Міністерство охорони здоров’я України

Національний медичний університет ім. акад. О.О.Богомольця

ЩЕРБИНІНА Марина Борисівна

УДК 616.33 – 002.44 – 036.1.018.73 – 072.7 – 085 – 092

КЛІНІЧНІ ТА МОРФО-ФУНКЦІОНАЛЬНІ ОСОБЛИВОСТІ ПЕРЕБІГУ ПЕПТИЧНОЇ ВИРАЗКИ ШЛУНКА

ТА ЇЇ ПАТОГЕНЕТИЧНЕ ЛІКУВАННЯ

14.01.02. – внутрішні хвороби

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

Київ – 2003

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Дніпропетровській державній медичній академії МОЗ України.

Науковий консультант: доктор медичних наук, професор

Гриценко Іван Іванович,

Дніпропетровська державна медична академія МОЗ

України, завідувач кафедри гастроентерології та

терапії факультету післядипломної освіти

Офіційні опоненти:

академік АМН України, член-кореспондент НАН України та АМН Росії,

доктор медичних наук, професор Коркушко Олег Васильович,

НДІ геронтології АМН України, керівник відділу клінічної фізіології та патології внутрішніх органів

доктор медичних наук, професор Свінціцький Анатолій Станіславович,

Національний медичний університет ім. акад. О.О.Богомольця,

завідувач кафедри госпітальної терапії №2

доктор медичних наук, професор Комаренко Дмитро Іванович,

Інститут клінічної радіології Наукового центру радіаційної медицини АМН України, завідувач відділу терапії

Провідна установа: Інститут терапії АМН України, відділ гастроентерології,

м.Харків

Захист дисертації відбудеться 06.03.2003 року о 13-30 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д26.003.04 Національного медичного університету ім. акад. О.О.Богомольця (вул. Л.Толстого, 10, м.Київ, 01004).

З дисертацією можна ознайомитись в бібліотеці Національного медичного університету ім. акад. О.О.Богомольця (вул. Зоологічна, 3, м.Київ, 01680).

Автореферат розісланий 03.02.2003 року.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради,

доктор медичних наук, доцент Кузьменко А.Я.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Пептична виразка шлунка належить до актуальних проблем гастроентерології у зв’язку зі значною поширеністю хвороби у світі. За останні 20 років відбулись суттєві зміни у розумінні природи виникнення цього захворювання. За сучасними уявленнями провідні ролі у механізмі ульцерогенезу відіграють кислотно-пептична агресія та інвазія мікроорганізму Helicobacter (Н.) pylori, що знаходить відображення в стратегії лікування (А.С.Свинцицкий, Г.А.Соловьева, 2000, Ткач С.М., 2001, В.Г.Передерій та співавт., 2002, Axon, 1999). Продемонстровано зниження частоти рецидивів виразки шлунка протягом року з 49 до 9% у пацієнтів, які успішно побороли інфекцію (Penston, 1996).

Зазначені результати безперечно вражають, але, на жаль, лишається коло різноманітних проблем. Доведено, що при використанні будь-яких антихелікобактерних схем терапії частота розвитку побічних явищ становить 40% (Penston, McColl, 1997). Збільшується кількість штамів Н.pylori, резистентних до ряду препаратів, які використовують згідно Маастрихтського консенсусу. У 40% пацієнтів після ліквідації інфекції має місце поновлення симптомів захворювання при відсутності рецидиву морфологічного дефекту слизової оболонки шлунка. Значно частіше спостерігаються випадки рецидивів виразки шлунка без наявності реінфікування хелікобактером (Graham, 1997, Tytgat,1998).

Продовжують зростати поширеність та захворюваність населення на цю патологію. З 1991 року середньоукраїнський показник захворюваності на пептичну виразку збільшився на 38,4% (М.В.Голубчиков, 2000). За прогнозом ВООЗ у наступному десятиріччі ця хвороба посяде 4-те місце в світі у структурі захворювань, поступившись лише серцево-судинній патології, депресії та пухлинам (Л.Т.Мала, О.Я.Бабак, 2002). Саме тому зростає важливість розробки комплексних методів лікування пептичної виразки шлунка з використанням засобів, що впливатимуть на різні ланки патогенезу захворювання. Разом з цим сам механізм ульцерогенезу викликає багато суперечливих поглядів. Старому правилу Schwarz (1910) “нема кислоти – нема виразки” відповідають більшість випадків захворювання. Але цей, безумовно, достовірний факт потребує додаткового тлумачення. Таке питання у 1987 році сформулював Borsch: “Якщо кислота, то чому виразка?” Аналогічне питання стосовно хелікобактеріозу: “Якщо H.pylori - то чому виразка?” - з’явилося після висунутого у 1989 році Graham принципу: “Нема H.pylori - нема виразки”. Поки не вдається пояснити за концепцією етіологічної ролі H.pylori – чому, незважаючи на розселення інфекції на великій площі, в шлунку виникає, як правило, один виразковий дефект із переважною локалізацією на малій кривизні. Отже, має сенс визначення особливостей формування пептичної виразки. Можливо наближення до розуміння тонких механізмів ульцерогенезу дозволить більш ефективно впливати на перебіг цього захворювання.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана згідно з планом науково-дослідної роботи кафедри гастроентерології та терапії факультету післядипломної освіти Дніпропетровської державної медичної академії МОЗ України (державний реєстраційний №0199U002293).

Мета роботи. Підвищення ефективності лікування пацієнтів з пептичною виразкою шлунка на підставі встановлених морфо-функціональних та імунологічних закономірностей її формування.

Завдання дослідження:

1.З’ясувати вагомість значення щодо виразкоутворювання рівня ацидності, наявності інвазії Н.pylori, змін загального імунного статусу пацієнтів на пептичну виразку шлунка шляхом порівняння відповідних показників при інших кислотозалежних захворюваннях гастродуоденальної зони.

2.Вивчити вплив структурних особливостей стінки шлунка, стану мікроциркуляторного русла його слизової оболонки на формування хронічної виразки.

3.Дослідити динаміку показників морфо-функціонального стану слизової оболонки шлунка, її мікроциркуляторного русла та загального імунного статусу пацієнтів на пептичну виразку шлунка при застосуванні антисекреторних препаратів (Н2-гістаміноблокаторів та інгібіторів протонної помпи).

4.Виявити в експерименті на щурах закономірності морфологічних змін слизової оболонки шлунка, стану її мікроциркуляторного русла при формуванні та загоюванні ацетатної виразки. Використати отримані дані для оцінки впливу антисекреторних препаратів різних груп на регенераторні процеси. Вивчити вплив цих же препаратів на показники Т-клітинної ланки системного імунітету інтактних тварин.

5.Визначити клінічну ефективність різних комбінацій лікувальних комплексів, що складаються з сучасних схем антихелікобактерної терапії, антисекреторних препаратів (Н2-гістаміноблокаторів та інгібіторів протонної помпи), імунокорекції та препаратів, що поліпшують мікроциркуляцію.

6.Проаналізувати статистичні показники розповсюдженості пептичної виразки, гастритів, дуоденітів, дати оцінку рівня інформованості лікарів з проблеми діагностики та лікування хелікобактеріозу, а також стану лікувально-профілактичної допомоги пацієнтам на пептичну виразку у м.Дніпропетровську.

7.З урахуванням отриманих у дослідженні результатів розробити алгоритм лікування пацієнтів на пептичну виразку шлунка.

Об’єкт дослідження: хворі на пептичну виразку шлунка та інші кислотозалежні захворювання гастродуоденальної зони; експериментальні тварини (щури).

Предмет дослідження: функціональні та морфологічні зміни слизової оболонки шлунка, наявність та токсигенність штамів H.pylori, показники системного імунного статусу, підходи до лікування пептичної виразки шлунка патогенетичної спрямованості.

Методи дослідження: загальноклінічні, ендоскопічний, внутрішньошлункова рН-метрія, морфологічні методи дослідження біопсійного, автопсійного та експериментального матеріалу, індикація Н.pylori, методики дослідження імунного статусу, радіоімунний (вміст в крові гастрину), експериментальна модель виразки шлунка, метод скануючої електронної мікроскопії корозійних препаратів, аналіз захворюваності, соціологічний метод, метод експертних оцінок, методи статистичного аналізу.

Наукова новизна одержаних результатів. Результати роботи розширюють та поглиблюють знання про патогенез хронічної виразки шлунка.

Дістала подальшого розвитку характеристика стану кислотоутворюючої функції шлунка у пацієнтів на різні кислотозалежні захворювання. Встановлено особливості кислотопродукції залежно від локалізації хронічного запалення у шлунку та рівня гастринемії.

Виявлено частоту інфікування пацієнтів Н.pylori на різні захворювання гастродуоденальної зони. Показаний взаємозв’язок кислотопродукуючої здатності шлункових залоз з ареолом розселення Н.pylori й ступенем заселення бактеріями гастродуоденальної зони.

Доведено, що локалізація хронічної виразки обумовлена порушенням епітеліально-стромальних співвідношень, зменшенням об’ємної щільності мікроциркуляторного русла слизової оболонки шлунка, які є результатом довгострокового перебігу хронічного гастриту, у 70% випадків асоційованого з інвазією Н.pylori.

Визначено зміни об’ємної щільності мікроциркуляторного русла слизової оболонки шлунка у кислотопродукуючому та кислотонейтралізуючому відділах органу в період секреторної активності та при її виключенні за допомогою антисекреторного засобу.

Доведено, що у механізмах ульцерогенезу пріоритетне значення має перерозподіл кровообігу в різних відділах слизовій оболонці шлунка, які мають порушення морфологічної структури внаслідок хронічного запалення.

Виділено особливості стану імунної системи у пацієнтів з вперше виявленими пептичною виразкою шлунка й дванадцятипалої кишки та при їх рецидивуючому перебігу.

Встановлено, що при лікуванні пептичної виразки шлунка варто надавати перевагу застосуванню антисекреторних препаратів з групи інгібіторів протонної помпи, ніж Н2-гістаміноблокаторам.

Проведено експериментальне обґрунтування на щурах особливості дії антисекреторних препаратів різних груп: фамотидину, лансопразолу, сандостатину на показники клітинного імунітету, стан мікроциркуляторного русла слизової оболонки шлунка та показники її регенерації.

Показано доцільність застосування імунокорекції у комплексному лікуванні пептичної виразки шлунка. Розроблено та апробовано схему автоцитокінотерапії для лікування пептичної виразки шлунка та дванадцятипалої кишки.

Вироблено оцінку ефективності дії застосування пентоксифиліну як засобу, що поліпшує стан мікроциркуляції, разом з антисекреторними препаратами
та автоцитокінотерапією.

Зазначено, що розроблені лікувальні комплекси сприяють більш швидкому досягненню клінічної та ендоскопічної ремісії захворювання порівняно з традиційними методами лікування.

Проаналізовано деякі аспекти проблеми хелікобактеріозу у зв’язку з наданням лікувально-профілактичної допомоги пацієнтам з пептичною виразкою.

Практичне значення дослідження полягає в розробці та апробації лікувального комплексу для пацієнтів з пептичною виразкою шлунка, що забезпечує швидку ліквідацію загострення, якісне загоювання виразки та попередження її рецидивів.

Орієнтир на патогенетичні ланки формування хронічної виразки шлунка дозволяє разом зі сучасними стандартними схемами антихелікобактерної терапії більш раціонально комбінувати призначення антисекреторних препаратів, імунокорекції, препаратів, що поліпшують мікроциркуляцію.

Розроблено алгоритм лікування пацієнтів з пептичною виразкою шлунка.

За результатами досліджень отримано 2 патенти, опубліковано 2 методичні рекомендації, затверджені МОЗ України, 1 інформаційний лист.

Впровадження результатів роботи в практику. Результати дослідження застосовуються у роботі клініки Інституту гастроентерології АМНУ, клінічних лікарень №№ 6, 10 (м.Дніпропетровськ). Основні теоретичні положення дисертації впроваджено у навчальний процес кафедри гастроентерології та терапії факультету післядипломної освіти Дніпропетровської державної медичної академії.

Особистий внесок здобувача. Автором здійснений інформаційно-патентний пошук, результати якого свідчать про відсутність аналогів наукових розробок. Здобувачем самостійно проведено відбір хворих, їх комплексне обстеження та лікування. Самостійно виконана експериментальна частина досліджень. Розроблено анкету щодо проблеми хелікобактеріозу для опитування лікарів та анкету-карту експертної оцінки медичних карток стаціонарного хворого. Виконано науковий аналіз та математичну обробку одержаних результатів, сформульовано основні положення, висновки та практичні рекомендації. Основні публікації за темою носять оригінальний характер.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації висвітлені на ІІ Українській Конференції “Актуальні проблеми клінічної фармакології” (Вінниця, 1998), ХІУ з`їзді терапевтів України (Київ, 1998), Всеросійській конференції “Гастроентерологічні аспекти лікарської практики” (Санкт-Петербург, 1999), науково-практичній конференції, присвяченій 20-річчю кафедри гастроентерології ДДМА (Дніпропетровськ, 1999), науково-практичній конференції “Питання гастроентерології та ендокринології” (Харків, 2000), ІІ з’їзді гастроентерологів України (Дніпропетровськ, 2000), науково-практичній конференції “Ліки - людині” (Харків, 2001), засіданні Дніпропетровського обласного наукового товариства терапевтів (2001), науковій конференції “Діагностика та лікування шлунково-кишкових кровотеч” (Київ, 2001), міжнародній конференції “Охорона і зміцнення здоров'я населення. Міжнародний і вітчизняний досвід” (Москва, 2001), Всеросійській науково-практичній конференції “Фізіологічні науки – клінічній гастроентерології” (Єсентуки, 2001), міжнародній конференції “Гастро-2001” (Санкт-Петербург, 2001), ІІ з’їзді фармакологів України (2001), У1 з’їзді Всеукраїнського лікарського товариства (Чернівці, 2001), Міжнародній науково-практичній конференції “Досягнення та перспективи фармакотерапії захворювань органів травлення” (Полтава, 2001), науково-практичній конференції “Актуальні проблеми раціонального харчування” (Дніпропетровськ, 2001), Республіканській науково-практичній конференції “Гастроентерологія ХХІ століття: теперішнє і майбутнє” (Харків, 2002), науково-практичній конференції “Актуальні проблеми клініки внутрішніх хвороб” (Харків, 2002), УІ науково-практичній конференції Українського товариства фахівців з імунології, алергології та імунореабілітації (Київ, 2002), засіданні Дніпропетровського обласного наукового товариства гастроентерологів (2002), ІХ Конгресі Світової Федерації лікарських товариств (Луганськ, 2002), науково-практичній конференції “Сучасні аспекти хронобіології і хрономедицини” (Чернівці, 2002), ХХ з’їзді хірургів України (Тернопіль, 2002), науково-практичній конференції “Актуальні проблеми мікроциркуляції та гемостазу при патології внутрішніх органів” (Чернівці, 2002).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 51 наукова праця, з них
27 статей у наукових фахових виданнях, перелік яких затверджений ВАК України
(11 – самостійно, 16 - у співавторстві).

Структура та обсяг дисертації. Дисертація викладена на 257 сторінках друкованого тексту та складається зі вступу, огляду наукової літератури, методів дослідження, 4-х розділів результатів власних досліджень, аналізу та узагальнення отриманих результатів, висновків, практичних рекомендацій. Робота ілюстрована 21 таблицею та 14 рисунками. Покажчик літератури містить 290 джерел.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи досліджень. Було обстежено 326 хворих на пептичну виразку шлунка (ПВШ) у фазі загострення та 245 хворих на інші кислотозалежні захворювання гастродуоденальної зони в якості груп порівняння. Відібрані хворі обох статей (353 чоловіків та 218 жінок), віком від 17 до 68 років, без домінуючої супутньої патології.

У всіх хворих проведено дослідження загальноклінічних показників. Діагнози було підтверджено ендоскопічно та морфологічно. Для проведення ендоскопії використовували фіброгастродуоденоскопи “Olympus” К-2 (Японія) та “Пучок” МТ-11 ВО “ЛОМО” (Росія). Гістологічні препарати з гастробіоптатів фарбували гематоксиліном і еозином, толуїдиновим синім, проводили ШИК-реакцію за загальноприйнятими методиками та за методом М.З.Слінченка (1964), який дозволяє виявити м’язовий, сполучнотканинний та судинний компоненти стінки шлунка. Використовували також методику напівтонких зрізів з фарбуванням толуїдиновим синім та за Моргенштерном.

Морфологічний аналіз стану слизової оболонки шлунка здійснювали згідно з принципами модифікованої Сіднейської системи (1996). Морфометрично визначали висоту покривних епітеліоцитів та діаметр їх ядер (мкм), ядерно-цитоплазматичні співвідношення, сумарну об’ємну щільність мікроциркуляторного русла (МЦР) слизової оболонки (мкм3), обчислювали мітотичний індекс росткової зони шлункових залоз (%0). При виконанні цих досліджень дотримувалися рекомендацій Г.Г.Автанділова (1990).

Виявлення хелікобактерної інфекції проводили до початку лікування та, як мінімум, через 4 тижні після його завершення швидким уреазним тестом, гістологічним методом, цитологічним дослідженням мазків-відбитків, полімеразно-ланцюговою реакцією, при цьому одночасно використовували не менше двох методів.

Для дослідження секреторної функції шлунка проводилась внутрішньошлункова рН-метрія за методикою В.М.Чорнобрового (1989) з використанням двоелектродних зондів, портативного накопичувача інформації та комп’ютерного забезпечення з відповідними програмами розшифровки отриманих даних. Були застосовані усі різновиди зазначеної методики: “за довжиною”, “за топографією” та рН-моніторинг. Результати інтерпретували за функціональними інтервалами (ФІ): ФІ0 (рН>7.0) анацидність; ФІ1 (рН=3.6-6.9) гіпоацидність виражена; ФІ2 (рН=2.3-3.5) гіпоацидність помірна; ФІ3 (рН=1.6-2.2) нормоацидність; ФІ4 (рН=1.3-1.5) гіперацидність помірна; ФІ5 (рН=0.8-1.2) гіперацидність виражена. Використовували критерії ацидності, які передбачають оцінку відсоткового вираження максимального ФІ у кожного пацієнта: мінімальна (0-24%), селективна (25-49%), абсолютна (50-74%), субтотальна (75-99%), тотальна (100%).

Визначення вмісту гастрину у крові проводили радіоімунним методом за допомогою наборів фірми “Cea-Ire-Sorin” (Франція).

Для кількісного визначення загального числа Т-лімфоцитів, Т-хелперів,
Т-супресорів та В-лімфоцитів застосували моноклональні антитіла відповідно ІКО-90, ІКО-86, ІКО-31, ІКО-12 за лімфоцитотоксичним методом (А.М.Сочнев и соавт., 1989). Розраховували імунорегуляторний індекс (ІКО-86/ІКО-31). Рівень імуноглобулінів (Ig) класів М, G, А у сироватці крові оцінювали методом радіальної імунодифузії в агарі (Mancini et al., 1965).

Автоцитокіни (АЦК) були одержані каскадною стимуляцією лімфоцитів ФГА та ВСG. Супернатант, що містить АЦК, стандартизували за білком, піддавали стерилізації фільтруванням з використанням фільтрів фірми “Corning” (Німеччина) з діаметром пор 0,20 m. Підготовлені у такий спосіб АЦК вводили тричі підшкірно з інтервалом 4-5 днів у дозі 2,5-3,0 мл, у 5-7 крапок передпліччя або животу (0,3-0,4 мл у кожну крапку).

У експериментальній роботі дотримувались міжнародних рекомендацій щодо проведення медико-біологічних досліджень з використанням тварин згідно з Європейською конвенцією. Досліди виконані на 136 статевозрілих білих щурах-самцях лінії Вістар, масою 180-220г. Моделлю була обрана ацетатна виразка шлунка за методом Окабе (Okabe et al., 1971), яка з 1974 року використовується для оцінки противиразкової ефективності ліків. Ця модель характеризується 100% відтворюваністю, простотою отримання, значним ступенем однорідності морфогенезу. Морфометрично визначали об’єми покривних епітеліоцитів та їх ядер (мкм3), ядерно-цитоплазматичні співвідношення, об’ємну щільність МЦР слизової оболонки (мкм3), обчислювали мітотичний індекс росткової зони шлункових залоз (%0). Вивчення МЦР слизової оболонки шлунка щурів у корозійних препаратах проводили під скануючим електронним мікроскопом “JEOL-35” (Японія) (Murakami, 1976).

Оцінку системного імунного статусу щурів проводили за кількістю лейкоцитів, вмістом лімфоцитів, показниками Т-ланки. Останні визначали моноклональними антитілами ІКО-90, ІКО-86, ІКО-31 (О.М.Сандова, 1994).

Опрацьовано статистичні дані звітів гастроентерологічної служби м.Дніпропетровська за 11 років (1990-2000рр.). Проведено аналіз показників поширеності та захворюваності на хвороби органів травлення взагалі та за окремими нозологічними формами, випадків вперше виявлених пептичних виразок (ПВ), гастритів та дуоденітів. Нами було розроблено анкету, що містила 16 питань стосовно проблеми хелікобактеріозу, на яку індивідуально та анонімно відповідали лікарі. Також було розроблено анкету-карту експертної оцінки з 34 питань, що заповнювали шляхом копіювання даних із медичних карток стаціонарного хворого.

Статистичну обробку одержаних результатів досліджень проводили за допомогою табличного редактора MS Excel з використанням загальноприйнятих статистичних методів (С.Н.Лапач и соавт., 2001). Розраховували середню арифметичну варіаційного ряду (M) та її стандартну помилку (m). Так як розподіл варіаційних рядів не відрізнявся від нормального, для визначення ступеня достовірності різниць показників, які вивчались, використовували параметричний t-критерій Стьюдента, при цьому зміни тієї чи іншої ознаки розцінювались як достовірні при р<0,05.

Результати дослідження та їх обговорення. Для виявлення закономірності взаємозв’язку ступеня ураження слизової оболонки гастродуоденальної зони та ацидності проведено порівняльне дослідження показників внутрішньошлункової рН-метрії у групі пацієнтів з кислотозалежними захворюваннями. До неї увійшли 22 пацієнта з хронічним антральним гастритом та дуоденітом, 18 – з ерозіями антрального відділу шлунка, 21 – з ерозіями цибулини дванадцятипалої кишки (ДПК), 20 – з ПВШ, 24 – з ПВ ДПК. Контролем були 12 практично здорових осіб (добровольців).

Найвища кислотність встановлена у пацієнтів з наявністю дуоденальних виразок (середній рНmin 1,680,08). Наступними у порядку зменшення величини значень були ерозії цибулини ДПК (середній рНmin 1,740,03) та антрального відділу шлунка (середній рНmin 1,770,04), хронічний антральний гастрит та дуоденіт (середній рНmin 1,840,04). Найнижчі показники кислотності визначені при ПВШ (середній рНmin 2,21±0,09, р<0,05 відносно контролю). У 57,2% обстежених незалежно від нозологічної форми захворювання спостерігалася нормоацидність. Так, кількість випадків нормоацидності при хронічному антральному гастриті та дуоденіті склала 54,6%, при ерозіях антруму – 55,6%, при ерозіях цибулини ДПК - 61,9%, при виразці шлунка 60% та при виразці цибулини ДПК - 54,2%. Гіперацидність частіше зустрічалась серед хворих з ПВ ДПК (45,8%), ерозіями антрального відділу шлунка (38,9%) та цибулини ДПК (38,1%). Найрідше підвищена кислотність спостерігалась у пацієнтів на ПВШ (25%). Серед здорових осіб стан нормоацидності зареєстрований у 8 (66,7%), у 3 (25%) він був гіперацидним та у 1 (8,3%) - гіпоацидним.

За критеріями В.М.Чернобрового було визначено ступінь поширення гіперацидних значень рН, що дає інформацію про виразність агресивності довжиною шлунка. Встановлено, що чим більшим був протяг гіперацидних цифр довжиною шлунка, тим рідше він зустрічався. Найбільш часто реєстрували мінімальну (20,9%) та селективну гіперацидність (15,2%). Абсолютна гіперацидність виявлена у 2-х випадках (1,9%), субтотальна - лише у 1 хворого (0,95%) зі 105 обстежених, тотальна - не виявлена у жодного. Таким чином, значне поширення гіперацидних показників рН довжиною шлунку для кислотозалежних захворювань гастродуоденальної зони не є характерним.

Показаний взаємозв’язок рівня ацидності та локалізації виразкового дефекту при спостереженні за 52 пацієнтами з ПВШ, з яких у 5 було діагностовано виразку у верхній третині тіла шлунка, у 36 – у медіогастральній зоні, у 11 – в антральному відділі. Кислотопродукція шлунка була тим нижчою, чим вище локалізувався виразковий дефект. При медіогастральних виразках переважала нормоацидність. Гіперацидність була характерною для виразок антрального відділу. Випадки помірної гіпоацидності спостерігали при дефектах верхньої третини тіла шлунка. Ці факти припускають несумісність високої кислотності та виразки шлунка: кислотно-пептична активність збільшується, перш за все, у тілі шлунка, де виразки при цьому не утворюються. Чим вищою була кислотність у шлунку, тим дистальніше відносно його кислотоутворюючої зони розташовані виразки.

У пацієнтів з ПВШ встановлено тенденцію до збільшення діаметру виразки при зниженні кислотності. При виразках шлунка діаметром до 0,5 см реєстрували найбільш високі показники кислотності. При дефектах слизової оболонки діаметром 1,1-2,0 см показники ацидності були у інтервалі нормоацидності або знижені (табл.1.). Ці спостереження теж наштовхують на думку, що кислотно-пептичний фактор, вірогідно, може відігравати певну роль на початку формування виразки шлунка, але суттєво не впливає на її розміри.

Таблиця 1

Співвідношення показників шлункового рН та розміру виразок

Діаметр виразки, см | Стан |

Всього

гіпоацидний | нормоацидний | гіперацидний

до 0,5 | - | 4 | 12 | 16

0,5-1,0 | - | 21 | 4 | 25

1,1-2,0 | 2 | 9 | - | 11

Звертають увагу у цьому ж напрямку отримані нами дані про зменшення показників кислотоутворюючої функції шлунка при тривалому виразковому анамнезі. Так, при виразковому анамнезі до 1 року гіперацидність спостерігалась у 12 (46,2%) з 26 хворих, при тривалості захворювання від 1 до 10 років – у 3 (17,6%) з 17 осіб, понад 10 років – у 1 (11,1%) з 9 осіб.

Відомо, що ПВШ зустрічаються найбільш часто у хворих після 40 років. Разом з тим, порівняння показників кислотопродукції шлунка відзначило схильність до зниження кислотності у пацієнтів старших вікових груп. У хворих на ПВШ у віці від 38 до 50 років гіперацидність встановлена у 14 пацієнтів, нормоацидність – у 11, зниженої кислотності не було, а у осіб старше 50 років – гіперацидність спостерігалась у 2 пацієнтів, нормоацидність - у 23, гіпоацидність - у 2-х випадках. Визначений розподіл інтервалів ацидності при ПВШ дозволяє висловити сумнів щодо визначальної ролі кислотної агресії у механізмах ульцерогенезу за рахунок прямого ушкодження слизової оболонки шлунка.

Проведено паралельне вивчення секреторної активності шлунка та рівня гастрину сироватки крові у пацієнтів з хронічним атрофічним гастритом. Для зручності інтерпретації результатів використовували модифіковану класифікацію хронічного гастриту за Correa (1988). До першої групи (n=33) увійшли хворі з атрофічним гастритом без “перебудови” епітелію, до другої (n=34) – з “перебудовою” епітелію. При цьому у кожній групі були виділені 3 підгрупи за локалізацією запалення: у антральному відділі, у фундальному відділі, сполучене ураження антрального та фундального відділів. До групи контролю увійшли 12 практично здорових осіб (добровольців).

За даними рН-метрії у хворих першої групи в порівнянні зі здоровими особами незалежно від локалізації гастритичних уражень показник рН був достовірно підвищеним (2,3±0,11, р<0,05; 2,5±0,12, p<0,01; 2,5±0,13, p<0,01 відносно контролю 1,9±0,12). При антральній локалізації хронічного атрофічного гастриту “без перебудови” епітелію у хворих спостерігалось зменшення рівня сироваткового гастрину до 42,0±4,1 пг/мл (р<0,05 відносно контролю 54,2±5,6 пг/мл). При фундальній та антрально-фундальній локалізації процесу цього виду гастриту навпаки спостерігалась тенденція до збільшення концентрації гормону (відповідно 62,1±5,2 та 57,6±4,8 пг/мл р>0,05 відносно контролю).

Хронічний атрофічний гастрит з “перебудовою” епітелію супроводжувався достовірним підвищенням рН фундального відділу шлунка в порівнянні зі здоровими особами (р<0,001). Наявність вказаної форми хронічного гастриту поєднувалась з вираженими змінами рівню гастрину практично в усіх випадках. При цьому у пацієнтів з антральним гастритом середній рівень гормону у крові складав 38,3±5,9 пг/мл, що було значно нижче цього показника в контрольній групі (р<0,05). Фундальна та фундально-антральна локалізація цієї форми атрофічного гастриту характеризувались суттєвим підвищенням рівня гормону в сироватці крові пацієнтів до 76,2±5,3 пг/мл (р<0,01) та 70,4±6,4 пг/мл (p<0,05) відповідно.

Наведені дані свідчать про те, що характер змін показників шлункового рН та концентрації гастрину сироватки крові значною мірою залежить від різновиду гастриту та його локалізації у шлунку.

Для визначення наявності H.рylori у ділянках запалення та ерозивно-виразкових роз’ятрень гастродуоденальної зони проведено аналіз цитоскопії мазків-матричок слизової оболонки шлунка та ДПК, виконаної протягом 4-х років (1994-1997рр.) у гістолабораторії Інституту гастроентерології АМН України.

За вказаний період при хронічному гастриті хелікобактерії виявлено у 62,0% пацієнтів (376/607 - тут та далі у чисельнику представлена кількість H.рylori-позитивних випадків, у знаменнику – загальна кількість обстежених хворих). При ерозіях антрального відділу шлунка та ДПК - у 72,7% (165/227). У перифокальній зоні виразкового дефекту шлунка - у 70,2% (448/638). При хронічному дуоденіті – у 18,3% (20/109). Цитологічне дослідження з перифокальної зони виразки ДПК проводилося значно рідше, тому чисельність цієї групи була меншою. Н.pylori - позитивні результати в цих біоптатах отримано в 32,0% (8/25).

Таким чином, Н.pylori найбільш часто виявлялась у ділянках ерозій антрального відділу шлунка, виразці шлунка та при хронічному гастриті. Знаходження Н.pylori при дуоденітах та у перифокальних зонах виразок цибулини ДПК пов’язане з наявністю вогнищ шлункової метаплазії у дуоденальній слизовій оболонці, що виникають внаслідок підвищення кислотоутворюючої функції шлунка. Динаміка поширеності хелікобактеріозу показує, що за 4 роки її середні показники мало чим відрізняються один від одного: 1994 рік – 62,9%, 1995 – 63,0%, 1996 – 64,3%, 1997 – 57,8%. Ці дані підтверджують значну поширеність хелікобактеріозу серед пацієнтів з гастродуоденальною патологією.

Проведено дослідження взаємозв’язку внутрішньошлункового рН з ареалом розселення та ступенем заселення Н.pylori слизової оболонки шлунка і цибулини ДПК при хронічному атрофічному гастриті та ерозивно-виразкових ураженнях гастродуоденальної зони. Пацієнтів з кожною хворобою було відібрано за показниками шлункового рН, що дозволило провести необхідний аналіз. Серед залучених до дослідження у 20 осіб була ПВШ, 22 – мали дуоденальну локалізацію виразки, 6 хворих - поєднані виразки шлунка та ДПК, 15 – ерозії антрального відділу шлунка та 14 - хронічний атрофічний гастрит.

Вивчено біоптати: по 2 – з антрального відділу та фундального (передня та задня стінки середньої частини тіла шлунка, але не менш ніж на 2 см вище пілоруса), 1 – з кута шлунка та 2 – з цибулини ДПК. Виявлення хелікобактеріозу проводили за 2-ма тестами: уреазним та цитоскопією мазків-матричок.

Встановлено, що у пацієнтів з локалізацією виразкового дефекту в цибулині ДПК, антрумі чи пілоричному каналі шлунка, при поєднанні ПВШ з виразкою у цибулині ДПК, ерозіях гастродуоденальної зони з наявністю гіперацидності спостерігався високий ступінь заселення слизової оболонки Н.pylori в антральному відділі шлунка та слабкий ступінь заселення у тілі шлунка. Знижена кислотопродукуюча функція у хворих на хронічний атрофічний гастрит супроводжувалась чітким зміщенням зони перебування бактерії в проксимальні відділи шлунка, де розташована найбільша щільність парієтальних клітин.

Наявність Н.pylorі-інфікованості була документована у 75 (97,4%) обстежених. При цьому встановлено високу специфічність уреазного тесту в 97 (71,9%) біоптатах. Дані гістологічного та біохімічного тестів повністю співпадали в дослідженнях біоптатів тіла шлунка при поєднаних виразках шлунка та ДПК, біоптатів антрального відділу шлунка при виразці ДПК, сполучених виразках шлунка та ДПК, та найсуттєвіші розбіжності виявлено при дослідженні біоптатів зі слизової оболонки цибулини ДПК, при цьому чутливість уреазного тесту у 2,2 рази поступалась чутливості гістологічного методу (28,6% проти 13%). Позитивна реакція уреазного тесту та швидкість її появи певною мірою залежали від ступеня заселення слизової оболонки Н.pylori. Збіг даних біохімічного та гістологічного тестів відзначено в переважній більшості випадків, де ступінь заселення бактеріями був високим або помірним. Привертав до себе увагу той факт, що при слабкому ступені заселення слизової оболонки Н.pylori результати уреазного тесту найчастіше були хибнонегативними.

Досліджено гастробіоптати 18 пацієнтів з ПВШ різної локалізації, асоційованою з Н.pylori, у порівнянні з біоптатами 6 пацієнтів з ПВШ без наявності хелікобактерної інвазії. Взяття біоптатів проводилось до початку лікування з країв виразки, її перифокальної зони та з ділянки передньої стінки антруму. При інвазії Н.pylori у більшості випадків бактерії були розташовані групами над поверхневим епітелієм, виявлялися у міжклітинному просторі, впритул до базальної мембрани. У напівтонких зрізах встановлена вакуолізація та дистрофія поверхневого епітелію, значний відсоток адгезії мікроорганізмів на апікальних поверхнях епітеліоцитів, загибель окремих клітин та елімінація їх з епітеліального шару. Вважається, що вакуолізація поверхневого епітелію свідчить про інфікування пацієнтів ульцерогенними штамами Н.pylori (Axon, 1999).

У 11 (61,1%) пацієнтів цієї групи спостерігались явища дісплазії І та ІІ ступеня та ентеролізації навколо виразкових дефектів. Найбільш значним цей процес був при локалізації виразок у пілороантральній зоні шлунка, де вогнища ентеролізації зустрічались значно частіше, більшими за площею та досить зрілі (бокалоподібно-панеточний тип). При медіогастральних виразках кишкова метаплазія виявлялась набагато рідше.

Зафіксовано суттєві зміни МЦР слизової оболонки шлунка, набряк та склероз межинної тканини, наявність запального інфільтрату. У зонах поряд з виразками виявлявся спазм артеріол, повнокровність капілярів, посткапілярів та венул. Венули мали веретеноподібну форму. Відзначено набряк та проліферація ендотелію, плазматичне просякання стінки, формування добре виражених муфт з гладком’язових клітин у стінках венул, стаз крові, мікротромби у ланці відведення. Нерідко стінки дрібних артерій були потовщені з явищами гіалінозу та наявністю аневризматичних випинань. Внаслідок цього відбувався перерозподіл крові в артеріальному руслі: стік її з колатералей у ділянки роз’ятрень та скупчення у зонах аневризм “інтактних” ділянках.

Склад інфільтрату слизової оболонки шлунка був переважно лімфоцитарно-плазмоцитарним, проте у всіх випадках зустрічалась нейтрофільна інфільтрація. У 12 (66,7%) з 18 пацієнтів вона була рясною. У 6 (33,3%) випадках у складі інфільтрату переважали еозинофіли.

Цікавий феномен встановлено нами при вивченні напівтонких зрізів периульцерозних зон: формування множинних малих порожнин слизової оболонки шлунка. Імовірно, ці утворювання є наслідком активності лейкоцитів, що її інфільтрують та здатні викидати протеолітичні ферменти, шкідливі для епітеліальних структур. Наявність таких порожнин може бути передумовою для поширення ульцерозної зони при прогресуванні процесу.

Гістопрепарати при хелікобактеріозі та без нього різнилися, головним чином, відносно явищ інфільтрації. У перифокальній зоні виразок шлунка, асоційованих з Н.pylori, була виражена інфільтрація нейтрофілами власної пластинки слизової оболонки та переважно ямкового епітелію. При Н.pylori – негативних виразках шлунка більш вираженою була запальна інфільтрація епітелію, ніж власної пластинки, переважали дистрофічні й навіть некротичні зміни епітеліоцитів. Проте зміни МЦР були ідентичними у всіх препаратах. За проведеним аналізом об’ємна щільність МЦР слизової оболонки у перифокальній зоні Н.pylori-позитивних виразок (n=18) дорівнювала (0,00482±0,00012) х1012 мкм3. Цей же показник у перифокальній зоні Н.pylori-негативних виразок (n=6) становив (0,00478±0,00018) х1012 мкм3 та достовірно не відрізнявся від першого (р>0,05), що дає підстави вважати порушення МЦР стереотипними на ушкодження незалежно від присутності Н.pylori у зоні виразки.

Враховуючи, що при інвазії Н.pylori постійно має місце активний хронічний гастрит, нами зроблено припущення, що його наслідком можуть бути певні зміни гістоархітектоніки стінки шлунка, які сприяють формуванню хронічної виразки. Для обґрунтування цієї думки було проведено вивчення біоптатів, узятих
у 24 пацієнтів з медіогастральною виразкою шлунка, асоційованою з Н.pylori. Група порівняння представлена автопсійним матеріалом, узятим у 18 померлих унаслідок кровотечі з виразкового дефекту, локалізованого на малій кривизні. Інтактним контролем був біопсійний матеріал, отриманий з ділянки малої кривизни тіла шлунка у 12 практично здорових осіб (добровольців).

Одержані кількісні морфометричні параметри стану шлункової стінки в краях виразкових дефектів та їх перифокальній зоні наведені в таблиці 2.

У краях виразок слизова оболонка та підслизова основа були нерівномірно потовщені за рахунок набряку та інфільтрації переважно нейтрофілами. Стовщення підслизової основи було пов'язано також з її склерозом та гіалінізацією. Покривні епітеліоцити (в біопсійному матеріалі) мали великі розміри та обсяги ядер (32,12±2,42 мкм та 6,32±0,46 мкм3 відповідно). Виділялися гіперхромні ядра, клітини з гідропічною та слизовою дистрофією. Чітко визначався набряк епітеліоцитів, які входили до складу шлункових ямок. Пікноз ядер клітин та набряк їхньої цитоплазми приводили до зниження ядерно-цитоплазматичного індексу (0,041±0,002, р<0,05 щодо контролю). У цитоплазмі клітин поверхневого та ямкового епітелію виявлялось накопичення ШИК-позитивних речовин.

Відзначено тенденцію до зменшення показника об'ємної щільності МЦР слизової оболонки до (0,00445±0,00007)х1012 мкм3. У м’язовому шарі шлунка були виражені явища фіброзу та гіпереластозу сполучнотканинних прошарків.

У периульцерозній зоні спостерігалась інфільтрація міжепітеліальних просторів і власної пластинки поліморфноядерними нейтрофілами, лімфоцитами і гістіоцитами. У 67% випадків (16 пацієнтів) була відсутня пошарова гістоархітектоніка, властива звичайній слизовій оболонці та підслизовій основі шлунка. При цьому підслизово-слизовий індекс збільшився до 0,124±0,002, що було обумовлено збільшенням майже в 1,4 рази товщини підслизової основи. Постійним явищем було розростання в останній сполучної тканини різного ступеня зрілості. У 7 пацієнтів (29%) вона була ніжноволокнистою з великою кількістю фібробластів і тонкостінних судин. В інших випадках (17 пацієнтів - 71%) в підслизовій основі виявлялось розростання грубоволокнистої сполучної тканини, яка складалась з товстих еозинофільних колагенових волокон і фіброцитів. Відзначалось збільшення показників висоти та ядер покривних епітеліоцитів на 7,2 і 14,5% відповідно, при цьому ядерно-цитоплазматичний індекс досягав статистично значимих розбіжностей у порівнянні з контролем 0,061±0,004 (р<0,01). Мітотичний індекс був майже в 1,5 рази вище у порівнянні з контрольною групою, що свідчило про посилення проліферації в цій зоні. Мали місце прояви дизрегенераторних процесів епітелію у вигляді атрофії фундальних залоз, дисплазії і перебудови епітелію за кишковим типом. Атрофія залозистого апарата проявлялась у зменшенні кількості залоз, які відкриваються у ямку, а також у зменшенні загальної кількості клітин та у перерозподілі співвідношення спеціалізованих клітин, що складають залозу. Дисплазії епітелію І та ІІ ступенів визначені у 8 випадках (33%). Показник об'ємної щільності МЦР слизової оболонки становив (0,00498±0,00012)х1012 мкм3, що не відрізнялось достовірно від аналогічного показника контролю (р>0,05). Однак звитість судин МЦР, їх стовщені склерозовані стінки з явищами гіалінозу, спазм артеріол, застійна повнокровність венозних судин, утворення мікротромбів можуть розцінюватись як порушення кровопостачання епітеліальних структур у цій ділянці.

Подібні гістологічні зміни були характерні і для автопсійного матеріалу. Однак у цій групі мали більшу вираженість склероз та гіалінізація підслизової основи, лімфоплазмоцитарна інфільтрація строми з утворенням осередкових скупчень лімфоцитів. Ці зміни супроводжувались підвищенням підслизово-слизового індексу, який для краю виразкового дефекту становив 0,128±0,002 (р<0,05 щодо контролю) та для перифокальної зони - 0,133±0,004 (р<0,01 щодо контролю). Враховуючи до того ж низькі показники об'ємної щільності МЦР слизової оболонки, можна припустити порушення в цих умовах структурного гомеостазу шлунка на тканинному рівні.

Проведені дослідження свідчать, що хронічна виразка шлунка формується на тлі тривалого перебігу хронічного гастриту, асоційованого з H.руlоrі. Структурними особливостями стінки шлунка, які є результатом прогресування хронічного запалення та створюють передумови для формування хронічної виразки, можна вважати потовщення підслизової основи внаслідок її склерозування та гіалінизації сполучнотканинних волокон. Суттєву роль у генезі хронічної виразки відіграє також зменшення об’ємної сумарної щільності МЦР слизової оболонки, яке призводить не тільки до тканинної гіпоксії, трофічних порушень, але й до змін складної системи регуляції шляхом кровообігу. Останнє, як відомо, є характерним для автономного режиму функціонування, властивого всій системі травлення, у тому числі й шлунку.

Нашу увагу привернуло те, що найчастіше ПВШ утворюються на межі розташування фундальних та пілоричних залоз (Oi et al., 1969). Перші представляють кислотопродукуючу зону, другі – кислотонейтралізуючу. Виразки завжди знаходять на боці останньої. Доведено, що парієтальна клітина є однією з найбільш високоенерговитратних в організмі, а процес секреції соляної кислоти є суворо аеробним (В.Т.Ивашкин, 1981, О.Д.Лопина, 2002). Забезпечує енерговитрати на ці метаболічні потреби кровообіг. Прийом їжі або введення стимуляторів секреції шлункового соку збільшують кровопостачання в органі в 8-10 разів у порівнянні з відносним функціональним спокоєм у міжтравний період (О.Я.Скляров та співавт., 1997). Разом з цим, на малій кривизні, де виникає до 70% усіх роз’ятрень органу, є анатомічні особливості судин, які визначально зумовлюють тут кровопостачання слабше, ніж у інших відділах шлунка (Л.И.Аруин и соавт., 1998).

Встановлені нами особливості кислотопродукції при ПВШ виключають пряму дію соляної кислоти та пепсинів з провідних механізмів, які руйнують слизову оболонку шлунка. Проте досягнення кращих результатів регресу клінічних проявів, за строками загоювання виразок, профілактикою ускладнень захворювання відбувається у разі призначення пацієнтам препаратів, що пригнічують функціональну активність парієтальних клітин. Отже, можна припустити наявність змін розподілу крові в зазначених зонах шлунка в залежності від процесу секреції соляної кислоти. Тому нами було проведено вивчення стану МЦР слизової оболонки кислотопродукуючої та кислотонейтралізуючої зон у 18 пацієнтів з виразкою на нижній третині малої кривизни шлунка до лікування та на фоні застосування лансопразолу, який відноситься до інгібіторів протонної помпи (ІПП).

Показники шлункової секреції пацієнтів до початку терапії відповідали станам гіперацидності або нормоацидності. Всі пацієнти отримували тільки лансопразол у дозі 30 мг двічі на добу. Проведено дослідження гастробіоптатів, які брали до початку лікування та через 10 днів після прийому препарату. Біоптати у кількості 1-2 шматочки отримували на межі верхньої та середньої третин малої кривизни тіла шлунка (інтактна зона) та з перифокальної зони виразки на відстані 1,5-2 см від її країв, у ділянках, які макроскопічно були незмінені.

До початку лікування об’ємна щільність МЦР слизової оболонки у верхній третині малої кривизни шлунка була (0,01284±0,00215)х1012 мкм3, що майже
у 3 рази більше відповідного показника у перифокальній зоні виразок (0,00488±0,00016)х1012 мкм3, (р<0,001). У гістопрепаратах першої зони кровообіг можна розцінити як активний за рахунок артеріального притоку. Це підтверджується значною кількістю функціонуючих капілярів, відсутністю реологічних порушень крові у вигляді агрегації формених елементів, сладж-феномену тощо. Шлункові залози були з широким просвітом та крупними парієтальними клітинами. Поряд з виразками виявлялись різноманітні порушення стану МЦР, аналогічні зазначеним вище.

Через 10 днів після прийому лансопразолу морфологічна картина МЦР