МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

ІВАНО-ФРАНКІВСЬКА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ

ДУНЕЦЬ Галина Василівна

УДК 616.94-036.12-02: (616-092.19+616.453)

ДИСБАЛАНС В ІМУННІЙ СИСТЕМІ

ТА ПОРУШЕННЯ ФУНКЦІЇ КОРИ НАДНИРНИКІВ У ХВОРИХ НА ТОНЗИЛООДОНТОГЕННІ УРАЖЕННЯ СЕРЦЯ ТА МЕТОДИ ЇХ КОРЕКЦІЇ

14.01.02 – внутрішні хвороби

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Івано-Франківськ – 2002

Дисертацією є рукопис

Робота виконана у Львівському державному медичному університеті

ім. Данила Галицького МОЗ України

НАУКОВИЙ КЕРІВНИК:

доктор медичних наук, професор Заремба Євгенія Хомівна,

Львівський державний медичний університет ім. Данила Галицького МОЗ України, кафедра сімейної медицини факультету післядипломної освіти, завідувач кафедри

ОФІЦІЙНІ ОПОНЕНТИ:

доктор медичних наук, професор Вакалюк Ігор Петрович,

Івано-Франківська державна медична академія,

кафедра госпітальної терапії №1, професор кафедри

доктор медичних наук, професор Швед Микола Іванович,

Тернопільська державна медична академія ім. І.Я.Горбачевського МОЗ України,

кафедра факультетської терапії, завідувач кафедри

Провідна установа:

Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця,

кафедра госпітальної терапії №1, м. Київ

Захист дисертації відбудеться “_26__” червня__________2002 року о _13___ годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 20.601.01 Івано-Франківської державної медичної академії (76000, м. Івано-Франківськ, вул. Галицька,2).

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Івано-Франківської державної медичної академії за адресою: 76000, м. Івано-Франківськ, вул. Галицька,7.

Автореферат розісланий “21___” __травня_______ 2002 року.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради,

доктор медичних наук, професор М.А.Оринчак

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Зростання за останні роки захворюваності на ревматизм, зокрема в Україні (В.Н.Коваленко и соавт., 1999), визначає важливість поглибленого вивчення його патогенезу, удосконалення методів діагностики і лікування (В.А.Насонова, 1998). Соціальна значимість ревматизму визначається виникненням захворювання, як правило, у молодому віці, тривалими періодами непрацездатності, інвалідизацією хворих внаслідок виникнення ревматичних вад серця (В.В.Шевченко, 1994; Д.К.Маманазарова, С.Д.Искандарова, 2001). Для сучасного ревматизму характерно збільшення числа хворих з латентним перебігом захворювання, мінімальною активністю ревматичного процесу (Е.Н.Амосова и соавт., 1991, 1994; П.С.Мощич та співавт., 1998; Г.Д.Дорофеева и соавт., 1999; Н.А.Дмитрова и соавт., 1999). Клініцисти постійно зустрічаються з проблемою диференціальної діагностики ревматизму з І ступенем активності та тонзилоодонтогенної нейроциркуляторної дистонії (НЦД). Тому існує необхідність вироблення критеріїв диференціальної діагностики ревматизму з мінімальною активністю і захворювань з подібною симптоматикою.

Доведено, що хронічні вогнища інфекції приводять до зниження імунологічної реактивності організму (Р.Я.Дутка, 1988; В.В.Шевченко, 1994). В роботах окремих авторів виявлено зниження функціональної активності кори наднирників при ревматичних захворюваннях, зокрема при ревматизмі (Е.Ф.Заремба, 1988), при ревматоїдному артриті (Н.Н.Воронович і співавт., 1991).

Проте у доступній нам літературі ми не знайшли праць по комплексному дослідженню функції кори наднирників та системи імунітету у хворих на тонзилоодонтогенні захворювання серця (ТОУС) і ревматизм, робіт по вивченню складу 17-кетостероїдів (17-КС) і міжгормональних відношень метаболітів андростероїдогенезу і похідних глюкокортикоїдів у складі 17-КС при даній патології, немає відомостей щодо дослідження дії препаратів, корегуючих гормональний дисбаланс та імунний статус у хворих на ревматизм. В той же час вивчення функції кори наднирників та імунореактивності організму хворих на тонзилоодонтогенну НЦД кардіального типу та ревматизм буде сприяти виясненню патогенезу цих захворювань, допоможе в розробці додаткових критеріїв диференціальної діагностики НЦД і ревматизму, нових методів корекції порушень функції кори наднирників та дисбалансу імунної системи.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота є фрагментом науково-дослідної роботи кафедри сімейної медицини факультету післядипломної освіти Львівського державного медичного університету ім. Данила Галицького “Вивчення впливу низькомолекулярного гепарину (фраксипарину) на клінічний перебіг, систему імунітету і фібринолізу хворих з гострими формами ішемічної хвороби серця” (№ державної реєстрації 0197V000590).

Мета дослідження. Підвищити ефективність лікування хворих на тонзилоодонтогенну нейроциркуляторну дистонію і ревматизм шляхом корекції у них порушень функції кори наднирників та імунної реактивності організму на основі попереднього вивчення показників цих систем.

Задачі дослідження:

1. Визначити базові рівні функціональної активності кори наднирників (спонтанну екскрецію 17-КС, 17-кетогенних стероїдів, екскрецію метаболітів андростероїдогенезу і глюкокортикоїдів у складі 17-КС) у пацієнтів з тонзилоодонтогенними ураженнями серця.

2. Дослідити основні показники імунної системи (кількість ЦІК, рівень НСТ-тесту, Т-, В-, Д-, О-лімфоцитів, Т-активних, Т-автологічних, теофілінрезистентних і теофілінчутливих Т-лімфоцитів, IgA, M, G) у хворих на НЦД і ревматизм у поєднанні з хронічним тонзилітом.

3. Встановити взаємозв'язок між функцією кори наднирників та імунологічними показниками у хворих на тонзилоодонтогенну НЦД і ревматизм.

4. На основі одержаних результатів розробити додаткові критерії диференціальної діагностики тонзилоодонтогенної НЦД і ревматизму з мінімальним ступенем активності.

5. Визначити показники функції кори наднирників та імунної системи у хворих на ревматизм та тонзилоодонтогенну НЦД після загальноприйнятого лікування.

6. Провести аналіз функціональної активності кори наднирників і показників імунної системи у хворих на тонзилоодонтогенні ураження серця після комплексного лікування з включенням інсуліну та гіпертонічного розчину глюкози з аскорбіновою кислотою для корекції функції кори наднирників і настойки ехінацеї як імуномодулятора.

7. Оцінити клініко-лабораторну ефективність використаних методів ендокриноімунокорекції.

Об'єкт дослідження. Хворі на НЦД кардіального типу і ревматизм I i II ступенів активності, у яких були виявлені тонзилоодонтогенні вогнища інфекції (132 особи).

Предмет дослідження. Клініко-імунологічні та параметри функції кори наднирників до і після їх корекції інсуліном і гіпертонічним розчином глюкози з аскорбіновою кислотою та імуномодулятором (настойкою ехінацеї).

Методи дослідження. З метою встановлення діагнозу проведено загальноклінічне, інструментальне і лабораторне дослідження хворих. Функцію кори наднирників оцінювали за екскрецією сумарних 17-КС та 17-кетогенних стероїдів (17-КГС) в сечі, вивчали склад 17–КС за методом тонкошарової хроматографії з наступною денситометрією. Стан імунної системи досліджували шляхом визначення Т-, В-, Д- і О-лімфоцитів (Тл, Вл, Дл, Ол) методом комбінованованого розеткоутворення, вмісту теофілінчутливих (Тфч) і теофілінрезистентних (Тфр) Т-лімфоцитів, автологічних Т-лімфоцитів (Тавт), активних Т-лімфоцитів (Такт), циркулюючих імунних комплексів (ЦІК), окисно-відновної активності нейтрофілів у тесті з нітросинім тетразолієм (НСТ-тесті). Визначали вміст антистрептолізину-О (АСЛ-О) для підтвердження перенесеної стрептококової інфекції. Проводили ультразвукове дослідження серця для верифікації вади серця.

Наукова новизна одержаних результатів. На основі комплексного вивчення спонтанної екскреції 17-КС і 17-КГС, складових 17-КС та стану імунореактивності у хворих на НЦД і ревматизм у поєднанні з хронічним тонзилітом розроблено додаткові критерії диференціальної діагностики тонзилоодонтогенної НЦД та ревматизму з мінімальним ступенем активності.

Вперше у хворих на ревматизм встановлено дискортицизм, який характеризується низьким рівнем андрогенів і підвищеною активністю глюкокортикоїдів; зростання дискримінантної функції Бальбрука (відношення показника екскреції 17-КГС до суми показників екскреції андростерона та етіохоланолона) та індексу андрогенності 17-КС (відношення показників екскреції метаболітів андростероїдогенезу до показників екскреції метаболітів глюкокортикоїдів у складі 17-КС).

Вперше проведені дослідження функції кори наднирників у хворих на НЦД показали підвищення у них індексу андрогенності 17-КС та екскреції 17-КГС при близьких до нормальних значеннях спонтанної екскреції 17-КС, дискримінантної функції Бальбрука і відсутність дискортицизму.

За допомогою багатофакторного кореляційно-регресійного аналізу показників функціональної активності кори наднирників та імунної системи у хворих на НЦД і ревматизм у поєднанні з хронічним тонзилітом вперше доведено детермінацію імунологічних змін у цих хворих розладами функції кори наднирників.

Вперше використано інсулін, гіпертонічний розчин глюкози з аскорбіновою кислотою разом з імуномодулюючим препаратом настойкою ехінацеї в комплексному лікуванні хворих на ревматизм і тонзилоодонтогенну НЦД, доведена можливість усунення дискортицизму та досягнення нормалізації імунних зрушень при даній патології.

Практична цінність. Виявлені нами особливості функції кори наднирників у хворих на тонзилоодонтогенну НЦД і ревматизм з мінімальним ступенем активності можуть бути використані для диференціальної діагностики цих захворювань.

Використання інсуліну, гіпертонічного розчину глюкози і аскорбінової кислоти для корекції дискортицизму та настойки ехінацеї як імуномодулятора у хворих на тонзилоодонтогенну НЦД і ревматизм дозволяють підвищити ефективність лікування при даній патології.

Впровадження наукових розробок в практику. Матеріали дисертації впроваджені в лікувальну практику кардіологічного і терапевтичних відділень лікарні швидкої медичної допомоги м. Львова, ревматологічного відділення Волинської ОКЛ, використовуються під час навчального процесу на кафедрах сімейної медицини, терапії №1 і лабораторної діагностики Львівського державного медичного університету ім.Данила Галицького.

Особистий внесок здобувача. Самостійно здійснено патентно-інформаційний пошук за допомогою системи Медлайн та Інтернету, визначено задачі дослідження. Самостійно проведені обстеження і лікування хворих, формування груп спостереження, статистична обробка результатів досліджень, зроблені висновки, підготовані до друку матеріали роботи і написані розділи дисертації. Вибір напрямку і мети дослідження, обговорення одержаних результатів проведено разом з науковим керівником.

Апробація роботи. Матеріали дисертації доповідались на науково-практичній конференції працівників Львівської міської клінічної лікарні швидкої медичної допомоги (Львів, 1997), засіданнях Львівського обласного товариства кардіологів (Львів, 1998, 1999), на ІІ Всеукраїнському конгресі ревматологів (Київ, 1997), на спільному засіданні кафедр сімейної медицини і терапії №1 факультету післядипломної освіти Львівського державного медичного університету (Львів, 2001), на Першому українському з'їзді сімейних лікарів (Львів, 2001).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 7 робіт, серед них 4 статті у фахових виданнях, рекомендованих ВАК України, оформлені методичні рекомендації.

Обсяг і структура дисертації. Матеріали дисертації викладені на 145 сторінках друкованого тексту і складаються із вступу, огляду літератури, опису матеріалів і методів дослідження, чотирьох розділів власних досліджень, обговорення одержаних результатів, висновків, практичних рекомендацій, списку використаної літератури (348 джерел), додатків. Робота ілюстрована 24 рисунками і 45 таблицями.

ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали і методи дослідження. На базі кардіологічного відділення клінічної лікарні швидкої медичної допомоги м. Львова за 1995-2000 роки проведено спостереження над 132 хворими з ТОУС, середній вік яких складав 27,51 ± 1,12 років. Рандомізація хворих проводилася в порядку поступлення. У 92 пацієнтів (17 чоловіків і 75 жінок) було діагностовано ревматизм, у 40 (6 чоловіків і 34 жінки) – нейроциркуляторну дистонію за кардіальним типом. У всіх хворих на ревматизм виявлено рецидивуючий ревмокардит, у 52,17 % з них – ваду серця. При обох нозологіях кількісно переважали особи жіночої статі (серед хворих на НЦД – 85,0%, на ревматизм – 81,52%). Середній вік хворих на НЦД складав 25,1 ± 1,38 р., на ревматизм – 27,95 ± 0,98 р. Групи хворих на НЦД і ревматизм не вiдрізнялися між собою і з контрольною групою за статтю і за середнім віком обстежуваних (Р>0,05). Активність ревматичного процесу І ступеня була діагностована у 71 (77,17%) хворого, ІІ ст. – у 21 (22,83%). Пацієнтів з ІІІ ступенем активності ревматичного процесу не включали в спостереження, оскільки в план їх лікування входили кортикостероїди, що змінювало б показники досліджуваної функції кори наднирників. Контрольну групу склали 25 практично здорових осіб (донорів).

Всім пацієнтам проводилося загально-клінічне (вивчення скарг, анамнезу, об'єктивного стану), лабораторне та інструментальне обстеження. Стрептококову природу захворювання підтверджували визначенням АСЛ-О в сироватці крові за методом Рантца-Рендала в модифікації Г.Я.Каган і Е.А.Гальперіна (1950). За допомогою ультразвукового дослідження встановлювали наявність вади серця. Мітральну ваду серця виявлено у 28 хворих на ревматизм (у 23 – недостатність мітрального клапана, у 5 – мітральний стеноз). У 19 хворих виявлено потовщення стулок мітрального клапана без вираженої вади серця (вальвуліт). В обстеження не включали хворих з вираженою мітральною вадою серця (більше І ступеня) і хворих зі ступенем серцевої недостатності вищим за ІІА, оскільки це могло би впливати на досліджувані нами показники.

У всіх хворих виявлено хронічний декомпенсований тонзиліт (ХДТ), який діагностували за даними фарингоскопічного дослідження згідно критеріїв, затверджених на VІІ Всесоюзному з'їзді оториноларингологів (1975). При встановленні діагнозу НЦД користувалися критеріями, запропонованими В.И.Маколкиным (1995). Діагноз ревматизму встановлювали, користуючись критеріями Киселя – Джонса - Нестерова, переглянутими Американською Ревматологічною Асоціацією в 1983, 1992 рр. і рекомендованими ВООЗ у 1988 році. Розподіл хворих з ревматизмом на групи за ступенем активності ревматичного процесу здійснювали, керуючись класифікацією ревматизму Всесоюзного товариства ревматологів (В.М.Коваленко і співавт., 1994).

Стан імунної системи контролювали на початку і в кінці лікування (у 132 пацієнтів) шляхом визначення неспецифічної резистентності організму, показників клітинного та гуморального імунітету, функцію кори наднирників (у 70 жінок, у 33 з них діагностовано НЦД, у 37 – ревматизм І ступеня активності) - шляхом визначення екскреції 17-КС і 17-КГС та коефіцієнтів, розрахованих на основі складових 17-КС.

Визначення екскреції сумарних 17-КС та 17-КГС в сечі проводили методом Norymberski (1955) в модифікації Ю.В.Кулачковського і Б.С.Мар'єнко (1964) з використанням реакції Цімермана (1951). Склад 17–КС визначали методом тонкошарової хроматографії на силуфолі (“Лахема”) з наступною денситометрією на апараті “Епрайз Юніор” фірми “Бекман” та АФ-1 ВО “Львівприлад”. Ця методика дозволила ідентифікувати та провести кількісне визначення наступних складових 17-КС: андростандіону (АД), андростендіону (4-АД), андростерону (А), етіохоланолону (Е), 11-оксиандростерону (11-ОА), 11-кетоетіохоланолону (11-КЕ), 11-оксиетіохоланолону (11-ОЕ). Розрахунок рівня гормонів проводили у мкмоль /добу. З метою кількісної оцінки співвідношення в складі 17-КС метаболітів андростероїдогенезу та похідних глюкокортикоїдів використано запропоновану Я.М.Романишиним (1992) методику визначення індексу андрогенності (ІА). ІА 17-КС дорівнює величині відношення суми похідних андрогенів (АД , 4-АД, А і Е) до суми похідних глюкокортикоїдів (11-ОА, 11-КЕ та 11-ОЕ). Розраховували дискримінантну функцію Бальбрука (ДФБ) як відношення показників екскреції 17-КГС до суми А+Е (1971). Забір сечі для досліджень у жінок проводили у другій половині менструального циклу (з 15 по 20 день).

Для дослідження імунної системи використано наступні методи обстеження: комбіноване розеткоутворення за Mendes (1979) з метою виявлення Тл, Вл, Дл, Ол. Вміст теофілінчутливих і теофілінрезистентних Т-лімфоцитів визначали за Limantibul et al. (1978); Тавт – за Чередєєвим В.А. (1976); Такт – за Beanka (1971); ЦІК за Кректоном у модифікації Г.А.Вахідової (1982). Розраховували імунорегуляторний індекс, як відношення Тфр до Тфч.

Після обстеження хворі були розділені на 2 групи: пацієнтам 1-ї групи (93 особи, з них 68 хворих на ревматизм і 25 - на НЦД) призначали комплексне лікування, 2-ї (39 осіб, з них 24 хворих на ревматизм і 15 – на НЦД) – базову терапію. Базове лікування відповідало загальноприйнятій протиревматичній терапії (антибіотиками пеницилінового ряду, нестероїдними протизапальними і антигістамінними препаратами). Комплексна терапія включала, поряд з базовим лікуванням, препарати для корекції функції кори наднирників та імунного дисбалансу. При комплексній терапії хворі віком до 30 років одержували з метою корекції функції кори наднирників довенно 20 мл 40% розчину глюкози з 2 мл 10% розчину аскорбінової кислоти (о 7 годині ранку), а хворі, старші за 30 років, крім цього, інсулін (з розрахунку 0,1 од./кг ваги хворого о 6 годині ранку). З метою імунокорекції всі хворі одержували настойку ехінацеї (по 60 крапель тричі на день).

Використання інсуліну було зумовлене тим, що у даної категорії хворих спостерігається пригнічення функції наднирників (Н.С.Порошина, Л.А.Маслова, 1977; Е.Ф.Заремба, 1988), а інсулін підвищує активність кори наднирників (В.П.Комісаренко і співавт., 1974; Е.Ф.Заремба, 1988). За даними Я.М.Романишина (1992), при низькому відношенні андрогенів до глюкокортикоїдів інсулін стимулює андростероїдогенез і зменшує продукцію глюкокортикоїдів, а при високому їх відношенні інсулінова гіпоглікемія активує гіпоталамо-гіпофізарно-наднирникову систему з переважним посиленням продукції глюкокортикоїдів. Було підтверджено здатність інсуліну усувати дискортицизм у хворих з виразковою хворобою шлунка, раком шлунка, при асептичному некрозі головки стегнової кістки, травматичній хворобі (Я.М.Романишин, 1992) і при гнійно-септичних ускладненнях в хірургії (В.А.Деев, 1999). Доведено стимулюючу дію інсуліну на імунну систему (Л.А.Орловская и соавт, 1985; Я.М.Романишин, 1992). Ранкові години для введення гіпертонічного розчину глюкози та інсуліну були вибрані з огляду на природній добовий ритм глюкокортикоїдної активності кори наднирників з максимальною продукцією кортизолу зранку (Х. Шамбаха и соавт., 1988). Призначення хворим віком до 30 років лише гіпертонічного розчину глюкози з вітаміном С ми проводили, спираючись на дослідження, згідно яких довенне введення гіпертонічного розчину глюкози стимулює вироблення ендогенного інсуліну (особливо це стосується молодих осіб, у яких наявні задовільні резерви інсуліну в підшлунковій залозі) (Я.М.Романишин, 1992 і О.В.Пак, 2000). Оскільки аскорбінова кислота приймає участь у синтезі кортикостероїдів (И.А.Држевецкая, А.Д.Бородин, 1971; Д.Г.Наливайко, 1994), усім хворим призначали вітамін С.

Хворим з ХДТ проводилася консервативна терапія у вигляді полоскань горла, промивань лакун мигдаликів антисептичними розчинами, за строгими індивідуальними показами 17 пацієнтам (12,87%) була зроблена тонзилектомія після проведеного курсу лікування. Хворим з хронічним періодонтитом проводилася санація ротової порожнини на фоні введення антибіотиків.

Статистична обробка здійснювалася на персональному комп'ютері Pentium з використанням програми “Windows 2000” та пакету для аналізу даних табличного редактора “Excel 97 for Windows” методом варіаційної статистики з застосуванням t-критерію Стьюдента (Лапач С.Н., Чубенко А.В., Бабич П.Н., 2001). Оскільки для вивчення імунного статусу ми використовували імунологічні методи І-го рівня, то проводили додатково розрахунок ступеню імунодефіцитності (СІД) за формулою А.М.Земскова (1995): (показник хворого / показник здорового – 1) x100%. Згідно рекомендацій кафедри клінічної імунології Київського Національного медичного університету (1996-1999), достовірними вважаються зміни імунологічних показників, які відрізняються від норми не менше як на 20%. Частотні показники порівнювались за допомогою критерію ч2 за Pearson. Різниця вважалась достовірною при P<0,05. Для виявлення та оцінки взаємозв'язків між показниками імунної системи і функції кори наднирників проводився кореляційний аналіз. З метою визначення факторів, що мають самостійний достовірний зв'язок з результативним показником, був використаний багатофакторний регресійний аналіз, показники для проведення якого підбирали на основі виявлених корелятивних зв'язків. Для унаочнення зв'язку між показниками були побудовані математичні моделі. Адекватність отриманих моделей визначалася за допомогою критерію Фішера-Снедекора.

Результати дослідження та їх обговорення. Проведені нами дослідження функції кори наднирників та імунної системи виявили порушення функціональної активності кори наднирників і дисбаланс в імунній системі у хворих на НЦД і ревматизм у поєднанні з хронічним тонзилітом. Дослідження функції кори наднирників у хворих на тонзилоодонтогенну НЦД і ревматизм з мінімальним ступенем активності виявило збільшення у них екскреції 17-КГС (Р<0,05-0,01). Спонтанна екскреція сумарних 17-КС у пацієнтів з НЦД була в межах норми (Р>0,05). При ревматизмі відмічено пригнічення спонтанної екскреції сумарних 17-КС (Р<0,001) (рис.1 i 2 – результати подані у порівнянні з показниками контрольної групи, які умовно прийняті за 100%).

Коефіцієнт відношення 17-КС до 17-КГС при НЦД не відрізнявся від контролю (Р>0,05), а у хворих на ревматизм був значно зниженим (Р<0,001), що свідчило про наявність у них дискортицизму, тобто переважання екскреції глюкокортикоїдів над екскрецією андрогенів.

При дослідженні складових 17-КС у хворих на тонзилоодонтогенну НЦД ми спостерігали підвищення екскреції метаболітів андростероїдогенезу і зниження рівня похідних глюкокортикоїдів (Р<0,001). У хворих на ревматизм у складі 17-КС відмічено зменшення частки як метаболітів андростероїдогенезу, так і похідних глюкокортикоїдів (Р<0,001). Це свідчить про більш глибоке пригнічення функції кори наднирників у хворих на ревматизм, ніж на тонзилоодонтогенну НЦД.

Розрахунок індексу андрогенності 17-КС у хворих на НЦД і ревматизм вказує на його підвищення (Р<0,001) за рахунок переважання метаболітів андростероїдогенезу над похідними глюкокортикоїдів у складі 17-КС, навіть при зниженні рівня екскреції сумарних 17-КС (у хворих на ревматизм).

Згідно дискримінантної функції Бальбрука (ДФБ) (1971), відношення вмісту глюкокортикоїдів до суми андростерону та етіохоланолону відображає стан трансплантаційного імунітету. У групі хворих на ревматизм ми спостерігали підвищення ДФБ (Р<0,01), що свідчить про пригнічення у них імунної системи, тоді як при НЦД вона була в межах норми (Р>0,05), що вказує на відсутність у даної категорії пацієнтів значних порушень імунної системи.

Отже, виявлені відмінності змін функції наднирників у хворих на тонзилоодонтогенну НЦД і ревматизм з мінімальним ступенем активності дозволяють використати їх як додаткові діагностичні критерії. Для хворих на НЦД було характерним збільшення екскреції 17-КГС (Р<0,01) і підвищення ІА 17-КС (Р<0,001), тобто порушення міжгормональних відношень у складі 17-КС при незміненому рівні екскреції сумарних 17-КС (Р>0,05), близької до контрольних величин ДФБ (Р>0,05) і коефіцієнта відношення 17-КС до 17-КГС (Р>0,05). Для хворих на ревматизм характерним було не лише підвищення екскреції 17-КГС (Р<0,05) і порушення міжгормональних відношень складових 17-КС (Р<0,001), але і достовірне зниження спонтанної екскреції сумарних 17-КС (Р<0,001), зростання ДФБ (Р<0,01) та поглиблення дискортицизму (Р<0,001). Виявлені відмінності дозволили відібрати показник спонтанної екскреції 17-КС, коефіцієнти ДФБ і відношення 17-КС до 17-КГС як додаткові критерії диференціальної діагностики для тонзилоодонтогенної НЦД і ревматизму з І ступенем активності. Для всіх названих критеріїв розраховані чутливість, специфічність і передбачаюча цінність. Для показника 17-КС щодо діагностики ревматизму чутливість становила 91,9%, специфічність – 87,1%, передбачаюча цінність – 89,47%; для коефіцієнта ДФБ відповідно: 86,5%, 87,9%, 88,89%; для коефіцієнта відношення 17-КС до 17-КГС: 89,2%, 90,9%, 91,7%.

Проведені нами дослідження змін імунної системи у хворих на тонзилоодонтогенну НЦД виявили порушення імунітету: зниження неспецифічної резистентності (зростання показників НСТ-тесту) (Р<0,001); не стільки кількісні, як регуляторні зміни в клітинній ланці імунітету (імунорегуляторний індекс був достовірно підвищеним (Р<0,001), зростали рівні Тавт (Р<0,001), О- та Д-лімфоцитів (Р<0,001), спостерігалось зниження Тл (Р<0,01), зміни гуморальної ланки імунітету: підвищення кількості ЦІК (Р<0,001) при незмінених рівнях В-лімфоцитів та імуноглобулінів А, М, G.

У пацієнтів з ревматизмом ми виявили зниження неспецифічної резистентності (підвищення показників НСТ-тесту) (Р<0,001), підвищення кількості Дл, Ол, Тавт (Р<0,001), тенденцію до зниження кількості Тл, Тфч, до зростання Тфр (Р<0,05-0,01), зміни гуморальної ланки імунітету: підвищення кількості ЦІК (Р<0,001) при незмінених рівнях В-лімфоцитів та імуноглобулінів А, М, G. У хворих на ревматизм спостерігались імунологічні зміни, які говорили на користь автоімунної реакції: збільшення кількості ЦІК (Р<0,001), зниження неспецифічної резистентності, тенденцію до зниження рівня Тл і підвищення імунорегуляторного індексу за рахунок дисбалансу між субпопуляціями Тл (тенденція до зниження Тфч і підвищення Тфр).

Динаміка показників імуноглобулінів при ревматизмі і НЦД виявилася неінформативною.

Згідно формули Земскова, достовірними виявились зміни ЦІК, НСТ-тесту, Дл, Ол, Тавт, Тфч та ІРІ (відхилення від контрольних значень більше як на 20%).

У хворих на тонзилоодонтогенну НЦД і ревматизм направленість імунологічних змін була однаковою, вираженість цих змін була дещо більшою при ревматизмі. У хворих з різною активністю ревматичного процесу виявили залежність рівня окремих показників від ступеня активності ревматизму. Пропорційно до підвищення ступеня активності ревматизму зростав рівень ЦІК, НСТ-тесту, АСЛ-О, імунорегуляторний індекс і спостерігалась тенденція до зниження показників Тл, Такт, Ол. Більш виражені імунологічні порушення відмічені у хворих на ревматизм ІІ ступеня активності, менші – при нейроциркуляторній дистонії та ревматизмі з мінімальною активністю.

Глибина імунного дисбалансу і порушень функції кори наднирників були менше виражені при НЦД і більше - при ревматизмі. У пацієнтів з НЦД і мінімальною активністю ревматизму зміни в імунній системі і функції кори наднирників виявлялися і в тих випадках, коли загальноприйняті методи дослідження були неінформативними.

При аналізі показників імунної системи і функції кори наднирників в окремих хворих характерною була залежність між обома системами. Для математичного підтвердження існування взаємозв'язку між показниками обох систем ми провели кореляційний аналіз досліджуваних показників. Прямий зв'язок середньої сили спостерігався між НСТ і ДФБ при ревматизмі (r= 0,48) (Р<0,05). Тісний зв'язок зворотнього типу виявлений між Тфр і Тфч (в групі хворих на НЦД – r = -0,84; на ревматизм – r = -0,88), між ДФБ і відношенням 17-КС до 17-КГС (відповідно r = - 0,74; r = - 0,75), між Тл і Вл (відповідно r = - 0,68; r = - 0,71) (Р<0,01). Обернений зв'язок середньої сили відмічено між ЦІК і 17-КС (в групі хворих на НЦД r= -0,3; на ревматизм r= -0,49), між ДФБ і 17-КС (відповідно r= -0,48; r= -0,32), між НСТ і 17-КС (відповідно r= -0,47; r= -0,36) (Р<0,05). Значимість виявлених кореляційних зв'язків між окремими показниками оцінювали за критерієм Стьюдента: вона була в межах 5%, а для деяких показників – 1% рівня.

На основі кореляційного аналізу був проведений багатофакторний регресійний аналіз, який дозволив побудувати багатомірні математичні моделі залежності результативних показників (ЦІК, НСТ) від факторіальних (17-КС, ДФБ, 17-КГС). Наочно ці математичні моделі були зображені у вигляді поверхонь відгуку. При аналізі поверхонь відгуку для НЦД характерним було підвищення 17-КГС поряд зі зниженням рівня НСТ-тесту, більш стрімке при великих значеннях ДФБ. В залежності ЦІК від екскреції 17-КС відмічено, що при зниженні 17-КС від високих значень до певного критичного рівня кількість ЦІК зростала до максимальної, при подальшому зниженні екскреції 17-КС – зменшувалася. Подібно змінювався рівень ЦІК в залежності від ДФБ при НЦД. У хворих на ревматизм спостерігалася пряма залежність ЦІК від змін коефіцієнта ДФБ, пригнічення екскреції 17-КС зумовлювало зростання ЦІК у переважної частини хворих на ревматизм. При поглибленні міжгормональних порушень складових 17-КС зростав рівень НСТ і ЦІК, тобто вираженість автоімунного процесу при ревматизмі. При спробі побудувати моделі залежності показників кори наднирників від імунологічних показників вони були або неадекватними (за критерієм Фішера-Снедекора), або слабо детермінованими. Моделі залежності імунологічних показників від функції кори наднирників характеризувалися високою адекватністю і рівнем детермінації. Це вказує на детермінацію імунологічних показників функціональною активністю кори наднирників.

Одержані результати досліджень функціональної активності кори наднирників та імунологічних змін у хворих на НЦД і ревматизм у поєднанні з хронічним декомпенсованим тонзилітом дозволили з нових позицій оцінити патогенетичні особливості обох захворювань, обгрунтувати доцільність застосування коректорів функції кори наднирників та імуномодуляторів в плані комплексної терапії при даній патології.

Наші дослідження показали позитивний вплив застосування інсуліну, гіпертонічного розчину глюкози з аскорбіновою кислотою та імуномодулятора настойки ехінацеї як на клінічні параметри, так і в плані корекції порушень функції кори наднирників та імунного дисбалансу у хворих на тонзилоодонтогенну НЦД і ревматизм.

Динаміка клінічних проявів після проведення базової терапії була позитивною у більшої частини хворих. При порівнянні частоти позитивного результату лікування клінічний ефект у хворих на тонзилоодонтогенну НЦД і ревматизм був достовірно вищим в групі комплексної терапії (Р<0,01). Включення в комплекс лікування коректорів функціональної активності кори наднирників та настойки ехінацеї достовірно зменшувало прояви астеновегетативного синдрому (у 86,76% хворих на ревматизм і 92% - на НЦД) і відчуття болю в серці (у 77,94% хворих на ревматизм і 80 % - на НЦД). Частота зменшення тахікардії і артральгій у хворих обох груп достовірно не відрізнялась як при НЦД, так і при ревматизмі (Р>0,05). Слід додатково відмітити, що позитивний ефект від лікування з'являвся в групі комплексної терапії на 3-4 дні раніше, ніж в групі базової терапії.

У хворих на тонзилоодонтогенну НЦД після загальноприйнятої терапії не було відмічено достовірних змін у функціональному стані кори наднирників у порівнянні з показниками до лікування, в імунологічному статусі відбувалась нормалізація рівнів О- і Т-автологічних лімфоцитів, зменшувався рівень НСТ-тесту. В групі хворих на ревматизм з мінімальним ступенем активності після базової терапії відбувалося достовірне зростання екскреції 17-кетостероїдів і 17-кетогенних стероїдів, знижувався рівень циркулюючих імунних комплексів, НСТ-тесту, О- і Т-автологічних лімфоцитів, вирівнювалося співвідношення теофілінчутливих і теофілінрезистентних Т-лімфоцитів, приходили до норми кількості Такт і Тавт.

Під впливом комплексної терапії спостерігалася позитивна динаміка більшої кількості показників функції кори наднирників, ніж при базовій терапії, в обох групах хворих. Результати наведені в таблиці 1.

Таблиця 1

Показники функції кори наднирників у хворих на НЦД і ревматизм після комплексної терапії з включенням інсуліну

і гіпертонічного розчину глюкози з аскорбіновою кислотою (М ± m)

Показники функції кори наднирників Конт-рольна група До лікування Після базової терапії Після комплексної терапії

НЦД Р Ревматизм Р НЦД Р1 Ревматизм Р1 НЦД Р1 Ревматизм Р1

17-KC мкмоль /добу 51,10 ± 5,1 53,55 ± 6,28 >0,05 26,23 ± 2,69 <0,001 51,23 ± 1,98 >0,05 35,12 ± 2,76 <0,05 47,16 ± 2,07 >0,05 44,3 ± 3,78 <0,001

17-КГС мкмоль /добу 66,30 ± 6,59 90,05 ± 1,22 <0,01 86,3 ± 9,52 <0,05 96,14 ± 8,53 >0,05 116,82 ± 9,89 <0,05 94,32 ± 7,49 >0,05 114,43 ± 9,25 <0,05

ІА 17-КС 0,43 ± 0,04 2,64 ± 0,41 <0,001 2,42 ± 0,14 <0,001 2,08 ± 0,29 >0,05 2,21 ± 0,18 >0,05 1,81 ± 0,16 <0,05 1,96 ± 0,19 <0,05

ДФБ 6,20 ± 0,61 5,36 ± 0,91 >0,05 11,26 ± 0,51 <0,01 5,94 ± 0,4 >0,05 10,19 ± 1,02 >0,05 6,40 ± 0,62 >0,05 8,02 ± 0,7 <0,05

17-КС/ 17-КГС 0,70 ± 0,06 0,64 ± 0,08 >0,05 0,39 ± 0,06 <0,001 0,55 ± 0,06 >0,05 0,49 ± 0,04 >0,05 0,54 ± 0,07 >0,05 0,6 ± 0,05 <0,01

Примітки: 1. P - достовірність різниці у порівнянні з контрольною групою

2. P1 - достовірність різниці у порівнянні з даними до лікування

Так, у хворих на НЦД знижувався, хоч і не приходив до норми, індекс андрогенності 17-КС (показники спонтанної екскреції 17-КС, ДФБ і коефіцієнт відношення 17-КС до 17-КГС не відрізнялися від норми в цій групі і до лікування). У пацієнтів з ревматизмом нормалізувалася спонтанна екскреція сумарних 17-КС, зменшувалися глибина порушення міжгормональних відношень у складі 17-КС, що виражалось у зниженні ІА 17-КС; крім того, відбувалось зниження ДФБ, що непрямо свідчило про позитивні зміни в імунній системі; відбувалася нормалізація коефіцієнта відношення 17-КС до 17-КГС, тобто ефективніше зменшувалась глибина дискортицизму. В обох групах хворих (на НЦД і ревматизм) як після базової, так і після комплексної терапії залишалися підвищеними показники екскреції 17-КГС (Р<0,001).

У порівнянні з групою хворих, які отримували базову терапію, більш ефективною була імунокорекція у хворих на тонзилоодонтогенну НЦД за впливом на Т-активні лімфоцити (Р<0,05), до норми приходило більше імунологічних показників: кількість Такт, Тавт, Тфч, ІРІ, наближалась до контрольних значень кількість Тл (Р>0,05). В групі хворих на ревматизм з І ступенем активності після комплексного лікування достовірно ефективніше змінювалися показники ЦІК, Тл, Ол і Тавт у порівнянні з їх динамікою в групі базової терапії (Р<0,05); нормалізувалось більше показників, ніж в групі загальноприйнятої терапії: кількість Тл, Ол, Такт, Тавт, Тфр, Тфч, ІРІ (Р>0,05).

Отже, результати нашої роботи дозволяють стверджувати, що застосування препаратів для корекції порушень функції кори наднирників (інсуліну і гіпертонічного розчину глюкози з аскорбіновою кислотою) та імуномодуляторів, зокрема настойки ехінацеї, є патогенетично обґрунтованим методом корекції виявлених порушень функції кори наднирників та імунного дисбалансу і дозволяє підвищити ефективність лікування хворих з даною патологією.

Висновки

1.Тонзилоодонтогенні ураження серця супроводжуються характерними порушеннями функції кори наднирників та імунного статусу, що дає можливість виробити критерії їх диференціальної діагностики, є підставою для включення в план лікування хворих з даною патологією коректорів виявлених порушень і вирішує в сукупності актуальну задачу внутрішніх хвороб.

2. У хворих на нейроциркуляторну дистонію і ревматизм з мінімальним ступенем активності у поєднанні з хронічним декомпенсованим тонзилітом спостерігається збільшення екскреції 17-кетогенних стероїдів та порушення міжгормональних відношень складових 17-кетостероїдів, що виражається підвищенням індексу андрогенності. У хворих на ревматизм виявлено дискортицизм, що проявляється пригніченням спонтанної екскреції сумарних 17-кетостероїдів і зниженням коефіцієнта відношення 17-кетостероїдів до 17-кетогенних стероїдів, а також зростання дискримінантної функції Бальбрука.

3. При нейроциркуляторній дистонії і ревматизмі І ступеню активності, які перебігають на фоні декомпенсованого хронічного тонзиліту, відмічено зниження неспецифічної резистентності, зростання кількості циркулюючих імунних комплексів, регуляторні зміни в клітинній ланці імунітету (зростання імунорегуляторного індексу, кількості Т-автологічних, О- і Д-лімфоцитів). Зміни в клітинній і гуморальній ланках імунітету є більш вираженими у хворих на ревматизм ІІ ступеня активності, ніж при нейроциркуляторній дистонії і ревматизмі з активністю І ступеня.

4. Між показниками функції кори наднирників та імунної системи існує достовірний зв'язок. При пригніченні спонтанної екскреції сумарних 17-КС і наростанні порушень у співвідношенні їх складових спостерігається зростання кількості циркулюючих імунних комплексів і окисно-відновної активності нейтрофілів у НСТ-тесті. Згідно результатів багатофакторного кореляційно-регресійного аналізу вираженість автоімунного процесу у хворих на тонзилоодонтогенну нейроциркуляторну дистонію і ревматизм детермінується глибиною порушень функції кори наднирників.

5. На основі одержаних результатів розроблені критерії диференціальної діагностики тонзилоодонтогенної нейроциркуляторної дистонії і ревматизму І ступеня активності. Для хворих на ревматизм з мінімальним ступенем активності характерним є пригнічення спонтанної екскреції 17-кетостероїдів, зниження коефіцієнта відношення 17-кетостероїдів до 17-кетогенних стероїдів при зростанні дискримінантної функції Бальбрука. У пацієнтів з нейроциркуляторною дистонією ці показники достовірно не відрізняються від контрольних.

6. Після загальноприйнятої терапії у хворих на тонзилоодонтогенну нейроциркуляторну дистонію не відбувається достовірної динаміки показників функції кори наднирників, в імунному статусі приходять до норми рівні О-, Т-автологічних лімфоцитів, знижується показник НСТ-тесту. В групі хворих на ревматизм відбувається достовірне зниження індексу андрогенності 17-кетостероїдів, нормалізуються рівні Т-активних і Т-автологічних лімфоцитів, знижується рівень циркулюючих імунних комплексів, НСТ-тесту, О-лімфоцитів.

7. Після комплексної терапії з включенням інсуліну, гіпертонічного розчину глюкози з аскорбіновою кислотою і настойки ехінацеї у хворих на тонзилоодонтогенну нейроциркуляторну дистонію спостерігається зменшення глибини порушень міжгормональних співвідношень у складі 17-кетостероїдів, нормалізація більшої кількості імунологічних показників (Т-лімфоцитів, Т-активних, Т-автологічних, теофілінчутливих Т-лімфоцитів). У хворих на ревматизм зростає спонтанна екскреція сумарних 17-кетостероїдів, знижується індекс андрогенності 17-кетостероїдів (достовірно значніше, ніж в групі базової терапії), дискримінантна функція Бальбрука, вирівнюється дискортицизм, знижується рівень циркулюючих імунних комплексів, НСТ-тесту, Т-активних лімфоцитів, нормалізується кількість Т-, О-, Т-активних, Т-автологічних лімфоцитів, теофілінчутливих і теофілінрезистентних Т-лімфоцитів.

8. Включення в комплексну терапію хворих на нейроциркуляторну дистонію і ревматизм І ступеня активності у поєднанні з хронічним декомпенсованим тонзилітом препаратів, корегуючих функцію кори наднирників (інсуліну, гіпертонічного розчину глюкози з аскорбіновою кислотою) і настойки ехінацеї як імуномодулятора дозволяє більш ефективно, ніж при загальноприйнятій терапії, провести корекцію порушень функції кори наднирників, усунути імунологічний дисбаланс і покращити клінічні результати лікування.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Для диференціальної діагностики тонзилоодонтогеної нейроциркуляторної дистонії та ревматизму з мінімальним ступенем активності рекомендовано визначати показники функції кори наднирників (17-кетостероїди – діагностично значимими для ревматизму є значення менші за 46,4 мкмоль/добу, дискримінантну функцію Бальбрука – значення, більші за 6,81, коефіцієнт відношення 17-КС/17-КГС – нижчі за 0,64).

2. Хворим на нейроциркуляторну дистонію і ревматизм у поєднанні з хронічним тонзилітом, молодшим за 30 років, доцільно призначати 20 мл 40% розчину глюкози з 2 мл 10% розчину аскорбінової кислоти (о 7 годині ранку) і настойку ехінацеї по 60 крапель 3 рази на день, а хворим, старшим за 30 років – крім цього, інсулін з розрахунку 0,1 од./кг ваги тіла хворого (о 6 годині ранку) на протязі 10 днів з метою корекції порушень функції кори наднирників, усунення дисбалансу імунної системи, покращання клінічних результатів лікування.

ПЕРЕЛІК ОПУБЛІКОВАНИХ РОБІТ

1. Дунець Г.В. Патогенетичне значення міжгормональних відношень андрогенів і глюкокортикоїдів при тонзилоодонтогенних ураженнях серця // Вісник наукових досліджень. – 2001. - №3. – С.27-29.

2. Дунець Г.В. Взаємозв'язок показників імунної системи та функції кори наднирників при тонзилоодонтогенних ураженнях серця // Інфекційні хвороби.- 2001. - №3.- С.45-48.

3. Заремба Є.Х., Дунець Г.В. Дисбаланс в імунній системі при тонзилоодонтогенних ураженнях серця // Acta medica leopoliensia. - 2001.- Т.VII, №4. - С. 42-47. (Здобувачем зібрано клінічний матеріал, проведена статистична обробка отриманих даних, огляд літератури, підготовка матеріалу до друку).

4. Заремба Є.Х., Дунець Г.В. Зміна показників клітинного та гуморального імунітету у хворих з хроніосептичними ураженнями серця // Практична медицина. - 1999.- № 7-8.- С.45-47 (Здобувачем проведено огляд літератури, зібрано клінічний матеріал, проведена статистична обробка отриманих даних, зроблені узагальнення, підготовлено матеріал до друку).

5. Заремба Є.Ф., Дунець Г.В., Копчак Л.М. Імунологічні показники у хворих з тонзилогенними ураженнями серця / ІІ Національний Конгрес ревматологів України: Матеріали праць Конгресу.- Київ, 16-19 вересня 1997 (Здобувачем проведені підбір та клініко-лабораторне обстеження хворих, статистична обробка результатів та підготовка матеріалів до друку).

6. Заремба Є.Х., Дунець Г.В. Застосування інсуліну для корекції порушень функції кори наднирників у хворих на тонзилоодонтогенні ураження серця / Матеріали Першого українського з'їзду сімейних лікарів, м.Львів, 7-9 листопада 2001 р. – С.165-167 (Здобувачем проведено огляд літератури, зібрано клінічний матеріал, проведена статистична обробка отриманих даних, зроблені узагальнення, підготовано матеріал до друку).

7. Заремба Є.Х., Дунець Г.В. Діагностика, лікування і профілактика ревматизму (методичні рекомендації). – Київ, 2002. – 16 с.

АНОТАЦІЯ

Дунець Г.В. Дисбаланс в імунній системі і порушення функції кори наднирників у хворих з тонзилоодонтогенними ураженнями серця та методи їх корекції. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.02 – внутрішні хвороби. –