПТНВ) х ЧВ х PaCO2], де МТВ – максимальний тиск на вдиху у мм рт. ст., ПТНВ – позитивний тиск наприкінці видиху у мм рт. ст., ЧВ – частота штучної вентиляції легень за хвилину; 2) індексу вентиляції (ІВ), який розраховували за формулою: ІВ = СТДШ х ЧВ, де СТДШ – середній тиск у дихальних шляхах у см водн. ст., ЧВ – частота штучної вентиляції легень за хвилину).

У сироватці крові немовлят визначали потенціал пероксидного окиснення ліпідів (ППОЛ) за вмістом малонового діальдегіду (МДА) методом Р.А.Тимірбулатова і Є.І.Селезньова (1981), вміст гідропероксидів ліпідів (ГПЛ) методом Плацера в модифікації В.Б.Гаврилова і М.І.Мішкорудної (1983), загальну антиоксидантну активність (АОА) – за В.Б. Мартинюком зі співавт. (1991), рівень сечової кислоти (СК) ензиматичним методом (L.B.Sorensen, D.J.Levinson, 1975), загального заліза за допомогою ферозинового тесту (H.L.Williams та співавт., 1977), активність супероксиддисмутази (СОД) крові за методикою В.А.Костюк і співавт. (1990), каталази - методом М.А.Королюка і співавт. (1988) і ЛДГ за допомогою кінетичного UV тесту (H.J.Bergmeyer, 1975). Спеціальні біохімічні дослідження проводили двічі: в день госпіталізації дитини у відділення, і в динаміці, через 5-7 днів. Стан системи гемостазу оцінювали за допомогою мікрокоагуляційного (Л.З.Баркаган і співавт., 1985), протромбінового (Л.З.Баркаган, 1983) і тромбінового тестів, а антикоагуляційний потенціал плазми визначали за активністю АТ-III (Ю.В.Магеровський, В.О.Монастирський, 1991). У всіх дослідженнях використовували мікрометодики і периферичну венозну кров, яку забирали на 1-й, 2-й і 3-й дні життя, а також наприкінці раннього неонатального періоду (5-7-й дні життя).

В епідеміологічних дослідженнях використовували дані офіційної державної статистичної звітності (форма 21) щодо захворюваності та виживання новонароджених з гострими захворюваннями легень і дуже малою масою при народженні в пологових будинках області.

У роботі використані стандартні методи описової і категоріальної статистики, дисперсійний, кореляційний, регресійний, а також логістичний регресійний аналізи, регресійний аналіз пропорційного ризику й аналіз виживання за Kaplan-Meier (J.Concato та співавт., 1993; M.H.Katz, W.W.Hauck, 1993). Усі дані вважали вірогідними, якщо р<0,05. Статистичну обробку цифрових даних проводили за допомогою комп’ютерної програми SPSS-7,0 (SPSS Inc., США, 1995).

Результати особистих досліджень та їх обговорення. Популяційна частота гострих захворювань легень новонароджених у Львівській області у 1995-2000 рр. (1,4-3,8%) у середньому відповідала опублікованим показникам європейських країн (2,2-3,3%) (O.Hjalmarson, 1981; L.Bonafe, F.Rubaltelli, 1996; F.Rubaltelli, 1998). Зростання захворюваності у регіоні протягом останніх років ми пояснювали, насамперед, поліпшенням діагностичного процесу, а також збільшенням питомої ваги вагітностей з ускладненим перебігом. Аналогічну тенденцію виявили наприкінці 90-х років і російські дослідники (Н.Н.Ваганов, 1998). Загальна летальність у групі немовлят масою тіла більше 999 г знизилась протягом останніх чотирьох років із 22% до 8% і наблизилась до відповідних показників летальності у розвинутих країнах (Швеція – 8,5%; Італія – 14,6%; Франція – 19,4%).

Середня маса тіла немовлят загальної когорти пацієнтів (n=2641) становила 1945,73±628,35 - тут і далі – середнє ± стандартне відхилення. г. 2340 (88,6%) з них були недоношеними, а 581 (22%) немовля народилося з дуже малою масою (<1500 г). Новонароджені з гострими захворюваннями легень мали вірогідно менші середні масу тіла при народженні (1854,43±676,89 г проти 1948,75±605,88 г; р<0,001) і гестаційний вік (32,65±3,68 проти 33,53±3,93; р<0,0001), а також нижчу середню оцінку за Апгар на 1-й хв (4,59±2,17 проти 4,89±2,42; р<0,01). Їх стан після народження частіше клінічно оцінювався як важкий або дуже важкий (відповідно 85,58 % усіх випадків проти 69,28 %, р<0,0001). За допомогою кесарського розтину народились 114 (15,08 %) немовлят основної групи і 120 (6,37 %) дітей, які не мали дихальних розладів (р<0,0001). Хлопчики переважали не лише в загальній когорті - 53,09% (відповідно 1402 проти 1239), а і серед немовлят з гострими захворюваннями легень (59,26 % проти 50,61 %; р<0,001), а також серед померлих дітей, - 56,08 %. Загалом померли 190 (25,13 %) немовлят з первинною патологією легень і 172 (9,12 %) дітей у контрольній групі новонароджених (р<0,0001).

Ускладнений перебіг вагітності і хвороби матері (діабет, передлежання та відшарування плаценти з кровотечею, важкий пізній гестоз і передчасний розрив оболонок), виявлялись у 15,44% немовлят без легеневої патології і у 33,33 % основної групи (р<0,0001). Відрізнялись групи і за загальною частотою ускладненого перебігу вагітності (89,26 % в основній проти 69,22 % у контрольній групах, р<0,0001). Частота профілактичного допологового призначення стероїдів становила 9,13 % серед немовлят основної групи і 3,45 % - у новонароджених без легеневої патології (р<0,0001).

У нашій популяції новонароджених протягом останніх років гострі захворювання легень значно частіше виникали у хлопчиків (коефіцієнт співвідношення шансів (КСШ) = 1,37; р<0,05) з меншим гестаційним віком (КСШ = 0,96; р<0,05), які народжувались від вагітностей, ускладнених важким пізнім гестозом (КСШ = 2,067; р<0,05), передчасним розривом оболонок (КСШ = 1,39; р<0,05), передлежанням плаценти з кровотечею (КСШ = 4,28; р<0,05) або передчасним відшаруванням плаценти (КСШ= 2,57; р<0,05). Ризик розвитку гострих захворювань легень був також вірогідно і незалежно пов’язаний із захворюванням матері на діабет (КСШ = 4,97; р<0,05), веденням пологів за допомогою кесарського розтину (КСШ = 1,396; р<0,05), важчим загальним станом немовлят відразу після народження (КСШ = 1,48; р<0,05) і потребою надавати їм реанімаційну допомогу в пологовому залі (КСШ = 1,404; р<0,05). Ризик розвитку РДС також вірогідно визначався меншим гестаційним віком дитини, її важчим загальним станом після народження, потребою реанімації в пологовому залі, а також ускладненим перебігом вагітності загалом, наявністю важкого пізнього гестозу або передчасним відшаруванням плаценти. Окрім того, виникнення РДС було вірогідно пов’язаним з нижчою температурою тіла новонароджених на час госпіталізації до спеціалізованого відділення (КСШ = 0,85; р<0,05).

У структурі первинних легеневих захворювань домінували ателектази легень і важкі форми РДС, на долю яких припадало відповідно 35,85% (271/756) і 21,69% (164/756). Кількість дітей з природженими пневмоніями, транзиторним тахіпное і синдромами аспірації відповідно становила 25,13% (190/756); 9,79% (74/756) і 7,54% (57/756). Летальність була найвищою серед новонароджених з важкими формами РДС (65,24%) та природженими пневмоніями (23,68%) і меншою у дітей з аспіраційними синдромами (12,28%), первинними ателектазами (11,44%) і транзиторним тахіпное (0%). Загальна частота гострих захворювань легень у групі немовлят з дуже малою масою тіла (<1500 г) становила 40,79 % (237/581), вірогідно перевищуючи (р<0,00001) відповідний показник для новонароджених більшої маси – 25,19 % (519/2060).

Ускладнений перебіг гострих захворювань легень виявлено у 195 (25,79%) немовлят. Частота виникнення бронхолегеневої дисплазії (БЛД), легеневих кровотеч (ЛК), внутрішньошлуночкових крововиливів (ВШК), синдромів витікання повітря (СВП) і відкритої артеріальної протоки (ВАП) становила відповідно 4,37 %; 5,82 %; 9,79 %; 4,1 % і 1,46 %. Загальна летальність серед дітей з ускладненим перебігом гострих захворювань легень становила 59,49 %. При цьому найвищий показник виявлявся серед немовлят з ЛК (86,36 %), ВШК (58,11 %) і БЛД (54,55 %). Летальність за наявності ВАП або СВП складала відповідно 36,36 % і 38,71 %.

Екзогенний сурфактант призначали 30 (3,97 %) немовлятам основної групи (n=756). Його отримали 27 (16,46 %) новонароджених з РДС і 3 (1,58 %) дитини з природженими пневмоніями. 87 (11,51 %) дітей з гострими захворюваннями легень лікували лише за допомогою методики СДППТ через носові канюлі, 248 (32,8%) новонароджених – у поєднанні зі ШВЛ, а 114 (15,08%) новонародженим проводили лише ШВЛ.

Ризик смерті новонароджених з гострим захворюванням легень вірогідно і незалежно підвищували менша оцінка за Апгар на 5-й хвилині життя дитини (КСШ = 0,77; р<0,05), неефективність або неадекватність стабілізаційних заходів у пологовому стаціонарі до переведення новонародженого у спеціалізоване відділення (КСШ = 3,77; р<0,05), наявність РДС (КСШ = 16,099; р<0,05), природженої пневмонії (КСШ = 4,83; р<0,05) або первинного ателектазу (КСШ = 5,25; р<0,05), а також розвиток ускладнень - ЛК (КСШ = 6,19; р<0,05) або ВШК (КСШ = 4,83; р<0,05). Проведення кесарського розтину підвищувало ймовірність виникнення гострих захворювань легень у новонароджених, хоча істотно зменшувало ризик смерті (КСШ = 0,33; р<0,05).

Таким чином, результати вперше проведених у нашому регіоні епідеміологічних досліджень підтвердили висновки інших авторів про залежність частоти виникнення гострих захворювань легень від маси тіла (гестаційного віку) дитини при народженні, а також наявності певних ускладнень вагітності і низької оцінки стану немовляти після народження за шкалою Апгар (Т.В.Сандуляк, 1994; K. Harms та співавт., 1997; C. Dani та співавт., 1999). Це особливо характерно для РДС. Летальність при цій найважчій формі гострих захворювань легень (32%) перевищувала опубліковані показники зарубіжних досліджень (15-24%) (S. Lenoir та співавт., 1994; F.Rubaltelli та співавт., 1998; K.Lee та співавт., 1999). Таку відмінність можна пов’язати зі значно меншою частотою профілактичного допологового призначення стероїдів (9,13% матерів наших новонароджених з гострими захворюваннями легень і 71,4% в Італії відповідно до даних F.Rubaltelli та співавт., 1998), меншою частотою кесарських розтинів, обмеженим використанням препаратів екзогенного сурфактанту (16,46% у нас і 56,7% за даними F.Rubaltelli та співавт., 1998), меншою частотою кесарських розтинів, обмеженим використанням препаратів екзогенного сурфактанту (14,72% проти 56,7% відповідно до даних F.Rubaltelli та співавт., 1998), вищою частотою супутньої асфіксії і важчим перебігом ускладнень. Хоча кількість випадків ускладненого перебігу гострих легеневих захворювань відповідала даним літератури, летальність була вищою у нашій когорті немовлят (59,49%) порівняно з останніми опублікованими даними (35,3% за F.F.Rubaltelli та співавт., 1998).

На підставі проведених нами епідеміологічних досліджень доведено вірогідний зв’язок між окремими захворюваннями, патологією вагітності або пологів у матері та розвитком гострих захворювань легень у новонароджених. Відомо, що спільною ланкою у дії усіх цих перинатальних факторів ризику на плід може бути гіпоксія, яка визначає особливості і наслідки ранньої адаптації новонародженої дитини. Однак, підтвердження дійсного впливу перинатальної гіпоксії на розвиток певних захворювань плода і новонародженого пов’язане з методологічними проблемами, насамперед, об’єктивністю діагностики гіпоксії.

Було вивчено можливість використання окремих біохімічних показників обміну пірувату і гіпоксантину, щоб підвищити об’єктивність діагнозу перинатального гіпоксичного ураження, а також зв’язок між перенесеною важкою перинатальною асфіксією і розвитком гострих захворювань легень у новонароджених. Потреба дослідження цього, на перший погляд, відомого питання визначалась кількома важливими обставинами: 1) протягом останніх 10 років суттєво змінились підходи до розуміння суті та діагностики перинатальної асфіксії, що поставило під сумнів об’єктивність попередньо отриманих даних (B.Carter та співавт., 1993; J.A.Low, 1997; A.MacLennan, 1999); 2) за останні 20 років у багатьох країнах світу значно поліпшилась якість акушерської допомоги, що істотно зменшило частоту важких гіпоксичних уражень плода і новонародженого і змінило акценти у сучасному розумінні патогенезу РДС (D. Vidyasagar, 1984; G.A.Agrons, M.P.Harty, 1998). Іншими словами, більшість закордонних дослідників нині розглядають РДС як синдром первинного дефіциту сурфактанту, пов’язаного лише з незрілістю новонародженого (R.J.Martin, A.A.Fanaroff, 1997); 3) якщо перинатальна гіпоксія насправді підвищує ризик розвитку або впливає на перебіг гострих легеневих захворювань новонароджених, важливо знати патофізіологічні механізми цієї дії, щоби розробити ефективні методи профілактики та лікування.

Ми не змогли довести вірогідне переважання у дітей з ознаками важкого гіпоксичного ураження ЦНС жодного з найважливіших факторів ризику, за винятком вищої хронічної соматичної захворюваності матерів (26,19% проти 12,14% у групі новонароджених без ознак такого ураження; р<0,05). Цей висновок співпадав з даними K.B.Nelson і A.Levinton (1991) і свідчив про те, що розвиток важких гіпоксичних уражень у недоношених новонароджених не можна механічно пов’язувати з дією перинатальних факторів ризику.

Проведені біохімічні дослідження виявили істотно вищі активність ЛДГ (1190,2±562,271 МО/л проти 933,36±419,95 МО/л; р<0,05) і вміст СК (605,697± 368,41 мкмоль/л проти 422,47±218,24 мкмоль/л; р<0,05) у сироватці крові новонароджених, які перенесли важку перинатальну асфіксію. Протягом раннього неонатального періоду спостерігалось вірогідне зменшення рівнів обох показників. У немовлят з важким гіпоксичним ураженням також об’єктивно визначались достовірно нижчі показники рН (7,27 ± 0,16 проти 7,32 ± 0,1; р<0,05), вмісту гідрокарбонатів (15,91 ± 5,26 ммоль/л проти 18,091 ± 4,84 ммоль/л; р<0,05) у крові на першу добу життя.

Було виявлено вірогідну кореляцію між активністю ЛДГ і вмістом СК у крові новонароджених перших двох днів життя і відомими клінічними і біохімічними маркерами перинатальної асфіксії, а саме: розвитком судомного синдрому (відповідно r=0,33; p=0,001 і r=0,19; p=0,01), низькою оцінкою за Апгар на 1-й хвилині життя (для СК - r=-0,17; p=0,026), показниками рН (для ЛДГ - r=-0,27; p=0,017) і вмісту гідрокарбонатів у крові (для СК - r=-0,24; p=0,025). У підгрупі немовлят з важким гіпоксичним ураженням додатково виявлялась вірогідна кореляція між активністю ЛДГ і вмістом СК у крові (r=0,34; p=0,045).

Підвищення рівнів ЛДГ і СК у крові новонароджених у перші години життя залишались вірогідними і незалежними діагностичними критеріями і за умови визначення їх прогностичної цінності в комплексі з іншими клінічними та лабораторними ознаками перинатальної асфіксії. За підсумками багатофакторного аналізу підвищення активності ЛДГ у сироватці крові понад 1190 МО/л і вмісту СК - більше 605 мкмоль/л збільшували ризик розвитку важкого гіпоксичного ураження новонародженого відповідно у 4,8 і 5,5 разу.

Таким чином, додаткове визначення вмісту СК у крові недоношених немовлят перших днів життя підсилює діагностичну цінність показника активності ЛДГ як біохімічного маркера перинатальної асфіксії. Цей висновок узгоджувався з даними H.Tsukahara та співавт. (1996) і був особливо важливим щодо розвитку сучасної концепції вторинного вільнорадикального ураження внутрішніх органів за участю системи гіпоксантин-ксантиноксидаза.

На користь саме такого, вільнорадикального, механізму перинатального гіпоксичного ушкодження свідчив також вірогідно нижчий ППОЛ сироватки крові, виявлений у немовлят з важкою перинатальною асфіксією (62,73 ± 24,604 мкмоль МДА/мл проти 76,79 ± 38,63 мкмоль МДА/мл; p<0,05), оскільки виснажений системний ППОЛ пояснюється підвищеною активністю вільнорадикальних процесів (M.L.Cruz та співавт., 1994).

Нами проаналізовано особливості виникнення гострих захворювань легень у новонароджених залежно від наявності важкого гіпоксичного ураження. Найбільшою (32,4%) була частка дітей з важким гіпоксичним ураженням серед новонароджених з РДС. Наявність важкої перинатальної асфіксії не лише вірогідно корелювала з розвитком (r=0,2; p=0,007) і важкістю (r=0,23; p=0,002) РДС, але й істотно підвищувала ризик його виникнення (КСШ=2,43; p<0,05) навіть з урахуванням маси тіла та гестаційного віку дитини. З розвитком РДС була вірогідно пов’язана також і вища активність ЛДГ (r=0,18; p=0,045). Натомість, підвищений вміст СК у сироватці крові не корелював з виникненням гострих легеневих захворювань. Водночас, ми виявили вірогідно вищі концентрації цього метаболіту у крові 23 новонароджених з найважчим ураженням легень (середній ІВЛУ > 50 балів) порівняно з усіма іншими немовлятами незалежно від етіології легеневого ураження (479,39 ± 221,21 мкмоль/л проти 360,85 ± 175,96 мкмоль/л; p<0,05). Активність ЛДГ також вірогідно корелювала з величиною середнього ІВЛУ у загальній групі немовлят (r=0,23; p=0,045). За нашими даними, перенесена важка перинатальна асфіксія була вірогідно пов’язаною і з розвитком синдрому стійкої легеневої гіпертензії новонароджених (r=0,18; p=0,014).

Дія перинатальної гіпоксії впливала не лише на розвиток РДС, але і важкість клінічного перебігу всіх первинних легеневих захворювань незалежно від етіології. Усі визначені протягом перших 125 год життя ІВЛУ у новонароджених, які перенесли важку перинатальну асфіксію, вірогідно перевищували відповідні показники контрольної групи.

Отримані дані дозволили припустити, що вільнорадикальні механізми тканинного ураження мають важливе значення не лише для формування хронічної і віддаленої патології новонароджених, але відіграють важливу роль у розвитку захворювань, які виникають у перші години життя дитини, зокрема гострих захворювань легень.

Порівняно з немовлятами контрольної групи у новонароджених з гострими захворюваннями легень ми виявили вірогідно нижчий ППОЛ (71,9 ± 28,91 мкмоль МДА/мл проти 88,13 ± 40,15 мкмоль МДА/мл; p<0,05), а також значно вищу активність ЛДГ (1006,052 ± 476,24 МО/л проти 601,78 ± 223,74 МО/л; p<0,05) у перші дві доби життя. Рівень ГПЛ у сироватці немовлят основної групи вірогідно зростав у динаміці дослідження (5,76±0,76 ум. од. проти 6,091± 0,89 ум. од.; р<0,05) і наприкінці раннього неонатального періоду суттєво перевищував контрольний показник (5,6 ± 0,69 ум. од.; р<0,05).

Новонароджені основної і контрольної груп не відрізнялись за рівнем загальної АОА, однак, початковий вміст СК у