ХАРКІВСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

СЕРГІЄНКО МАРИНА ЮРІЇВНА

УДК 618.1–007.12–053.6

ДІАГНОСТИКА ТА ЛІКУВАННЯ
ЗАТРИМКИ СТАТЕВОГО ДОЗРІВАННЯ
У ДІВЧАТ-ПІДЛІТКІВ

14.01.01 – акушерство та гінекологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук

Харків – 2002

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Донецькому державному медичному університеті ім. М. Горького МОЗ України.

Науковий керівник:

доктор медичних наук, професор, заслужений діяч науки та техніки України Чайка Володимир Кирилович, Донецький державний медичний університет ім. М. Горького МОЗ України, завідувач кафедри акушерства, гінекології та перинатології ФПО.

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Богдашкін Микола Григорович, Хар-ківський державний медичний університет МОЗ України, професор кафедри акушерства та гінекології № 2;

доктор медичних наук Левенець Софія Олександрівна, завідувач відділу гінекології Інституту охорони здоров'я дітей та підлітків АМН України.

Провідна установа:

Київська медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України, кафедра акушерства, гінекології та перинатології.

Захист відбудеться “ 23 ” січня 2003 р. о 1330 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.600.01 при Харківському державному медичному університеті МОЗ України (61022, м. Харків, пр. Леніна, 4; т. 43-07-26).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Харківського державного медичного університету (61022, м. Харків, пр. Леніна, 4).

Автореферат розіслано “ 17 ” грудня 2002 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради,

доктор медичних наук, доцент О. П. Танько

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. В умовах сучасної демографічної ситуації в Україні, що характеризується негативним приростом населення, одним з першочергових завдань є охорона репродуктивного здоров’я нації (Р.В. Богатирьова, 1997; О.В. Грищенко, 1999; Н.Г. Гойда, 2000; В.К. Чайка, 2001). Це положення знаходить підтвердження в Національній програмі “Репродуктивне здоров’я 2001-2005. Різні прояви неповноцінності жіночої статевої системи у дітородному віці часто є прямим наслідком тих патологічних змін, які виникли ще в період становлення її функції (Ю.О. Гуркін, 1998; О.О. Зелінський, 2000; О.Г. Резніков, 2001; S.S.C. Yen, 1998; R. M. Cento, 2001).

Виявлення гінекологічної патології у дівчат-підлітків в Донецькому регіоні за даними профілактичних оглядів складає 33 % (В.К. Чайка, Л.О. Матиціна, 2000). Аналіз структури гінекологічних захворювань у дівчат-підлітків свідчить про неухильний ріст запальних захворювань, аномалій розвитку внутрішніх геніталій, порушень менструального циклу, синдрому полікістозних яєчників, затримки статевого дозрівання (ЗСД), яка обумовлює розвиток генітального інфантилізму та безплідності в майбутньому (М.Г. Богдашкін, І.О. Тучкіна, 1998; С.О. Левенець, 1999; М.М. Коренєв, 2001; В.К. Чайка, Л.О. Матиціна, 2000; Н.Г. Гойда, І.Б. Вовк, 2000).

ЗСД відмічено у 2-7 % дівчат-підлітків з гінекологічною патологією та складає 33-78 % порушень статевого розвитку (О.О. Богданова, 2000; С.О. Левенець, 1991; В.К. Чайка, 2001; S.S.C. Yen, 1998). В 1999 році під час профілактичних оглядів в м. Донецьку ЗСД було діагностовано у 5 % дівчат-підлітків 13-17 років (В.К. Чайка, Л.О. Матиціна, 2000).

З точки зору профілактики безплідності має значення виділення форм ЗСД, що не обумовлені органічними порушеннями в гіпоталамо-гіпофізарно-яєчниковій системі, та, таким чином, існує можливість їхньої корекції. Незважаючи на значну розповсюдженість ЗСД та доведеність її несприятливих наслідків, навіть виражені форми патології усе ще діагностуються спізніло, а менш виражені часто не враховуються зовсім, що утруднює профілактику розладів функції репродуктивної системи в майбутньому (М.М. Кузнецова, 1997; В.К.Чайка, Л.О. Матиціна, 2001).

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота проводилася в напрямку, розробленому кафедрою акушерства, гінекології та перинатології ФПО Донецького державного медичного університету згідно з науково-дослідницькою програмою: “Розробити, випробувати і впровадити систему комплексних заходів прогнозування, профілактики, діагностики та лікування захворювань репродуктивної системи у дітей та підлітків”, № держреєстрації 0197 V002093. Дисертант є співвиконавцем теми.

Мета і задачі дослідження. Мета дослідження — вдосконалення методів діагностики та лікування затримки статевого дозрівання у дівчат-підлітків.

Задачі роботи.

1. Провести ретроспективний клініко-статистичний аналіз особливостей родинного анамнезу, перебігу антенатального та допубертатного періоду у дівчат-підлітків з затримкою статевого дозрівання, виявити фактори ризику, що сприяють розвитку патології.

2. Вивчити ехографічні особливості тіла матки при ЗСД для визначення ступеня тяжкості патології та ефективності розробленої терапії.

3. Виявити особливості гормонального профілю (ФСГ, ЛГ, Е2, ПРЛ, Т) у дівчат-підлітків із ЗСД.

4. Запропонувати нові способи лікування ЗСД та оцінити їх ефективність.

Об’єкт дослідження — дівчата-підлітки з затримкою статевого дозрівання.

Предмет дослідження — патологія перебігу пубертатного періоду, розвиток вторинних статевих ознак (ВСО) та внутрішніх геніталій, гормональний гомеостаз у дівчат-підлітків із ЗСД.

Методи дослідження: клініко-лабораторний, ультразвуковий, рентгенологічний, радіоімунологічний метод визначення концентрації гонадотропних та стероїдних гормонів, статистичний.

Наукова новизна отриманих результатів. Удосконалено діагностику рівня статевого розвитку та ступеня тяжкості ЗСД з урахуванням не лише ВСО, але й ступеня розвитку внутрішніх геніталій. Запропоновано показник розвитку тіла матки (ПРТМ), який характеризує зміну форми тіла матки. Представлено нові дані про гормональний статус дівчат-підлітків із ЗСД у залежності від ступеня тяжкості патології та коефіцієнту ЛГ/ФСГ, виділено групу високого ризику з розвитку ЗСД та порушень менструальної функції. Розширено критерії ефективності терапії ЗСД через використання ехографічної морфометрії матки.

Вперше запропоновано циклічну рефлексотерапію (П. № 37917А) та лікувальний збір для стимуляції статевої гормональної функції (П. № А) з метою лікування ЗСД. Проведено порівняну оцінку ефективності різних способів терапії з використанням коефіцієнтів приросту довжини та товщини матки.

Практичне значення одержаних результатів. Використання отриманих даних щодо впливу родинних факторів, перебігу антенатального періоду, екстрагенітальної патології на розвиток затримки статевого дозрівання дозволило уточнити схему формування групи ризику з розвитку ЗСД та розширити профілактичні заходи для дівчат різного віку. Застосування ехографічної морфометрії внутрішніх геніталій дозволило точніше оцінити ступінь тяжкості патології та ефективність терапії на її ранніх етапах.

Запропоновані способи лікування (циклічна рефлексотерапія, лікувальний збір для стимулювання статевої гормональної функції) є не дуже коштовними та легко доступними. Впровадження їх у практику відділення дитячої та підліткової гінекології Донецького регіонального центру охорони материнства та дитинства, кабінетів дитячої та підліткової гінекології міста та області дозволило підвищити ефективність терапії ЗСД. Теоретичні положення та практичні рекомендації роботи використані у лекціях для лікарів дитячих гінекологів та у книгах “Диагностика и коррекция нарушений репродуктивной системы у детей и подростков”. – Донецк, 2000, “Основы репродуктивной медицины”. – Донецк, 2001.

Особистий внесок здобувача. Особистий внесок здобувача складається з постановки завдань дослідження, обґрунтування та розробки методів їх вирішення, наукового аналізу та інтерпретації отриманих результатів, формулювання головних положень та висновків дисертації. Автором особисто проведено патентно-інформаційний пошук, визначення методів дослідження, особисто або за безпосередньою його участю розроблено та впроваджено в практику нові способи лікування. Самостійно проведено лікування дівчат-підлітків із ЗСД, оцінку ефективності терапії, статистичну обробку отриманих даних, розроблено практичні рекомендації.

Апробація результатів дисертації. Основні положення роботи було докладено та обговорено на науково-практичній конференції “Актуальные вопросы детской и подростковой эндокринологии” (Харків, 1995), Х з’їзді акушерів-гінекологів України (Одеса, 1996), II Всеросійській конференції з гінекології дітей та підлітків (Барнаул-Белокуриха, 1996), ІІ Українській науково-практичній конференції (Харків, 1999), І міжнародному регіональному науково-практичному семінарі (Слов’яногірськ, 2000), XVI FIGO World Congress of Gynecology and Obstetrics (Washington, USA, 2000), VIII European Congress on Pediatric and adolescent gynecology (Prague, 2000).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 21 друковану роботу: 8 статей (6 з них у фахових виданнях, затверджених ВАК України), 2 розділи в книгах, 9 тезисів наукових конференцій та з’їздів, за матеріалами роботи оформлено 2 винаходи (отримані патенти України та Російської Федерації).

Обсяг та структура дисертації. Дисертацію викладено на 153 сторінках, вона складається зі вступу, огляду літератури, розділу, присвяченого методам дослідження, 5 розділів власних досліджень, обговорення отриманих результатів, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел, що включає 191 найменування робіт (з них 60 зарубіжних) на 20 сторінках. Робота ілюстрована 31 таблицею та 18 рисунками, які займають 27 сторінок.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Об’єкти та методи дослідження. Обстежено 97 дівчат-підлітків 13-17 років, у яких розвиток вторинних статевих ознак відставав від вікової нор-ми не менше ніж на два роки, були відсутніми менструації після досягнення 15-річного віку. Всі обстежені були консультовані невропатологом, ендокринологом, педіатром та підлітковим терапевтом. При відставанні у статевому розвитку більше ніж на три роки проводилося обстеження в медико-генетич-ному центрі, встановлено каріотип 46ХХ. З числа обстежених вилучені хворі з дисгенезією гонад, постнатальною формою адреногенітального синдрому, аденомами гіпофізу та іншими обсяговими процесами ЦНС, гіпофізарним нанізмом, маніфестними формами гіпо- або гіпертиреозу, цукровим діабетом, іншими тяжкими екстрагенітальними захворюваннями. Як контроль використовувалися дані, отримані при обстеженні 76 дівчат-підлітків 13-17 років з нормальним статевим та фізичним розвитком, а також літературні дані. Всі обстежені були розділені на вікові підгрупи.

Обстеження дівчат-підлітків проводилося у відділенні дитячої та підліткової гінекології Донецького регіонального центру охорони материнства та дитинства. Опитування, вивчення обмінних карт, історій пологів, карт дитячої консультації, додаткові консультації суміжних фахівців дозволили зібрати родинний, антенатальний та соматичний анамнез. Всім дівчатам-підліткам проводилося ретельне загальноклінічне та гінекологічне обстеження.

Оцінку фізичного розвитку основної групи проводили на підставі рекомендацій НДІ медико-екологічних проблем Донбасу та вугільної промисловості (1998) з урахуванням показників росту і маси обстежених. Оцінку досягнутого рівня статевого розвитку визначали з урахуванням бала розвитку вторинних статевих ознак з використанням статевої формули та біологічної значимості кожного з ВСО (Л.Г. Тумилович та співавт., 1975). Ступінь ЗСД визначали у залежності від дефіциту статевого розвитку (С.О. Левенець, 1991).

Ультразвукове дослідження внутрішніх геніталій здійснювалося за допомогою апарата фірми “Bruel Kler” (Нідерланди), що працює в реальному масштабі часу, з використанням трансабдомінального датчика з частотою 3,5 МГц. Дослідження дівчат-підлітків, що мають менструацію, проводили на

7-й день менструального циклу. Тіло та шийку матки диференціювали, враховуючи наявність кута між тілом та шийкою матки або відмінність передньо-задніх розмірів тіла та шийки матки.

Вивчення гормонального статусу здійснювалося через одноразове визначення вмісту у сироватці крові гормонів (ФСГ, ЛГ, ПРЛ, естрадіолу, тестостерону). Кров для дослідження відбиралася о 8-й годині ранку з ліктьової вени в стані лежачи, в об'ємі 5 мл з антикоагулянтом (25 ЕД гепарину на 1 мл) стерильно, в контрольній групі — на 7-й день менструального циклу. Дослідження рівня гормонів здійснено радіоімунологічним методом за допомогою готових комерційних наборів фірми “SEA-SRE Soring” Франція.

Як критерії ефективності терапії використовано зменшення дефіциту маси тіла та коефіцієнти приросту довжини та товщини тіла матки (Л.О. Матиціна та співавт., 2000).

Для оцінки достовірності отриманих результатів та відмінності при порівнянні середніх величин було використано критерій t-Стьюдента та F_Фішера. Оцінка значимості змін частоти (у відсотках) проводилася за точним методом Фішера з використанням кутового перетворення (Г.Ф. Лакін, 1990). В інших випадках використовувались параметричні критерії пакету Stadia (А.П. Кулаічев, 1998).

Результати дослідження та їх обговорення. Клініко-статистичним аналізом результатів проведених досліджень підтверджено вплив родинної компоненти на формування ЗСД у дівчат-підлітків. В цілому в родинах обстежених основної групи частота ЗСД серед родичів першого ступеня родинності у 3,5-7 разів перевищувала цей показник в контрольній групі (р ,05), зменшувалася із зменшенням ступеня родинності.

Хворі з ЗСД частіше мали обтяжений антенатальний анамнез, ніж здорові однолітки. Відомості про ранній гестоз, слабість пологової діяльності, внутрішньоутробну гіпоксію зустрічалися в два рази, загрозу переривання вагітності — в 4,2 рази, прееклампсію — в 3,1 рази частіше, ніж у здорових перевесниць (р < 0,05). Патологія ШКТ, ЛОР органів в основній групі перевищувала контрольну в два рази, розлади нервової системи — в 1,4 рази (р ,05), більше половини всіх обстежених мали ураження трьох та більше систем організму. Це підтверджує положення дослідників (М.Ю. Терехова, 1996; М.М. Кузнецова, 1997) про те, що тривала дія ушкоджуючих факторів може привести до пригнічення функціонального стану аденогіпофізу.

У 75,3 % представниць основної групи в 4 рази частіше, ніж в контрольній, спостерігалися клінічні ознаки запального процесу вульви та піхви різного ступеня вираженості: 63 (64,9 %) мали клінічне проявлення вульвовагініту, 10 (10,3 %) — тільки вагініту. Вивчення етіології вульвовагініту та вульвіту показало, що у 43 (63випадках він породжувався умовнопатогенною мікрофлорою: E. сoli виявлено в 7 (9,6 %), Staphylococcus aureus — в 10 (13,7 %), Enterobacter aerogenosus та Enterobacter cloacae — в 4 (5,4 %), Proteus mirabelis — в 3 (4,1Candida — у 12 (16,4 %) випадках, Staphylococcus epidermidis та Proteus vulgaris по одному випадку. Мікробні асоціації дріжджового гриба з стафілококом, кишковою паличкою, протеєм виявлено у 5 (6,8 %) обстежених. В контрольній групі вульвовагініт виявлено в 14 (18,4 %) випадках, певних відмін в етіології запального процесу між групами не виявлено.

Природжену ектопію шийки матки у дівчат-підлітків із ЗСД виявлено у 17 (17,5 %) випадках, що достовірно частіше (р < 0,05), ніж в контрольній групі (7,9з однаковою частотою — у дівчат-підлітків з клінічними ознаками вульвовагініту (13 випадків — 17,8 %) та без них (4 випадки — 16,7 %). У 12 випадках ектопія захоплювала І зону, в 4-х — І та ІІ зони, в одному — всі три зони. Отримані результати підтверджують положення про роль гіпоестрогенії в етіології вульвовагінітів та ектопії шийки матки у дівчат-підлітків.

Аналіз результатів клінічної антропометрії свідчить про те, що гармонійний розвиток був наявним у 29 (29,9 %) обстежених основної групи. Для дівчат-підлітків контрольної групи цей показник дорівнював 60,0 %, для південно-східної України він складає 59,9 % (Н.І. Хижняк, 1993).

Серед обстежених основної групи лише 3 (3,1 %) мали надмірну масу тіла першого ступеня, що в 4,3 рази нижче, ніж в контрольній (р < 0,05). Дефіцит маси тіла виявлено у 63 (65 %) представниць основної групи, більше половини всіх обстежених (51,5 %) мали дефіцит маси тіла другого ступеня, серед них 19 (19,5 %) — з низьким, 9 (9,3 %) — нижче середнього, 14,4— з середнім, по 4 (4,1 %) вище середнього та високим ростом. Дефіцит маси тіла в контрольній групі траплявся в 3,2 рази менше, ніж в основній групі (р ,05). Низькорослих в основній групі було в 4,5 разів більше, ніж в контрольній (р < 0,05). Певних відмін у кількості високорослих не виявлено.

Вивчення рівня статевого розвитку контрольної групи показало, що в 13 років 50 %, в 15 років 95 % всіх обстежених мали 3 ступінь розвитку молочних залоз, рівень розвитку молочних залоз та лобкового оволосіння був однаковим у всіх вікових підгрупах. Наявність менструації зареєстровано у 64 (84,2дівчат-підлітків, середній вік менархе дорівнював 12,6 років. Результати вивчення варіантів статевого розвитку у вікових підгрупах погоджуються з даними літератури (С.О. Левенець, 1988; Ю.О. Гуркін, 1998).

В залежності від дефіциту ВСО у вікових підгрупах основної групи виявлено декілька ступенів ЗСД. Перший ступінь частіше траплявся у 13-14-річних, третій — у 17-річних. Таким чином, тяжкість ЗСД наростала із збільшенням віку обстежених. Найбільш неоднорідними виявилися підгрупи 15 та 16-річних, в яких було виявлено всі ступені ЗСД. Викликає інтерес категорія обстежених 14-16 років, в якій термін початку статевого дозрівання (після 13 років) та відсутність менархе в 15 років свідчили про наявність ЗСД, проте, бал вторинних статевих ознак був вищим, ніж при першому ступеню ЗСД, але нижчим, ніж у здорових. Для цієї категорії введено термін “група ризику” з розвитку ЗСД та порушень менструальної функції.

Невідповідність кісткового віку паспортному в основній групі виявлено в 43 (43,3 %) випадках. Навіть значне відставання в статевому розвитку не завжди супроводжувалося дефіцитом осифікації. Очевидно, це пояснюється дією естрогенів позагонадного походження або андрогенів.

Гормональний статус дівчат-підлітків із ЗСД. Було обстежено 50 представниць основної групи та 20 — контрольної з урахуванням всіх вікових підгруп. У дівчат-підлітків основної групи виявлено зменшення середнього рівня ФСГ, ЛГ, Е2, в 1,5-1,9 рази у порівнянні з контрольним (р < 0,05), достовірних відрізнень у рівнях ПРЛ та Т не виявлено.

При ЗСД абсолютні значення ФСГ мали коливання від слідових (<  МО/л) до величин, близьких до середнього рівня ФСГ контрольної групи. Середній рівень ФСГ складав 5,7 ± 0,28 МО/л (у контролі — 10,8 ± 0,9 МО/л). Середній рівень ЛГ в основній групі дорівнював 8,2 ± 0,8 МО/л (варіював в межах 1,0-22,3 МО/л), у контролі — 12,9-±1,7 МО/л. Коефіцієнт ЛГ/ФСГ в основній групі дорівнював 1,4 ± 0,05; у контрольній — 1,2 ± 0,03. У 62 ±.6,9 % обстежених коефіцієнт ЛГ/ФСГ дорівнював 0,5-2,0. Такі показники переважували при І та ІІ ступенях ЗСД. У 16 ± 4,7 % випадків коефіцієнт ЛГ/ФСГ був меншим за 0,5, у 22 ± 6,1 % — більшим за 2,0. Крайні варіанти коефіцієнту ЛГ/ФСГ були характерними для ІІІ ступеня ЗСД та групи ризику, в першому випадку величина коефіцієнту ЛГ/ФСГ < 0,5 свідчила про глибоке пригнічення гонадотропної функції гіпофізу, в другому — коефіцієнт ЛГ/ ФСГ > 2,0 підтверджував можливість розвитку в подальшому порушень менструального циклу.

Вміст в крові естрадіолу у обстежених основної групи в середньому складав 0,64 ± 0,04 нмоль/л (зміни у межах 0,1-1,4 нмоль/л), що було достовірно нижче (р < 0,01) середнього показника контрольної групи, що склав 0,95 ± 0,08 нмоль/л. Нами не виявлено залежності між рівнем естрадіолу та віком, рівнем статевого розвитку, ступенем тяжкості патології, розмірами внутрішніх статевих органів. Встановлено, що зниження середнього рівня Е2 основної групи відбувалось за рахунок категорії обстежених з коефіцієнтом ЛГ/ФСГ менше за 0,5 та більше за 2,0, для яких характерна гіпоестрогенія (0,44 ± 0,06 та 0,36 ± 0,07 нмоль/л відповідно). Для 62 ± 6,9 % дівчат-підлітків основної групи рівень Е2 дорівнював 0,82±0,08 нмоль/л, тобто наближався до середнього в контрольній групі.

Середній рівень ПРЛ в контрольній групі дорівнював 252,3 ±  мМЕ/мл, в основній групі — 240,0 ± 20 мМЕ/мл (варіював від 120 до 530 мМЕ/мл). Не виявлено достовірних відрізнень у рівні пролактину при коефіцієнті ЛГ/ФСГ 0,5-2,0 та ЛГ/ФСГ < 0,5. У випадках, коли коефіцієнт ЛГ/ФСГ був більшим за 2,0, рівень ПРЛ складав 515,2 ± 36 мМО/мл, тобто перевищував контрольний у 2 рази (р < 0,05), проте, знаходився в межах вікової норми.

Середній рівень тестостерону в основній групі достовірно не відрізнявся від контрольного та дорівнював відповідно 2,78 ± 0,15 нмоль/л та 2,45±0,21 нмоль/л. Абсолютні значення рівня Т у всіх обстежених основної групи знаходилися у межах вікової норми, не залежали від віку обстежених, рівня статевого розвитку.

Основну групу характеризувало наявність прямої кореляційної залежності між секрецією ФСГ та ЛГ (ґ = 0,90); ФСГ, ЛГ та тестостерону (ґ = 0,52 та 0,62 відповідно); пролактину та ЛГ, тестостерону (ґ = 0,47 та 0,59 відповідно). Коефіцієнт ЛГ/ФСГ зв’язано з секрецією пролактину та тестостерону прямою кореляційною залежністю (ґ = 0,57 та 0,6 відповідно). Установлено зворотну кореляційну залежність між секрецією пролактину та естрадіолу (ґ– 0,41). Не виявлено залежності між секрецією ФСГ та естрадіолу.

При коефіцієнті ЛГ/ФСГ < 0,5, секрецію ЛГ було знижено в 11 разів, ФСГ — в 4 рази, Е2 — у 2,3 рази (р < 0,05) у порівнянні з контролем (рис. 1); встановлено пряму залежність між секрецією ФСГ та ЛГ, ФСГ та Е2, ЛГ та Е2 (ґ = 0,96; 0,83; 0,78 відповідно). Секрецію пролактину не було порушено.

При коефіцієнті ЛГ/ФСГ в межах 0,5-2,0 достовірних відмінностей рівня гормонів у порівнянні з основною групою в цілому не виявлено, зберігалася пряма залежність між рівнем ФСГ, ЛГ та естрадіолу: для ФСГ та ЛГ ґ ,88; для ФСГ та Е2, ЛГ та Е2 ґ = 0,44. Спостерігалася зворотна залежність між секрецією пролактину та естрадіолу (ґ = – 0,48).

При коефіцієнті ЛГ/ФСГ більшому за 2,0 виявлено збільшення рівня ЛГ, ПРЛ та Т на фоні зниження Е2, порушення прямої залежності між секрецією гонадотропінів та естрадіолу, збереження такої залежності між ФСГ та ЛГ (ґ = 0,97); спостерігалася зворотна залежність між секрецією пролактину та естрадіолу (ґ = – 0,67) намічалася — між секрецією естрадіолу та тестостерону (ґ = – 0,41), що підтверджувало можливість розвитку у майбутньому порушень менструальнеого циклу та СПКЯ (S.S.C. Yen, 1998).

Ехографічне дослідження внутрішніх геніталій. Достовірних відрізнень в розмірах та структурі яєчників у дівчат-підлітків основної та контрольної груп, і між віковими підгрупами не виявлено.

В основній та контрольній групах ми вивчали два розміри матки: довжину та товщину (передньо-задній розмір) (табл. 1), оскільки поперечний розмір матки залежить не лише від віку, а й від анатомічної побудови.

Для дівчат-підлітків кожної вікової підгрупи контрольної групи встановлено відповідність поміж паспортним віком, розвитком ВСО та ехографічними розмірами внутрішніх геніталій. Розміри тіла матки у всіх підгрупах основної групи були достовірно меншими, ніж в контрольній (р < 0,05), мінімальне відхилення відмічено в підгрупі 13-річних, розміри тіла матки у дівчат-підлітків 15-17 років із ЗСД відповідали розмірам матки 12-річних при нормальному статевому розвитку (взяті з наших попередніх досліджень, Л.О. Матиціна з співавт., 2000).

Таблиця 1.

Розміри тіла матки у дівчат-підлітків основної та контрольної груп.

Групи і підгрупи.

Вік, кількість осіб (n) | Розміри тіла матки | ПРТМ

Довжина, мм | Передньо-задній розмір, мм

Основна група

13 років, n = 14 | 30,2 ± 2,0 | 15,2 ± 1,6 | 0,50 ± 0,005

14 років, n = 30 | 31,3 ± 2,1 | 15,8 ± 1,7 | 0,50 ± 0,005

15 років, n = 25 | 34,9 ± 2,4 | 17,8 ± 1,8 | 0,51 ± 0.011

16 років, n = 20 | 35,2 ± 2,3 | 20,1 ± 1,9 | 0,57 ± 0,021

17 років, n = 8 | 34,3 ± 2,5 | 21,0 ± 1,8 | 0,61 ± 0,013

Контрольна група

13 років, n = 12 | 38,2 ± 2,3 | 23,3 ± 1,9 | 0,61 ± 0,007

14 років, n = 20 | 42,9 ± 2,5 | 26,9 ± 2,1 | 0,63 ± 0,005

15 років, n = 20 | 43,6 ± 2,7 | 28,0 ± 2,3 | 0,64 ± 0,005

16 років, n = 16 | 45,4 ± 2,8 | 29,1 ± 2,4 | 0,64 ± 0,005

17 років, n = 8 | 47,2 ± 3,1 | 30,7 ± 2,4 | 0,65 ± 0,005

Різниця між віковими підгрупами основної та контрольної груп достовірна (р < 0,05).

Приймаючи до уваги те, що в процесі статевого дозрівання відбувається не просто збільшення всіх розмірів тіла матки, але й зміни її форми від тяжеподібної до грушовидної, нами запропоновано показник розвитку тіла матки (ПРТМ), що дорівнює відношенню передньо-заднього розміру тіла матки до його довжини і характеризує форму тіла матки. Динаміка ПРТМ у дівчат-підлітків з нормальним статевим розвитком свідчить про виражений ріст матки в товщину в 12-14 років, відповідає ранньому пубертату і закінчується до 14 років, тобто у тому віці, в якому 65 % обстежених мали менструацію. Подальший розвиток матки супроводжується рівномірним її ростом у всіх напрямках.

При ЗСД у всіх вікових підгрупах ПРТМ достовірно (р < 0,05) нижче, ніж у здорових дівчат-підлітків, “стрибок росту” передньо-заднього розміру матки випадає на вік 15-17 років. Абсолютні значення ПРТМ в 16-17 років відповідали показникам 12-13-річних в контрольній групі. Пропорційний розвиток тіла матки (відповідність довжини тіла матки та ПРТМ одному й тому ж віку) спостерігався лише у 56 (57,7 %) дівчат-підлітків із ЗСД.

Результати ехографічного дослідження тіла матки дівчат-підлітків основної групи порівнювалися з показниками контрольної групи, що дало можливість визначити календарний вік, якому відповідав розвиток матки кожної обстеженої. Різницю між календарним віком і віком, якому відповідав розвиток тіла матки ми визначили як дефіцит розвитку внутрішніх геніталій (ВГ) за аналогією з дефіцитом статевого розвитку (С.О. Левенець, 1991). Дефіцит внутрішніх геніталій від 2 до 2,9 років ми трактували як І ступінь ЗСД, від 3 до 3,9 років — як ІІ ступінь, понад 4 роки — як ІІІ ступінь ЗСД з розвитку ВГ (за аналогією з ступенем ЗСД з розвитку ВСО). Порівнюючи ступінь ЗСД з розвитку ВСО із ступенем ЗСД з розвитку ВГ, ми визначили відповідність (або невідповідність) між розвитком вторинних статевих ознак та тіла матки. Відповідність ВСО розвитку ВГ спостерігалася у 43 (44,2 %) випадках. У 55,8випадках розвиток ВГ відставав від розвитку ВСО, що свідчило про більший ступінь ЗСД, ніж при оцінці через бал ВСО. Всі обстежені групи ризику мали перший ступінь тяжкості патології з розвитку ВГ.

Отримані результати свідчать про те, що ЗСД не можна трактувати як відстрочений пубертат. Метаболічні та функціональні порушення при супутній екстрагенітальній патології викликають несприятливі реакції на всіх рівнях репродуктивної системи, що приводить до порушень метаболізму гонадотропних і статевих гормонів, зниження рецептивності гормонозалежних структур, що можливо прийняти за пояснення відставання у розвитку матки.

Способи лікування ЗСД та оцінка їх ефективності. Класичною в лікуванні ЗСД є циклічна вітамінотерапія (ЦВТ) (Г.О. Ушакова з співавт., 1996; О.О. Гуркин, 1998; В.К. Чайка з співавт., 2001). Нами запропоновано лікарський збір для стимулювання статевої гормональної функції (П. № 36346А) та циклічну рефлексотерапію (П. № 37917А).

З метою визначення ефективності різних способів лікування ЗСД всі дівчата-підлітки основної групи були розподілені на три групи, порівняні за віком та тяжкістю патології. З їх числа було виключено 17-річних, оскільки негормональна терапія в них застосовувалася як підготовчий етап до проведення гормональної терапії. Першу групу склали 32 дівчинки-підлітка, що отримали три курси циклічної рефлексотерапі (ЦРТ), другу — 31 дівчинка-підліток, яким протягом 3 місяців призначалася циклічна фітотерапія — ЦФТ, третю — 26 пацієнток, що отримали три курси циклічної негормональної терапії (ЦНТ), котра складалася з циклічної рефлексо-, фіто- та вітамінотерапії. Для порівняння ми використали результати наших попередніх досліджень, спрямованих на оцінку ефективності циклічної вітамінотерапії (3 курси) через КПДМ та КПТМ — четверта група. Оцінку ефективності терапії проводили в підгрупах 13-14-річних та 15-16-річних через 2, 4 та 6 місяців від початку лікування.

Етапи запропонованої нами схеми циклічної рефлексотерапії проводилися у відповідності з фазами умовного менструального циклу. Враховуючи стан гіпоестрогенії, що характерний для затримки статевого дозрівання, першу фазу умовного менструального циклу ми пролонгували до 20 днів, а другу — скоротили до 8-10 днів. В перші 2 сеанси використовувався метод гармонізації, в подальшому — метод тонізації (другий варіант) з експозицією 5 хвилин щодня. Між ІІ та ІІІ етапами передбачалася перерва, оскільки третій етап проводився у другу фазу умовного менструального циклу.

Запропонована схема циклічної рефлексотерапії.

І етап (підготовчий): 1-й сеанс — 2GI4; 2-й сеанс — 2RP6.

ІІ етап (дія на корпоральні точки іньських меридіанів). Після постановки аурикулярних точок АТ23 білатерально на 6 діб проводять щоденний вплив на корпоральні точки за схемою: 3-й сеанс — 2МС7, VC6; 4-й сеанс — VC4, 2R3; 5-й сеанс — 2R13, 2С6; 6-й сеанс — 2R12, 2МС6; 7-й сеанс — 2С5, 2R4; 8-й сеанс — 2R13, 2МС7 .

ІІІ етап (дія на корпоральні точки янських меридіанів). Після постановки кнопкових голок в точки АТ51, АТ55 білатерально на 6 діб проводять щоденний вплив на корпоральні точки за схемою: 1-й сеанс — 2GI4, 2Е36; 2-й сеанс — 2V32, 2V33; 3-й сеанс — 2GI11, 2Е36; 4-й сеанс — 2V33, 2V36; 5-й сеанс — 2GI11, 2Е41; 6-й сеанс — 2V31, 2V33; 7-й сеанс — 2GI4, 2V32.

Внаслідок терапії, що проводилася протягом 6 місяців частина підгрупи з ДМТ ІІ ступеня зменшилася у 5 разів (р < 0,05), що привело до збільшення частини підгрупи з ДМТ І ступеня у 4,3 рази (р < 0,05). Істотних змін у підгрупі з нормальною масою тіла не зареєстровано.

Оцінка ефективності терапії з використанням результатів ехографічної морфометрії свідчить про поступове збільшення розмірів матки протягом усього курсу терапії в обох вікових підгрупах. Через 2 місяці від початку терапії достовірних відмінностей у коефіцієнтах приросту розмірів матки в обох вікових підгрупах не виявлено. КПДМ в підгрупі 13-14-річних через 4 та 6 місяців від початку лікування був достовірно вищим (р < 0,05), ніж у 15-16-річних, через 6 місяців складав відповідно 17,7 та 11,1. Через 4 та 6 місяців КПТМ в підгрупі 13-14-річних був достовірно (р < 0,05) вищим, ніж в підгрупі 15-16-річних. Через шість місяців складав 24,9 та 16,8 відповідно. Через 6 місяців від початку лікування менструацію мали 6 (37,5± 12,113-14-річних та 7 (43,8 ± 12,4 %) 15-16-річних дівчат-підлітків. Через рік — 8,0 ± 12,5 %) та 7 (43,8 ± 12,4 %) відповідно.

Циклічна фітотерапія полягала в тому, що з 1 по 20 день умовного менструального циклу призначався водний настій збору, що вміщує 4-10 г шишок хмелю звичайного, 5-8 г листя горіха грецького, 8-10 г трави шавлії лікарської; з 21 по 28 день — збору, що вміщує 12-14 г листя кропиви дводомної, 10-12 г листя малини звичайної, 8-10 г суниці лісової. Хворі 13-14 років приймали 150-200 мл настою 1 раз на день, 15-16 років — 2 рази на день, після 16 років — 3 рази на день.

Внаслідок терапії, що проводилася протягом 6 місяців, чисельність підгрупи з ДМТ ІІ ступеня зменшилася у 3,4 рази, чисельність підгрупи з ДМТ І ступеня збільшилася у 3,4 рази (р < 0,05), з нормальною масою тіла — в 1,3 рази (р > 0,05). Протягом усього курсу терапії відбувалося поступове збільшення розмірів матки. Через 2 місяці від початку терапії коефіцієнти приросту довжини та товщини матки були однаковими в обох вікових підгрупах. Через 6 місяців КПДМ в підгрупі 13-14-річних був достовірно вищим, ніж у підгрупі 15-16-річних, складав відповідно 15,7 та 10,3; КПТМ — 24,7 та 16,5 відповідно (р < 0,05).

Через 6 місяців від початку лікування менструацію мали 5 (33,5 ± 12,213-14-річних (лише за рахунок 14-річних). Через рік — 7 (46,7 ± 12,9У підгрупі 15-16-річних тривала терапія не супроводжувалася збільшенням частини дівчат-підлітків, що мали менструацію — 6 ( 37,5 ± 12,1 %).

Через 6 місяців від початку циклічної негормональної терапії підгрупа з ДМТ ІІ ступеня зменшилася у 6 разів, що привело до збільшення підгрупи з ДМТ І ступеня лише у 1,8 рази, оскільки в 1,7 рази збільшилася підгрупа з нормальною масою тіла (р < 0,05).

Простежувалося поступове збільшення розмірів матки протягом усього курсу терапії. КПДМ в підгрупі 13-14-річних на кожному часовому інтервалі був достовірно вищим, ніж у 15-16-річних та через 6 місяців складав відповідно 20,5 та 13,0. Збільшення товщини матки в обох вікових підгрупах перші 2 місяці терапії відбувалося однаковими темпами, через 6 місяців КПТМ в підгрупі 13-14-річних був достовірно вищим (р < 0,05), ніж в підгрупі 15 –16-річних ( 30,3 та 21,6 відповідно ). Через 6 місяців у 6 (46,2 ± 13,8дівчат-підлітків молодшої вікової підгрупи зареєстровано менструацію, через рік цей показник збільшився у 1,5 рази — 9 (69,2 ± 12,8 %). Серед 15-16-річних кількість осіб, що мали менструацію, не змінилася та складала 7,8 ± 13,8 %).

Циклічна вітамінотерапія (ЦВТ) передбачала використання вітамінів групи В, фолієвої кислоти в першу (з 1 по 20 день), аєвіту та аскорутину — в другу (з 21 по 28 день) фазу умовного менструального циклу. Перші два місяці терапії спостерігалася незначна динаміка розмірів матки. КПДМ складав 1,9 та 2,6 для 13-14-річних і 15-16-річних, КПТМ — 6,8 та 5,7 відповідно. У подальшому темпи росту матки збільшувалися, через 6 місяців КПТМ склав 12,3 та 8,3 відповідно в молодшій та старшій вікових підгрупах, КПТМ — 18,6 та 16,9. Достовірних відрізнень у темпах росту розмірів матки для обох вікових підгруп не виявлено.

Через 6 місяців від початку лікування 5 (31,2 ± 11,6 %) 13-14-річних та 5 (33,3 ± 12,2 %) 15-16-річних мали менструацію. Через рік виявлено динаміку лише у молодшій віковій підгрупі — 6 (37,5 ± 12,1 %).

В цілому зменшення дефіциту маси тіла відмічено у 14 (43,8 %) представниць І групи, 17 (56,7 %) — ІІ групи, 15 (57,6 %) — ІІІ групи. За результатами корекції дефіциту маси тіла більш ефективною виявилася фітотерапія та циклічна негормональна терапія. Можливо, це пояснюється дією рослин, що мають загальноукріплюючу дію та являють собою фітоестрогени або синергісти гонадотропних гормонів.

Аналіз результатів ехографічної морфометрії показав, що найбільший КПДМ серед 13-14-річних при першому контролі (через два місяці від початку терапії) зареєстровано у дівчат-підлітків, що отримали ЦРТ та ЦНТ (р ,05). Чим більше був КПДМ при першому контролі, тим нижче були темпи його подальшого росту. Через 6 місяців від початку терапії КПДМ у групах, де проводилися ЦРТ та ЦНТ, був вірогідно більшим (р < 0,05), ніж в інших групах, але відставання зменшувалося.

Для 15-16-річних у цілому КПДМ був достовірно нижчим, ніж у 13-14-річних протягом усього часу спостереження лише у групі, де проводилася ЦНТ. При проведенні ЦРТ та ЦФТ такі закономірності зареєстровано лише через чотири та шість місяців від початку лікування. При проведенні ЦВТ достовірних відмінностей у КПДМ для обох вікових підгруп не виявлено, ефективність була найменшою (р < 0,05).

Найбільший КПТМ відмічено при проведенні ЦНТ, найменший — ЦВТ (р < 0,05), вірогідних відрізнень між КПТМ при ЦРТ та ЦФТ не виявлено у всіх вікових підгрупах. Вірогідних відрізнень у КПТМ при першому контролі (через два місяці) між віковими підгрупами при всіх способах терапії не виявлено, проте, через чотири та шість місяців КПТМ у 13-14-річних був вірогідно більшим, ніж у 15-16-річних при проведенні ЦРТ, ЦФТ та ЦНТ.

Проведений аналіз свідчить про те, що найбільш ефективною була терапія 13-14-річних, ефект при призначенні рефлексотерапії, фітотерапії, вітамінотерапії розвивався достовірно повільніше, ніж при комплексній негормональній терапії, яка поєднувала всі названі види, що можна пояснити дією на різних етапах патогенезу ЗСД.

Недостатня чисельність груп та підгруп не дозволяє порівняти ефективність застосованих способів лікування за наявністю менструації. Через 6 місяців від початку лікування менструації починалися частіше у 15-16-річних, ніж у 13-14-річних, що пояснюється низьким початковим рівнем статевого розвитку 13-річних. Через рік збільшилася частка дівчат-підлітків, котрі мають менструацію, тільки у підгрупі 13-14-річних. Це свідчить про необхідність та ефективність тривалої терапії у молодшій віковій підгрупі та необґрунтованість тривалої терапії у 15-16-річних у випадках її неефективності.

Через 6 та 12 місяців від початку лікування було проведено повторну кольпоскопію дівчатам-підліткам основної групи. У 3 (17,6 %) випадках через 6 та у 5 (29,4 %) — через 12 місяців було виявлено доброякісну метаплазію циліндричного епітелію у багатошаровий плоский епітелій. Незакінчену доброякісну трансформацію було виявлено у 15-16-річних із затримкою статевого дозрівання І ступеня у 4 випадках та в одному — у групі ризику з розвитку ЗСД та порушень менструальної функції.

Аналіз результатів власних досліджень та узагальнення даних літератури дозволили розробити схеми лікування затримки статевого дозрівання з урахуванням ступеня тяжкості патології, календарного та біологічного віку, показників гормонального гомеостазу, результатів ехографічної морфометрії матки. У запропонованих нами схемах всі види терапії підпорядковані фазам умовного менструального циклу. Кожна схема передбачає тривале, безперервне лікування (6-9 місяців) та динамічне спостереження з визначенням ефективності терапії через оцінку динаміки фізичного розвитку, стану розвитку вторинних статевих ознак, ехографічну морфометрію матки та оцінку характеру менструальної функції кожні 3 місяці терапії.

ВИСНОВКИ

В дисертаційній роботі представлене теоретичне узагальнення та нове рішення наукової задачі, що дозволило удосконалити методи діагностики та розробити нові способи лікування затримки статевого дозрівання у дівчат-підлітків.

1. Встановлено, що 79 % батьків дівчат-підлітків із затримкою статевого дозрівання мали порушення репродуктивної системи; частота затримки статевого дозрівання у родичів першого ступеня спорідненості в 3,5-7 разів перевищувала таку у контролі; у 74,2 % хворих із затримкою статевого дозрівання був обтяжений антенатальний анамнез; 71,1 % дівчат-підлітків мали екстрагенітальну патологію; дефіцит маси тіла виявлено в