НАЦІОНАЛЬНА АКАДЕМІЯ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ ОРГАНІЧНОЇ ХІМІЇ

ІВОНІН

Сергій Павлович

УДК 547. 241'753+ 547.241'759+547.241'779

Електрофільне фосфорилювання ?-електронозбагачених

гетероциклів та їх аналогів

02.00.03 – органічна хімія

02.00.08 – хімія елементоорганічних сполук

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора хімічних наук

Київ-2002

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Дніпропетровському національному університеті

Міністерства освіти і науки України.

Науковий консультант:

доктор хімічних наук, професор

ПІНЧУК Олександр Михайлович,

завідувач відділу Інституту

органічної хімії НАН України

Офіційні опоненти:

заслужений діяч науки Росії,

доктор хімічних наук, професор

МОСКВА Віктор Володимирович,

Хіміко-технологічний інститут

ім. Д.І.Менделєєва (м. Москва)

доктор хімічних наук, професор

ДРАЧ Борис Сергійович,

завідувач відділу Інституту

біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України

доктор хімічних наук, професор

МАРКОВ Віктор Іванович,

завідувач кафедри Українського державного

хіміко-технологічного університету

(м.Дніпропетровськ)

Провідна установа:

Інститут фізико-органічної хімії та вуглехімії ім. Литвиненка

НАН України (м. Донецьк).

Захист відбудеться 17.10.2002 р. в 14 год. на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.217.01 при Інституті органічної хімії НАН України (02094, Київ-94, вул. Мурманська, 5).

З дисертацією можна ознайомитись у науковій бібліотеці Інституту органічної хімії НАН України.

Автореферат розісланий 16.09.2002 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради

доктор хімічних наук, професор Фещенко Н.Г.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Інтенсивний розвиток хімії С-фосфорильованих п'ятичленних гетероциклів розпочався з середини 50-х років минулого століття, що пов'язано з виявленням серед них речовин з високою біологічною активністю, а також яскраво вираженими комплексоутворюючими і каталітичними властивостями. Наприклад, використанню трис(2-фурил)фосфіну як ліганда в гомогенному металокомплексному каталізі присвячений огляд в Chemical Review, опублікований у 2000 році. В останні роки значна увага також приділяється застосуванню оптично активних біс(дифенілфосфіно)-3,3'-бітіофенів та 2,2'-бііндолів в стереоселективному гомогенному каталізі.

На даний час відомі такі основні методи синтезу С-фосфорильованих п'ятичленних гетероциклів: гетероциклізація С-фосфорильованих ациклічних сполук; реакція металоорганічних похідних гетероциклів з галогенідами фосфору; електрофільне фосфорилювання гетероциклів галогенідами тривалентного фосфору в основних середовищах. Застосування останнього методу до p-електронозбагачених гетероциклів (фурану, тіофену та піролу) розпочалось з кінця 90-х років (А.О.Толмачов, С.П.Івонін та О.М.Пінчук, Heteroatom Chem., 1995, Vol. 6, P. 407-412, канд. дис. Івоніна С.П.(1991р.), докт. дис. Толмачова А.О.(1996р.)). Було показано, що тригалогеніди фосфору в основних середовищах є зручними реагентами для створення зв'язку Het-Р. Перевага цієї реакції перед двома іншими полягає в тому, що тільки за її допомогою вдається синтезувати гетерилгалогенофосфіни – ключові вихідні реагенти для одержання різноманітних похідних фосфорильованих гетероциклів. Відзначаючи піонерський характер цих робіт, в той же час необхідно підкреслити, що в них не висвітлені ті важливі проблеми, рішення яких дозволило б визначити межі застосування цієї реакції та розробити на її основі загальний метод синтезу С-фосфорильованих ?-електронозбагачених гетероциклів. Саме тому, актуальність систематичного дослідження реакції фосфорилювання ?-електронозбагачених гетероциклів та їх аналогів і розробка препаративних методів синтезу гетерилдигалогенфосфінів не викликає сумніву.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами та темами. Робота виконувалася в рамках наукових тем кафедри органічної хімії Дніпропетровського Національного університету (№№ держєрестрації 0198U0003760 та 0101U001529).

Мета і завдання дослідження. Основна мета роботи полягала в розробці загальних препаративних методів одержання фосфорильованих похідних ?-електронозбагачених гетероциклів та вивченню властивостей гетерилфосфінів.

Для досягнення цієї мети треба було розв'язати наступні завдання:

1) вивчити залежність регіоселективності перебігу реакції електрофільного фосфорилювання від природи замісників в гетероциклі та природи роз-чинника;

2) з'ясувати роль піридину як розчинника в прискоренні реакції;

3) показати можливість фосфорилювання функціональнозаміщених гетеро-циклів із застосуванням захисних груп;

4) знайти закономірності реакції фосфорилювання бензогомологів p-електронозбагачених гетероциклів (індолу і карбазолу) та їх циклічних (феназину, фентіазину, феноксазину) і відкритоланцюгових (діарил- та три-ариламінів) аналогів;

5) визначити можливість синтезу нових фосфоровмісних конденсованих гетероциклічних систем фосфорилюванням заміщених гетероциклів.

Наукова новизна одержаних результатів.

В результаті систематичного вивчення реакції електрофільного фосфорилювання в ряду p-електронозбагачених гетероциклів та їх аналогів розроблені препаративні методи синтезу галогено-, дигалогено- та третинних фосфінів гетероциклічного ряду – ключових сполук в синтезі нових фосфороорганічних сполук.

Вперше вивчено вплив електронної природи замісників в p-електронозбагачених гетероциклах на напрямок і регіоселективність реакції електрофільного фосфори-лювання.

Показано, що 4-діалкіламінопіридини є ефективними каталізаторами в реакції електрофільного фосфорилювання.

Відкрита кислотно-каталізована ?,в-міграція дибромофосфіногрупи в N-алкіл(арил)піроліл-2-дибромофосфінах.

Розроблений новий підхід до синтезу С-фосфорильованих форміл- і аміно-похідних p-електронозбагачених гетероциклів з використанням диметилгідразонної та диметилформамідинової захисних груп. Показано, що вказаним захисним групам притаманний значний електронодонорний ефект по відношенню до p-електроно-збагачених гетероциклів.

Знайдено, що гетероциклічні системи: феназин, феноксазин, фентіазин, дібензоазепін, до складу яких входить дифеніламінний фрагмент, менш активні в реакції електрофільного фосфорилювання, ніж дифеніламін, що пов'язано з обме-женим спряженням неподіленої електронної пари азоту з фенільними ядрами. Знайдено, що фосфорилювання фентіазину трихлоридом фосфору легко проходить в присутності трихлориду заліза як каталізатора.

Встановлено, що фосфорилювання N-метилфенілнафтиламінів в першу чергу спрямовується в положення 4 фенільного замісника. Ця закономірність зберігається також для інших реакцій електрофільного заміщення цих сполук (бромування, азосполучення, формілювання, нітрозування).

Розроблені зручні, препаративні методи синтезу нових типів трициклічних конденсованих моно- і бісфосфоровмісних гетероциклічних систем – 1,2,3-піроліл(індоліл)діазафосфоринів, піролілфосфінінів і 1,4-піроліл(фурил) дифосфінінів.

Практичне значення одержаних результатів полягає в розробці препаративного методу синтезу гетерилдигалогенофосфінів, дигетерилгалогенофосфінів та третинних фосфінів – ключових сполук для одержання потенційно біологічно активних речовин, каталізаторів металокомплексного каталізу та комплексонів.

Особистий внесок автора є визначальним на всіх етапах дослідження і полягає

в загальній постановці проблеми та обґрунтуванні завдання, у виборі об'єктів

дослідження, самостійній розробці методів експерименту, аналізі, інтерпретації та

узагальненні експериментальних даних, отриманих як самостійно, так і у

співавторстві з іншими дослідниками.

Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертаційної роботи доповіда-

лись на XIV Міжнародній конференціїї з хімії фосфору (Цинцінаті, США, 1998),

XII Міжнародній конференціїї з хімії сполук фосфору (Київ, 1999), XVI – ХІХ

Українських конференціях з органічної хімії. (Тернопіль, 1992р.; Харків, 1998р.;

Дніпропетровськ, 1998р.; Львів, 2001р.)

Публікації. Основний зміст дисертаційної роботи відображений в 37 наукових статтях ( з них 4 – монографічні, в тому числі одна оглядова) та тезах 20 доповідей.

Структура та обсяг дисертації. Дисертаційна робота складається із вступу, шести розділів, висновків та списку літературних джерел.

У першому розділі наведено огляд літератури, що стосується фосфорильованих в ядрі піролів та їх бензогомологів. У другому розділі розглянуто С-фосфорилювання N-алкіл(арил-)піролів та фосфоротропну міграцію в N-алкіл(арил-)піроліл-2-дибромфосфінах. У третьому розділі узагальнені результати фосфорилювання бензогомологів піролу та їх гетероаналогів, а також використання каталізаторів-нуклеофілів в реакціі електрофільного фосфорилювання згаданих вище сполук. Застосування захисних груп у синтезі функціональнозаміщених гетероциклів розглянуто у четвертому розділі, а в п'ятому – проаналізовано значення електрофільного фосфорилювання в синтезі гетероконденсованих фосфоровмісних систем. Нарешті в останньому, шостому, розділі наведені методики експерименту. Робота містить схем, таблиць та рисунків. Повний обсяг роботи – сторінок машинопису, з яких сторінок займають допоміжні матеріали.

ОСНОВНІ РЕЗУЛЬТАТИ РОБОТИ

1.Фосфорилювання N-(алкіл, арил)піролів

Вперше фосфорилювання p-електронозбагачених гетероциклів трибромідом фосфору на прикладі N-заміщених похідних піролу, фурану та тіофену було проведено в 1995 р. (див.А.О.Толмачов, С.П.Івонін та О.М.Пінчук, Heteroatom Chem., 1995, Vol. 6, P. 407-412). При цьому показано, що N-метилпірол фосфорилюється трибромідом фосфору в бензолі в присутності триетиламіну регіоселективно в положення 2 гетероциклу, тоді як N-фенілпірол в аналогічних умовах утворює суміш 2- і 3-заміщенних ізомерів у співвідношенні 1:1.

Нами знайдено, що фосфорилювання N-арилпіролів (1-5) трибромідом фосфору в полярних розчинниках (дихлорметан, ацетонітрил) проходить регіоселективно в положення 2 піролу з утворенням відповідних піролілдибромофосфінів (6-10).

Як видно з табл. 1, швидкість реакції фосфорилювання збільшується з посиленням електронодонорних властивостей замісника в арильному залишку.

Таблиця 1

Час основного перебігу реакції фосфорилювання N-арилпіролів (глибина

конверсії >95%)* при 20 оС за даними спектрів ЯМР 31Р

R Розчинник Час основного перебігу реакції

OEt CH2Cl2 20 хв

Me CH2Cl2 2 год

H CH2Cl2 8 год

Br CH2Cl2 24 год

NO2 Py 170 год

*Тут і далі використані стандартні умови проведення фосфорилювання: молярне співвідношення реагентів 1:1, концентрація кожного з них 1М.

Аналогічна залежність спостерігається і в ацетонітрилі. Слід зазначити, що N-арилпіроли менш активні в реакції фосфорилювання, ніж N-метилпірол, що пов'язано з електроноакцепторним впливом арильного залишку. Висока регіоселективність фосфорилювання N-арилпіролів в полярних розчинниках, на наш погляд, пов'язана із зниженням бар'єру обертання арильного та пірольного кілець одне відносно іншого. Квантовохімічні розрахунки, зроблені нами за напівемпіричним методом РМ 3 показують, що близьке до ортогонального розташування кілець повинно приводити до селективного електрофільного заміщення в a-положення гетероциклу.

Нами вперше вивчено вплив електронної природи замісників у пірольному кільці на регіоселективність реакції фосфорилювання. Введення донорних замісників у пірольне ядро N-арилпіролів полегшує реакцію фосфорилювання. Так, фосфори-лювання 2,5-диметил-1-(п-толіл)піролу (11) можна здійснити не тільки за допомогою триброміду фосфору , але і менш активного трихлориду фосфору, що приводить до відповідних дигалогенофосфінів (12, 13). При взаємодії субстрату (11) з трибромідом фосфору у мольному співвідношенні 2:1 в піридині утворюється заміщений дипіролілбромофосфін (14).

Ввести до атома фосфору три пірольних залишки нам не вдалось, що пояснюється, ймовірно, просторовими затрудненнями. Фосфорилювання субстрату (11) менш активними фосфорилюючими реагентами – фенілдибромофосфіном або дифеніл-бромофосфіном - приводить до утворення заміщеного дипіролілфенілфосфіну (15) або піролілдифенілфосфіну (16).

Значний інтерес в синтетичному плані представляють похідні піролу з двома або більше дигалогенофосфіногрупами в циклі. Ми вперше синтезували сполуку такого типу за схемою:

Однак з'ясувалось, що фосфорилювання N-метил- або N-(п-толіл)піролів надлиш-ком трибромистого фосфору не є цілком спрямованим процесом, бо утворюється суміш трьох ізомерних бісдибромофосфінів.

При наявності в ядрі N-заміщеного піролу фосфоровмісного замісника з тетракоординованим атомом фосфору, останній, як електроноакцепторний замісник середньої сили, орієнтує фосфорилювання в мета-положення. Так, взаємодія

2-фосфорильованих піролів (18) з трибромідом фосфору проходить за участю положення 4 гетероциклу з утворенням відповідних дибромофосфінів (19); тоді як фосфорилювання 3-фосфорильованих піролів (20) здійснюється в положення 5 гетероциклу з утворенням відповідних дибромофосфінів (21).

Електроноакцепторні замісники в б- та в-положеннях пірольного кільця істотно знижують швидкість фосфорилювання, хоча помітним залишається також вплив електронної природи замісників біля атома азоту (див. табл. 2).

Таблиця 2

Час основного перебігу реакції фосфорилювання субстратів 18а-с та 20а-с

(Py, 20 оС) за даними спектрів ЯМР 31Р та хімічні зсуви дибромфосфіногрупи

у синтезованих сполуках

№ сполуки R Час dP(м.ч.)

19а Me 3 доби 145.7

19в 4-EtOC6H4 1 тиждень 147.7

19с 4-MeC6H4 2 тижні 148.1

21а Me 3 доби 108.9

21в 4-EtOC6H4 1 тиждень 110.0

21с 4-MeC6H4 2 тижні 114.5

Для сполук типу (19) та (21) показовою є відмінність в спектрах ЯМР 31Р сигналів дибромофосфіногрупи в a-положенні (108-114 м.ч.) і b-положенні (145-148 м.ч.). Ця відмінність в подальшому була використана для оцінки регіоселективності фосфорилювання в піролах.

Встановлені закономірності при фосфорилюванні N-метил- та N-арилпіролів зберігаються і при переході до систем більш складної будови. Так, фосфорилювання трис(1-метилпіроліл-2)фосфіноксиду (22) трибромідом фосфору в піридині протікає в положення 4 з утворенням відповідного трисфосфорильованого фосфіноксиду (23).

На відміну від тетракоординованого атома фосфору, менш електроноакцепторний трикоординований атом фосфору спрямовує реакцію фосфорилювання третинного фосфіну (24) в положення 5 гетероциклу з утворенням сполуки (25). Слід відзначити, що утворення продуктів фосфорилювання за участю положення 4 не зафіксоване навіть спектральними методами.

2. a, b-Міграція дибромофосфіногрупи в N-заміщених

піроліл-2-дибромофосфінах

Нами вперше знайдена фосфоротропна б,в-міграція для 2-фосфорильованих піролів, в якій із ряду фосфоровмісних замісників (PBr2, PCl2, PPh2, P(O)Ph2) бере участь тільки дибромофосфіногрупа. Аналітично чисті 1-арилпіроліл-2-дибромофосфіни (6-10) в дихлорметані при 20 °С за відсутністю каталізаторів не ізомеризуються і витримування їх розчинів протягом 1 місяця, судячи із спектрів ЯМР 31Р, не приводить до утворення 3-ізомерів. Однак, додавання до розчинів субстратів (6, 7) в дихлорметані при 20 °С одного еквівалента гідроброміду піридину приводить до їх кількісної ізомеризації за схемою:

На швидкість ізомеризації суттєво впливає як природа замісника в бензольному ядрі, так і основність середовища. Так, швидкість міграції дибромофосфіногрупи збільшується з посиленням електронодонорних властивостей замісника в арильному фрагменті: R=Ме(2 тижні), R=ОЕt(1 тиждень) . У випадку субстратів (8, 9) (R=H; Br) міграція йде настільки повільно, що вона втрачає синтетичну цінність. Так, за 2 місяці, судячи із спектрів ЯМР 31Р, цей процес проходить менше ніж на 5 %.

Заміна гідроброміду піридину гідробромідом триетиламіну в реакційній суміші також приводить до суттєвого зниження швидкості ізомеризації.

При переході від арильних замісників біля атома азоту піролу до більш донор-ного метильного залишка, швидкість ізомеризації суттєво збільшується.

Перегрупування (28)®(29) відбувається при кімнатній температурі в дихлорметані за 5 годин. На відміну від N-арилпіроліл-2-дибромофосфінів, їх N-метильний аналог (28) не був виділений в аналітично чистому вигляді і можна допустити, що він ізомеризується навіть під дією каталітичних домішок гідроброміду піридину.

Всі згадані вище факти дозволяють нам зробити висновок, що перегрупування відбувається під дією гідроброміду піридину за наступною схемою:

Ймовірно, кінетично контрольований 2-фосфорильований ізомер внаслідок лабільності С-Р зв'язку під дією бромоводню знаходиться в реакційній суміші в рівновазі з піролом та трибромідом фосфору. Швидкість утворення 3-фосфорильованого ізомеру суттєво нижча ніж 2-фосфорильованого ізомеру , однак перший термодинамічно більш стабільний і накопичується в реакційній суміші.

Для підтвердження такої схеми розчини ізомерних дибромофосфінів (6) і (26) в дихлорметані насичувались безводним бромоводнем при 20 °С. В першому випадку в спектрах ЯМР 31Р спостерігається зникнення сигналу ?-дибромофосфіну (6)

(dР = 126.0 м.ч.) і поява сигналу триброміду фосфору (dР = 228.3 м.ч.). ?-Дибромо-фосфін (26) в цих умовах стабільний.

Підтвердженням перебігу ізомеризації за міжмолекулярним механізмом є також результат фосфорилювання 1,2-диметилпіролу (30) трибромідом фосфору в дихлорметані: на першій стадії відбувається утворення ?-дибромофосфіну (31), який при витримуванні в дихлорметані дає ізомери (32) і (33) у співвідношенні 1:1.

Таким чином, після протонування a-вуглецевого атома в субстраті (31) і розриву С-Р зв'язку, трибромід фосфору, що утворився, атакує приблизно еквівалентні ?-вуглецеві атоми 1,2-диметилпіролу.

3. Фосфорилювання бензогомологів піролу та їх аналогів

Відомо, що бензогомологи піролу – індол та карбазол – менш активні в реакціях електрофільного заміщення, ніж пірол, що пояснюється електроноакцепторним впливом арильних залишків.

Нами знайдено, що індол в реакції електрофільного фосфорилювання за активністю не поступається N-метилпіролу. Так, N-метиліндол взаємодіє не тільки з трибромідом, але і з менш реакційноздатним трихлоридом фосфору. В залежності від співвідношення реагентів та умов протікання реакції до одного атома фосфору можна ввести один, два або три індольних залишки з утворенням відповідних дигалогенофосфінів (34, 35), бромофосфіну (36) або третинного фосфіну (37).

Слід зазначити, що продукти фосфорилювання бензольного ядра індолу нами не зафіксовані. Цей напрямок реакції реалізується при фосфорилюванні карбазолу, який взаємодіє з трибромідом фосфору в піридині тільки при тривалому кип'ятінні реакційної суміші за схемою:

Введення містка Х в молекулу карбазолу суттєво збільшує активність гетероциклічних субстратів (39-42) в реакції електрофільного фосфорилювання. Встановлено, що 5,10-диметил-5,10-дигідрофеназин, його карбо- і гетероаналоги (39-42) вступають в реакцію фосфорилювання трибромідом фосфору в піридині при співвідношенні реагентів 1:1 з утворенням відповідних дибромофосфінів (43-46).

Як видно з табл. 3, найбільш активною гетероциклічною системою в реакції електрофільного фосфорилювання є феназин. Заміна одного з атомів азоту в молекулі феназину на атом кисню приводить до суттєвого зниження швидкості фосфорилювання, а фентіазин десульфурується трибромідом фосфору.

Таблиця 3

Час та умови основного перебігу фосфорилювання сполук 39-42 в піридині

за даними спектрів ЯМР 31Р

NMe CH2-CH2 O S

Час при 20 оС (год) 12 140 340 1 рік*

Час при 115 оС (год) – 6 12 Змінюється напрямок реакції

* Глибина конверсії 25%, співвідношення реагентів 1:3

Найнижчу активність N-метилфентіазину в реакції електрофільного фосфо-рилювання, на нашу думку, можна пояснити тим, що первинна атака триброміду фосфору спрямовується на атом сірки, який має підвищену нуклеофільність. На підтвердження цього припущення взаємодією N-метилфентіазину з трибромідом фосфору в бензолі був одержаний відповідний комплекс (47), будову якого було встановлено за допомогою спектрів ЯМР 1Н та 31Р.

Фосфорилювання субстрату (42) нам вдалось здійснити з високим виходом трихлоридом фосфору в присутності каталітичних кількостей хлориду заліза (III), при цьому комплексоутворення за участю атома сірки не спостерігалось.

Нами також було досліджено фосфорилювання сполук (39-41) надлишком триброміду фосфору. Знайдено, що при взаємодії сполук (39-41) з надлишком триброміду фосфору в киплячому піридині утворюються продукти подвійного фосфорилювання (48-50).

Як видно з табл. 4, найбільш активною гетероциклічною системою в реакції бісфосфорилювання, як і у випадку монофосфорилювання, є 5,10-диметил-5,10-ди-гідрофеназин (40). Зазначимо, що фосфорилювання останнього проходить регіоселективно під впливом неподілених електроних пар двох атомів азоту.

Таблиця 4

Час основного перебігу фосфорилювання сполук 39-41 в піридині

при 115 оС за даними спектрів ЯМР 31Р

N-Me (40) CH2-CH2 (39) O (41)

Час (год) 36 48 140

Успішне фосфорилювання карбазолу та його гетероаналогів дозволило нам висловити припущення, що їх відкритоланцюгові аналоги – діариламіни – теж будуть активні в реакції з трибромідом фосфору. Нами знайдено, що діариламіни більш активні в реакції електрофільного фосфорилювання, ніж феназин. Так, N-метилдифеніламін (51) і N-метилфенілнафтиламіни (52, 53) взаємодіють з трибромідом фосфору в піридині при 20 °С за схемою:

Реакція проходить регіоселективно в положення 4 бензольного кільця.

Дуже цікавим виявився той факт, що фосфорилювання N-метилфенілнафтил-амінів (52, 53) проходить в пара-положення бензольного ядра, не зачіпаючи нафтильних залишків, що підтверджується даними ЯМР 1Н и 31Р спектрів. Нами встановлено, що ця закономірність є загальною для реакцій електрофільного заміщення в сполуках (52, 53) (формілювання, бромування, азосполучення, нітрозування).

Це явище може бути пояснене відсутністю в сполуках (52, 53) спряження неподіленої електронної пари азоту з нафталіновим ядром. На підтвердження цього припущення нами був здійснений розрахунок молекул N-метил-N-феніл-a-нафтиламіну та N-метил-N-феніл-b-нафтиламіну за методом РМ 3. Результати розрахунків показують, що спряження неподіленої електронної пари азоту з нафталіновим ядром дійсно відсутнє.

Як і у випадку циклічних аналогів, обробка діариламінів (51, 52) надлишком триброміду фосфору приводить до утворенння з високими виходами відповідних бісдибромофосфінів (57, 58).

Проте, здійснити подвійне фосфорилювання N-метил-N-феніл-b-нафтиламіну нам не вдалось. Цей факт, ймовірно, можна пояснити стеричними перешкодами для атаки фосфорилюючим агентом положення 1 нафталінового фрагмента. Слід відзначити, що вводити два атоми фосфору в молекулу діариламінів (51, 52) можна як одностадійно, так і послідовно.

Порівнюючи активність діариламінів і споріднених гетероциклічних систем в реакції електрофільного фосфорилювання, можна дійти висновку, що введення місткового гетероатома в молекулу метилдифеніламіну приводить до зниження реакційної здатності відповідних гетероциклічних систем, що може бути пояснено обмеженою можливістю спряження неподіленої пари електронів атома азоту з p-системою ароматичного фрагмента.

На підтвердження цього припущення нами здійснений розрахунок за методом РМ 3 енергій утворення s-комплексів наведеними вище сполуками при протонуванні. Дійсно, знайдений експериментально ряд активності цих гетероциклів в реакції фосфорилювання добре корелюється з даними, одержаними в результаті квантово-хімічних розрахунків.

4. Нуклеофільний каталіз в реакції електрофільного фосфорилювання

В результаті проведених досліджень нами встановлено, що трибромід фосфору в середовищі піридину є більш активним С-фосфорилюючим реагентом для p-електронозбагачених гетероциклів і ароматичних систем, ніж в бензолі. Наприклад, фосфорилювання карбазолу, феноксазину і діариламінів трибромідом фосфору можна провести лише в середовищі піридину, а в бензолі реакція не йде. Цей факт дозволяє припустити, що в середовищі піридину реалізується нуклеофільний каталіз і фосфорилюючим реагентом є комплекс піридину та триброміду фосфору, що узгоджується з даними спектрів ЯМР 31Р.

На підставі великої кількості дослідів з С-фосфорилювання ароматичних і гетероциклічних сполук в піридині галогенідами тривалентного фосфору, для останніх на якісному рівні встановлено наступний ряд активності:

PBr3 > Ph2PBr PCl3 > Ph2PCl

Для пояснення цієї закономірності нами проведені розрахунки енергій утворення комплексів піридину з тригалогенідами і дифенілгалогенідами фосфору та розподіл зарядів в системі за методом РМ 3. Результати розрахунків показують, що посилення фосфорилюючої здатності галогенідів тривалентного фосфору в піридині обумовлене збільшенням позитивного заряду на атомі фосфору.

Більш активним каталізатором-нуклеофілом, ніж піридин, в реакції фосфори-лювання є 4-диметиламінопіридин (ДМАП), що дозволило здійснити синтез відповідних дибромофосфінів (43, 54, 61) в дихлорметані з високими виходами (див. табл. 5).

Таблиця 5

Час основного перебігу реакціі отримання сполук 43, 54, 61 в різних умовах та вихід продуктів за даними спектрів ЯМР 31Р

Сполука 43 54 61

Час реакції в годинах і вихід (%) в піридині при 20 °С 144 ( 77 ) 8 ( 74 ) 12 ( 87 )

Час реакції в годинах і вихід (%) при каталізі ДМАП в CH2Cl2 при 20 °С 132 ( 75 ) 8 ( 72 ) 12 ( 88 )

Встановлено, що розчин триброміду фосфору в піридині в присутності каталітичних кількостей ДМАП є ще більш активною фосфорилюючою системою, що дозволило нам здійснити при 20 °С синтез бісдибромофосфінів (48, 49, 57)

(див. табл. 6).

Таблиця 6

Час основного перебігу реакціі отримання сполук 48, 49, 57 в різних умовах

та вихід продуктів за даними спектрів ЯМР 31Р

Сполука 48 49 57

Час реакції в годинах і вихід (%) в піридині при 115 °С 40 ( 75 ) 140 ( 70 ) 10 ( 67 )

Час реакції в годинах і вихід (%) при каталізі ДМАП в піридині при 20 °С 36 ( 82 ) 132 ( 76 ) 10 ( 70 )

Необхідно відзначити, що нагрівання до 80 °С реакційних сумішей, що містять ДМАП, приводить до різкого зниження їх активності, що пов'язане з реакцією між ДМАП і трибромідом фосфору. Використання 4-піролідилпіридину (PPy) дозволяє уникнути цього недоліку. Так, фосфорилювання N-етилкарбазолу надлишком триброміду фосфору в присутності 4-піролідилпіридину при 80 °С приводить до утворення сполуки (62) з високим виходом.

Таким чином, проведені дослідження дозволили розкрити роль піридину в реакції електрофільного фосфорилювання, а також запропонувати нові фосфорилюючі системи, що дозволили не тільки препаративно спростити реакцію електрофільного фосфорилювання, але й розширити коло відомих до цього часу гетерилдигалогенофосфінів.

5. Захисні групи в реакції фосфорилювання

функціональнозаміщених p-електронозбагачених гетероциклів

Провести реакцію електрофільного фосфорилювання при наявності карбонільної чи аміногрупи в молекулі гетероциклу неможливо через відому підвищену активність останніх по відношенню до галогенідів фосфору. В зв'язку з цим, нами досліджено застосування захисних груп для форміл- і аміногетероциклів у реакції електрофільного фосфорилювання. В ролі захисних груп нами вибрані гідразонна і формамідинова, тому що, на нашу думку, вони повинні проявити електронодонорний вплив по відношенню до p-збагачених гетероциклів. Хоча, слід зазначити, що для гідразонів та формамідинів бензольного ряду реакції електрофільного заміщення спрямовуються на азометиновий атом вуглецю.

Нами знайдено, що введення захисної N,N-диметилгідразонної групи в положення 2 гетероциклу значно активує ядра фурану, піролу і тіофену в реакції електрофільного фосфорилювання. Найбільш наглядно цей вплив проявляється у випадку похідних фурану і тіофену. Якщо фосфорилювання незаміщених гетероциклів проходить лише в піридині при температурах понад 120 °С, то фосфорилювання N,N-диметилгідразонів 2-формілфурану та тіофену трибромідом фосфору проходить при 5-20 °С в бензолі і приводить до утворення нестабільних продуктів (63, 64), які були перетворені у відповідні тіоаміди (65, 66).

Таблиця 7

Час та умови утворення сполук 65-68 за даними спектрів ЯМР 31Р

X Реагент Розчинник Час основного перебігу реакції Продукт реакції

O PBr3 бензол 10 хв 65

S PBr3 піридин 10 хв 66

NMe Ph2PBr піридин 1 год 67

O Ph2PBr піридин 48 год 68

Як видно з табл. 7, гідразони гетероциклічних альдегідів помітно розрізняються за реакційною здатністю. Найбільш активний в реакції електрофільного фосфорилю-вання – гідразон 2-піролкарбальдегіду, реакція якого з дифенілбромофосфіном завершується за 1 годину в піридині. Найменш активний – гідразон 2-тіофен-карбальдегіду, котрий не взаємодіє з дифенілбромофосфіном навіть при витримуванні реакційної суміші більше ніж півроку.

Реакції найбільш активних гідразонів 2-пірол- та 2-фуранкарбальдегідів з двома еквівалентами триброміду фосфору в піридині приводять до утворення продуктів подвійного фосфорилювання (69, 70).

Вплив замісників у п'ятому положенні гетероциклічної системи на перебіг реакції фосфорилювання вивчено на доступних похідних фурфуролу.

Знайдено, що диметилгідразони 5-R-фурфуролів (71-74) регіоселективно фосфорилюються трибромідом фосфору при 20 0С в положення 3 гетероциклу з утворенням відповідних фурилдибромофосфінів (75-78). Утворення 2-фурил-дибромфосфінів підтверджувалось ЯМР Р31 спектрами, але вони не були виділені в індивідуальному стані через їх надзвичайну нестійкість і тому ці сполуки були охарактеризовані перетворенням у відповідні аміди (79-82).

Реакційна здатність гідразонів (71-74) в значній мірі залежить від електронних ефектів замісників в положенні 5 гетероциклічного кільця і знижується відповідно зі зростанням їх електронегативності. Так, якщо фосфорилювання трибромідом фосфору гідразону 5-метилфурфуролу (71) проходить в бензолі за дві години, то фосфорилювання гідразону 5-(4-бромофеніл)фурфуролу (72) в цих же умовах триває більше місяця. Для одержання фосфорильованих похідних гідразонів (73, 74) необхідно як розчинник використовувати піридин.

Наявність в положенні 5 гідразону фурфуролу більш електронодонорної (в порівнянні з гідразонною) діетиламіногрупи спрямовує електрофільне фосфорилювання в положення 4 гетероциклу. При співвідношенні реагентів 1:2 утворюється бісдибромфосфін (85).

Реакція фосфорилювання 5-заміщених гідразонів фурфуролу проходить селективно в положення 3 гетероциклу і у випадку більш складних субстратів:

В літературі дані про електронодонорну здатність N,N-диметилгідразонної групи відсутні. Оцінка нами донорності N,N-диметилгідразонної групи, на підставі спектрів ЯМР 13С, не дала задовільної відповіді на це питання. В зв'язку з цим, нами був зроблений розрахунок вихідних молекул і відповідних s-комплексів, що утворюються при електрофільному заміщенні. Розрахунки були здійснені за методом РМ 3 з повною оптимізацією геометрії молекул. Як модель використовувалась реакція протонування відповідних гетероциклів і їх похідних з утворенням s-комплексів. Розрахункові дані показують, що у всіх випадках N,N-диметилгідразонне угруповання є більш сильним донором, ніж метильна та метоксильна групи.

Зняття гідразонного захисту в фосфорильованих гідразонах нами здійснювалось шляхом алкілування амінного атома азоту з наступним кислотним гідролізом. За цим методом нам вдалось з високими виходами синтезувати ряд С-фосфорильованих альдегідів гетероциклічного ряду (88-92).

Зняття гідразонного захисту в бісфосфорильованих гідразонах 2-піролкарб-альдегіду також проводилось аналогічно, однак при цьому були одержані відповідні нітрили (93, 94).

Таким чином, інертність гідразонної группи в реакції електрофільного фосфорилювання гідразонів гетерилкарбальдегідів, а також можливість її зняття послідовним алкілуванням та гідролізом, роблять перспективним її використання як захисної функції при фосфорилюванні гетерилкарбальдегідів.

Одержані моно- і бісфосфорильовані альдегіди мають такі ж властивості, як і їх нефосфорильовані аналоги. Так, їх реакція з ароматичними амінами приводить до утворення відповідних основ Шиффа, а з фенілгідразином – до відповідних феніл-гідразонів, що відкриває широкі можливості використання їх в органічному синтезі.

Встановлено, що захисне для аміногрупи, диметилформамідинове угруповання в р-електронозбагачених гетероциклах виступає як ефективний електронодонорний замісник, який суттєво прискорює фосфорилювання і дозволяє вводити в м'яких умовах до атома фосфору від одного до трьох гетероциклічних залишків.Так, незважаючи на електроноакцепторний ефект етоксикарбонільної групи, амідини (95) легко фосфорилюються в піридині при 20 °С тригалогенідами фосфору з утворенням відповідних дигалогенофосфінів (96, 97). Останні виявились термічно нестабільними сполуками, однак одна з них – дихлорофосфін (97) - все ж таки був виділений в аналітично чистому вигляді.

Розташування формамідинової і етоксикарбонільної груп в положеннях 2 і 3 тіофену дозволило здійснити синтез третинного фосфіну (99) в м'яких умовах.

Зняття захисних груп проводилось нами в спиртових розчинах КОН. При цьому з високими виходами були одержані відповідні солі амінокарбонових кислот, котрі після підкислення перетворені у відповідні кислоти (100, 101).

Таким чином, інертність формамідинової группи в реакції електрофільного фосфорилювання гетерилформамідинів, а також легкість її перетворення в умовах лужного гідролізу, роблять перспективним її використання як захисної функції при фосфорилюванні амінопохідних р-електронозбагачених гетероциклів.

6. Гетероконденсовані фосфоровмісні гетероциклічні системи

Знайдені закономірності в реакції електрофільного фосфорилювання

p-електронозбагачених гетероциклів були використані нами для побудови нових гетероконденсованих гетероциклічних систем.

З метою синтезу гетероконденсованих 1,2,3-діазафосфоринів вивчено фосфорилювання галогенідами тривалентного фосфору фенілгідразонів пірол-, індол- і фуранкарбальдегідів. Наявність в цих сполуках двох нуклеофільних центрів – атома азоту гідразонної групи і атома вуглецю гетероциклу – дозволяло очікувати в реакції з тригалогенідами фосфору утворення нових гетероциклічних систем – конденсованих 1,2,3-діазафосфоринів – за схемою [5+1]- циклоконденсації.

Знайдено, що реакція гідразонів (102а-е) з трибромідом фосфору в піридині при

20 є? і у співвідношенні реагентів 1:1 здійснюється за участю атома азоту гідразонної групи з утворенням термічно нестабільних амідів (103 а-е) (dР = 155-165 м. ч.), які оха-рактеризовані після перетворення їх у відповідні диморфолінотіофосфонати (104 а-е). Витримування реакційних сумішей, що містять дибромофосфіноаміди (103 а-с), приводить до утворення гетероконденсованих 1,2,3-діазафосфоринів (105 а-с).

Найактивнішим в реакції циклізації є амід (103а), що обумовлено підвищеною нуклеофільністю атома вуглецю пірольного циклу. Введення електроноакцепторного фосфоровмісного замісника в положення 5 піролу також збільшує час циклізації сполцки (103в) до кількох годин. Для сполуки (103с), що містить індольний залишок, час циклізації збільшується до двох діб, що обумовлено низькою активністю положення 2 індолу. Гетероциклізація дибромофосфіноамідів (103d,е), що містять ще менш активні в реакції електрофільного фосфорилювання гетероцикли, такі як фуран і бензофуран, судячи із спектрів ЯМР 31Р, не відбувається навіть при витримуванні реакційних сумішей протягом місяця.

Атом брому в циклічних бромофосфінах (105 а-с) рухливий, що дозволило з високими виходами здійснити синтез різноманітних похідних з чотирикоординованим атомом фосфору.

Для сполуки (106) нами було проведене рентгеноструктурне дослідження (див.рис.1). Центральна бiциклічна система P(1)N(1)N(2)N(3)C(1-5) приблизно планарна: відхилення атомів від середньоквадратичної площини не перевищує 0.081 ?; двогранний кут між 6-членним циклом P(1)N(1)N(2)C(1)C(2)C(5) та 5-членним циклом N(3)C(1-4) складає лише 4.3(1)°. В результаті стеричних умов бензольні кільця C(8-13) та C(15-20) суттєво повернуті відносно центральної площини – відповідні двогранні кути складають 61.71(6) та 78.74(7)°. Розподіл довжин зв'язків в бiциклічній системі P(1)N(1)N(2)N(3)C(1-5) явно свідчить про суттєву делокалізацію електронної густини.

Рис 1. Молекулярна структура конденсованого діазафосфорину (106) за РСД.

Особливий інтерес викликають гетероцикли, в яких фосфоровмісні замісники можна вводити до сусідніх атомів вуглецю. Такі гетероциклічні системи, на наш погляд, можна використовувати в синтезі різноманітних гетероконденсованих 1,4-дифосфоринів, які передбачалось здійснити, наприклад шляхом попереднього зв'язування двох пірольних залишків атомом фосфору з наступною циклізацією під дією триброміду фосфору.

Нами знайдено, що взаємодія дипіролілтіоаміду (107) з трибромідом фосфору в піридині дійсно приводить до утворення 1,4-дифосфорину (108), який був ідентифікований за спектром ЯМР 31Р (dР = 35.0; 136.0 м.ч.) та охарактеризований перетворенням у відповідні сполуки з чотирикоординованим атомом фосфору

Синтез подібних гетероциклічних систем з однаковими замісниками біля атома фосфору можна здійснити і за іншою схемою. Так, спочатку взаємодія 2,5-диметил-N-(п-толіл)піролу (109) з трибромідом фосфору в піридині у співвідношенні 2:1 приводить до утворення бромофосфіну (110), котрий при взаємодії з одним еквівалентом триброміду фосфору утворює заміщений дипіроло-1,4-дифосфорин (111), який був виділений в аналітично чистому вигляді з високим виходом.

Синтез конденсованих 1,4-дифосфоринів (112, 113) вдалося здійснити на основі бісдибромофосфіну (25) за схемою:

Атом брому в таких продуктах циклоконденсації рухливий, що дозволило нам синтезувати з високими виходами відповідні похідні з чотирикоординованим атомом фосфору: фосфонати, тіофосфонати, амідофосфонати, тіоамідофосфонати та іміноаміно-фосфонати.

Для сполуки (114) нами проведено рентгеноструктурне дослідження. З рис.2 видно, що на відміну від більшості відомих трициклічних систем з 6-членним гетероатомним ядром, в яких центральний гетероцикл, як правило, має конформацію ванни чи деформованої ванни, в дифосфорині (114) трициклічна система P(1)P(1')N(2)N(2')C(5-8)C(5'-8') практично планарна: відхилення атомів від середньоквадратичної площини не перевищує 0.019 ?, а двогранний кут між центральним 6-членним циклом та кондесованими 5-членними циклами складає лише 1.5°. Внутрішньомолекулярні стеричні взаємодії призводять до того, що бензольні кільця C(11-16) та C(11'-16') майже ортогонально орієнтовані відносно центральної площини: відповідні двогранні кути складають 79.0o.

Рис 2. Молекулярна структура конденсованого діазафосфорину (114) за РСД.

Взаємодія гем-дипіролілалканів (115, 116) з галогенідами фосфору дозволила здійснити одностадійний синтез нових лінійних трициклічних галогенофосфінів (117, 118).

Атом брому в субстратах (117, 118) рухливий, що дозволило нам синтезувати з високими виходами відповідні похідні з чотирикоординованим атомом фосфору.

Таким чином, реакція електрофільного фосфорилювання функціоналізованих p-електронозбагачених гетероциклів, які мають екзоциклічні нуклеофільні центри є перспективним методом синтезу фосфоровмісних гетероциклічних сполук.

Висновки

1. Значно розширено сферу застосування реакції електрофільного фосфори-лювання в ряду p-електронозбагачених гетероциклів і їх аналогів, розроблені зручні, препаративні методи синтезу ряду гетерилдигалогенофосфінів, дигетерилгалогенофосфінів та третинних фосфінів гетероциклічного ряду – ключових сполук в синтезі фосфорорганічних сполук.

2. Показано, що реакція електрофільного фосфорилювання нуклеофільно каталізується при застосуванні піридину та 4-діалкіламінопіридинів.

3. Знайдено, що фосфорилювання N-арилпіролів трибромідом фосфору в полярних розчинниках проходить регіоселективно в положення 2 гетероциклу. Швидкість реакції зменшується при заміні донорних замісників в арильному залишку на акцепторні.

4. Встановлено, що моно- і дизаміщені p-електронозбагачені гетероцикли взаємодіють з тригалогенідами фосфору регіоселективно, відповідно до електронних ефектів замісників. Основні закономірності електрофільного фосфорилювання узгоджуються з правилами Трейбса( правила електрофільного заміщення в пірольному кільці) або можуть бути сформульовані на їх основі.

5. Відкрита кислотно-каталізована ?,в-?іграція дибромофосфіногрупи в N-замі-щених піроліл-2-дибромофосфінах, яка проходить міжмолекулярно і її швид-кість залежить від полярності розчинника та електронної природи замісника біля атома азоту.

6. Здійснено синтез моно- і бісфосфорильованих похідних феназину та його циклічних аналогів. Показано, що їх фосфорилювання проходить регіоселективно в пара-положення бензольного ядра по відношенню до атома азоту. При цьому встановлено, що швидкість фосфорилювання зменшується в такому ряду:

7. Знайдено, що хлорид заліза (ІІІ) є ефективним каталізатором при фосфорилюванні фентіазину та метилдифеніламіну трихлоридом фосфору.

8. З?ясовано, що реакція фосфорилювання трибромідом фосфору метил-дифеніламіну і трифеніламіну в піридині проходить регіоселективно в поло-ження 4 фенільніх залишків. В залежності від співвідношення реагентів фосфорилювання проходить за участю одного, двох та трьох фенільних фрагментів. Фосфорилювання N-метил-N-фенілнафтиламінів спрямовується в положення 4 фенільного залишку. Ця закономірність зберігається також для інших реакцій електрофільного заміщення.

9. Доведено, що N,N-диметилгідразонне та N,N-диметилформамідинове угрупування в p-електронозбагачених гетероциклах проявляють двояку роль: з однієї сторони вини суттєво прискорюють реакцію електрофільного фосфорилювання, а з другої – відіграють роль захисних груп у препаративних синтезах фосфорильованих альдегідів та -амінокислот гетероциклічного ряду.

10. Показано, що фосфорилювання функціоналізованих p-електронозбагачених гетероциклів, які мають екзоциклічні нуклеофільні С- і N-центри, приводить до утворення невідомих раніше біциклічних та трициклічних гетероконденсованих систем, що включають в себе 1,2,3-діазафосфориновий, фосфініновий і 1,4-дифосфініновий цикли.

11. В результаті систематичного дослідження взаємодії p-електронозбагачених гетероциклів в основних середовищах з тригалогенідами фосфору встановлено,що таке фосфорилювання, поруч з іншими реакціями електрофільного заміщення в гетероциклічних системах, є одним з найбільш доступних і перспективних методів їх функціоналізаціїї.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ:

1. Ивонин С.П. Фосфорилированные тиофены. // Укр. хим. журнал. – 2000. – Т.66, №4. – С.34-40.

2. Ивонин С.П. Дигидродипирроло [b,e] фосфорины. // Химия гетероцикл. соед. – 1999. - №11. – С.1578- 1579

3. Ивонин С.П. 4-Диметиламинопиридин в реакции электрофильного фосфорилирования. // Вісник Дніпропетровського національного університету. – 2001.- С. 71-75.

4. Ивонин С.П. Соли фосфония в реакции электрофильного фосфорилирования. // Вісник Дніпропетровського національного університету. – 2001. – С. 69-70.

5. Толмачев А.А., Ивонин С.П., Чайковская А.А., Териковская Т.Е. 3,4-Дифосфорилированные пирролы // Журн. общ. хим. – 1995. – Т. 65, вып. 12. – С. 2059-2060.

6. Tolmachev A.A., Chaikovskaja A.A., Terikovskaja T.E., Ivonin S.P., Pinchuk A.M. 3-Phosphorylated N-alkylindoles. // Heteroatom Chem. – 1996. – Vol.7. - №2. – Р.525-531.

7. Толмачев А.А., Териковская Т.Е., Ивонин С.П., Чайковская А.А. Миграция дибромфосфиногруппы – редкий пример 2®3 изомеризации в пирролах // Химия гетероцикл. соед. – 1996. – N. 4. – С. 563-564.

8. Tolmachev A.A., Ivonin S.P., Chaikovskaya A.A., Kudrya T.N., Terekovskaya T.E. C-Phosphorylation of electron-rich heterocycles. // Phosphorus, Sulfur, and Silicon. – 1996. – Vol.111. – P.146

9. Ивонин С.П., Чайковская А.А., Териковская Т.Е., Кудря Т.Н., Толмачев А.А. Гетероконденсированные 1,2,3-диазафосфорины // Химия гетероцикл. соед. – 1998. – N. 8. – С. 1141-1142.

10. Tolmachev A.A., Ivonin S.P., Anishenko A.A., Pinchuk A.M. 5-Phosphorylated Furfural and Thiophenecarboxaldehyde Derivatives. // Heteroatom Chem. – 1998.- Vol.9, №5. – Р.461-470.

11. Ivonin S.P., Anishenko A.A., Kurochkin A.F., Tolmachev A.A. Phosphorylation of 5-Substituted furfurals. // Heteroatom Chem. – 1998. – Vol.9, №6. – Р.559-563.

12. Толмачев А.А., Пушечников А.О., Кротко Д.Г., Ивонин С.П., Костюк А.Н. Дигетероаннелированные азафосфепины.// Химия гетероцикл. соед. – 1998. - №9. – С.1275-1276.

13. Курочкин А.Ф., Ивонин С.П., Анищенко А.А., Толмачев А.А. N,N- диметилгидразоны фурфурола, фосфорилированные в положение 3. // Журн. общ. хим. – 1998. – Т.68, Вып.4. – С.701-702.

14. Ивонин С.П., Анищенко А.А., Воевудский М.В., Дмитрикова Л.В. 5-(2,4,6-Тринитрофенил)фурфурол. // Химия гетероцикл. соед. – 1998. - №9. – С.1265-1266.

15. Ивонин С.П., Анищенко А.А., Курочкин А.Ф., Сердюк В.Н., Толмачев А.А. 3-Фосфорилированные N,N-диметилгидразоны фурфурола.// Вісник Дніпропетровського національного університету – 1998. – С.125-126.

16. Tolmachev A.A., Ivonin S.P., Chaikovskaya A.A., Terikovska T.E., Kudrya T.N., Pinchuk A.M. С-Phosphorylation of 2,5-Dimethyl-N-arylpyrroles //