Міністерство охорони здоров’я України
Київська медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика
Голуб Андрій Григорович
УДК 615.457.1.002:615.356:355
Розробка науково обґрунтованої технології очних крапель
з вітамінами для потреб військової медицини
15.00.01 – технологія ліків та організація фармацевтичної справи
Автореферат
дисертації на здобуття наукового ступеня
кандидата фармацевтичних наук
Київ – 2002
Дисертацією є рукопис.
Робота виконана в Українській військово-медичній академії
Мініс-терства оборони України.
Науковий керівник: | доктор фармацевтичних наук, професор
Трохимчук Віктор Васильович,
Українська військово-медична академія,
начальник кафедри військової фармації
Офіційні опоненти: |
доктор фармацевтичних наук, професор
Борзунов Євген Єрмолайович,
Київська медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика, професор кафедри промислової фармації
кандидат фармацевтичних наук, доцент
Москаленко Лідія Гіреївна,
Національний медичний університет
ім. О.О. Богомольця, завідувач кафедри аптечної
та промислової технології ліків
Провідна установа: | Національна фармацевтична академія України
Міністерства охорони здоров’я України, кафедра аптечної технології ліків, м. Харків
Захист відбудеться _11_ __жовтня__ 2002 р. о _11_ годині на засіданні спеціа-лізованої вченої ради Д 26.613.04 при Київській медичній академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика (04112, м. Київ, вул. Дорогожицька, 9)
З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Київської медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика (04112, м. Київ, вул. Дорогожицька, 9)
Автореферат розісланий “_9_” __вересня__ 2002 р.
Вчений секретар
спеціалізованої вченої ради Пилипчук Л.Б.
ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
Актуальність теми. Аналіз асортименту очних лікарських засобів на вітчизняному ринку свідчить про переважання пропозицій дорогих імпортних препаратів, серед яких практично відсутні вітамінні засоби. Така ситуація негативно впливає на рівень медикаментозного забезпечення лікувального процесу в офтальмологічних клініках і відділеннях лікувальних закладів медичної служби Збройних Сил України.
Нагальна потреба у вітамінних очних лікарських засобах певною мірою задовольняється за рахунок екстемпорального виготовлення очних крапель в умовах військових і госпітальних аптек. Проте, виготовлення сучасних екстемпоральних очних крапель з вітамінами ускладнюється рядом медико-фармацевтичних факторів: низька стабільність, недостатня зручність застосування, існування загрози інфікування ока через високий рівень мікробної контамінації розчину після першого використання або застосування нестерильної очної піпетки. Крім того, очні краплі аптечного виготовлення випускаються, як правило, у скляних флаконах, які не в повній мірі відповідають вимогам до тари для даної лікарської форми. Зазначені недоліки екстемпоральних вітамінних очних крапель зумовлюють необхідність пошуку шляхів вдосконалення препаратів даної групи з метою вирішення питань забезпечення ними установ медичної служби Зброй-них Сил України. Тому проблема наукового обґрунтування фармацевтичної технології вітамінних очних засобів з подальшим впровадженням в офтальмологічну практику сучасних очних крапель, а також раціоналізація використання вітамінних лікарських засобів через механізми наукового нормування є актуальною.
Звязок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана згідно з планом наукових досліджень Української військово-медичної академії і є складовою частиною чотирьох науково-дослідних тем “Розробка та обґрунтування тимчасових формулярів лікарських засобів для госпіталів Міністерства оборони України” (№ державної реєстрації 0101U003605), “Нормування та контроль якості лікарських засобів та інших видів медичного майна для аптек медичних закладів на мир-ний час” (№ державної реєстрації 0197U011040), “Створення загальнодержавної номенклатури медичного майна вітчиз-няного виробництва для нормування, ешелонування та накопичення не-доторканих запасів” (№ державної реєстрації 0197U011041), “Положення про роботу військових аптек” (№ державної реєстрації 0199U000786).
Мета і задачі дослідження. Метою дослідження є наукова розробка складу та технології очних крапель з вітамінами у скляній і полімерній тарах, а також обґрунтування номенклатури та норм вітамінних лікарських засобів для офтальмологічних підрозділів військових госпіталів медичної служби Збройних Сил України.
Для досягнення поставленої мети вирішувались наступні завдання:
–
маркетингове дослідження асортименту очних засобів на фармацевтичному ринку України;
–
дослідження та уніфікація екстемпоральної рецептури очних лікарських форм аптек військових госпіталів;
–
аналіз якісного та кількісного складу відомих очних вітамінних засобів, вибір фармакологічно доцільних компонентів;
–
вивчення впливу режиму теплової стерилізації, допоміжних речовин, тари та виду газового захисту на очні краплі з вітамінами;
–
обґрунтування складу очних крапель з вітамінами та вивчення їх стабільності;
–
розробка технології очних крапель з вітамінами у скляній і полімерній тарах;
–
наукове обґрунтування номенклатури і норм вітамінних лікарських засобів для офтальмологічних підрозділів військових госпіталів.
Об’єкт дослідження. Вітамінні очні краплі з рибофлавіном, тіаміну хлоридом, кислотою аскорбіновою і глюкозою.
Предмет дослідження. Технологія очних крапель з вітамінами у скляній і полімерній тарах. Норми вітамінних лікарських засобів для офтальмологічних підрозділів військових госпіталів.
Методи дослідження. УФ-спектрофотометрія, флуориметрія, фотоколориметрія, рН-метрія, ферментативний метод визначення глюкози, титриметричні методи, метод “прискореного старіння”, метод колективної експертної оцінки.
Наукова новизна одержаних результатів. Вперше науково обґрунтовано склад і технологію стабільних очних крапель з рибофлавіном та тіаміну хлоридом у скляній і полімерній тарах.
Дістало подальший розвиток вчення про кінетику розкладу вітамінів в очних краплях і забезпечення ізотонічності очних крапель.
Вперше вивчено комплексний вплив режиму теплової стерилізації, допоміж-них речовин і виду газової фази на стабільність вітамінних очних крапель у скляних і поліетиленових флаконах.
Вперше розв’язані наукові проблеми забезпечення вітамінними лікарськими засобами офтальмологічних відділень військових госпіталів медичної служби Збройних Сил України.
Вперше вивчено вітчизняний ринок очних лікарських засобів для потреб військової медицини та зроблено експертну оцінку на основі даних військових фахівців з офтальмології. Вперше розроблено науково обґрун-то-ва-ну номенклатуру та норми вітамінних лікарських засобів для за-без-печення офтальмологічних підрозділів базових і гарнізонних військових госпіталів.
Практичне значення одержаних результатів. На основі отриманих наукових даних розроблено склад та технологію очних крапель з вітамінами у скляній і полімерній тарах. Вдосконалено організаційні аспекти забезпечення очними лікарськими засобами офтальмологічних підрозділів військових госпіталів.
Склад та технологію очних крапель з вітамінами у скляній тарі впроваджено в роботу фармацевтичних центрів Головного військового клінічного госпіталю МО України (м. Київ), 411 Центрального військового клінічного госпіталю Південного ОК (м. Одеса), аптек 407 Центрального військового госпіталю Північного ОК (м. Чернігів), 11 військового госпіталю (м. Ірпінь), а також в роботу КП Аптека № 7, КП Аптека № 60 та КП Аптека № 99 (м. Київ) (акти впровадження від 3.05.2001 р., 27.05.2002 р., 4.06.2002 р., 3.06.2002 р., 11.06.2002 р., 7.06.2002 р., 26.04.2002 р.). Склад та технологію очних крапель з вітамінами у поліетиленових флаконах впроваджено в роботу фармацевтичного центру 411 Центрального військового клінічного госпіталю Південного ОК (м. Одеса), аптеки 11 військового госпіталю (м. Ірпінь) (акти впровадження від 27.05.2002 р., 3.06.2002 р.). Дані щодо вивчення кінетики розкладу кислоти аскорбінової у вітамінних очних краплях та методів їх стабілізації, а також результати аналізу вітчизняного ринку офталь-мо-ло-гіч-них лікарських препаратів впроваджено у навчальний процес Національної фармацевтичної академії України (м. Харків), Київської медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика (м. Київ), Української військово-медичної академії (м. Київ) (акти впровадження від 1.03.2001 р., 11.06.2002 р., 15.05.2002 р.).
За результатами експериментальних досліджень подано 5 раціоналізаторських пропозицій (посвідчення від 20.03.2002 р. № 1682, № 1683, від 25.03.2002 р. № 1684, № 1685, від 27.03.2002 р. № 1686). Отримано позитивне рішення про видачу деклараційного патенту України на винахід за заявкою № 2001107118 “Офтальмологічний вітамінний лікарський засіб”.
Отримані наукові експериментальні дані були використані при підготовці керівного документу Положення про роботу військових аптек (2002).
Особистий внесок здобувача. У комплексному дослідженні, над яким працював творчий колектив співавторів публікацій, особисто дисертантом проведено експериментальну роботу за темою дисертації, досліджено вплив режиму теплової стерилізації, стабілізаторів, газової фази, матеріалу тари на якість очних крапель з вітамінами, вивчено кінетику розкладу лікарських речовин в очних краплях, розроблено технологічні схеми виготовлення очних крапель, проекти тимчасових технологічних регламентів та аналітичної нормативної документації. Особисто здобувачем проведено аналіз вітчизняного ринку очних препаратів, організовано та здійснено анкетування військових фахівців з офтальмології, вивчено і проаналізовано дані наукових літературних джерел з питань технології та аналізу очних лікарських форм з вітамінами, сучасних підходів до прогнозування потреби лікувальних установ в очних лікарських засобах.
При проведенні уніфікації екстемпоральної рецептури аптек військових лікувальних закладів особисто здобувачем було здійснено аналіз всієї наявної інформації та уніфіковано рецептуру очних лікарських форм.
Особисто дисертантом проведено математико-статистичний аналіз результатів досліджень, написані всі розділи дисертації, сформульовані висновки.
Апробація результатів дисертації. Основні результати дисертаційної роботи доповідались на V національному з’їзді фармацевтів України (м. Харків, 1999), науково-практичних конференціях Української військово-медичної академії (м. Київ, 1999 – 2001 рр.), науково-практичній конференції “Вчені України – вітчизняній фармації” (м. Харків, 2000), науково-практичній конференції з міжнародною участю “Актуальні проблеми екстремальної та військової фармації” (м. Київ, 2000), науково-практичній конференції Київської медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика (м. Київ, 2001).
Публікації. За результатами дисертаційних досліджень опубліковано 9 авторських матеріалів, з них 5 статей у фахових журналах та збірниках науко-вих праць, 3 статті у збірниках науко-вих праць, 1 тези доповіді.
Структура і обсяг дисертації. Дисертаційна робота викладена на 140 сторінках машинопису і складається з вступу, п’яти розділів, загальних висновків, списку використаних літературних джерел і додат-ків. Дисертація ілюст-рована 28 рисунками та 5 схемами, 30 таблицями і містить 16 до-датків (35 сторінок). Список ви-користаних літературних джерел включає 135 найменувань, з них 97 кирилицею та 38 латиницею.
ОСНОВНИЙ ЗМІСТ ДИСЕРТАЦІЇ
Розділ 1. Очні лікарські засоби з вітамінами: маркетингові та технологічні аспекти. Проведений нами аналіз вітчизняного ринку офтальмологічних препаратів свідчить про сформованість значного загального асортименту лікарських засобів, досить потужного за певними фармакотерапевтичними групами. Проте, в результаті вивчення сучасної номен-кла-тури зареєстрованих очних засобів встановлено, що основними її характеристиками є кількісна перевага пропозицій імпортних препаратів, а також відсутність вітчизняних очних засобів за окремими групами. Так, на озброєнні фахівців з офтальмології на сьогодні немає жодного вітчизняного препарату з групи очних вітамінних засобів, що широко застосовуються в офтальмологічній практиці у комплексній терапії ряду захворювань органу зору. Хоча поточна потреба у вітамінних очних засобах певною мірою задовольняється за рахунок екстемпорального виготовлення в умовах аптек, ряд недоліків, притаманних сучасним очним засобам аптечного виробництва, зумовлює необхідність вдосконалення їх технології, розробки і впровадження нових лікарських препаратів даної групи.
Результати аналізу даних наукових джерел свідчать про наявність досвіду у вивченні окремих аспектів технології очних лікарських засобів з вітамінами. Авторами публікацій до-слід-жу-ва-лись проблеми хімічної стабіль-ності та мікробіологічної чистоти вітамінних очних крапель, раціональної упаковки для даної лікарської форми. Зарубіжними фахівцями було зроблено ряд вдалих спроб щодо розробки стабільних очних крапель зі вмістом рибофлавіну та інших компонентів. Разом з тим, при виконанні досліджень науковці уникали поєднання у розчинах тіаміну хлориду з рибофлавіном та кислотою аскорбіновою, що зумовлено можливим зменшенням стабільності лікарської форми. Крім того, в літературі практично відсутні матеріали з проблеми застосування полімерної упаковки у технології вітамінних очних крапель, що свідчить про недостатню опрацьованість даного питання.
Іншим важливим аспектом вдосконалення забезпечення лікарів-офтальмологів вітамінними лікарськими засобами є наукове обґрунтування потреби в них лікувальних установ. Проведений аналіз сучасної методології прогнозування споживання препаратів доводить доцільність застосування нормативного методу з метою оптимізації постачання вітамінними препаратами офтальмологічних відділень військових госпіталів.
Розділ 2. Об’єкти і методи досліджень. З метою вдосконалення лікарського забезпечення офтальмологічних хворих шляхом упорядкування номенклатури лікарських приписів та раціоналізації використання лікарсь-ких ресурсів нами було проведено вивчення номенклатури екстем-по-раль-них очних лікарських засобів у військових аптеках госпітальної ланки та здійснено їх уніфікацію. Вивчення номенклатури та обсягів виробництва очних засобів проводили шляхом суцільного викопіювання рецептури за 1999 – 2000 роки, а також вибіркового викопіювання за період з 1994 по 1998 роки. В ході досліджень встановлено, що загальна номенклатура екстемпоральних очних препаратів аптек військових госпі-та-лів становить 51 припис з 7 фармакотерапевтичних груп, 90,2% виготов-ляється у формі очних крапель, 82,0% рецептури становлять одно- та двокомпонентні приписи. В результаті проведеної роботи виявлено 14 часто повторюваних приписів і на їх основі створено уніфіковану рецептуру екстемпоральних очних лікарських форм.
Аналіз обсягу аптечного виготовлення очних лікарських засобів за фармакотерапевтичними групами на різних рівнях надання медичної допомоги та лікування у військових госпіталях показав, що в екстемпоральній рецептурі переважають очні препарати зі вмістом протимікробних, антисептичних та вітамінних речовин (рис. 1). Останні посідають 2 – 3 місце у рецептурі військових аптек (від 12,9% до 16,8%).
Рис. 1. Основні фармакотерапевтичні групи очних екстемпоральних лікарських засобів у військових госпіталях (1 – мідріатики, 2 – протимікробні, 3 – антисептики, 4 – вітамінні, 5 – антиглаукоматозні, 6 – місцеві анестетики, 7 – інші засоби)
З метою відбору до складу вітамінних очних крапель фармакологічно доцільних компонентів нами проаналізовано якісний та кількісний склад відомих вітамінних очних засобів. Отримані результати свідчать, що до складу приписів вітамінних очних лікарських форм найбільш часто входять чотири водорозчинні вітаміни, з яких рибофлавін і кислота аскорбінова застосовуються у 85,3% рецептури, тіаміну хлорид та кислота нікотинова – у 17,6%, а також невітамінні компоненти: глюкоза (55,9%) і калію йодид (29,4%). Крім того, 35,3% приписів очних крапель з вітамінами містять натрію хлорид.
На підставі результатів аналізу асортименту очних лікарських препаратів на фармацевтичному ринку України, вивчення наукових літературних джерел щодо складу приписів очних вітамінних лікарських засобів, уніфікації екстемпоральної рецептури аптек військових госпіталів та з урахуванням фізико-хімічних властивостей лікарських речовин нами було визначено як об’єкти досліджень вітамінні очні краплі зі вмістом рибофлавіну, тіаміну хлориду, кислоти аскорбінової та глюкози у різних співвідношеннях.
Вивчення впливу технологічних чинників з подальшим обґрунтуванням складу лікарських форм проводили з використанням базового припису: рибофлавіну 0,002 г (ДФУ, ст. “Рибофлавін”), тіаміну хлориду 0,002 г (ФС 42-2412-93), кислоти аскорбінової 0,020 г (ФС 42-2668-95), натрію хлориду 0,051 г (ФС 42-2572-95), глюкози 0,200 г (ФС 42У-52-41-95), води очищеної до 10 мл (ФС 42-2619-89).
При розробці методик технологічного контролю вітамінних очних лікарських форм було застосовано модифіковані нами методи фармацевтичного аналізу з урахуванням їх точності, селективності, простоти виконання: УФ-спектрофотометрія, флуориметрія, фото-ко-ло-ри-метрія, рН-метрія, ферментативний метод визначення глюкози, титри-метрич-ні методи. З метою вивчення впливу технологічних чинників на якість очних крапель з вітамінами застосовували метод “прискореного старіння”. При обґрунтуванні номенклатури і норм вітамінних засобів для військових госпіталів використовували метод колективної експертної оцінки. Обчислення експериментальних даних здійснювали з викорис-тан-ням методів математичної статистики на базі програми “Microsoft Excel 97”.
Розділ 3. Обґрунтування складу та вивчення впливу різних технологічних чинників на очні краплі з вітамінами у скляній і полімерній тарах. В ході експерименту вивчався вплив температури, методів хімічної і фізичної стабілізації, режимів стерилізації на стабільність вітамінних очних крапель. Показниками якості були опис, прозорість, значення величини рН, об’єм вмісту контейнера, механічні включення та кількісне визначення, а також зміни оптичної густини в екстремумах світлопоглинання.
З метою вивчення впливу температури очні краплі обробляли за загальноприйнятими варіантами теплової стерилізації: текучою парою при температурі 100 0С протягом 30 хвилин та парою під тиском при температурі 120 0С протягом 8 хвилин. Очні краплі також зберігали у термостаті при 60 0С – максимально допустимій температурі при вивченні стабільності даної лікарської форми методом “прискореного старіння”. При вивченні впливу температури було встановлено, що деструкція лікарських речовин характеризується зміною електронного спектру поглинання на ділянці 224 – 338 нм. Зокрема, спостерігається гіпохромний ефект в максимумі поглинання при 258 нм. Крім того, більш визначеним стає виступ на ділянці 224 – 228 нм і зростає оптична густина в діапазоні довжин хвиль від 294 до 336 нм. Найбільші зміни спектру світопоглинання спостерігались при стерилізації очних крапель парою під тиском.
Для дослідження впливу різних технологічних чинників аналогічній обробці піддавали очні краплі, стабілізовані трилоном Б, газовим захистом із застосуванням вуглекислого газу або азоту, а також трилоном Б у поєднанні з газовим захистом. Для порівняння впливу матеріалу тари окрему серію нестабілізованих очних крапель було розфасовано у поліетиленові флакони. В результаті досліджень встановлено, що найменші зміни спектру світлопоглинання та концентрації кислоти аскорбінової спостерігаються в очних краплях, технологія виготовлення яких передбачає стабілізацію фізичним методом (рис. 2).
Рис. 2. Зміни спектру світлопоглинання вітамінних очних крапель (1 : 50) після зберігання при температурі 60 0С протягом 10 діб
Як видно з рис. 2, застосування трилону Б у концентрації 0,03% забезпечило позитивний ефект тільки у поєднанні з газовим захистом. Такий варіант стабілізації забезпечує сталість оптичних характеристик лікарської форми та збереження найвищих концентрацій кислоти аскорбінової: після стерилізації текучою парою – 99,60,5% від початкової, парою під тиском – 90,41,2, а після зберігання при температурі 60 0С протягом 10 діб – 81,21,0%. У той же час в очних краплях, стабілізованих тільки трилоном Б, процеси руйнування піку оптичної густини при довжині хвилі 258 нм та зменшення концентрації кислоти аскорбінової в ході досліджень перебігали більш інтенсивно у порівнянні з нестабілізованим препаратом (tф tst).
Спектр світлопоглинання очних крапель у поліетиленових флаконах після теплової обробки характеризувався руйнуванням піку при 258 нм з утворенням нових максимумів при 222 та 266 нм, що супроводжувалось повним руйнуванням кислоти аскорбінової та значним зменшенням величини рН – до 2,600,05.
Дослідження впливу середовищ вуглекислого газу та азоту на стабільність очних крапель з вітамінами показало, що до стерилізації, а також після стерилізації текучою парою протягом 30 хвилин різниця у концентрації кислоти аскорбінової при стабілізації вуглекислим газом і азотом є несуттєвою. При посиленій термічній обробці під впливом температури 100 0С протягом 120 хвилин спостерігається більша концентрація для розчину, стабілізованого азотом. В процесі зберігання при температурі 60 0С протягом 7 та 12 діб більш високі концентрації кислоти аскорбінової зберігались для очних крапель, стабілізованих вуглекислим газом, а після 22 діб вищу концентрація кислоти аскорбінової виявлено в лікарській формі, стабілізованій азотом. Аналогічні результати було отримано при дослідженні змін оптичної густини у максимумі світлопоглинання при довжині хвилі 256 нм (рис. 3).
Рис. 3. Вплив газової фази на оптичну густину очних крапель (1 : 50) в процесі зберігання при температурі 60 0С
В результаті порівняльного вивчення ефективності застосування трилону Б у концентраціях 0,02%, 0,03% та 0,05% нами встановлено, що зі збільшенням концентрації трилону Б у лікарській формі зростала інтенсивність деструкції кислоти аскорбінової та руйнування піку оптичної густини при довжині хвилі 258 нм. Оптимальною концентрацією трилону Б в препараті було визнано 0,02%.
З метою з’ясування можливості уведення до складу приписів інших допоміжних речовин нами було досліджено вплив на стабільність очних крапель натрію хлориду, кислоти борної та натрію метабісульфіту.
В ході експериментальних досліджень встановлено, що за наявності натрію хлориду після стерилізації очних крапель спостерігається більш значний гіпохромний ефект при довжині хвилі 258 нм. Концентрація кислоти аскорбінової для очних крапель зі вмістом натрію хлориду змінювалась також більш інтенсивно.
Порівняння впливу натрію хлориду та кислоти борної на стабільність вітамінних очних крапель показало більшу швидкість руйнування кислоти аскорбінової в очних краплях з натрію хлоридом. Отримані результати підтверджуються даними щодо динаміки значень оптичної густини при довжині хвилі 258 нм, що інтенсивніше зменшується для очних крапель зі вмістом натрію хлориду. Проте, поєднання кислоти борної з кислотою аскорбіновою призвело до небажаного зниження величини рН.
Застосування прямого антиоксиданту натрію метабісульфіту забезпечило певний стабілізуючий ефект для кислоти аскорбінової: її концентрація становила 79,11,3%, 60,20,8% та 53,21,4% відповідно після 4, 6 та 10 діб зберігання при температурі 60 0С, що на 21,2%, 13,9% та 11,4% відповідно перевищувало аналогічні показники для нестабілізованої лікарської форми. В той же час, використання стабілізатора призвело до швидкого руйнування тіаміну хлориду, концентрація якого зменшилась на 94% за 4 доби зберігання при температурі 60 0С.
При розробці складу приписів вітамінних очних крапель особливу увагу було приділено вирішенню проблеми хімічної стабільності, важливим фактором забезпечення якої є реакція середовища. Оптимальне значення останньої досягалось за рахунок присутності кислоти аскорбінової або кислоти борної. На кислоту борну також покладалась функція консерванту, а кислоту аскорбінову в одному з приписів застосовували як прямий антиоксидант (у додатковій кількості 50% від зазначеної у приписі концентрації). У приписах без вмісту кислоти борної як антимікробний агент використовувався метиловий ефір п-оксибензойної кислоти (ніпагін), вибір якого було здійснено на підставі аналізу фізико-хімічних і фармакологічних властивостей відомих антимікробних речовин.
Отже, з урахуванням результатів аналізу матеріалів наукових літературних джерел та на підставі даних, отриманих в ході експериментальних випробувань, для подальших досліджень нами було визначено п’ять оптимізованих приписів вітамінних очних крапель
(табл. 1).
Таблиця 1
Склад, умови стабілізації та упакування досліджуваних
вітамінних очних крапель
Компоненти припису, упаковка | Кількість у складі припису, г
1 | 2 | 3 | 4 | 5
Рибофлавін | 0,002 | 0,002 | 0,002 | 0,002 | 0,002
Тіаміну хлорид | - | 0,002 | 0,002 | - | -
Кислота аскорбінова | 0,020 | - | 0,030 | 0,020 | -
Глюкоза безводна | 0,500 | 0,200 | 0,500 | - | 0,200
Натрію хлорид | - | - | - | 0,051 | -
Трилон Б | 0,002 | 0,002 | 0,002 | 0,002 | 0,002
Натрію метабісульфіт | 0,010 | - | - | 0,010 | -
Ніпагін | 0,020 | - | 0,020 | 0,020 | -
Кислота борна | - | 0,190 | - | - | 0,190
Вода очищена | до 10 мл | до 10 мл | до 10 мл | до 10 мл | до 10 мл
Газовий захист | + | - | + | + | -
Скляні флакони під обкатку | + | + | + | - | +
Поліетиленові флакони | + | + | - | + | +
Примітки: “+” – застосовується для даного припису;
“-“ – не застосовується для даного припису.
Розділ 4. Розробка технології та дослідження стабільності очних крапель з вітамінами. За приписами, наведеними в таблиці 1, нами були виготовлені дослідні серії очних крапель, стабільність яких досліджувалась методом “прискореного старіння” та дослідного зберігання за нормальних умов. Для очних крапель у скляній тарі встановлено, що протягом терміну спостереження, еквівалентного приблизно 1 року зберігання при температурі 20 0С, концентрація рибофлавіну залишалась практично незмінною для всіх серій очних крапель і знаходилась в межах 100,124,81% (tф tst).
У лікарських формах, розфасованих у поліетиленові флакони, в ході досліджень зафіксовано незначні зміни концентрації рибофлавіну. Найменші коливання концентрації протягом терміну спостереження виявлено в очних краплях, виготовлених за приписом № 5.
Визначення концентрації глюкози показало її стабільність у кислому середовищі очних крапель, причому у скляній тарі найкращі результати отримано для припису зі вмістом рибофлавіну, кислоти борної та трилону Б. Зі збільшенням концентрації кислоти аскорбінової спостерігалось зростання інтенсивності процесів деструкції глюкози. Так, для припису зі вмістом кислоти аскорбінової 0,002 г/мл знайдено 96,52% – 98,07% від початкової, а з концентрацією 0,003 г/мл – 94,71% – 95,72%. У поліетиленових флаконах спостерігали незначні зміни концентрації глюкози: для очних крапель за приписом № 5 концентрація глюкози утримувалась в межах 97,99% – 103,25%.
В ході експериментальних досліджень було виявлено коливання концентрації тіаміну хлориду протягом терміну зберігання. При поєднанні в лікарській формі кислоти аскорбінової з тіаміну хлоридом зміни концентрації останнього характеризувались певною закономірністю: поступове зменшення з наступним зростанням вище початкових значень.
Значення величини рН змінювалось в ході експерименту в очних краплях у скляній тарі, виготовлених за приписами № 1 та № 5. В обох випадках відбувалось поступове зростання значень величини рН: для препаратів за приписом № 1 на 0,5 – 0,8 одиниць, а за приписом № 5 – на 0,3 – 0,5 одиниць.
В очних краплях у поліетиленових флаконах за наявності у приписі кислоти аскорбінової величина рН зменшувалась вже на початку зберігання на 0,8 – 0,9 одиниць. Величина рН очних крапель за приписом № 2 характеризувалась зменшенням на 0,5 – 0,6 одиниць, а за приписом № 5 по закінченні терміну зберігання залишилась практично на початковому рівні.
В ході досліджень встановлено, що при комплексній стабілізації вітамінних очних крапель в скляній тарі натрію метабісульфітом, трилоном Б та вуглекислим газом сталість концентрації кислоти аскорбінової забезпечується протягом 2 – 3 діб зберігання при температурі 60 0С або протягом 14 – 20 діб при температурі 40 0С, що еквівалентно 1 – 1,5 місяцям при температурі 20 0С. Протягом термінів зберігання, еквівалентних 12 місяцям при температурі 20 0С, концентрація кислоти аскорбінової зменшувалась до 35 – 45% від початкової, в той час як при стабілізації додатковою кількістю кислоти аскорбінової та вуглекислим газом її концентрація зменшилась зі 150% до 98,4% – 107,3%.
На підставі змін концентрації кислоти аскорбінової як найбільш лабільного компоненту нами встановлені кінетичні характеристики очних крапель за приписом № 3: порядок реакції, константа швидкості деструкції, період напіврозкладу та енергія активації. Динаміка змін концентрації кислоти аскорбінової відповідає закономірностям реакції першого порядку.
Експериментальні дані, отримані в ході досліджень, свідчать, що кислота аскорбінова в очних краплях, розфасованих у поліетиленові флакони, повністю руйнується вже на початку зберігання.
Отже, за матеріалами проведених досліджень стабільності очних крапель нами рекомендовано для подальшого вивчення та впровадження у медичну практику приписи № 3 та № 5 у скляній тарі та припис № 5 у полімерній тарі.
Результатом проведених експериментальних досліджень стало наукове обгрунтування процесу виготовлення очних крапель з вітамінами у скляній і полімерній тарах за технологічними схемами виробництва (рис. 4). Особливістю виготовлення вітамінних очних крапель у полімерній тарі є відсутність технологічного процесу “Стерилізація”.
За матеріалами досліджень розроблено тимчасові технологічні регламенти та аналітичну нормативну документацію.
Рис. 4. Технологічна схема виготовлення очних крапель у скляних флаконах
Розділ 5. Нормування вітамінних лікарських засобів для офтальмологічних відділень військових госпіталів. З метою оптимізації забезпечення військових госпіталів вітамінними засобами нами розроблено номенклатуру та норми вітамінних препаратів. В ході досліджень використано метод колективної експертної оцінки.
Для опитування лікарів-офтальмологів була розроблена анкета, яка передбачала подання інформації щодо застосування вітамінних препаратів для лікування 32 нозологічних форм захворювань органу зору. Експерти зазначали середній термін лікування кожного захворювання в умовах військового лікувального закладу, перелік необхідних лікарських препаратів, їх разові дози, кількість прийомів на добу та тривалість застосування. Крім того, подавалась експертна оцінка ефективності, перспективності та безпечності лікарських препаратів. Всього експертами рекомендовані для лікування 25 нозологічних форм захворювань 19 вітамінних препаратів, з яких 7 є ін’єкційними засобами, 7 – препаратами для внутрішнього застосування і 5 – очними засобами.
При обробці результатів анкетування визначалась компетентність експертів з урахуванням їх кваліфікаційного рівня, досвіду роботи за фахом та інших критеріїв. В ході вивчення асортименту вітамінних лікарських засобів застосовували розроблений нами алгоритм послідовності дій:
-
визначення ваги ознак, за якими експерти оцінювали препарати. Вагу кожної ознаки визначали за допомогою метода послідовних порівнянь. Найбільш важливою ознакою з вагою 1,0 було визнано ефективність препарату. Ознакам безпечності і перспективності присвоєно вагу відповідно 0,7 і 0,2;
-
визначення загального переліку вітамінних лікарських препаратів, запропонованих експертами для лікування даної нозологічної форми захворювання;
-
розрахунок експертних оцінок кожного препарату для лікування даної нозологічної форми захворювання з урахуванням ваги ознак;
-
ранжування препаратів за експертними оцінками;
-
з’ясування узгодженості думок експертів щодо переліку препаратів, необхідних для лікування даної нозології. Узгодженість думок експертів з’ясовували шляхом розрахунку коефіцієнта конкордації. З метою перевірки значущості коефіцієнта конкордації застосовували –
критерій;
-
зважування експертних оцінок з урахуванням компетентності експерта. Розраховували середньозважену оцінку для кожного препарату;
-
розрахунок коефіцієнту використання препарату в процесі лікування даної нозологічної форми захворювання;
-
розрахунок підсумкової експертної оцінки препарату для лікування даної нозологічної форми захворювання з урахуванням коефіцієнту використання;
-
формування номенклатури лікарських препаратів для лікування даної нозологічної форми захворювання.
За результатами експертного опитування до номенклатури було відібрано 12 вітамінних препаратів з найбільшими підсумковими оцінками, в тому числі вітамінні очні краплі.
При нормуванні витрати вітамінних препаратів за одиницю показника було обрано 10 ліжок офтальмологічного профілю (показник, що традиційно застосовується в роботі військових лікувальних установ).
Проведення розрахунків здійснювали у наступній послідовності:
-
визначення потреби у вітамінному лікарському препараті на курс лікування, рекомендованої кожним експертом;
-
визначення середньозваженої потреби на курс лікування з урахуванням компетентності експертів;
-
встановлення коефіцієнту призначення вітамінного лікарського препарату при кожній нозологічній формі захворювання;
-
розрахунок норми витрати вітамінного лікарського засобу.
Норму витрати вітамінного лікарського засобу на 10 ліжок офтальмологічного профілю Ні вираховували за формулою:
де: Пс – середньозважена потреба вітамінного препарату на курс лікування при конкретній нозологічній формі захворювання;
Зс – середньорічна величина захворюваності по кожній нозології;
Кп – коефіцієнт призначення вітамінного препарату при нозологічній формі захворювання;
Л – кількість спеціалізованих ліжок офтальмологічного профілю за штатом типового базового (гарнізонного) військового госпіталю.
В результаті проведених розрахунків було розроблено норми постачання вітамінних препаратів в офтальмологічних відділеннях базових та гарнізонних військових госпіталів.
ВИСНОВКИ
1.
У дисертації наведено наукове вирішення проблеми розробки складу, технології та методів стабілізації очних крапель з вітамінами у скляній і полімерній тарах, а також нормування вітамінних лікарських засобів для офтальмологічних підрозділів військових госпіталів медичної служби Збройних Сил України.
2.
В результаті маркетингового дослідження вітчизняного ринку офтальмологічних препаратів встановлено, що їх номенклатура на 19,5% представлена вітчизняними препаратами. Наявний асортимент очних засобів характеризується відсутністю вітамінних препаратів вітчизняного виробництва.
3.
Вивчено та уніфіковано екстемпоральну рецептуру очних лікарських засобів у військових лікувальних закладах. Показано, що очні краплі з вітамінами посідають 2 – 3 місце за обсягом виготовлення серед очних лікарських форм у військових аптеках, що становить від 12,9 до 16,8% для аптек військових госпіталів різного рівня надання медичної допомоги. Відпрацьований перелік уніфікованих приписів налічує 14 очних лікарських засобів.
4.
На підставі результатів аналізу даних щодо якісного та кількісного складу сучасних вітамінних очних лікарських форм встановлено доцільність введення до складу очних крапель рибофлавіну і кислоти аскорбінової, використання яких передбачено у 85,3% приписів, а також глюкози та тіаміну хлориду (відповідно у 55,9% та 17,6% приписів).
5.
Встановлено, що вплив підвищеної температури на вітамінні очні краплі супроводжується змінами електронного спектру поглинання на ділянці 224 – 338 нм: спостерігається гіпохромний ефект у максимумі поглинання при довжині хвилі 258 нм. Порівняння режимів стерилізації при температурі 120 0С протягом 8 хвилин та при 100 0С 30 хвилин показало доцільність застосування останнього. За наявності натрію хлориду у вітамінних очних краплях посилюється гіпохромний ефект при довжині хвилі 258 нм і зростає інтенсивність змін концентрації кислоти аскорбінової.
6.
Виявлено, що комплексна стабілізація натрію метабісульфітом, трилоном Б та вуглекислим газом забезпечує стійкість кислоти аскорбінової в очних краплях протягом терміну дослідного зберігання, еквівалентного 1 – 1,5 місяця зберігання при температурі 20 0С, а стабілізація додатковою кількістю кислоти аскорбінової та вуглекислим газом – протягом 12 місяців.
7.
В результаті вивчення застосування вуглекислого газу та азоту для стабілізації вітамінних очних крапель доведено високу ефективність обох газів. Встановлено відмінність динаміки змін показників якості очних крапель при застосуванні вуглекислого газу та азоту.
8.
Виявлено, що флакони поліетиленові (ТУУ 64-00481198.005-95) придатні для упакування вітамінних очних крапель без вмісту кислоти аскорбінової. Кислота аскорбінова у складі очних крапель при упакуванні їх в дані флакони піддається швидким деструктивним процесам навіть за умови комплексної стабілізації.
9.
Експериментально обґрунтовано оптимальний склад активних компонентів, допоміжних речовин, умови газового захисту вітамінних очних крапель у скляній і полімерній тарах. Встановлено, що деструкція кислоти аскорбінової відповідає закономірностям реакції першого порядку. В ході проведених експериментальних досліджень розроблено стабільні лікарські форми у скляній і полімерній тарах.
10.
На основі отриманих експериментальних даних обґрунтовано технологію вітамінних очних крапель у скляній та полімерній тарах, розроблено технологічні схеми їх виробництва.
11.
З використанням нормативно-експертного методу прогнозування потреби військових госпіталів у вітамінних засобах розроблено науково обґрунтовані номенклатуру і норми вітамінних препаратів для потреб офтальмологічних підрозділів військових госпіталів.
СПИСОК
ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ
1.
Трохимчук В.В., Голуб А.Г. Очні лікарські засоби на фармацевтичному ринку України // Ліки України. – 2000. – № 1 – 2. – С. 13 – 15. Особистий внесок автора: формування інформаційного масиву щодо асортименту очних засобів на фармацевтичному ринку України, аналіз, систематизація та узагальнення отриманої інформації.
2.
Трохимчук В.В., Коритнюк Р.С., Голуб А.Г. Проблема стабільності в технології очних крапель з вітамінами // Фармац. журн. – 2000. – № 6. – С. 32 – 36. Особистий внесок автора: вивчення проблеми, аналіз та узагальнення даних наукових джерел.
3.
Вплив технологічних факторів на якість вітамінних очних крапель / А.Г. Голуб, В.В. Трохимчук, Р.С. Коритнюк, Н.І. Хомутецька // Фармац. журн. – 2001. – № 2. – С. 71 – 75. Особистий внесок автора: планування, організація та виконання експерименту, проведення статистичних розрахунків, аналіз та узагальнення отриманих результатів.
4.
Голуб А.Г., Коритнюк Р.С., Гульпа В.С. Обгрунтування складу стабільних очних крапель з вітамінами // Зб. наук. праць співробітників КМАПО ім. П.Л. Шупика. – К., 2001. – Вип. 10, Кн. 1. – С. 456 – 462. Особистий внесок автора: аналіз та узагальнення даних наукових джерел, планування, організація та виконання експерименту, проведення статистичних розрахунків, аналіз та узагальнення отриманих результатів
5.
Голуб А.Г. Аналіз сучасного асортименту вітамінних лікарських засобів для офтальмології з використанням методу колективної експертної оцінки // Зб. наук. праць співробітників КМАПО ім. П.Л. Шупика. – К., 2001. – Вип. 10, Кн. 3. – С. 1001 – 1007. Особистий внесок автора: розробка методики опрацювання експертної інформації та анкети для лікарів-офтальмологів, організація експертного опитування, аналіз та узагальнення отриманих даних, обґрунтування номенклатури та норм вітамінних препаратів для офтальмологічних підрозділів військових госпіталів.
6.
Касьяненко В.В., Голуб А.Г., Зарубич О.Г. Основні методичні підходи щодо прогнозування споживання лікарських засобів // Зб. наук. праць Української військово-медичної академії “Проблеми військової охорони здоров’я”. – К., 1999. – Вип. 5. – С. 523 – 526. Особистий внесок автора: вивчення проблеми, аналіз та узагальнення даних наукових джерел.
7.
Голуб А.Г., Коритнюк Р.С., Хомутецька Н.І. Натрію хлорид як засіб ізотонування в технології вітамінних очних крапель // Зб. наук. праць Української військово-медичної академії “Проблеми військової охорони здоров’я”. – К., 2000. – Вип. 6. – С. 46 – 52. Особистий внесок автора: планування, організація та виконання експерименту, проведення статистичних розрахунків, аналіз та узагальнення отриманих результатів.
8.
Голуб А.Г., Губенко В.В. Вивчення варіантів стабілізації кислоти аскорбінової у вітамінних очних краплях // Зб. наук. праць Української військово-медичної академії “Проблеми військової охорони здоров’я”. – К., 2002. – Вип. 9. – С. 311 – 317. Особистий внесок автора: аналіз та узагальнення даних наукових джерел, планування, організація та виконання експерименту, проведення статистичних розрахунків, аналіз отриманих результатів.
9.
Сирота П.С., Трохимчук В.В., Голуб А.Г. Визначення перелі-ку лікарських засобів для базових військових госпіталів // Матеріали V нац. з’їзду фармацевтів України “Досягнення сучасної фармації та перспективи її розвитку у новому тисячолітті”. – Харків, 1999. – С. 776. Особистий внесок автора: розробка анкет для військових лікарів, організація експертного опитування фахівців, аналіз анкетних даних, підготовка тез доповіді.
Голуб А.Г. Розробка науково обґрунтованої технології очних крапель з вітамінами для потреб військової медицини. – Рукопис.
Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата фармацевтичних наук за спеціальністю 15.00.01 – технологія ліків та організація фарма-цев-тич-ної справи. – Київська медична академія післядипломної освіти ім.
П.Л. Шупика МОЗ України, Київ, 2002.
Дисертацію присвячено розробці технології очних крапель з вітамінами у скляній і полімерній тарах та їх нормуванню для потреб офтальмологічних клінік і відділень військових госпіталів. Проведено маркетингове дослідження вітчизняного ринку офтальмологічних препаратів, вивчено та уніфіковано рецептуру очних засобів в аптеках військових лікувальних установ. Розроблено склад і технологію виготовлення, методи стабілізації та контролю якості вітамінних очних крапель в скляній та поліетиленовій тарах. Вивчено вплив технологічних чинників на якість вітамінних очних крапель, досліджено кінетику розкладу кислоти аскорбінової в процесі зберігання. Обґрунтовано номенклатуру і норми вітамінних лікарських засобів для військових госпіталів медичної служби Збройних Сил України.
Ключові слова: технологія очних крапель, вітаміни, екстемпоральна рецептура, нормування.
Голуб А.Г. Разработка научно обоснованной технологии глазных капель с витаминами для потребностей военной медицины. – Рукопись.
Диссертация на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук по специальности 15.00.01 – технология лекарств и
