МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

ЗАПОРІЗЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

НАЛЬОТОВА Олена Миколаївна

УДК: 616.12-008.331.1-085.225.2

ЕФЕКТИВНІСТЬ НЕБІВОЛОЛУ ПРИ ЛІКУВАННІ ХВОРИХ ХРОНІЧНОЮ СЕРЦЕВОЮ НЕДОСТАТНІСТЮ ПІСЛЯ ХІРУРГІЧНОЇ КОРЕКЦІЇ МІТРАЛЬНИХ ВАД

14.01.11 - КАРДІОЛОГІЯ

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Запоріжжя –2002

Дисертацією є рукопис.

Роботу виконано у відділі невідкладної і відновної хірургії серця Інституту невідкладної і відновної хірургії АМН України (м. Донецьк).

Науковий керівник: | доктор медичних наук

Гринь Владислав Костянтинович,

заступник директора з наукової роботи Інституту невідкладної і відновної хірургії, АМН України

(м. Донецьк).

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук Крайдашенко Олег Вікторович, професор кафедри фармакології з курсом клінічної фармакології і фармакотерапії Запорізького державного медичного університету;

доктор медичних наук, професор Коломієць Вікторія Володимирівна, професор кафедри внутрішніх хвороб № 2 Донецького державного медичного університету

Провідна установа:

Інститут кардіології ім. акад. М.Д.Стражеска АМН України, м. Київ, відділ серцевої недостатності.

Захист відбудеться " 11 " вересня 2002 р. о 13.00 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 17.600.02 у Запорізькому державному медичному університеті за адресою: 69035, м. Запоріжжя, пр. Маяковського, 26.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Запорізького державного медичного університету за адресою: 69035, м. Запоріжжя, пр. Маяковського, 26

Автореферат розіслано 09.08. 2002 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради,

доктор медичних наук, професор ___________ М.А.Волошин

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність проблеми. Загрозливий прогноз для життя хворих з хронічною серцевою недостатністю (ХСН) ставить питання ефективного її лікування в ряд найважливіших медико-соціальних проблем (Беленков Ю.Н. Агеев Ф.Т., 1999; Визир В.А., Березин А.Е., 1999; Дзяк Г.В., Ханюков А.А., 2001; Aronow W. et al., 1994; Brutsaert D.L., 2000). Згідно з даними Фрамінгемського дослідження, у структурі причин ХСН вади серця складають від 2 до 9% (Kannel W.B., Cobb J., 2000). Дані, отримані за період існування СРСР, відводять на частку ревматичних вад серця як причини ХСН 41,0% у 1977-86 р. і 18,4% - 1987-92 р. (Дядык А.И. и др., 1999). У структурі ревматичних вад серця мітральні вади складають 71-83% (Амосов Н.М., Бендет Я.А., 1983). Усі ревматичні вади серця сприяють розвитку ХСН, що виявляється як в передопераційному, так і в післяопераційному періодах (Воронков Л.Г., 1999; Дядык А.И., Багрий А.Э., 2001). Більш пізні дані про поширеність і структуру ревматичних вад серця, а також ХСН при них в Україні відсутні.

Сьогодні в значній мірі відбулося переосмислення патогенезу ХСН. На зміну кардіоренальній і кардіоциркуляторній моделям прийшла нейрогормональна модель, що відводить ведуче місце в генезі ХСН надмірній активності симпато-адреналової (САС) і ренін-ангіотензинової (РАС) систем (Волков В.И., Запровальная О.Е, 2001). Активація цих нейрогормональних систем – один з основних ранніх компенсаторних механізмів, спрямованих на підтримку серцевого викиду і рівня артеріального тиску для забезпечення нормальної перфузії органів і тканин (Гиляревский С.Р., Орлов В.А., 2000). Однак при ХСН має місце тривала їхня гіперактивація, що з компенсаторної реакції перетворюється у фактор патогенний, який сприяє прогресуванню і погіршенню плину ХСН (Воронков Л.Г., Коваленко В.Н. и др., 1999).

Сучасні погляди на патогенез ХСН сприяли створенню нових підходів до її фармакотерапії (Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В., 1998). З 90-х років для лікування хворих ХСН стали застосовуватися ІАПФ, блокатори АТ1-Р і ?-АБ (Скворцов А.А., Пожарская Н.И., 1999). Різними багатоцентровими дослідженнями (CIBIS-I, CIBIS-II, PRECISE і ін.) встановлено, що використання -АБ сприяє зменшенню частоти раптової смерті, забезпечує збільшення тривалості і підвищення якості життя хворих на хронічну серцеву недостатність, віддаляє терміни її розвитку і знижує частоту госпіталізації з приводу даного патологічного стану (Мареев Ю.В.., 2000).

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота проводилася в рамках планової науково-дослідної роботи Інституту невідкладної і відновної хірургії АМН України (№ держреєстрації АМН 3 0199У000520). Дисертантом проведені обстеження хворих з ревматичними мітральними вадами, ускладненими хронічною серцевою недостатністю (група контролю), а також спостереження за плином захворювання.

Мета і задачі дослідження. Обґрунтування доцільності включення небівололу в комбіновану фармакотерапію ХСН у хворих після хірургічної корекції мітральних вад.

Відповідно до поставленої мети вирішувалися такі задачі:

1.

2.

3.

4.

5.

6.

Об'єкт дослідження: хронічна серцева недостатність у хворих після хірургічної корекції мітральних вад.

Предмет дослідження: ефективність комбінованої терапії, що включає небіволол, у хворих на ХСН після хірургічної корекції мітральних вад.

Методи дослідження: клінічні – для оцінки суб'єктивних і об'єктивних проявів ХСН, а також ефективності проведеного медикаментозного лікування; лабораторні – для оцінки активності симпато-адреналової і ренін-ангіотензинової систем, а також безпечності проведеної терапії; інструментальні – для оцінки гемодинамічних показників і геометрії серця, а також вазодилатуючої функції ендотелію; імунологічні – для визначення хронічного запалення міокарда.

Наукова новизна отриманих результатів. Вперше запропонована карта формалізованої бальної оцінки об'єктивних і суб'єктивних клінічних проявів ХСН дозволяє математично оцінювати ступінь їхньої вираженості.

Вперше показано, що в результаті включення небівололу в традиційну фармакотерапію ХСН у хворих після хірургічної корекції мітральних вад забезпечується більш виражене зниження активності САС і РАС, зменшення хронічного запалення міокарду як наслідок активації імунної системи і відновлення вазодилатуючої функції ендотелію судин.

Встановлено, що включення небівололу в терапію ХСН у хворих після хірургічної корекції МВ більш ефективно, ніж традиційне лікування, підвищує якість життя даного контингенту хворих.

Практичне значення отриманих результатів. Клінічно доведена доцільність включення небівололу в традиційну терапію (ІАПФ, сечогінні, серцеві глікозиди) хворих на ХСН після хірургічної корекції мітральних вад.

Розроблена методика формалізованого опису суб'єктивних і об'єктивних клінічних проявів ХСН може використовуватися з метою контролю ефективності медикаментозної терапії при ХСН.

Дані про вплив терапії, що включає небіволол, на зниження рівня активності РАС дозволяють використовувати її у хворих з початково високим рівнем АРП і альдостерону в крові.

Висока ефективність терапії, що включає небіволол, у хворих на ХСН після хірургічної корекції ревматичних мітральних вад дозволяє розглядати можливість її використання при серцевій недостатності будь-якого генезу.

Впровадження результатів дослідження в практику. Результати дослідження впроваджені в навчальний процес кафедр внутрішніх хвороб №2, терапії факультету післядипломної освіти і шпитальної терапії Донецького медуніверситету; у клінічну практику кардіологічного відділення ЦМКЛ № 1 м. Донецька, відділення невідкладної кардіології і терапевтичного відділення Донецького обласного клінічного територіального медичного об'єднання.

Особистий внесок дисертанта. Здобувачем самостійно вивчена наукова література, визначені методичні підходи, згідно з якими виконані всі заплановані дослідження. Проведено обстеження хворих і спостереження за плином захворювання. Проведено математичну обробку отриманих результатів, виконано аналіз результатів, сформульовані висновки роботи, опубліковані основні положення дисертації. При написанні роботи не використовувалися ідеї і результати досліджень співавторів. У роботах, написаних у співавторстві, реалізовані ідеї здобувача.

Апробація роботи. Матеріали роботи доповідалися й обговорювалися на науково-практичних конференціях Інституту невідкладної і відновної хірургії АМН України (2000, 2001 і 2002); на VI Конгресі кардіологів України (Київ, 2000); на Міжнародному конгресі студентів і молодих вчених “Клініко-морфологічні аспекти серцево-судинної системи” (Дніпропетровськ, 2000); на Науково-практичній конференції “Ліки – людині” (Харків, 2000); на II Національному з'їзді фармакологів України (Дніпропетровськ, 2001). Апробація роботи проведена на спільному засіданні співробітників відділу невідкладної і відновної хірургії серця ІНВХ АМН України, кафедр шпитальної терапії, пропедевтики внутрішніх хвороб і терапії ФПО ДонДМУ МОЗ України 21 грудня 2001 року.

Публікації. Матеріали дисертації викладені в 9 роботах з них 5 робіт опубліковані в виданнях, внесених до переліку ВАК України.

Обсяг роботи. Дисертація викладена на 137 сторінках машинописного тексту, що складається з введення, огляду літератури, розділу “Клінічна характеристика хворих”, власних досліджень (3 розділи), заключної частини, висновків і практичних рекомендацій. Бібліографічний покажчик містить 234 джерела літератури (125 робіт вітчизняних авторів і авторів країн СНД і 109 закордонних авторів). Робота ілюстрована 20 таблицями і 11 рисунками.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Клінічна характеристика хворих і методи дослідження. У дослідженні приймав участь 121 хворий, якому на першому етапі комплексної терапії МВ виконувалася його адекватна хірургічна корекція. На другому, післяопераційному, етапі проводилася медикаментозна терапія, спрямована на лікування ХСН. Для контрольованого медикаментозного лікування ХСН були сформовані 2-і групи хворих. Розподіл хворих за статтю і віком представлений в таблиці 1. Стадію ХСН визначали за класифікацією Стражеска-Василенка; у всіх хворих вона відповідала II А - II Б стадіям. З метою лікування ХСН хворі 1-ї групи одержували традиційну терапію, що включала еналапріл, спіронолактон і дігоскин. Хворим 2-ї групи до традиційної терапії додатково призначався небіволол.

Таблиця 1

Загальна характеристика хворих, які отримували медикаментозне лікування при ХСН після хірургічної корекції ревматичних мітральних вад

Групи пацієнтів |

Вік, років | Стать

Чоловіки | Жінки

абс. % | абс. %

Хворі, які отримували традиційну терапію, n=60 (перша група) | < 40

> 40 | 9 15,0

19 31,6 | 11 8,4

21 35,0

Хворі, які отримували терапію, що включає небіволол, n=61 (друга група) | < 40

> 40 | 10 16,4

18 29,5 | 13 21,3

20 32,8

Препарати призначали в такому дозовому режимі: еналапріл - 2,5-5 мг/доб; спіронолактон – 25-75 мг/доб; дігоксин хворі 1-ї групи отримували в дозі 25-50 мкг/доб, а 2-ї – у дозі 12,5-25 мкг/доб. Титрування дози небівололу здійснювалося згідно з рекомендаціями призначення ?-АБ хворим із ХСН (Мареев В.Ю., 1999) і починалося з 1/8 (0,625 мг) середньої терапевтичної дози, що складає 5 мг/доб. Надалі збільшення дози небівололу до ? (1,25 мг), ? (2,5 мг) середньої терапевтичної і до повної дози для кожного конкретного хворого, при відсутності протипоказань, здійснювалося через кожні 2-3 тижні. В остаточному підсумку доза небівололу склала 2,5-5 мг/доб, а період для титрування цієї дози - 1,5-2 місяця. Тривалість періоду спостереження в цілому склала 6 місяців.

Для формалізованного опису клінічних проявів серцевої недостатності була розроблена й опробована оригінальна методика В.К.Гусак і ін.. (2001). Дана методика дозволяє оцінити суб'єктивні й об'єктивні прояви ХСН у балах. Відповідно до розробленої методики, зі слів хворого заповнюються шкали граф – “задишка”, “толерантність до фізичного навантаження”, “серцебиття” і “кардіалгія”. Об'єктивно оцінюються і заповнюються шкали граф “набряки”, “розміри печінки”, “частота серцевих скорочень”, “частота дихальних рухів” і “ціаноз”. За запропонованою методикою стан хворого може бути оцінений в діапазоні від 0 до -27 балів. Оцінці 0 балів відповідає стан, коли відсутні клінічні прояви ХСН. При оцінці стану –27 балів відзначається украй важкий стан хворого, що відповідає ІV ФК за класифікацією Нью-Йоркської асоціації кардіологів (NYHA), або III стадії за класифікацією Стражеска-Василенка.

Визначення добової екскреції НА здійснювалося шляхом колоночної хроматографії на окисі алюмінію за методом Э.Ш.Матлина й ін. (Колб В.Г., Камышников В.С., 1982). Добова екскреція НА у здорових людей визначається в кількостях 47,3 – 591,0 нмоль/доб.

Визначення рівня АПР здійснювали за допомогою набору Immunotech angiotensin I RIA kit, який грунтується на методі радіоімуноаналізу ангіотензина I, що утворюється in vitro у ході ферментативної реакції реніну з ангіотензином, у зразку плазми при контрольованих умовах (температура, час, рН). Очікувані діапазони значень у нормі: 1,9 – 6,0 (нг/мол)/год. Рівень альдостерону визначали за допомогою набору aldosterone radioimmunoassay kit (cat # 1664) за стандартною методикою. Очікувані діапазони значень у нормі: 50-500 пкмоль/л.

Ехокардіографічні дослідження виконували на апараті “Acuson-Aspen”. Вимір розмірів і об’ємів лівих відділів серця виконували з лівої парастернальної позиції по довгій осі відповідно до рекомендацій Американського ехокардіографічного товариства в М-режимі під контролем двомірного зображення (Ewy G.A., Appleton C.P. et al., 1990; Sahn D., Kissio J., 1991). За допомогою формули L.E.Teicholtz et al. (Teicholtz L.E., Kreulen T. et al., 1976) обчислювалися КДО і КСО ЛШ. Визначалися УО ЛШ і СВ, а також індексований показник СВ на одиницю площі поверхні тіла – СІ (Sahn D., Kissio J., 1991).

Для вивчення вазорегулюючої функції ендотелію використовувався метод, запропонований D.Celermajer і співавт. (1992), який грунтується на оцінці здатності ендотелію викликати дилатацію судин у відповідь на прискорення кровотоку (Никольский В.П. и др., 1991). У представленому дослідженні використовувалася дана методика в модифікації, розробленій в ІНВХ АМН України (раціоналізаторська пропозиція, посвідчення № 103 від 30.09.99), відповідно з якою час оклюзії складає 2,5 хвилини (Калинкина Н.В. и др., 2000).

У хворих обох груп (26 хворих, які отримували традиційну терапію, та 27 хворих, які отримували терапію, що включає небіволол) оцінювали вміст TNF- до початку лікування (вихідне значення), а також через 1, 3 і 6 місяців лікування. Як контроль, у ті ж терміни, концентрацію TNF- у сироватці крові визначали у 27 здорових добровольців. Сироватка для дослідження TNF- збиралася після центрифугування забраної з вени крові протягом 10 хвилин при 1000 про/хв. Розведена середовищем RPMI 1640 (Sigma, USA) сироватка (0,1 мл) переносилася в мікропланшети (Falcon 3072 Microtest) для культивування. У проби, де вивчався стимульований синтез TNF-, додавався 0,1 мл продигіозану. У мініпланщет, де визначалася спонтанна продукція TNF-, вносили по 0,1 мл культурального середовища. Суміш інкубувалась при 370 С в атмосфері 5% СО2 у СО2-інкубаторі. Після інкубації надосадова рідина відсмоктувалася і зберігалася до моменту дослідження при -300 С. Проби сироватки також заморожувалися і зберігалися при вищевказаному режимі. Дослідження TNF- у сироватці і надосадовій рідині проводилися в спеціально підібраних розведеннях за допомогою імуноферментних тест систем BioSource Europe SA.

Оцінка якості життя хворих обох груп здійснювалася за допомогою Міннесотського опитувальника “Життя із серцевою недостатністю” (MLHFQ). Цей опитувальник відноситься до специфічних, тобто призначений для пацієнтів з певним захворюванням. Відповідно до методики опитування MLHFQ відповіді на всі запропоновані питання повинні бути дані хворими самостійно. У підсумку може бути набрана сума балів від 0 (неймовірно, абсолютно краща якість життя) до 105 (неймовірно, катастрофічно низька якість життя). При аналізі результатів слід пам'ятати, що більш велика сума балів якості життя свідчить про більш низький (гірший) рівень якості життя, і навпаки, менша – про більш високий (кращий) рівень якості життя.

Безпеку лікування контролювали шляхом визначення впливу традиційної терапії і терапії, що включає небіволол, на деякі основні показники: гематологічні (еритроцити, лейкоцити, гемоглобін, ШОЕ), біохімічні (креатинін, загальний білірубін) і вміст електролітів (натрій, калій) через 1, 2, 4 і 6 місяців терапії. Кількісне визначення еритроцитів і лейкоцитів здійснювалось за допомогою камери Горяєва, ШОЕ реєструвалася за Панченковим (Зупанец И.А., Мисюрева С.В. и др., 2000). Білірубін у сироватці крові визначали калориметричним методом за Ван ден Бергом і Мюллером (Берёзов Т.Т., 1990). Визначення креатиніна в сироватці крові здійснювалося за кольоровою реакцією Яффі (метод Поппера) (Горячковский А.М., 1994). Натрій і калій визначали уніфікованим методом фотометрії полум'я (Меньшиков В.В., 1987). Результати, отримані в ході дослідження, оброблялися в ліцензійних пакетах STATISTICA 5.5 (StatSoft RUSSIA) (Боровиков В.П., Боровиков И.П., 1997) і STADIA. 6.1/prof. (Кулаичев А.П., 1999).

РЕЗУЛЬТАТИ ДОСЛІДЖЕННЯ І ЇХНЄ ОБГОВОРЕННЯ

В таблиці 2 наведена динаміка змін вираженості об'єктивних і суб'єктивних клінічних проявів ХСН при проведенні традиційної терапії і терапії з використанням небівололу. Статистично значущих розходжень вихідних показників у групах не було (p>0,05). В обох групах пацієнтів

Таблиця 2

Динаміка суб'єктивних і об'єктивних клінічних проявів ХСН у хворих після хірургічної корекції ревматичних мітральних вад при традиційній терапії і терапії, що включає небіволол (у балах)

Вид лікування | Статистичний

показник | До лікування | Тривалість лікування, місяці

1 | 2 | 4 | 6

Традиційна | M | -17,2 | -16,3 | -15,5* | -14,4* | -13,6*

терапія, n=60 | Me | -14,5 | -13,4 | -11,8* | -11,2* | -11,4*

у | 0,8 | 0,7 | 0,7 | 0,9 | 0,6

Терапія, що | M | -18,2 | -16,1* | -14,2* | -13,1* | -12,5*

включає | Me | -15,4 | -14,6* | -11,2* | -10,4* | -10,3*

небіволол, n=61 | у | 0,9 | 0,7 | 0,8 | 0,6 | 0,8

Примітка: М - середнє значення; Ме - медіана; ?-стандартное відхилення; “*” – р<0,05 у порівнянні з вихідним показником

найбільш вираженими вихідними показниками були набряки, задишка, ЧСС, серцебиття, ціаноз, а також знижена толерантність до фізичного навантаження. Оцінка цих клінічних проявів складала від –2,4 до – 2,0 балів. Найменш вираженими суб'єктивними й об'єктивними вихідними клінічними проявами ХСН були кардіалгія і розміри печінки, які оцінені від –1,2 до –1,7 балів. Обидва варіанти медикаментозного лікування сприяли зниженню вираженості всіх клінічних проявів ХСН, однак, більш інтенсивно це відбувалося в групі хворих, що отримували терапію з використанням небівололу (див. табл. 2). Найбільш виражено цей варіант медикаментозної терапії зменшував такі прояви ХСН як серцебиття (у 1,8 рази), кардіалгію (у 1,7 рази) і ЧСС (у 2,4 рази). У цілому, сума балів вираженості ознак ХСН у пацієнтів, які отримували традиційну терапію, на початку складала –17,2, а наприкінці періоду спостереження підвищилася на 3,2 бали і склала –14,0 (див. табл. 2). У хворих, які отримували терапію з використанням небівололу, за 6 місяців лікування цей показник підвищився з –17,3 до –12,4 балів (див. табл. 2). Таким чином, прояви ХСН у 1-й групі зменшилися на 18,6%, а в 2-й - на 28,3%, тобто включення небівололу забезпечує в 1,5 рази більш виражену ефективність фармакотерапії.

Рис. 1. Інтенсивність змін (%) гемодинамічних показників при проведенні традиційної терапії і терапії, що включає небіволол, у хворих із ХСН після хірургічної корекції ревматичних мітральних вад

У всіх пацієнтів протягом періоду контрольованого лікування відзначалося поліпшення показників гемодинаміки (див. рис. 1). Так, у хворих, які отримували традиційну терапію, наприкінці 6-го місяця лікування СІ зріс на 11,2%, а при проведенні терапії, що включає небіволол, на 15,8 %. Показник УО в 1-й групі пацієнтів збільшився на 11,1% (p>0,05) (див. рис. 1), у той час, як при призначенні терапії з використанням небівололу, УО збільшувався на 17,2 %. В другій групі хворих зміни СІ і УО вірогідні в порівнянні з вихідними показниками. Зменшення діаметра ЛП в обох групах було невірогідним. Зниження тиску в ЛА у хворих, які отримували терапію з використанням небівололу було в 1,5 рази більш виражено, ніж при традиційній, а саме: у 1-й групі пацієнтів зниження тиску в ЛА склало 13,2% у порівнянні з вихідним показником, а в 2-й – 20,3%. Збільшення ФВ при використанні небівололу наприкінці періоду спостереження, 27,1%, що в 1,8 рази більш виражено, ніж при традиційній терапії (див. рис. 1).

Таблиця 3

Динаміка ексреції НА із сечею (нмоль/добу) у хворих з ХСН після хірургічної корекції ревматичних мітральних вад при традиційній терапії і терапії, що включає небіволол

Вид лікування | Статис-тичний

показник | До лікування | Тривалість лікування, місяці

1 | 2 | 4 | 6

Традиційна | M | 631,63 | 517,90* | 433,76* | 426,21* | 405,66*

терапія, n=60 | Me | 611,56 | 501,13* | 412,45* | 402,13* | 389,86*

у | 54,15 | 49,19 | 45,67 | 41,34 | 39,78

Терапія, що | M | 664,32 | 436,23* | 319,32* | 308,35* | 279,87*

включає | Me | 641,33 | 422,23* | 302,45* | 292,18* | 259,84*

небіволол, n=61 | у | 52,16 | 39,69 | 35,37 | 31,39 | 33,71

Примітка: М - середнє значення; Ме - медіана; ?-стандартное відхилення; “*” – р<0,05 у порівнянні з вихідним показником

Оцінка впливу медикаментозного лікування на рівень активності симпато-адреналової і ренін-ангіотензинової систем показала, що включення в терапію небівололу сприяло зниженню екскреції НА із сечею на 57,2%, а в групі хворих, які отримували традиційну терапію – на 35,2% (див. табл. 3).

Статистично вірогідні зміни АРП у пацієнтів, які отримували традиційну терапію, відзначені тільки наприкінці 6-го місяця дослідження. У цілому, за цей період активність реніну в цій групі хворих знизилася на 21,3% у порівнянні з вихідним показником (табл. 4). У хворих, які отримували терапію, що включає небіволол, уже наприкінці 1-го місяця зниження АРП складало 25,2%, а наприкінці періоду спостереження значення показника активності реніну в цій групі хворих знизилося в порівнянні з вихідним на 43,8%.

Таблиця 4

Динаміка АРП (нг/мол)/година у хворих з ХСН після хірургічної корекції ревматичних мітральних вад при традиційній терапії і терапії, що включає небіволол

Вид лікування | Статистичний

показник | До лікування | Тривалість лікування, місяці

1 | 2 | 4 | 6

Традиційна | M | 4,47 | 4,25 | 4,12 | 3,76* | 3,52*

терапія, n=60 | Me | 4,40 | 4,40 | 4,30 | 3,60* | 3,40*

у | 0,20 | 0,24 | 0,17 | 0,16 | 0,14

Терапія, що | M | 4,46 | 3,34* | 3,14* | 2,92* | 2,51*

включає | Me | 4,30 | 3,20* | 3,00* | 2,90* | 2,40*

небіволол, n=61 | у | 0,17 | 0,17 | 0,16 | 0,17 | 0,24

Примітка: М - середнє значення; Ме - медіана; ?-стандартное відхилення; “*” – р<0,05 у порівнянні з вихідним показником

Зміни значень рівня альдостерону в плазмі крові в обох групах хворих мали подібний характер зі змінами активності реніну. Так, у групі хворих, які отримували традиційну терапію, протягом 6-ти місяців лікування рівень альдостерону знизився з 161 пкмоль/л до 115 пкмоль/л, що на 28,7% нижче вихідного показника. У групі хворих, у яким у терапію включали небіволол, рівень альдостерону за період спостереження знизився з 164 пкмоль/л до 79 пкмоль/л, тобто на 51,7% (табл. 5).

6

Таблиця 5

Динаміка рівня альдостерону в плазмі крові (пкмоль/л) у хворих з ХСН після хірургічної корекції ревматичних МВ при традиційній терапії і терапії, що включає небіволол

Вид лікування | Статистичний

показник | До лікування | Тривалість лікування, місяці

1 | 2 | 4 | 6

Традиційна | M | 161,03 | 157,90 | 133,76* | 126,21* | 115,66*

терапія, n=60 | Me | 150,00 | 146,00 | 125,00* | 112,00* | 110,00*

у | 39,01 | 33,39 | 26,47 | 23,38 | 18,50

Терапія, що | M | 164,32 | 136,23* | 119,32* | 108,35* | 79,87*

включає | Me | 160,00 | 110,00* | 95,00* | 90,00* | 53,00*

небіволол, n=61 | у | 30,49 | 27,27 | 26,64 | 24,12 | 31,05

Примітка: М - середнє значення; Ме - медіана; ?-стандартное відхилення; “*” – р<0,05 у порівнянні з вихідним показником

Таким чином, включення небівололу в традиційну терапію хворих із ХСН після хірургічної корекції мітральних вад забезпечує більш виражене, ніж традиційна терапія, зниження рівня активності симпато-адреналової і ренін-ангіотензинової систем.

Оцінка впливу обох варіантів фармакотерапії на імунне запалення показала, що при традиційному лікуванні тільки через 3 і 6 місяців, після деякого підвищення на початку терапії, реєструється зниження концентрації TNF- у сироватці крові. Наприкінці періоду контрольованого традиційного лікування концентрація TNF- знизилася на 23,5% у порівнянні з вихідним значенням. По-іншому змінювався показник концентрації TNF- у групі хворих, які отримували терапію, що включає небіволол. Зниження значень показника в сироватці крові відзначалося вже наприкінці 1-го місяця лікування. Концентрація TNF- наприкінці 3-го місяця знижувалася на 27,5%, а наприкінці 6-го – на 47,8%. Уже наприкінці 3-го місяця концентрація TNF- у сироватці крові істотно не відрізнялася від значень цього показника в контрольній групі.

В обох групах хворих до початку лікування дилатація плечової артерії після зовнішньої оклюзії складала 9-10% (рис. 2), що нижче “нормального” показника, який повинний перевищувати 10%. Це дозволяє припустити порушення вазодилатуючої функції ендотелію судин. Наприкінці 6-го місяця в групі пацієнтів, які отримували традиційну терапію, дилатація складала 18%, але в порівнянні з вихідним показником ці зміни не були вірогідними (р>0,05).

Рис. 2. Інтенсивність змін діаметра плечової артерії (%) при традиційній терапії і терапії, що включає небіволол, у хворих із ХСН після хірургічної корекції ревматичних мітральних вад і в контрольній групі

Більш виражено здійснювалося відновлення порушеної функції ендотелію судин при проведенні терапії, що включає небіволол (рис. 2). Так, прикінці 3-го місяця, коли хворі отримували повну дозу небівололу, діаметр артерії збільшувався на 19,6%, а наприкінці 4-го і 6-го місяців дилатація складала відповідно 24,% і 25,5% від вихідного показника. Дилатація артерії в цій групі хворих у період з 4-го по 6-й місяці порівняна з такою у контрольній групі здорових добровольців.

Оцінка вазодилатації плечової артерії після прийому 500 мкг нітрогліцерину у всіх хворих, а також у контрольній групі протягом усього періоду спостереження складала 21-25% від вихідного значення діаметра артерії. Діючи безпосередньо на гладкі м'язи судин, нітрогліцерин викликає ендотелійнезалежну вазодилатацію. Отримані результати свідчать про те, що дисфункція гладком’язових клітин артерій відсутня.

Таким чином, виявлені порушення регуляції судинного тонусу обумовлені зміною функціонального стану ендотелію судин. Відомо, що цитокіни, у першу чергу TNF-?, сприяють підвищенню рівня кінцевих метаболітів NО – нітритів і нітратів, а це може погіршувати функцію ендотелію, пригнічувати продукцію ендотеліального NO. У цьому зв'язку активатори синтезу NO, такі як небіволол, можуть мати сприятливу дію на функцію ендотелію. Імовірно, більш виражена дилатація плечової артерії у відповідь на прискорення кровотоку в групі хворих, які отримували терапію, що включає небіволол, позв'язана з властивістю останнього активувати синтез NO.

Обидва варіанти медикаментозної терапії забезпечували підвищення якості життя. Це виявлялося зниженням вираженості факторів, які визначають низьку якість життя. У групі хворих, які отримували терапію з використанням небівололу, за 6 місяців показник якості життя покращився на 16,1 бала або на 32,8% (p<0,05). За весь період контрольованого медикаментозного лікування з застосуванням традиційної терапії показники якості життя хворих покращилися на 10,6 бала або на 22,5%. Отже, застосування небівололу забезпечує підвищення якості життя в 1,5 рази більш виражено, ніж традиційна терапія.

Важливо відзначити, що при проведенні обох варіантів фармакотерапії не відзначається клінічно значущих змін з боку таких показників: крові (еритроцити, ШОЕ, лейкоцити), біохімічних (загального білірубіна, креатиніна), у жодному випадку. Усі зміни з боку аналізованих показників були невірогідні (р>0,05). Це говорить про те, що ці зміни носять випадковий, а не закономірний характер. Істотних розходжень в інтенсивності зниження рівня натрію в плазмі крові при проведенні традиційної терапії і терапії, яка включає небіволол, немає. Значення показників протягом усього періоду спостереження хворих знаходилися в межах фізіологічної норми, тобто стан гіпонатріємії не спостерігався. Рівень калію у хворих обох груп мав тенденцію до збільшення, але у всіх випадках показники рівня калію знаходилися в межах фізіологічної норми.

Таким чином, у результаті проведених досліджень клінічно доведено, що включення небівололу в комбіновану терапію ХСН у хворих після хірургічної корекції мітральних вад зменшує вираженість суб'єктивних і об'єктивних проявів ХСН. Включення небівололу в комбіновану традиційну терапію поліпшує показники гемодинаміки, знижує надлишкову активність симпато-адреналової і ренін-ангіотензинової систем, знижує імунне запалення, відновлює вазодилатуючу функцію ендотелію судин. Комбінована терапія з застосуванням небівололу безпечна і підвищує якість життя хворих із ХСН після хірургічної корекції мітральних вад.

ВИСНОВКИ

1. У дисертації клінічно обґрунтоване рішення наукової задачі доцільності включення небівололу в комбіновану традиційну терапію у хворих із хронічною серцевою недостатністю після хірургічної корекції мітральних вад.

2. Традиційна терапія (еналапрілом, спіронолактоном і дігоксином) протягом 6-ти місяців у хворих із хронічною серцевою недостатністю після хірургічної корекції мітральних вад ефективно зменшувала вираженість суб'єктивних і об'єктивних проявів серцевої недостатності (на 20,1%), а також сприяла поліпшенню гемодинамічних показників і геометрії серця: підвищенню серцевого індексу (на 11,2%), ударного об’єму (на 11,1%), фракції викиду (на 14,3 %), зниженню тиску в легеневій артерії (на 13,2%), зменшенню діаметра лівого передсердя (на 6,0%).

3. Включення небівололу в традиційну терапію у хворих із хронічною серцевою недостатністю після хірургічної корекції мітральних вад сприяє зменшенню суб'єктивних і об'єктивних клінічних проявів серцевої недостатності (на 28,3%), поліпшенню гемодинамічних показників і геометрії серця: підвищенню серцевого індексу (на 15,8%), ударного об’єму (на 17,2%), фракції викиду (на 27,1%), зниженню тиску в легеневій артерії (на 20,3%), зменшенню діаметра лівого передсердя (на 8,4%).

4. Терапевтичний ефект лікування, що включає небіволол, обумовлений зниженням активності симпато-адреналової і ренін-ангіотензинової систем, зменшенням хронічного запалення міокарда (внаслідок активації імунної системи), а також відновленням вазодилатуючої функції ендотелію судин. Це проявляється вірогідним зниженням екскреції норадреналіну із сечею (на 57,2%), активності реніну плазми крові (на 43,8%), рівнів альдостерону (на 51,7%) і туморнекротичного фактору-? (на 47,8%) у крові і дилатацією плечової артерії у відповідь на реактивну гіперемію (після зовнішньої оклюзії) на 25,5% від вихідного діаметру.

5. Якість життя хворих із хронічною серцевою недостатністю після хірургічної корекції мітральних вад залежить від проведеної медикаментозної терапії. Використання протягом 6-ти місяців традиційного лікування сприяє поліпшенню показників якості життя на 22,5%, а включення у фармакотерапію небівололу забезпечує поліпшення цього показника на 32,8%.

6. Використання комбінованої терапії, що включає небіволол, протягом 6 місяців у хворих із хронічною серцевою недостатністю після хірургічної корекції мітральних вад не викликає змін вмісту в крові еритроцитів, лейкоцитів, гемоглобіну, загального білірубіну, креатиніну, натрію і калію.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Для оцінки ефективності фармакотерапії хворих із хронічною серцевою недостатністю слід використовувати шкалу оцінки об'єктивних і суб'єктивних її клінічних проявів.

2. З метою корекції надлишкової активності САС і РАС, а також зменшення вираженості хронічного запалення міокарда, обумовленого активацією імунної системи, необхідно до традиційної терапії хворих із ХСН додавати небіволол. Призначення небівололу починається з 1/8 цільової дози, що складає 0,005 г.

3. Титрування дози небівололу повинне здійснюватися поступово. За умов доброї переносимості терапії, що включає небіволол, кожне подальше збільшення дози препарату до ?, Ѕ ? цільової дози повинне здійснюватися не раніше, ніж через 2-3 тижні.

СПИСОК РОБІТ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

9.

АНОТАЦІЯ

Нальотова О.М. Ефективність небівололу при лікуванні хворих хронічною серцевою недостатностю після хірургічної корекції мітральних вад.- Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.11 – кардіологія.- Запорізький державний медичний університет МОЗ України, Запоріжжя, 2002.

Дисертація присвячена обґрунтуванню доцільності включення кардіоселективного ?-адреноблокатора з вазодилатуючою активністю - небівололу в традиційну комбіновану терапію (інгібітори АПФ, діуретики, серцеві глікозиди) у хворих із ХСН після хірургічної корекції мітральних вад. Включення небівололу в традиційну терапію ХСН у запропонованому дозовому режимі (0,625-5 мг/добу) забезпечувала більш виражене зменшення суб'єктивних і об'єктивних проявів ХСН, зниження активності симпато-адреналової і ренін-ангиотензинової систем, відновлення вазодилатуючої функції ендотелію судин, зменшення імунного запалення, а також підвищення якості життя хворих. Терапія, що включає небіволол, не викликає статистично значущих змін з боку основних клінічних і біохімічних показників крові і не зменшує безпеку традиційної медикаментозної терапії.

Ключові слова: хронічна серцева недостатність, мітральні вади, традиційна фармакотерапія, небіволол, ефективність.

АННОТАЦИЯ

Налётова Е.Н. Эффективность небиволола при лечении больных хронической сердечной недостаточностью после хирургической коррекции митральных пороков.- Рукопись.

Диссертация на соискание научной степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.11 – кардиология.- Запорожский государ-ственный медицинский университет МЗ Украины, Запорожье, 2002.

Диссертация посвящена обоснованию целесообразности включения кардиоселективного ?-адреноблокатора с вазодилатирующей активностью - небиволола в традиционную комбинированную терапию (ингибиторы АПФ, диуретики, сердечные гликозиды) у больных с ХСН после хирургической коррекции митральных пороков. При помощи разработанной карты формализованного описания субъективных и объективных признаков ХСН показано, что включение в традиционную терапию небиволола в дозовом режиме (0,625-5 мг/сут) в течение 6-ти месяцев обеспечивало в 1,5 раза более выраженное, чем при традиционной терапии, их уменьшение. Также терапия, включающая небиволол, способствовала более выраженному улучшению гемодинамических показателей и геометрии сердца: повышению СИ (в 1,4 раза), УО (в 1,5 раза), ФВ (в 1,87 раза) снижению давления в ЛА (в 1,5 раза) и уменьшению диаметра ЛП (в 1,4 раза). Терапевтический эффект лечения, включающего небиволол, обеспечивается снижением активности САС и РАС, что проявляется достоверным уменьшением экскреции НА с мочой (на 57,2%), уровней АРП (на 43,8%) и альдостерона в крови (на 51,7%); восстановлением вазодилатирующей функции эндотелия сосудов, что проявляется дилатацией плечевой артерии в ответ на реактивную гиперемию (после внешней окклюзии) на 25,5%; уменьшением хронического воспаления миокарда за счет снижения уровня TNF-б в сыворотке крови (на 47,8%). Терапия, включающая небиволол, не уменьшает безопасность традиционной медикаментозной терапии, т.к. не вызывает статистически значимых изменений со стороны основных клинических и биохимических показателей крови – уровня эритроцитов, лейкоцитов, гемоглобина, общего билирубина, креатинина, натрия и калия. Включение небиволола в терапию больных с ХСН после хирургической коррекции митральных пороков способствует в 1,5 раза более выраженному, чем при традиционном медикаментозном лечении, повышению показателя качества жизни.

Ключевые слова: хроническая сердечная недостаточность, митральные пороки, традиционная фармакотерапия, небиволол, эффективность.

THE SUMMARY

Nalyotova E.N. Efficacy of nebivolol in chronic heart failure treatment of patients after mitral faults surgical correction.- Manuscript.

Dissertation on the science degree competition on the speciality 14.01.11 - cardiology.- Zaporozhye State Medical University of MPH of Ukraine, Zaporozhye, 2002.

The dissertation deals with the substantiation of expediency of cardioselective в-adrenoblocker incorporation of a vasodilating activity of nebivolol into the traditional combined therapy (IACE, diuretics, cardiac glycosides) in patients with CHF syndrome following mitral faults surgical correction. The incorporation of nebivolol into the traditional therapy of CHF syndrome in offered dosage regimen, i.e. 0,625-5 mg/day provided for a more marked decrease of subjective and objective CHF manifestations, diminution in activity sympathadrenal and renin-angiotensin systems, restoration of the