АКАДЕМIЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ УРОЛОГIЇ ТА НЕФРОЛОГIЇ

АРIСТОВА Тетяна Юрiївна

УДК 616.36-004-06-089

КОМБIНОВАНА НИЗЬКОДОЗОВА ЕСТРОГЕН-АНТИАНДРОГЕННА ТЕРАПIЯ ПРОГРЕСУЮЧОГО РАКУ ПЕРЕДМIХУРОВОЇ ЗАЛОЗИ

14.01.06 - урологiя

Автореферат дисертацiї

на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

КИЇВ - 1998

Дисертацiєю є рукопис.

Робота виконана в Iнститутi урологiї та нефрологiї АМН України (м. Київ).

Науковi керiвники доктор медичних наук, професор

Клименко Iван Олександрович

завiдувач вiддiлу онкоурологiї

Iнституту урологiї та нефрологiї АМН України

член-кореспондент НАН i АМН України,

доктор медичних наук, професор

Резнiков Олександр Григорович

завiдувач відділу ендокринології репродукції і

адаптації Iнституту ендокринологiї та обмiну

речовин iм. акад.В.Н.Комiсаренка АМН України

Офiцiйнi опоненти доктор медичних наук, професор

Дзюрак Валерій Семенович

завiдувач кафедри урології

Київської медичної академiї пiслядипломної

освiти ім. П.Л. Шупика МОЗ України

доктор медичних наук

Лучицький Євген Васильович

завiдувач відділу клінічної андрології

Iнституту ендокринологiї та обмiну речовин

iм. акад. В.Н. Комiсаренка АМН України

Провiдна установа Одеський державний медичний унiверситет

ім. М.І. Пирогова МОЗ України,

кафедра урологiї

Захист вiдбудеться “ 16 “ лютого 1999 р. о 13 годинi на засiданнi спецiалiзованої вченої ради Д 26.615.01 Iнституту урологiї та нефрологiї АМН України (254053, м. Київ, вул. Ю. Коцюбинського, 9а).

З дисертацiєю можна ознайомитися у бiблiотецi Iнституту урологiї та нефрологiї АМН України (254053, м. Київ, вул. Ю. Коцюбинського, 9а).

Автореферат розiсланий “ 15 “ cічня 1999 р.

Вчений секретар

спецiалiзованої вченої ради

доктор медичних наук БОЙКО М.І.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальнiсть теми. Рак передмiхурової залози (РПЗ) є найбiльш поширеним захворюванням чоловiкiв похилого та старечого вiку, а протягом останнього десятирiччя проявляє стiйку тенденцiю до збiльшення захворюваностi. У бiльшостi країн свiту та в Українi РПЗ обiймає друге мiсце серед онкоурологiчних захворювань. У зв’язку iз зростанням захворюваностi РПЗ є головною причиною смертi чоловiкiв похилого вiку (О.Ф. Возiанов, 1993, 1994, 1996; Л.П. Павлова, Н.О. Сайдакова, 1995; О.Л. Уманський, 1997; H.B. Carter, D.І. Coffey, 1990).

У зв’язку з безсимптомним клiнiчним перебiгом РПЗ у початкових стадiях, 70-80% хворих звертаються за медичною допомогою у III-IV стадiї захворювання, коли результати лiкування та прогноз значно гiршi. Радикальне хiрургiчне втручання може бути виконане лише у 10% хворих. Понад 80% хворих є гормонзалежними та позитивно реагують на лiкування естрогенними препаратами i/або кастрацiю. Суттєвим недолiком моноестрогентерапiї є необхiднiсть призначення високих доз препаратiв, що спричиняє виникнення тяжких кардiо-васкулярних та гепатотоксичних ускладнень. Виконання орхiектомiї обмежене через негативне ставлення бiльшостi пацiєнтiв до цiєї операцiї. П’ятирiчне виживання при розповсюдженому процесi складає вiд 30 до 45% (Н.Н. Трапезников, 1990). Таким чином, результати лiкування хворих на РПЗ залишаються незадовiльними, а подальший пошук методiв i схем лiкування триває.

У теперiшнiй час особливого значення при лiкуваннi прогресуючого РПЗ надається концепцiї повної андрогенної блокади. Одним з напрямкiв здiйснення цiєї концепцiї є пошук ефективних антиандрогенних преператiв з мiнiмальною побiчною дiєю. Це сприяло створенню нового класу сполучень - нестероїдних антиандрогенiв, до яких належить перший i єдиний вiтчизняний препарат - нiфтолiд.

Данi експериментальних дослiджень пiдтвердили високу антиандрогенну активнiсть цього препарату та показали, що фармакологiчний ефект нiфтолiду може посилюватись на фонi застосування мiнiмальних доз естрогенiв (П.В.Синицын та спiвавт., 1988). Потребує всебiчного вивчення клiнiчна ефективнiсть нового препарату у порiвняннi з вiдомими традицiйними лiкарськими засобами. Сьогоднi ще не опрацьований метод сполученого лiкування хворих на РПЗ нестероїдним антиандрогеном та малими дозами естрогенiв. Необхiднi дослiдження гормонального статусу при використаннi рiзних схем гормонотерапiї.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертацiйна робота виконана в рамках галузевої наукової програми АМН України i є, зокрема, фрагментом двох НДР “Розробка нових методiв лiкування РПЗ, заснованих на поєднаннi хiрургiчного втручання з гормонально-антигормональною терапiєю” (№ держреєстрацiї UA 0100449Р) та “Порiвняльна оцiнка ефектiвностi та лiкування прогресуючого раку передмiхурової залози за допомогою антиандрогенiв, естрогенiв та їх поєднання у субтерапевтичних дозах” (№ держреєстрацiї 0195U008311).

Мета i задачi дослiдження. Метою роботи є покращення результатiв консервативного лiкування хворих на прогресуючий РПЗ шляхом розробки та впровадження у клiнiчну практику патогенетично обґрунтованого нового методу низькодозової естроген-антиандрогенної терапiї, що базується на принципi повної андрогенної блокади. Головнi завдання дослiдження:

1.Опрацювати та вивчити клiнiчну ефективнiсть методу поєднаного лiкування хворих на РПЗ нестероїдним антиандрогеном нiфтолiдом та низькими дозами естрогенiв.

2.Вивчити клiнiчну ефективнiсть першого вiтчизняного нестероiдного антиандрогену - нiфтолiду при лiкуваннi хворих на РПЗ.

3.Дослiдити гормональний баланс у хворих на РПЗ до та пiсля лiкування андрокуром, нiфтолiдом, синестролом та комбiнованої низькодозової естроген-антиандрогенної терапiї.

4.Визначити клiнiко-лабораторнi критерiї оцiнки ефективностi розробленого методу гормональної терапiї хворих на РПЗ.

5.Вивчити вiддаленi результати лiкування хворих на РПЗ за розробленим методом та провести оцiнку його ефективностi у порiвняннi з традицiйними засобами лiкування.

Наукова новизна одержаних результатiв. Вперше розроблена нова схема лiкування хворих на РПЗ - низькодозова естроген-антиандрогенна терапiя, заснована на застосуваннi нестероїдного антиандрогена у поєднаннi з малими дозами естрогенiв, чим, завдяки периферичнiй дiї антиандрогенiв та центральнiй - естрогенiв, забезпечується досягнення практично повної андрогенної блокади та практично повного уникнення тяжких кардiоваскулярних та гепатотоксичних ускладнень. Отриманi новi данi про вплив рiзних видiв гормональних та антигормональних препаратiв та їх комбiнацiй на гормональний статус хворих на РПЗ. Вперше одержанi кiлькiснi показники, що характеризують гормональний ефект сполученого застосування низьких доз естрогенiв та нестероїдного антиандрогену нiфтолiду.

Практичне значення одержаних результатiв. Вивчена клiнiчна ефективнiсть гормональної монотерапiї хворих на РПЗ андрокуром, нiфтолiдом, синестролом та комбiнованої андрогенної блокади. Розроблений та впроваджений у клiнiчну практику новий метод лiкування хворих на РПЗ, заснований на поєднаннi низьких доз естрогенiв та антиандрогенiв. Завдяки застосуванню низьких доз естрогенiв вдалося практично уникнути негативного побiчного впливу останнiх на серцево-судинну систему та печiнку. Внаслiдок включення у схему лiкування нестероїдного антиандрогену, повна андрогенна блокада може бути досягнута без застосування орхiектомiї. Проведена оцiнка вiддаленних результатiв гормональної терапiї хворих на РПЗ рiзними препаратами в залежностi вiд стадiї пухлинного процесу. Вивчення гормонального статусу до i пiд час проведення гормонотерапiї дозволило вилучити показники, якi можуть бути використанi як критерiї оцiнки ефективностi лiкування. Вперше в практику лiкувальних закладiв країни впроваджено ефективний вiтчизняний препарат - нестероїдний “чистий” антиандроген нiфтолiд - бiльш дешевий та доступний порiвняно з його iмпортними аналогами.

Одержанi при виконаннi дисертацiйної роботи результати впровадженi в Iнститутi урологiї та нефрологiї АМН України та Київському мiському онкологiчному центрi. Головнi науковi положення роботи використовуються у програмi навчання урологiв на курсах стажування та iнформацiї у клiнiцi онкоурологiї Iнституту урологiї та нефрологiї АМН України, а також в Iнститутi ендокринологiї та обмiну речовин iм. акад. В.Н. Комiсаренка АМН України.

Особистий внесок здобувача. Iдея дисертацiйнiй роботи та її методологiчнi основи запропонованi науковими керiвниками, завдання, адекватнi метi, визначенi здобувачем. Вiдбiр, обстеження та лiкування хворих на РПЗ виконанi дисертантом особисто. Гормональнi дослiдження у хворих на РПЗ проведенi разом із спiвробiтниками відділу репродукції та адаптації Iнституту ендокринологiї та обмiну речовин iм. акад. В.Н. Комiсаренка АМН України. Дисертантом обґрунтована доцiльнiсть застосування нового методу комбiнованої низькодозової естроген-антиандрогенної терапiї, а також вивчена його клiнiчна ефективнiсть у хворих на РПЗ. Автором особисто були проаналiзованi безпосереднi та вiддаленi результати застосування рiзних гормональних препаратiв у хворих на РПЗ, виконаний статистичний аналiз та узагальнення одержаних даних на персональному комп’ютерi з використанням прикладних програм.

Апробацiя результатiв дисертацiї. Основнi положення дисертацiї були висвiтленi на засiданнi наукового товариства урологiв м. Києва та областi (1993), VII пленумi урологiв України (Київ, 1993), науково-практичних конференцiях в Iнститутi урологiї та нефрологiї АМН України (1993, 1994, 1995), науково-практичних конференцiях онкологiв України (Житомiр, 1993; Керч, 1993; Черкаси, 1994; Полтава, 1995), I з'їздi онкологiв країн СНД (Москва, 1996), 2-й Росiйськiй науковiй конференцiї за участю країн СНД (Обнинськ, 1997).

Публiкацiї. За темою дисертацiї опублiковано 11 наукових робiт, в тому числi 3 журнальнi статтi у провiдних фахових виданнях (з них 1 - одноосiбна) та посiбник для лiкарiв. Одержано патент України “Спосiб лiкування раку передмiхурової залози”.

Структура дисертацiї. Дисертацiя складається з вступу, 5 роздiлiв, серед яких огляд лiтератури, опис матерiалiв та методiв дослiджень, два роздiли власних дослiджень, аналiз та узагальнення отриманих результатiв, висновкiв, практичних рекомендацiй та списку використаної лiтератури, що мiстить 170 джерел вiтчизняних та зарубiжних авторiв. Дисертацiйна робота викладена на 140 сторiнках машинопису, проiлюстрована таблицями, графiками та витягами з iсторiй хворiб.

ОСНОВНИЙ ЗМIСТ РОБОТИ

Матерiали та методи дослiджень

В работi використано аналiз результатiв обстеження та лiкування 200 хворих на РПЗ вiком вiд 40 до 85 рокiв, якi знаходилися в клiнiцi онкоурологiї Iнституту урологiї та нефрологiї АМН України на базi урологiчного вiддiлення Київського мiського онкологiчного центру. Для здiйснення порiвняльної оцiнки результатiв лiкування за розробленою та традицiйними методиками, всi хворi були розподiленi на двi групи - основну та групу порiвняння. В основну групу увiйшли 54, в групу порiвняння - 146 хворих. Розподiл хворих за віком наведено в таблицi 1.

Таблиця 1

Розподiл хворих на РПЗ в групах за вiком

Вiк | Основна | Групи порiвняння | Всього

(рокiв) | група

I | II | III | абс. | %

40-49 | - | 3 | 3 | 2 | 8 | 4

50-59 | 13 | 15 | 19 | 6 | 53 | 26,5

60-69 | 24 | 16 | 22 | 14 | 76 | 38

70-79 | 14 | 5 | 22 | 14 | 59 | 27,5

Понад 80 | 3 | 1 | 2 | 2 | 8 | 4

Всього | 54 | 40 | 68 | 38 | 200 | 100

Всi хворi, що спостерiгалися, одержували гормональну терапiю, як етiопатогенетичний засiб лiкування. Хворi основної групи одержували нестероїдний антиандроген нiфтолiд та естрогени у низьких дозах (синестрол або, в разi наявностi метастазiв, - хонван або фосфестрол).

Хворi групи порiвняння були розподiленi на 3 пiдгрупи в залежностi вiд препарата, яким проводили лiкування. Хворi I пiдгрупи одержували стероїдний антиандроген андрокур, II - нестероїдний антиандроген нiфтолiд, III - естроген у традицiйно високих дозах.

В процесi обстеження були використанi сучаснi методи дiагностики, якi дозволили встановити дiагноз та визначити стан органiв i систем у цих хворих. Всiм хворим було виконано загальноклiнiчне та лабораторне обстеження, пальцеве ректальне дослiдження, трансректальну пункцiйну бiопсiю ПЗ з подальшим гiстологiчним дослiдженням або аспiрацiйну пункцiю ПЗ для цитологiчного дослiдження, урофлоуметрiя, ультразвукове та рентгенрадiологiчне дослiдження (обзорна та екскреторна урографiя, цистографiя, дослiдження кiсток скелету та остеосцинтiграфiя).

Частi поклики на сечовипускання вiдмiчали 101 (50,5%) хворих, рiзi при сечовипусканнi - 72 (28,5%), потоншення та послаблення струмини сечi - 57 (28,5%), напруження при сечовипусканнi - 32 (16%), бiль у промежинi - 9 (4,5%), бiль у кiстках скелету - 24 (12%). Нiктурiя виявлена у 88 (44%) хворих, макрогематурiя - у 14 (7%), пiдвищення температури тiла до субфебрильних цифр - у 3 (1,5%). Лiмфостаз нижнiх кiнцiвок внаслiдок метастазування в здухвиннi лiмфовузли спостерiгався у 4 (2%) випадках.

В загальному аналiзi сечi еритроцитурiя виявлена у 30 (15%) хворих, лейкоцитурiя - у 45 (22,5%). Анемiя в загальному аналiзi кровi (Hb <110г/л) вiдмiчалась у 23 (11,5%) хворих, лейкоцитоз >9х109/л - у 24 (12%), збiльшення ШОЕ >10мм/год - у 22 (11%).

Нечiткiсть контура ПЗ при пальцевому ректальному дослiдженнi була виявлена у 56 (28%) хворих, горбистiсть поверхнi - у 66 (33%).

Пiд час ультразвукового сканування нирок розширення чашечко-мисочкової системи з обох бокiв визначалось у 8 (4%) хворих, справа - у 4 (2%),злiва - у 7 (3,5%). При ультразвуковому дослiдженнi ПЗ гетерогеннiсть тканини спостерiгали у 126 (63%) хворих, пухлинний вузол у лiвiй частцi - у 50 (25%) хворих, у правiй - у 32 (16%), в середнiй у 2 (1%). Iнфiльтрацiя парапростатичної клiтковини була виявлена у 12 (6%) хворих.

Рентгенологiчне дослiдження виконане у 44 (22%) хворих. На оглядовiй урограмi тiнi конкрементiв у проекцiї нирок визначались у 7 (3,5%) хворих, у проекцiї сечового мiхура - у 5 (2,5%). На екскреторних урограмах уповiльнення видiльної функцiї нирок з обох бокiв знайшли у 8 (4%) хворих, з одного боку - у 11 хворих: справа - у 4 (2%), злiва у 7 (3,5%). На нисхiднiй цистограмi дефект наповнення сечового мiхура внаслiдок iнвазiї пухлини ПЗ у сечовий мiхур був виявлений у 4 (2%) хворих.

При рентгенографiї скелету метастази у кiстки таза та хребта виявленi у 28 (14%) випадках. Радiоiзотопна ренографiя гiпураном 131I виконана у 30 (15%) хворих. Уповiльнення екскреторної функцiї нирок виявлене у 24 (12%).

З метою дослiдження гормонального статусу вивчали вмiст у кровi бiолютеїнiзуючого гормону (ЛГ), тестостерону (Т), дигiдротестостерону (ДГТ), естрадiолу (Е), тестостерон-естрадiолзв’язуючого глобулiну (ТЕЗГ), iндекс вiльного тестостерону (IВТ).

Показники гормонального статусу - визначали до лiкування, в процесi гормональної терапiї (через 3 мiсяцi) та пiсля лiкування. Матерiали проведених гормональних дослiджень були опрацьованi на персональному комп’ютерi у виглядi цифрових даних.

При гiстологiчному дослiдженнi бiопсiйного матерiалу виявлено аденокарциному ПЗ у 96 (48%) хворих, тубулоальвеолярный рак - у 23 (11,5%), аденому з малiгнiзацiєю - у 22 (11%), недиференцiйований рак - у 18 (9%), скiрозний рак - у 17 (8,5%), криброзний рак - у 13 (6,5%), солiднотрабекулярний рак - у 9 (4,5%), рак in situ - у 2 (1%). На пiдставi виконаного комплексного обстеження встановлено заключний дiагноз РПЗ.

Розподiл хворих в групах за стадiями, згiдно з Мiжнародною класифiкацiєю за системою TNM (1997), представлений в таблицi 2.

Таблиця 2

Розподiл хворих на РПЗ в групах за стадiями захворювання

Стадiя

захворювання | Основна

група | Група порiвняння

Пiдгрупи

I | II | III

T1N0M0 | 0 | 7 | 2 | 6

T2N0M0 | 32 | 19 | 25 | 12

T3N0M0 | 11 | 12 | 23 | 20

T4N0-1M0-1 | 11 | 2 | 18 | 0

Всього | 54 | 40 | 68 | 38

Для лiкування хворих використовували монотерапiю стероїдними i нестероїдними антиандрогенами та естрогенами або комбiновану андрогенну блокаду.

Представником стероiдних антиандрогенiв, який застосовували у данiй роботi є андрокур (Shering, Німеччина), дiючою речовиною якого є ципротерона ацетат, похiдне вiд прогестинiв, лiкарська форма - таблетки для внутрiшнього прийому по 50 мг. Андрокур призначали по 100 мг двiчi на добу протягом 6 мiсяцiв 40 хворим I пiдгрупи порiвняння.

Для проведення монотерапiї нестероiдним антиандрогеном використано нiфтолiд (хiмiчно-замiщений карбоксанiлiд, лiкарська форма - таблетки для внутрiшнього прийому). Препарат призначали по 250 мг 3 рази на добу протягом 6 мiсяцiв 68 хворим II групи порiвняння.

В III пiдгрупi порiвняння 38 хворих одержували монотерапiю естрогенами - синестролом, у виглядi 2% олiйного розчину по 3 мл на добу протягом 3 мiсяцiв.

В основнiй групi 54 хворих одержували комбiновану низькодозову естроген-антиандрогенну терапiю. Нестероїдний антиандроген нiфтолiд призначали внутрiшньо по 250 мг 3 рази на добу у сполученнi з введенням 5 мг синестролу (2% олiйного розчину 0,25мл), добова доза якого була в 12 разiв менша за традицiйну (47 хворих), або внутрiшньовенним введенням хонвану (фосфестролу) 250-300 мг на добу (7 хворих). Протягом перших 3 мiсяцiв синестрол вводили внутрiшньом’язево, у наступнi 3 мiсяцi його призначали сублiнгвально у таблетованiй формi в еквiвалентнiй дозi. Синестрол призначали хворим в стадiях захворювання Т1-3N0M0, хонван (фосфестрол) - хворим з кiстковими метастазами в стадiї Т4N0-1M1.

Оцiнку результатiв i ефективностi лiкування та якостi життя в балах здiйснювали у вiдповiдностi з шкалою ВООЗ. Повна ремiсiя - при пальцевому ректальному чи ультразвуковому дослiдженнi пухлина не визначається, за даними урофлоуметрiї та суб’єктивними оцiнками покращилося сечовипускання, зменшились дiзуричнi явища; часткова ремiсiя - зменшення розмiрiв пухлини на 50% та бiльше; стабiлiзацiя - динамiка розмiрiв пухлини в межах 25%; прогресування - збiльшення розмiрiв пухлини на 25% та бiльше. Оцiнка якостi життя: 0 балiв - повна активнiсть, можливiсть обслуговувати себе та виконувати роботу без обмежень; 1 бал - обмеження физичної активностi, можливiсть виконувати легку або сидячу роботу; 2 бали - амбулаторний хворий, можливiсть обслуговувати себе, але неможливiсть виконувати роботу; 3 бали - неможливiсть обслуговувати себе, потребує догляду, в разi необхiдностi - госпiталiзацiї, можливiсть виконувати домашню роботу менш, нiж на 50%; 4 бали - неможливiсть обслуговувати себе та виконувати будь-яку роботу.

Основнi результати дослiджень

У хворих I пiдгрупи порiвняння, лiкованих андрокуром, часткова ремiсiя досягнута у 17 (42,5%) чоловiкiв, стабiлiзацiя процесу - у 19 (47,5%), прогресування захворювання - у 4 (10%). Якiсть життя хворих цiєi групи була оцiнена таким чином: 1 балу вiдповiдав стан 16 хворих (40%), 2 балам - 20 (50%), 3 балам - 4 (10%). Серед побiчних реакцій у одного хворого вiдмiчався помiрний бiль в епiгастральнiй дiлянцi, який самостiйно зник пiсля 3-денної перерви у прийомi препарату. Зниження потенцiї вiдмiчали 2 (5%) хворих, пiдвищену чутливiсть у дiлянцi соскiв - 15 (37,5%). У 2 пацiєнтiв вiдмiчено помiрне пiдвищення артерiального тиску, куповане амбулаторним призначенням гiпотензивних засобiв. Важких ускладнень з боку серцево-судинної системи не було в жодному випадку.

Дослiдження рiвня гормонiв показало, що пiд час лiкування андрокуром вмiст Т та ДГТ суттєво зменшується протягом всього перiоду спостереження - рiвень Т знижувався у 2, та ДГТ - у 2,3 рази у порiвняннi з базальним рiвнем. Середнiй вмiст ЛГ та IВТ в цiлому по групi мав лише тенденцiю до зниження. Цi змiни досягали рiвня вiрогiдностi лише з урахуванням iндивiдуальних коливань рiвня гормону. Рiвень ЛГ знижувався пiсля 3 мiсяцiв лiкування та вiдновлювався до вихiдних значень пiсля 6 мiсяцiв прийому андрокуру. IВТ був знижений на протязi всього перiоду спостреження. Призначення андрокуру не впливало на рiвень ТЕЗГ у плазмi хворих.

Протягом 3 рокiв спостереження в цiй групi померли 5 хворих: 4 - вiд генералiзацiї процесу, 1 - вiд раку шлунка.

В II групi порiвняння, де лiкування проводилось нiфтолiдом, результати були оцiненi як часткова ремiсiя у 7 (10,3%) хворих, як стабiлiзацiя - у 38 (55,9%) та як погiршення - у 23 (33,8%).

При аналiзi даних гормональних дослiджень виявилось, що пiд дiєю нiфтолiду пiдвищення рiвня ЛГ в плазмi хворих спостерiгалось як через 3, так i через 6 мiсяцiв, порiвняно з початковим показником. Вмiст Т пiдвищувався через 3 мiсяці та знижувався до базального рiвня через 6 мiсяцiв. Крiм того, з урахуванням iндивiдуальної реакцiї пацiєнтiв на 6-мiсячне застосування нiфтолiду, було вiдмiчено зниження рiвня IВТ. Це є позитивним моментом, тому що воно пов’язане iз зменшенням фракцiї вiльного Т, доступного для тканин. Вмiст ТЕЗГ не зменшувався протягом всього перiоду спостереження.

Вiдмiчений на протязi перших 3 мiсяцiв виражений позитивний клiнiчний ефект лiкування нiфтолiдом пояснюється блокуванням рецепторiв андрогенiв в клiтинах-мiшенях. Проте, пiдвищення рiвня Т в подальшому (внаслiдок його накопичення) є достатнiм для стимуляцiї росту пухлини. При цьому слiд звернути особливу увагу на те, що прогресування захворювання вiдмiчалось звичайно у хворих з IV стадiєю процесу.

Оцiнюючи якiсть життя пацієнтів, ми одержали наступнi результати: 1 балу вiдповiдав стан 20 (29,4%) хворих, 2 балам - 30 (44,1%) хворих, 3 балам - 13 (19,1%) хворих, 4 балам - 5 (7,4%) хворих. У цiй групi на протязi 3 рокiв померло 20 хворих. З них 15 (9 - iз вiддаленими метастазами, виявленими до початку лiкування та 6 - iз II-III стадiями захворювання) померли вiд прогресування, генералiзацiї процесу та iнтоксикацiї, 5 - вiд супутньої патологiї (серцево-судинна та дихальна недостатнiсть).

Аналiз результатiв лiкування в III пiдгрупi порiвняння показав, що часткова ремiсiя була досягнута у 16 (42,1%) хворих, стабiлiзацiя стану - у 22 (57,9%), прогресування процесу не було вiдмiчене в жодному випадку. В цiй групi спостерiгалися наступнi ускладнення: тромбофлебiт нижнiх кiнцiвок - у 4 (10,5%) чоловiкiв, iнфаркт мiокарду - у 2 (5,3%), артерiальна гiпертензiя у 16 (42,1%), гостре порушення мозкового кровообiгу у 2 (5,3%).

Як i в попереднiх групах, була проведена оцiнка якостi життя: 1 бал визначено у 6 (15,8%), 2 бали - у 8 (21,1%), 3 бали - у 16 (42,1%), 4 бали - у 8 (21,1%) хворих.

Рiвень ЛГ, Т, IВТ рiзко зменшувався порiвняно з базальним через 1,5 мiсяцi та залишався таким на протязi всього перiоду прийому препарату. Вмiст ЛГ зменшувався в 5 разiв, Т- в 2,3 рази, IВТ - в 4,4 рази. Зменшення IВТ вiдбувалось внаслiдок суттєвого зниження Т та пiдвищення ТЕЗГ у плазмi. Таким чином, гормональний профiль хворих, лiкованих синестролом протягом 3 мiсяцiв, свiдчить про суттєвi змiни їх ендокринної функцiї, якi забезпечують терапевтичний ефект цього препарату.

Слiд вiдзначити, що у зв’язку з тяжкими ускладненнями з боку серцево-судинної системи у багатьох хворих наставала iнвалiдизацiя внаслiдок iнфаркту мiокарду та гострого порушення мозкового кровообiгу. Необхiдно також пiдкреслити, що цим хворим гормонотерапiя естрогенами в подальшому протипоказана через високий ризик повторного виникнення серцево-судинних ускладнень. Разом з тим, вiдмова вiд гормонального лiкування загрожує прогресуванням РПЗ.

В цiй пiдгрупi протягом 3 рокiв спостереження померло 8 хворих, з них 2 - з I-II стадiєю захворювання (у одного причиною смертi була гостра серцево-судинна недостатнiсть, у другого - гостре порушення мозкового кровообiгу), 6 - з III стадiєю захворювання (4 померло вiд прогресування процесу, 1 - вiд гострого iнфаркту мiокарда, 1 - вiд гострого порушення мозкового кровообiгу.

Наведенi вище результати лiкування хворих групп порiвняння є базою для спiвставлення з результатами основної групи, а також для оцiнки терапевтичної ефективностi використаних препаратiв та схем лiкування.

Нижче наведенi результати лiкування хворих основної групи, якi отримували низькодозову естроген-антиандрогенну терапiю. В I пiдгрупi основної групи (з I-III стадiєю захворювання) частковий регрес хвороби був досягнутий у 29 (53,7%) пацiентiв, стабiлiзацiя процесу - у 16 (29,6%), прогресування - у 2 (3,7%). В II пiдгрупi основної групи (хворi з IV стадiєю захворювання, з вiддаленими метастазами) частковий регрес мав мiсце у 3 з 7 пацiєнтiв. Троє хворих вiдповiли на лiкування покращанням стану на протязi 3-4 мiсяцiв, пiсля чого у них наступило прогресування захворювання, 1 хворий помер.

Аналiз ускладнень, пов’язаних iз застосуванням низькодозової естроген-антиандрогенної терапiї, довiв, що тяжких побiчних реакцiй, якi б змусили вiдмовитися вiд лiкування, не спостерiгалось. 13 (24%) хворих вiдмiчали пiдвищену тактильну чутливiсть у дiлянцi соскiв, у 3 (5,5%) - мало мiсце загострення хронiчної коронарної недостатностi, у 2 (3,7%) - помiрна диспепсiя. Тяжких ускладнень, пов’язаних iз використанням хонвану, також не зареєстровано. 4 хворих вiдмiчали свербiння або вiдчуття пекучого болю у дiлянцi анального отвору на протязi перших 5 днiв лiкування. Цi явища проходили пiсля уповiльнення крапельного введення препарату у вену. У одного хворого вiдмiчався тромбофлебiт поверхневих вен у мiсцi введення препарату, який було куповано консервативним лiкуванням.

Якiсть життя хворих основної групи оцiнювали таким чином: 1 балу вiдповiдав стан 28 (51,9%), 2 балам - 19 (35,2%), 3 балам - 5 (9,3%), 4 балам - 2 (3,7%) пацієнтів.

Померло на протязi 3 рокiв спостереження 7 хворих цiєї групи. Серед них 4 - з IV стадiєю захворювання померли вiд генералiзацiї процесу, 3 (з III стадiєю) - вiд iнфаркту мiокарду (1) та вiд прогресування хронiчної ниркової недостатностi внаслiдок мiсцевого розповсюдження процесу (2).

Коливання рiвня Т у плазмi хворих основної групи в процесi лiкування мало двофазний характер . Рiвень гормону значно знижувався (в 2-3 рази) порiвняно з фоновим протягом перших 3 мiсяцiв лiкування та майже не змiнювався при подальшому спостереженнi до 4-12 мiсяцiв. Рiвень ЛГ на протязi перших 3 мiсяцiв суттєво знижувався, та через 4-6 мiсяцiв лiкування досягав фонових показникiв. Вмiст ТЕЗГ через 1 i 2 мiсяцi лiкування нiфтолiдом та низькими дозами синестролу збiльшувався в 2,5 рази порiвняно з фоновими значеннями, а через 4-6 мiсяцiв був вищим вiд фону вiдповiдно в 2,9-2,3 рази, що оцiнюється як позитивний ефект при лiкуваннi РПЗ. IВТ через 1 та 2 мiсяцi терапiї знижувався в 5 разiв, а через 3 мiсяцi був в 4 рази нижчим, нiж до лiкування. Цей показник дуже важливий, тому що вiн свiдчiть про те, що внаслiдок зниження концентрацiї Т в плазмi та пiдвищення вмiсту ТЕЗГ значно зменшується фракцiя вiльного, доступного для тканин-мiшеней гормону Т. Подальшi спостереження за хворими цiєї групи довели, що IВТ через 4-6 мiсяцiв лiкування стає трохи вищим у порiвняннi з першими мiсяцями прийому препаратiв, але разом з тим залишається вiрогiдно бiльш високим, нiж фоновi значення вiльного Т. Таким чином, зменшення рiвнiв ЛГ, Т та IВТ при комбiнованiй низькодозовiй естроген-антиандрогеннiй терапiї РПЗ свiдчать про ефективнiсть цього методу.

Для оцiнки ефективностi, переваг та недолiков монотерпiї прогресуючого РПЗ андрокуром, нiфтолiдом та синестролом i комбiнованої терапiї нiфтолiдом та низькими дозами синестролу, провели порiвняння одержаних результатiв. Спiвставлення та аналiз цих даних показали, що повного регресу пухлини не спостерiгалось в жодному випадку (табл. 3).

Таблиця 3

Результати лiкування хворих на РПЗ за рiзними схемами гормонотерапiї

Назва препарату | Результати лiкування (%)

Часткова ремiсiя | Стабiлiзацiя | Прогресування

Андрокур | 42,5 | 47,5 | 10,0

Нiфтолiд | 10,3 | 55,9 | 33,8

Синестрол | 42,1 | 57,9 | -

Синестрол+нiфтолiд | 59,3 | 29,6 | 11,1

Вплив лiкування рiзними препаратами на розмiри ПЗ, ураженої пухлиною, представлений в таблицi 4.

Таблиця 4

Динамiка об’єму ПЗ при використаннi рiзних методiв гормонотерапiї

Назва препарату | Об’єм ПЗ у см3 (Мm)

До лiкування | Пiсля лiкування

Андрокур | 43,210,34 | 26,600,52*

Нiфтолiд | 48,380,35 | 34,110,49*

Синестрол | 36,510,54 | 23,340,51*

Синестрол+нiфтолiд | 54,420,48 | 28,860,45*

* - вірогідність вiдмiнностей показникiв в групах (P <0,05)

Найбiльш вираженi змiни об’єму ПЗ протягом лiкування вiдмiченi у хворих основної групи. Показники урофлоуметрiї вказували на збiльшення середньої та макимальної швидкостi сечовипускання, що свiдчило про ефективнiсть лiкування. Часткова ремісія захворювання в основнiй групi спостерiгалась в 1,4 рази частiше, нiж у I групi порiвняння.

При порiвняннi якостi життя хворих, згiдно з рекомендацiями ВООЗ, одержанo однорiднi данi, але, зважаючи на те, що в основнiй групi було 11 (20,4%) пацієнтів з IV стадiєю, а у I групi порiвняння - 2 (5%), логiчно визнати кращими результати лiкування в основнiй групi.

Проведене також вивчення впливу рiзних методiв лiкування на частоту прогресування захворювання та трирiчне виживання. Порiвняння тривалостi виживання пiсля курсу низькодозової естроген-антиандрогенної терапiї (87%) та андрокуру (85%) не виявило суттєвої рiзницi мiж двома групами. Проте, при бiльш ретельному розгляданнi цього показника з урахуванням стадiї захворювання, помiтно, що кращi результати одержано в основнiй групi.

До аналогiчних висновкiв прийшли при порiвняннi показникiв прогресування захворювання за даними мiсцевого розповсюдження процесу та вiддаленого метастазування. В основнiй групi вони склали 16,6% та 7,4%, у I пiдгрупi порiвняння - 22,5% та 12,5% вiдповiдно.

Слiд зазначити, що позитивного ефекту при застосуваннi андрокуру досягали швидше, нiж пiсля комбiнованого лiкування, проте дiя останнього наростала поступово, була бiльш постiйною та довготривалою.

Порiвняння результатiв низькодозової естроген-антиандрогенної терапiї в основнiй групi та монотерапiї нестероїдним антиандрогеном нiфтолiдом (II група порiвняння) виявило перевагу першої за всiма критеріями.

Часткова ремiсiя в групi хворих, лiкованих нiфтолiдом (II група порiвняння), досягнута у 10,3%, стабiлiзацiя - у 55,9%, прогресування - у 33,8% проти 59,3%, 29,6% та 11,1% вiдповiдно при комбiнованiй терапiї. При оцiнцi якостi життя хворих II групи показники складали: 1 бал - у 29,4%, 2 бали - у 44,1%, 3 - у 19,1%, 4 - у 7,4% (в основнiй групi - 51,6%, 35,2%, 9,3% i 3,7% вiдповiдно). Мiсцеве прогресування процесу на протязi 3 рокiв спостерiгалось у 29,4%, вiддалене метастазування - у 14,7% хворих.

Необхiдно звернути увагу на те,що в цiй групi була значна питома вага хворих з IV стадiєю захворювання, проте, в першi 3-4 мiсяцi лiкування найбiльш помiтний клiнiчний ефект вiдмiчався у пацієнтів з метастазуючим РПЗ, хоча наступнi 3 мiсяцi довели, що клiнiчне покращення їх стану мало, в основному, тимчасовий характер.

Призначення синестролу у високих дозах приводило до швидкого та стiйкого позитивного результату, проте, показники оцiнки стану хворих виявилися невисокими внаслiдок значної iнвалiдизацiї через тяжкi серцево-судиннi ускладнення. Рiвень прогресування захворювання у вiддаленнi строки та трирiчного виживання не вiдрiзнялися вiд iнших груп хворих.

Загальновiдомо, що застосування високих доз естрогенiв приводить до тромбоемболiчних ускладнень. За експериментальними даними M. Jonson et al. (1978) нестероїднi антиандрогени протидiють посиленню агрегацiї тромбоцитiв пiд впливом андрогенiв. Цi данi спiвпадають з клiнiчними спостереженнями R.Neri, N Kassem (1982), якi доводять, що у хворих на РПЗ, лiкованих на протязi тривалого часу флутамiдом, аналогом якого є нiфтолiд, серцево-судиннi ускладнення не виникали. Таким чином, нестероїднi антиандрогени не тiльки не викликають ускладнень, характерних для естрогенiв, але протидiють їм.

Спiвставлення результатiв лiкування хворих III пiдгрупи порiвняння та основної групи показало, що часткова ремiсiя у хворих, лiкованих високими дозами синестролу, складала 42,1%, в основнiй групi - 59,2%, тобто була в 1,4 рази частiшою в основнiй групi. Стабiлiзацiя процесу, навпаки, спостерiгалась в 1,95 разiв частiше в III пiдгрупi порiвняння, нiж в основнiй групi. Прогресування процесу в групi хворих, лiкованих високими дозами синестролу не було зареєстровано в жодному випадку, але слiд враховувати, що серед хворих цiєї пiдгрупи не було жодного з IV стадiєю.

Спiвставлення результатiв бальної оцiнки якостi життя свiдчить про очевидну перевагу низькодозової естроген-антиандрогенної терапiї: питома вага хворих III пiдгрупи порiвняння, стан яких вiдповiдав 3-4 балам, в 4,8 разiв вища за вiдповiдну частину хворих основної групи.

Причиною таких результатiв були ускладнення, якi виникали внаслiдок застосування високих доз синестролу. Ускладнення з боку серцево-судинної системи, пов’язанi з гормонотерапiєю в групi хворих, лiкованих синестролом, зустрiчалися в 9,6 разiв частiше, нiж в основнiй групi. Цим зумовлене значне зниження якостi життя хворих III групи порiвняння, незважаючи на те, що частота прогресування захворювання у вiддаленi строки в обох групах вiрогiдно не вiдрiзнялась. Мiсцеве прогресування в групi порiвняння спостерiгалось у 21,1% хворих, вiддалене метастазування - в 10,5% проти 16,6% та 7,4% вiдповiдно в основнiй групi. Виживання було кращим в основнiй групi, особливо у хворих з I-II стадiєю захворювання (в основнiй групi - 96,8%, в пiдгрупi порiвняння - 88,8%), а смертнiсть була вищою пiсля лiкування синестролом у високих дозах, що пов’язано з бiльшою частотою серцево-судинних ускладнень.

При порiвняннi характеру гормонального вiдгуку на лiкування рiзними лiкарськими засобами найбiльш суттєвi змiни виникли пiсля застосування синестролу. Рiвнi ЛГ, Т та IВТ виявилися зниженими пiсля естрогентерапiї на 60-80%, а вмiст ТЕЗГ в плазмi пiдвищувався на 186-209% порiвняно з фоновими значеннями. Гальмування синтезу та секрецiї ЛГ i андрогенiв мало стiйкий характер та спостерiгалося на протязi всього лiкування.

При порiвняннi гормонального вiдгуку на введення стероїдного та нестероїдного антиандрогенiв спостерiгалися суттєвi вiдмiнностi. При лiкуваннi андрокуром рiвень ЛГ, Т та IВТ знижувався на 32-50% з максимумом дiї через 3 мiсяцi, нiфтолiд викликав пiдвищення рiвня ЛГ та Т на протязi 3 мiсяцiв з подальшим зниженням вмiсту цих гормонiв.

Рiзниця результатiв гормональних тестiв пiсля цих препаратiв пов’язана з вiдмiнностями в механiзмi їх дiї. Андрокур як прогестиновий агент має двоякий механiзм дiї щодо пригнiчення продукцiї андрогенiв - центральний та периферiйний. Нiфтолiд як нестероїдний антиандроген блокує рецептори андрогенiв в органах-мiшенях. Викликанi блокадою андрогенних рецепторiв порушення з часом слабшають. Гонадотропiн- та тестостеронстимулюча активнiсть “чистих” антиандрогенiв є перешкодою для повного прояву їх фармакологiчної дiї в додаткових статевих залозах та iнших органах-мiшенях. Виявилось, проте, що цього недолiку “чистих” антиандрогенiв можна уникнути поєднаним застосуванням їх з антигонадотропними речовинами в мiнiмальних дозах, що забезпечують нормалiзацiю гонадотропної функцiї та секрецiї Т при збереженнi та навiть посиленнi антигонадотропного ефекту на периферiї.

Як довели гормональнi дослiдження, ефективнiсть комбiнацiї нiфтолiду та синестролу проявляється у попередженнi пiдвищення i навiть зниженнi рiвня статевих гормонiв у порiвняннi з монотерапiєю нiфтолiдом. Рiвнi ЛГ i Т знижуються до 50-70% вiд фонових показникiв та зберiгаються в цих межах на протязi 3 мiсяцiв. Вмiст ТЕЗГ пiдвищується на 70% через 3 мiсяцi та зростає до 157% через 6 мiсяцiв. Така змiна рiвня ТЕЗГ приводить до рiзкого падiння (75%) IВТ. Цей показник залишався зниженим на протязi 6 мiсяцiв спостереження, що розцiнювалось як позитивний фактор цiєї терапiї.

Таким чином, порiвняльна оцiнка результатiв лiкування хворих на РПЗ андрокуром, нiфтолiдом, синестролом в монотерапiї та за розробленим новим методом комбiнованої низькодозової естроген-антиандрогенної терапiї показала, що останнiй за ефективнiстю не поступається традицiйним методам монотерапiї, а за рядом показникiв, особливо, частотою та важкiстю ускладнень, суттєво переважає їх.

ВИСНОВКИ

1.Застосування нового методу комбiнованої низькодозової естроген-антиандрогенної терапiї, при якому використовується нiфтолiд у поєднаннi з внутрiшньом’язевим введенням синестролу в низьких дозах, забезпечує досягнення стiйкого клiнiчного ефекту не тiлькi у хворих на РПЗ з I-II,але й III-IV стадiєю захворювання та трирiчне виживання в 96,8% та 72,7% пацiєнтiв вiдповiдно.

2.Андрокур чинить найбiльш виражений клiнiчний ефект у хворих на РПЗ з I-II стадiями захворювання, при цьому дворiчне виживання досягає 100%, трирiчне - 92,3%.

3.Монотерапiя нiфтолiдом спричиняє позитивний клiнiчний ефект у хворих на РПЗ протягом перших 3-4 мiсяцiв лiкування, пiсля чого у хворих з III-IV стадiєю вiдмiчається прогресування захворювання.

4.Частота побiчних реакцiй i ускладнень з боку серцево-судинної системи пiсля комбiнованої естроген-антиандрогенної терапiї (5,6%) не вiдрiзнялась вiд показникiв пiсля андрокуру (5%), та була меншою в 9,4 разiв, нiж пiсля лiкування синестролом в традицiйних дозах. Iншi побiчні ефекти (гiнекомастiя, зниження потенцiї, розлади шлунково-кишкового тракту) спостерiгались практично однаково часто (2,5-5,6%) як пiсля комбiнованого методу, так i пiсля монотерапiї андрокуром та нiфтолiдом, та рiдше - в 5,6-6,3 рази, нiж пiсля синестролу.

5.Порiвняння динамiки гормональних показникiв пiсля лiкування андрокуром, нiфтолiдом та синестролом свiдчать про те, що всi препарати чинять вiдповiдну антиандрогеную дiю, проте адекватна андрогенна блокада, при вiдсутностi тяжких ускладнень, досягається при використаннi комбiнованої низькодозової естроген-антиандрогенної терапiї. Найбiльш iнформативним показником цього ефекту є IВТ, який знижується на 75%.

6.Порiвняльна оцiнка результатiв гормонотерапiї свiдчить про доцiльнiсть використання андрокуру як препарату першого ряду у хворих з I-II стадiями РПЗ, а комбiнованої низькодозової естроген-антиандрогенної терапiї - як у хворих з I-II, так і з III-IV стадiями захворювання.

СПИСОК ПУБЛIКАЦIЙ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІІ

1.Klimenko I.A., Varga S.V., Sinitsyn P.V., Chaikovskaya L.V., Vosianov S.A., Aristova T.Y. Clinical and pathogenetic rationale for a new method of treatment of advanced prostatic cancer: low dose estrogen-antiandrogen therapy //Доповіді НАН України.- 1995.- № 3.- С. 117-120.

2.Возіанов О.Ф., Резніков О.Г., Клименко І.О., Варга С.В., Синіцин П.В., Чайковська Л.В., Возіанов С.О., Арістова Т.Ю. Кореляція гормональних та клінічних ефектів у хворих на рак передміхурової залози при лікуванні ніфтолідом у поєднанні з малими дозами синестролу //Лікар. справа.- 1996.- № 1-2.- С. 107-110.

3.Арістова Т.Ю. Порівняльна оцінка результатів лікування раку передміхурової залози андрокуром та ніфтолідом у поєднанні з субтерапевтичними дозами естрогенів //Фарм. вісник.-1997.-№ 5.-С.31-33.

4.Патент 22491 Україна, МКВ А61В10/00 А61К45/06. Спосіб лікування раку передміхурової залози / Возіанов О.Ф., Резніков О.Г., Варга С.В., Клименко І.О., Чайковська Л.В., Арістова Т.Ю., Синіцин П.В. (Україна).- № 95041851; Заявл. 21.04.95; Опубл. 03.03.98.

5.Клименко І.О., Арістова Т.Ю. Рак передміхурової залози: епідеміологія та сучасні принципи діагностики і лікування //Посібник для лікарів.- Київ, 1997.- 32 с.

6.Клименко І.О., Возіанов С.О., Арістова Т.Ю., Запарін В.К., Сакало В.С., Григоренко В.Н., Варга С.В. Використання антиандрогенного засобу - ніфтоліду для лікування раку передміхурової залози //Сучасні методи діагностики та лікування злоякісних пухлин.- Житомир.-1993.-С. 84.

7.Клименко І.О., Возіанов С.О., Арістова Т.Ю., Варга С.В. Комбіноване лікування раку передміхурової залози //Обоснование комплексных методов лечения злокачественных опухолей.- Керчь, 1993.- С. 84.

8.Клименко І.О., Возіанов С.О., Романенко А.М., Сакало В.С., Арістова Т.Ю., Папакін Б.І.,