Міністерство охорони здоров'я України

Національний медичний університет ім. О.О.Богомольця

Дюдюн Анатолій Дмитрович

УДК: 616.98:579.88-022.7]-036.87-07-08-031.81-036.1

“Комплексно – диференційована терапія і диспансеризація хворих з

рецидивами урогенітальних інфекцій (хламідіоз, трихомоніаз,

уреаплазмоз, кандидоз, бактеріальний вагіноз)”

14.01.20 – шкірні та венеричні хвороби

Автореферат дисертації

на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук

Київ - 2003

Дисертація є рукописом.

Робота виконана в Дніпропетровській державній медичній академії

Науковий консультант: доктор медичних наук, Федотов Валерій Павлович,

Дніпропетровська державна медична академія,

завідувач кафедри шкірних та венеричних хвороб

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор

Глухенький Борис Тихонович,

Київська медична академія

післядипломної освіти ім.П.Л.Шупика, кафедра

шкірних та венеричних хвороб МОЗ України

доктор медичних наук, професор,

Айзятулов Рушан Фатихович,

завідувач кафедри шкірних та венеричних хвороб

факультету післядипломної освіти Донецького

державного медичного університету ім.М.Горького

доктор медичних наук, професор,

Ковальова Людмила Миколаївна

завідувач кафедри шкірних та венеричних

хвороб Одеськогокого державного

медичного університету

Провідна установа: Український науково-дослідний інститут дерматології та

венерології АМН України, м.Харків

Захист відбудеться 04.09.2003 року о 13-30 годині на засіданні Спеціалізованої вченої ради Д.26.003.02 при Національному медичному університеті ім.О.О.Богомольця за адресою: м.Київ, вул.Шовковича 39/1, Центральна міська клінічна лікарня, корпус 2.

З дісертацією можна ознайомитись в бібліотеці Національного медичного університету ім. О.О.Богомольця (адреса: 03057, м.Київ, вул.Зоологічна, 1).

Автореферат розісланий 27.05.2003 року.

Вчений секретар Спеціалізованої вченої ради,

д.м.н. Свирид С.Г.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Актуальність проблеми інфекцій,що передаються статевим шляхом в Україні обумовлена значною поширеністю, багатовогнищевістю уражень сечостатевих органів, високою частотою важких ускладнень (еректорна дисфункція, безплідність, патологія вагітності, пологів і новонароджених, висока дитяча смертність), недостатньою ефективністю проведеної терапії, частими рецидивами захворювань [Коляденко В.Г., Головченко Д.Я., 1990; Мавров Г.И., 1995; Мавров И.И., Савоськина В.А., Кондакова А.К., 1998; Скрипкин Ю.К. и др., 1999; Meyer Z et.al., 1994; Adler M.W., 1996].

За даними ВООЗ у світі щорічно реєструється більш 330 млн хворих на урогенітальні інфекції, при цьому найбільш частими збудниками були Chlamydia trachomatis, Trichomonas vaginalis, Ureaplasma urealyticum, Candida albicans [Глазкова Л.К. и др., 1994; Ogawa J., 1994]. У більшості хворих урогенітальні інфекції не мають специфічних клінічних проявів і патогномонічних симптомів. Перебіг запального процесу частіше буває мало- чи асимптомним, виявляючи високу торпідність до проведеної терапії, сприяючи хронізації процесу з формуванням багатовогнищевості поразок і полімікробної асоціації етіологічних чинників, що призводить до виникнення рецидивів захворювання [Шаткин А.А., 1990; Мавров И.И., 1991; 1996; Чеботарев В.В., Гоннова А.Н. и др., 1999; Huisman J., 1998].

На думку більшості авторів у розвитку рецидивів урогенітальних інфекцій надзвичайно важливе місце належить насамперед складним взаємозв'язкам і взаємовпливу макро- і мікроорганізму [Машкилейсон А.А., Гомберг М.А., 1994; Козлова В.И., Пухнер А.Ф., 1998; Шинский Г.Е. и др., 1999; Hillis S. еt.al., 1994]. Особливості структури мікроорганізмів, метаболічних процесів, форм паразитування визначають їх реактогенність, приводячи до недостатнього імунологічного нагляду з боку макроорганізму і розвитку різних видів мімікрії з тривалим інфікуванням організму, сприяючи хронізації процесу з проліферативними і прогресуючими деструктивними явищами і дисплазією епітелію, лікування яких тільки системними препаратами не дає очікуваних результатів [Кисина В.И., 1998; Рюмин Д.В., Коваленко Е.В., Назарова И.Н., 2000; Гомберг М.А. и др., 2000; Mertz K.J., 1997].

Механізми розвитку рецидивів урогенітальних інфекцій остаточно не вивчені, оптимальна терапія залишається недостатньо з’ясованою, хоча безсумнівно, провідна роль при цьому належить стану захисних систем макроорганізму, тому що застосування досить високоефективних, сучасних етіотропних препаратів не сприяє сануванню організму від інфекційних агентів [Коляденко В.Г. та ін., 1998; Глухенький Б.Т. та ін., 2002; Mazzoli S. et.al., 1995].

Одним із факторів недостатньої ефективності лікування урогенітальних інфекцій є гастродуоденальна патологія, яка супроводжується порушенням всмоктувальної здатності лікарських речовин у шлунково-кишковому тракті і тому впливае на рівень концентрації препаратів у крові, лімфатичній і міжклітинній рідинах, що суттєво змінює показники фармакодинаміки і кінетики медикаментозних препаратів при пероральному прийомі [Броновец И.Н. та ін., 1997; Дегтярева И.И., 1999].

Однією з важливих причин рецидивів урогенітальних інфекцій є недостатня увага до застосування методів місцевої терапії та нераціональним використанням препаратів для комплексного лікування [Нарзинкулов Р.М. 1990; Земцов М.А. 1995; Ильченко О.М. і ін. 1999; Finlly R.W. et.al. 1997].

Усі ці причини обумовлюють необхідність розробки науково обгрунтованих алгоритмів прогнозування рецидивів урогенітальних інфекцій, методів лікування з урахуванням особливостей етіологічних агентів, їх асоціацій, топічної діагностики, імунного статусу, особливостей функціонального стану ШКТ хворих.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами.

Проведене дослідження є фрагментом теми ІН 33.0016.96 “Розробка нових препаратів (мазі, супозиторії) для лікування хворих кандидозами та іншими мікозами шкіри і слизових оболонок” (1996-1998 рр.) і теми ІН 0600 “Порушення адаптаційних механізмів при дерматозах і інфекціях, що передаються статевим шляхом і методи їх корекції” № гос. реєстр. 0100V000396 науково-дослідної роботи кафедри шкірних і венеричних хвороб ДГМА (1999-2004 рр.).

Мета дослідження Для вирішення проблеми рецидивів урогенітальних інфекцій, розробити алгоритми діагностики, диференційованих показань і методів комплексної загальної та місцевої терапії їх з урахуванням клінико-морфологічних проявів, стану імунітета, мікробіоценоза і всмоктувальної функції кишечника.

Завдання дослідження

1.

2.

3.

4.

5.

6.

Об’єкт дослідження: хворі на рецидиви урогенітальних інфекцій у віці від 16 до 59 років, експериментальні тварини.

Предмет дослідження: мікрофлора кишечника, імунний статус, функція ШКТ у хворих на рецидиви урогенітальних інфекцій у взаємозв’язку з віком, статтю, клінічною формою, характером інфекції і іі комбінації, з наявністю супутньої патології та ускладнень і їх зміни у залежності від методики лікування; бактеріологія, бактеріоскопія та електронна мікроскопія збудників інфекції; фармакокінетика, біодоступність, механізми дії медикаментозних засобів для місцевого застосування.

Методи дослідження:

1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

Наукова новизна отриманих результатів. Вперше визначені алгоритми клініко-лабораторної діагностики і прогнозування рецидивів урогенітальних інфекцій, які грунтуються на особливостях збудників та їх асоціацій, клінічних і топічних патологічних змінах сечостатевих органів, порушень імунного статусу, всмоктувальної функції кишечника і стану його мікробіоценозу.

Вперше у хворих на рецидиви урогенітальної інфекції комплексно вивчений стан шлунково-кишкового тракту і імунного статусу, їх взаємозв'язок, взаємозалежність і взаємовплив з характером інфекції та клінічними проявами захворювання.

Вперше розроблені адекватні науково-обгрунтовані диференційовані методи комплексної терапії рецидивів урогенітальних інфекцій з використанням як загальних етіотропних і патогенетичних засобів (імунокоректорів, препаратів регулюючих функцію шлунково-кишкового тракту), так і місцевих оригінальних лікарських форм.

Удосконалені магістральні прописи м'яких лікарських форм для місцевого застосування при рецидивах урогенітальних їнфекцій з урахуванням етіологичних факторів і топічного діагнозу, вивчена їх фармакокінетика, мікробіологічна активність, біологічна приступність, нешкідливість.

Вперше дана оцінка найближчих і віддалених результатів опрацьованих методів індивідуально-комплексної терапії, на підставі використання клініко-лабораторних методів, запропоновані доступні лікарям практичної охорони здоров’я адекватні методи прогнозування рецидивів урогенітальних інфекцій та рекомендації що до реабілітації хворих.

Практична значимість отриманих результатів і впровадження. Лікарям дерматовенерологам запропонована і впроваджена у практику раціональна методика комплексного загального і місцевого лікування рецидивів урогенітальних інфекцій з диференційованим використанням як етіотропних, так і патогенетичних препаратів, а також оригінальних місцевих лікарських форм для місцевого застосування, що науково обґрунтовано клінічними, бактеріологічними, мікробіологічними, електронномікроскопічними, функціональними, імунологічними і біофармацевтичними дослідженнями.

Запропоновані удосконалені магістральні приписи і методики застосування м'яких лікарських форм для проведення місцевої терапії рецидивів урогенітальних інфекцій з використанням нітроксоліну, мефенаміну натрієвої сілі, мебетізолу і хінозолу.

Лікарям практичної медицини рекомендовано доступну методику прогнозування можливих рецидивів після лікування урогенітальних інфекцій і науково-обгрунтовані засоби профілактики їх з використанням анамнестичних даних, урахуванням загального стану хворих, супутніх захворювань, спеціальних методів інструментального обстеження, характеру клінічних проявів і призначення конкретних препаратів впливаючих на патогенетичні механізми розвитку захворювання.

Результати роботи впроваджені в лікувальний процес обласних і міських шкірно-венерологічних диспансерів міст Дніпропетровська, Запоріжжя, Хмельницького, Тернополя, Рівне, Івано-Франківська, Владивостока, Сімферополя; у навчальні процеси кафедр дерматовенерології університетів, академій, інститутів удосконалення лікарів Дніпропетровська, Запоріжжя, Полтави, Луганська, Харківа, Львіва, Одеси.

За матеріалами дисертації видані методичні рекомендації: “Экстемпоральные формы для терапии урогенитальных заболеваний, передаваемых половым путем” 1993 р., “Местная терапия урогенитальных заболеваний, передаваемых половым путем” 1998 р., “Циклоферон и другие иммунотропные средства в терапии больных вирусной, сифилитической и урогенитальными инфекциями, а также некоторыми дерматозами” 1999 р., “Дифференцированная иммунокоррекция с использованием препаратов циклоферона в терапии больных дерматозами и инфекций, передаваемых половым путем” 2001 р., “Сумамед в терапии урогенитального хламидиоза и болезни Рейтера”, 2002 р. “Спосіб лікування рецидивів трихомонадно-хламідійної урогенітальної мікстінфекції у чоловіків” № 2002119426, “Спосіб лікування рецидивів кандидозно-мікоплазменної урогенітальної мікстінфекції у жінок” № 2002129570 і інформаційні листи: “Комплексне лікування хламідіозу та уреаплазмозу сечостатевих органів з використанням місцево хінозолу та мебетізолу”, 1993р., “Хінозол – новий антимікотик зовнішнього застосування в дерматології” 1994 р.

Особистий внесок здобувача. Автором особисто здійснено розробку теоретичних та практичних досліджень роботи, проведено аналіз літературних даних, зібрано та опрацьовано необхідну інформацію з теми дослідження. Автором самостійно обгрунтовані мета і задачі дослідження. Самостійно обстежено 592 хворих на рецидиви урогенітальних інфекцій та проведені дослідження мікрофлори, функції ШКТ, імунного статусу, біофармації місцевих препаратів, розробка комплексної терапії, та її оцінка. Дисертант самостійно здійснив інтерпретацію усіх зібраних даних, статистичну обробку результатів дослідження, написав усі розділи дисертації і зробив наукові висновки. Підготовлено і надруковано 35 наукових праць і усі необхідні матеріали дисертації для впровадження у лікувально-профілактичні заклади України.

Апробація роботи. Основні положення дисертації доповідалися і обговорювалися на міжрегіональній науково-практичній конференції “Актуальні питання медицини і біології” (Дніпропетровськ, 1992-1997 рр.), міжобласній науково-практичній конференції “Актуальні проблеми інфекційної патології” (Дніпропетровськ, 1993), республіканській міжвідомчій конференції “Актуальні проблеми наукової і практичної дерматології і венерології” (Дніпропетровськ, 1994), на III Міжнародному мікологічному симпозіумі “Патогенез, діагностика і терапія мікозів і мікогенної алергії” (Санкт-Петербург, 1995), обласній науково-практичній конференції “Сучасні проблеми в дерматовенерології, косметології і керуванні охороною здоров'я (Харків, 1996), міжрегіональній науково-практичній конференції “Актуальні питання дерматовенерології” (Дніпропетровськ-Хмельницький, 1996-1997), на I конгресі дерматовенерологів Казахстану (Алма-Ата, 1996), міжобласній конференції “Актуальні питання фтизіатрії, пульмонології і суміжних клінічних дисциплін” (Запоріжжя, 1997), науково-практичній конференції “Актуальні питання дерматовенерології” (Дніпропетровськ, 1998), міжрегіональній науково-практичній конференції “Сучасні проблеми дерматології, косметології та управління охороною здоров'я” (Харків, 1997-1998), науково-практичній конференції дерматологів, акушерів і гінекологів, урологів Республіки Бєларусь “Епідеміологія, патогенез, клініка, діагностика, лікування і профілактика хвороб, що передаються переважно статевим шляхом” (Мінськ, 1998), науково-практичній конференції “Захворювання, що передаються статевим шляхом” (Київ, 1998), на VII Українському з'їзді дерматовенерологів (Київ, 1999), симпозіумі “Епідеміологія, імунопатогенез, діагностика та лікування хламідіозу” (Київ, 2000), на II міждисциплінарній науково-практичній конференції “Епідеміологія, імунопатогенез, діагностика та лікування хламідіозу” (Київ, 2001), на науково-практичній конференції “Вікові аспекти дерматовенерології. Захворювання придатків шкіри” (Київ, 2001), на міжнародній науково-практичній конференції “Нові методи лікування в дерматовенерології та косметології” (Донецьк, 2001), на VIII Всеросійському з'їзді дерматовенерологів (Москва, 2001), II національному з’їзді фармакологів України (Дніпропетровськ, 2001), на науково-практичній конференції “Актуальні питання дерматовенерології та косметології” (Донецьк, 2002).

Публікації. По темі дисертації опубліковано 35 наукових праць, 1 монографія, 5 методичних рекомендацій, 2 інформаційні листи. Двадцять дві роботи опубліковані в наукових виданнях, рекомендованих ВАК України.

Обсяг і структура дисертації. Дисертація представлена на 280 сторінках машинописного тексту, ілюстрована 38 таблицями, 18 малюнками (з них 14 - електронограми), 3 формулами, складається з вступу, огляду літератури, п'яти глав власних досліджень, обговорення отриманих результатів, висновків. Список використаної літератури складається з 574 робіт, з них – 336 вітчизняних і 238 закордонних авторів.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали і методи дослідження

Дослідження присвячені вивченню особливостей клінічних проявів і перебігу рецидивів урогенітальних інфекцій, характеру збудників і їх асоціацій, сучасної діагностики, супутньої патології, у першу чергу стану шлунково-кишкового тракту, імунного статусу, з наступною розробкою диференційованих показань і методик комплексної етіотропної і патогенетичної загальної, а також оригінальної місцевої терапії хворих.

Нами було проведено комплексне клініко-лабораторне обстеження 592 хворих на рецидиви урогенітальних інфекцій, серед них чоловіків було 344 (58,11%), жінок 288(41,89%) у віці від 16 до 59 років (переважно 20-39 років). Соціальний склад хворих був наступний: учні і студенти (48%), службовці (26,01%), робітники (17,90%), мешканці сіла (3,04%), що не вказали рід занять (5,07%). У шлюбі перебувало 276 (46,62%), розведені 136 (22,97%). З перенесених захворювань переважали простудні, дитячі інфекції, захворювання шлунково-кишкового тракту. Із супутніх захворювань реєструвалися головним чином захворювання шлунково-кишкового тракту, сечостатевого тракту, запальні захворювання шкіри і органів дихання.

Методики роботи. Усім хворим на рецидиви урогенітальних інфекцій до і після лікування проводилось комплексне клініко-лабораторне обстеження.

Для виявлення етіологічних факторів запальних процесів урогенітального тракту користувались методиками рекомендованими посібником “Уніфікація лабораторних методів дослідження в діагностиці захворювань, що передаються статевим шляхом” (Харків, 2000 р.) і “Определитель бактерий Берджи”[C.M.Mup, 1997].

Вивчення на субмікроскопічному рівні мікроорганізмів та їх взаємодії з клітинами хворого проводили за допомогою електронної мікроскопії із застосуванням ультратонких зрізів.

Стан мікрофлори кишечника оцінювали за якісним і кількісним складом мікроорганізмів при висіванні проб на селективні живильні середовища. Культуральні, бактеріоскопічні дослідження та ідентифікація виділених культур за їх ферментативними властивостями проводились на класичних диференційно-діагностичних середовищах. Дослідження кислотоутворюючої функції шлунку проводили методом титрування за Михаелісом. Використовуючи йод-калієву пробу та тест з d-ксилозним навантаженням оцінювали рівень всмоктувальної функції кишечника.

Для оцінки імунного статусу хворих на рецидиви урогенітальних інфекцій проводили дослідження клітинного і гуморального ланок імунітету. Матеріалом для імунологічного дослідження були мононуклеарні клітини крові виділені у градієнті щільності на фікол-верографіні за стандартною методикою. Кількісний склад імунокомпетентних клітин визначали за допомогою диференційованих антигенів мононуклеарних клітин крові у непрямій реакції імунофлюоресценції, яку проводили за класичною методикою з використуванням моноклональних мишачих антитіл, виготовлених фірмою “Ortho Diagnostic Sistems Jnc” (США). Концентрацію імуноглобулінів у сироватці крові визначали методом радіальної дифузії [L.Mancini et.al. 1965], функціональну активність лімфоцитів оцінювали за допомогою реакції бластної трансформації. Показник фагоцитарної спроможності лейкоцитів та фагоцитарне число, функціональну активність фагоцитів, титр комплементу і лізоциму визначали за загальноприйнятими методиками. Методика визначення рівня циркулюючих імунних комплексів базувались на осадженні останніх з сироватки крові за допомогою поліетіленгліколю [В.Г.Передерий с соавт., 1995].

Експериментальні дослідження проводились з моделюванням мікоплазменного і кандидозного вагініту у самок білих нелінійних мишей за модифікованою методикою P.M.Fuzz, D.Taylor-Robinson (1989) та моделюванням протозойного вагініту у щурів за методом М.М.Васильева (1990).

Для визначення кількості лікарських речовин у крові застосовували спектрофотометричний метод. Морфометричний і денсітометричний аналіз препаратів-мазків індікаторних тест-штамів мікроорганізмів здійснювали за допомогою програмного забезпечення фірми Kontrol Elektronik (Germany). Реологічне вивчення складових м’яких лікарських форм проводили на ротаційному віскозиметрі “Реотест-2” з конусно-пластинчатим пристроєм. Порівняльне вивчення кінетики лікарських засобів проводили на молодих кролях “Шиншилла”. Експериментальне дослідження нешкідливості м’яких лікарських форм проводили на кролях і білих щурах. Статистична обробка отриманих даних проводилась методом варіаційної статистики за допомогою комп’ютерного програмного забезпечення Statistics for Windows.

Результати роботи та їх обгОВОРЕННЯ

Комплексне обстеження хворих дозволило виявити у 395 (66,72%) урогенітальний хламідіоз, у 381 (64,36%) трихомоніаз, у 240 (40,54%) уреаплазмоз, у 80 (13,51%) мікроорганізми асоційовані з бактеріальним вагінозом і у 75(12,67%) урогенітальний кандидоз. Моно-інфекція встановлена тільки у 61(10,3%) обстеженного хворого. Мікст-інфекція з двома інфекційними агентами виявлена у 483(81,59%), трьома - у 48(8,11%).

Значні зміни стану мікробіоценозу кишечнику виявлені у 152(25,68%) хворих на рецидиви урогенітальних інфекцій, менш виражені явища дисбактеріозу відзначені у 379(64,02%) і незначні у 61(10,30%).

Клінічні прояви рецидивів урогенітальних інфекцій не мали патогномонічних клінічних ознак і носили мало- чи асимптомний характер.Рецидиви урогенітальних інфекцій характеризувались наступними ознаками: багатовогнищевістю уражень, сполученням двох і більше етіологичних факторів, наявністю резідуальних явищ, високою торпідністю до терапії. У хворих на рецидиви урогенітальних інфекцій хламідійна і трихомонадна інфекція встановлена у 143(24,16%). Сполучення хламідійної, трихомонадної і уреаплазменної інфекції були у 35(5,91%) обстежених хворих.

У 100% жінок хворих на рецидиви урогенітальних інфекцій діагностовано ураження цервікального каналу, у 144(58,6%) - уретри, у 46(18,55%) - бартолініевих залоз, у 81 (32,66%) - придатків матки.

Основними скаргами при рецидивах урогенітальних інфекцій у жінок були: виділення (слизового в 75 -30,24%, слизовогнійного в 139 –56,05% і гнійного характеру в 34 – 13,7%), свербіж шкіри і слизових оболонок статевих органів - у 55(22,18%), печія - у 29 (11,69%), біль унизу живота - у 65 (26,21%), неприємний запах виділень із статевих органів - у 58(23,39%), почуття тягаря унизу живота - у 16(6,45%), дизурічні розлади - у 13(5,24%). Анамнестичні дані свідчать про те, що усі жінки на рецидиви урогенітальних інфекцій страждали гінекологічними захворюваннями і неодноразово лікувалися у лікаря гінеколога, а 104 вказали на безплідний шлюб протягом 2-4 років.

У всіх обстежених чоловіків з рецидивами урогенітальних інфекцій встановлений хронічний уретропростатит. Уретроскопічна картина характеризувалася літреітом і морганітом у 192 (55,80%), м'яким і перехідним інфільтратом - у 79(22,97%), твердим інфільтратом – у 22 (6,40%), рубцевими змінами – у 3(0,87%).

З 344 обстежених чоловіків у 275(79,94%) відзначалися незначні виділення із зовнішнього отвору сечівника, і тільки у 21(6,10%) вони були значними слизовогнійними, а у 48(13,95%) виділення були відсутні.

181(52,62%) хворий на рецидиви урогенітальних інфекцій скаржився на: свербіж і дискомфорт в уретрі, 42(12,21%) відчуття болю в органах мошонки, 44 (12,79%) болі у промежині, 14(4,07%) відчуття болю в поперекокрижовій області.

Усі хворі чоловіки неодноразово зверталися і лікувалися у лікарів дерматовенерологів, урологів, андрологів з діагнозом неспецифічний уретрит, баланопостит, хронічний простатит. У 87(25,29%) хворих на рецидиви урогенітальних інфекцій був безплідний шлюб протягом 2-4 років.

Морфологічні структури хламідій у циліндричному епітелії уретри виявлені при фарбуванні за Романовським-Гимза в 45(11,39%), імунофлюоресцентним методом -у 300 (75,95%), імуноферментним методом - у 343(86,84%). Полімеразна ланцюгова реакція була позитивною у 381(96,46%), а у 389 (98,48%) обстежених хворих на рецидиви урогенітальних інфекцій встановлені позитивні результати як мінімум двох методів дослідження. У зв'язку з цим при обстеженні хворих на визначення хламідійної інфекції бажано по можливості використовувати кілька методів дослідження, що могли виявити як антигени, так і антитіла до C.trachomatis.

У пацієнтів, з трихомонадною інфекцією при світловій мікроскопії позитивні результати були отримані у 262(68,77%) при мікроскопії нативного препарату та у 339(88,97%) забарвленого препарату. Бактеріологічний метод дозволив отримати позитивні результати у 160(41,99%). Імунофлюоресцентний метод дозволив встановити трихомоніаз у 346(90,81%), а ПЛР – у 365(95,80%) хворих. Тому ми вважаємо, що основними методами діагностики трихомоніазу, які повинні використовуватися практичними лікарями є світлова і імунофлюоресцентна мікроскопія.

У 240(100%) обстежених хворих на рецидиви уреаплазменої інфекції етіологія встановлена бактеріологічним методом, тому він є основним у діагностиці цієї інфекції, так як ПІФ дала позитивні результати у 192(80%), а ПЛР - у 177 (73,75%).

Мікроскопічне виявлення псевдоміцелія, що галузиться, чи форм C.albicans, що брунькуються, з'явилося підставою для постановки діагнозу урогенітального кандидозу, що підтверджувався ще бактеріологічним методом дослідження, а також ферментативною активністю грибів.

У діагностиці бактеріального вагінозу враховувалася наявність рясних гомогенних виділень, що прилипають до стінок піхви, які були виявлені в 69(86,25%) і мали “рибний запах” у 56(70%), позитивний амінотест був встановлений у 78(97,5%), кислотність виділень з піхви складала понад 4,5, виявлення “ключових клітин”. Для встановлення діагнозу бактеріального вагінозу достатньо наявність тільки 3 з 4 перерахованих ознак. Виявлення тільки гарднерел чи “ключових клітин” не є підставою для призначення лікування. Виділення чистої культури Gardnerella vaginalis недоцільно.

Електронна мікроскопія є одним з найбільш достовірних методів індикації урогенітальних інфекцій і виявлення особливостей морфологічних структур мікроорганізмів. При рецидивах хламідійної інфекції характерним є закономірний цикл розвитку із зміною вегетативних репродуцюючих ретикулярних тілець і спороподібних інфекційних форм елементарних тілець, які забезпечують виживання у навколишнім середовищі та інфікування здорових еукаріотних клітин. Елементарні тільця хламідій у хворих на рецидиви захворювання мали сферичну форму з щільним для електронних променів ДНК-утримуючим нуклеотидом, що розташований ацентрично. Середні розміри елементарних тілець 250-300 нм із товщиною клітинної стінки 10-12 нм. Ретикулярні тільця мали вид коків з центрально розташованим ядром, що займає велику частину клітини. Розміри ретикулярних тілець складають 750-1250 нм, по периферії обмежені двоконтурною цитоплазматичною мембраною. Ретикулярні тільця інтенсивно поділяються шляхом ендоскоруляції чи брунькоутворення з нагромадженням великої кількості елементарних тілець. Ретикулярні тільця розташовуються по периферії клітин і зміщені в перинуклеарну область.

Електронномікроскопічне дослідження біологічного матеріалу з T.vaginalis дозволило встановити особливості будови трихомонад у хворих на рецидиви урогенітального трихомоніазу. Так T.vaginalis мала осмофільну цитоплазматичну мембрану, чотири жгутики, поворотний жгутик, ундулюючу мембрану, аксостиль, невелику кількість рибосом, полісом і гідросом. Ядро у трихомонади було діаметром 3000-5000 нм, яке вкрито подвійною мембраною і мало пори діаметром 50-70 нм.

За допомогою електрономікроскопічного дослідження біологічних матеріалів при рецидивах уреаплазменної інфекції нами встановлені незначні розміри мікроорганізмів – граничний розмір, що дозволяє клітині розвиватися (близько 100 нм). Своєрідні форми уреаплазми у виді кульок, паличок, “тенісної ракетки”. Відсутність типової цитоплазматичної мембрани, властивої усім бактеріям, сприяє високої мімікрії і великій варіабельності, як розмірів так і форм уреаплазм.

Candida albicans мала розміри 2000-3000 нм, округлої чи овальної форми, і у хворих з рецидивом кандидозу розташовувалася головним чином поблизу поверхні епітеліальних клітин. Клітини C.albicans електроннощільні з осмофільною цитоплазмою, часто з мімікрією нуклеотиду. Клітина гриба була вкрита цитоплазматичною мембраною, яка межує з періплазматичним простором, збільшення якого є наслідком дисбалансу осмотичного тиску мікроорганізму, що особливо яскраво представлено при рецидивах урогенітального кандидозу.

Для виявлення локальних змін, ступені і частоти залучення у патологічний процес різних органів урогенітального тракту, усім хворим на рецидиви урогенітальних інфекцій проводили уретроскопію, кольпоскопію, ультразвукове дослідження предміхурової залози, сім’яних пухирців і органів малого тазу.

Трансректальне ультразвукове дослідження предміхурової залози в 100% хворих чоловіків встановило дифузно-неоднорідну ехогенність паренхіми, у 126(64,63%) асиметричність: за рахунок збільшення лівої частини - у 87(25,29%), за рахунок збільшення правої частини - у 39(11,34%). Виявлено підвищення ехогенності у периферичній зоні правої і лівої частинах предміхурової залози у 35(10,17%) хворих. Збільшення та розширення сім’яних міхурців з обох сторін встановлено у 56(16,28%).

За допомогою УЗД у жінок з рецидивами урогенітальних інфекцій було виявлено: у 9(3,63%) полікістоз яєчників, у 81 (32,66%) сальпінгоофорит, у 4 (1,61%) ендометріоз. Частіше резідуальні явища виявлені у хворих на рецидиви хламідійно-трихомонадної інфекції, а запальний процес поширювався на кілька топографічних зон урогенітального тракту.

Для вивчення стану ШКТ нами був проведений аналіз анамнестичних даних, відповідно до якого 42(7,09%) хворих скаржилися на короткочасну біль після вживання їжі, 192(32,43%) – на переймоподібні болі у епігастрії, не пов'язані з вживанням їжі, 181 (30,57%) хворий – на нудоту, що нерідко супроводжується короткочасними болями у епігастральної області, іноді блювотою. На зниження апетиту вказали 251(42,39%) хворий. Скарги на закріп і нестійкий стул висловили відповідно 18 (3,04%) і 53(8,95) хворих.

У 220 хворих на рецидиви урогенітальних інфекцій визначали загальну кислотність і вільну соляну кислоту за Михаелісом. Дослідження проводили в умовах беззупинної аспірації шлункового вмісту. Аналіз цих показників дозволив установити у 32(14,54%) гіперсекрецію базального вмісту шлунку, у 85(38,60%) зниження рівня загальної кислотності. Визначення дебіт-години в стимульованому секреті дозволило виявити у обстежених хворих зниження загальної і вільної соляної кислоти. Досліджуючи кислотоутворюючу функцію шлунку у хворих під час прийому метронідазолу та офлоксацину ми прийшли до висновку, що застосування цих препаратів не приводить до статистично достовірних відхилень від нормальних показників сіковідділювальної і кислотоутворюючу функцій.

Використовуючи йод-икалієву пробу, засновану на обліку часу резорбції йодистого калію в шлунку і тонкому кишечнику, нами встановлене статистично достовірне подовження йод-калієвого часу у 84(38,18%) обстежених хворих і в середньому склало 12,6+1,1 хвилини при 8,5+1,1 у здорових людей.

Тест із d-ксилозою виявив зниження екскреції d-ксилози із сечею у 109(49,55%) обстежених хворих у середньому до 18,6+2,8% при 37,1+2,1% у здорових людей. Нами виявлена пряма кореляційна залежність зниження виділення d-ксилози і віку хворих. Найбільш виражене пригничення всмоктувальної функції кишечнику були у віці – 50 років і більше.

Порівняльний аналіз результатів дослідження кислотоутворюючої і всмоктувальної функцій ШКТ у кожного хворого дозволив встановити пряму залежність стану всмоктувальної функції кишечнику і кислотоутворюючої діяльності шлунку. Так, у 154(70%) обстежених зі зниженням екскреції d-ксилози, також встановлена ацидна функція шлунку. Знижена активність кислотоутворювання приводить до недостатнього вироблення тканинних гормонів слизової 12-палої кишки: панкреозиміна і секретина. Недостатнє надходження їх у кров спонукає до низького виділення ферментів і бікарбонатів підшлунковою залозою, що приводить до порушення процесів розщеплення і всмоктування харчових продуктів та лікарських речовин.

Дуже цікавим є вивчення екскреції d-ксилози із сечею в процесі застосування метронідазолу і офлоксацину. Аналіз отриманих результатів дозволив відзначити зниження показників екскреції d-ксилози із сечею у процесі прийому, як метронідазолу так і офлоксацину. На підставі отриманих даних визначені три групи хворих з різним ступенем порушення всмоктувальної функції тонкого кишечнику. Характер змін всмоктувальної функції залежить від віку хворих, ступеня і тяжкості перенесених раніше та існуючих у даний час захворювань, способу життя і наявності шкідливих звичок. Зміна всмоктувальної здатності ШКТ є однією з істотних причин зниження ефективності лікування рецидивів урогенітальних інфекцій.

Ми вивчали всмоктувальну функцію кишечнику у хворих на рецидиви урогенітальних інфекцій, отримуючих специфічне лікування і препарати, запропоновані для її корекції. У хворих, які отримали специфічне лікування в сполученні з коректорами всмоктування йод-калієвий час був подовжений тільки у 41(19,63%) і склав у середньому 9,8+1,4 хвилини (Р<0,05), а у хворих які отримали тільки специфічне лікування, подовження йод-калієвого часу встановлене у 92(41,81%) і в середньому склало 12,3+1,2 хвилини (Р<0,05). Рівень d-ксилози у хворих на рецидиви урогенітальних інфекцій, яким призначались коректори всмоктування, був значно більшим у порівнянні з хворими отримавшими тільки специфічне лікування.

Отримані дані вказують на підвищення всмоктувальної функції ШКТ у хворих, які отримали у комплексі із специфічним лікуванням також коректори всмоктування.

Для об'єктивного контролю впливу порушень всмоктуваності ШКТ на концентрацію системних лікарських препаратів застосовуваних нами для лікування хворих на рецидиви урогенітальних інфекцій, було вивчено їх кінетику в крові хворих, що дозволяє оцінити рівень всмоктування препаратів в залежності від функціонального стану ШКТ. Досліджено 140 хворих на рецидиви уреаплазменної інфекції, які були поділені на підгрупи у залежністі від функціонального стану ШКТ.

Метронідазол і офлоксацин призначали у загальноприйнятих дозировках протягом десяти днів. Концентрацію препаратів у сироватці крові визначали на перший, четвертий і десятий дні терапії. Концентрація метронідазолу і офлоксацину в процесі прийому препаратів повільно знижувалася. Максимальне зниження його відзначене на десятий день прийому препаратів. Так, динаміка концентрації метронідазолу і офлоксацину у хворих без патології ШКТ була статистично не достовірна, і навпаки, у хворих на рецидиви урогенітальних інфекцій, у яких були виявлені функціональні порушення з боку ШКТ статистично вірогідно знижена концентрація препаратів у крові на 4-й день і максимально - на десятий день. Дані дослідження показали, що зниження всмоктувальної функції тонкого кишечнику істотно знижує концентрацію специфічних препаратів при лікуванні рецидивів урогенітальних інфекцій, що істотно впливає на ефективність проведеної терапії.

У зв'язку з цим, у комплексне лікування хворих на рецидиви урогенітальних інфекцій поряд з оптимальним дозуванням системних специфічних препаратів включали і препарати, що коригують всмоктувальну функцію кишечнику. Хворі, які отримали комплексне лікування були також розподілені на дві групи, з порушенням і без порушення функцій ШКТ. Звертає на себе увагу те, що у період прийому коректорів всмоктувальної функції кишечнику відзначена стабільність концентрації метронідазолу і офлоксацину з наступною тенденцією до збільшення їх рівня у сироватці крові хворих без патології ШКТ. Поряд з цим, у хворих з порушенням всмоктувальної функції тонкого кишечнику, спостерігався статистично значимий ріст рівня метронідазолу в крові як на 4-й день прийому препарату (на 3,36%), так і на 10-й день (на 9,58%), а рівень офлоксацину статистично вірогідно не відрізнявся від похідного рівня. Прийом препаратів, що коригують функцію кишечнику, одночасно з метронідазолом і офлоксацином, дозволив значно збільшити концентрацію їх у сироватці крові хворих на рецидиви урогенітальних інфекцій, що істотно впливало на ефективність проведеної терапії.

Однією з суттєвих причин розвитку рецидивів урогенітальних інфекцій може бути стан імунного статусу макроорганізму. Імунний статус вивчений у 244 хворих на рецидиви урогенітальних інфекцій. В залежності від сполучення інфекційних агентів хворі були розподілені на три групи. Першу групу склали хворі у яких мікст-інфекція представлена трьома мікроорганізмами: 35 хворих з хламідіозом – трихомоніазом – уреаплазмозом і 13 із хламідіозом – бактеріальним вагінозом – уреаплазмозом. Другу групу склали 130 хворих: у 36 – хламідіоз – урогенітальний кандидоз, у 54 – хламідіоз – уреаплазмоз, у 40 – хламідіоз – трихомоніаз. Третя група представлена 66 хворими: з рецидивами уреаплазмозу і бактеріального вагінозу – 10, уреаплазмозу і урогенітального кандидозу – 29, трихомоніазу і бактеріального вагінозу – 27.

Нами встановлене статистично достовірне зниження кількості Т-лімфоцитів за рахунок зниження кількості СД4+ (0,64+0,04) при істотно не зміненій кількості СД8+ (0,36+0,02) у хворих першої групи, у яких мікст-інфекція представлена трьома мікроорганізмами. Про функціональний стан Т-лимфоцітів свідчила активність лімфоцитів, що трансформуються у відповідь на стимуляцію їх поліклональним мітогеном, що був знижений у хворих на рецидиви урогенітальних інфекцій, однак статистично достовірне зниження цих показників було лише у хворих першої групи (31,4+1,1). Зниження кількості і функціональної активності Т-лімфоцитів, на нашу думку, потрібно розцінювати як результат сполучення негативного впливу на імунну систему, як самої мікст-інфекції, так і тривалого застосування хіміопрепаратів, насамперед антибіотиків.

Досліджуючи кількість натуральних кілерів у крові хворих на рецидиви урогенітальних інфекцій, нами встановлене статистично значиме зниження останніх. Найбільш виражене зниження кількості натуральних кілерів було у хворих першої групи. Усе це свідчить про значні порушення неспецифічної резистентності до інфекції в хворих на рецидиви урогенітальних інфекцій.

Показники неспецифічних факторів захисту у хворих на рецидиви урогенітальних інфекцій характеризувалися пригниченням лізоцимної активності, зниженням ФЧ, ПФЛ крові при нормальному рівні комплементу. У хворих першої групи встановлене статистично достовірне зниження функціонального стану нейтрофільних гранулоцитів.

Досліджуючи показники гуморального імунітету у хворих на рецидиви урогенітальних інфекцій, нам не вдалося встановити статистично достовірних розбіжностей кількості СД22+, IgA, Ig M від даних показників у здорових людей. Лише у хворих першої групи і у меншому ступені у другій було виявлено статистично значиме підвищення концентрації IgG до 11,5+0,43 (Р<0,005).

Циркулюючі імунні комплекси були статистично вірогідно підвищені до 78,3+3,8 (Р<0,005) у хворих всіх досліджуваних груп, особливо – першої групи, що може вказувати на тенденцію до розвитку аутоагресивних процесів, як наслідок тривалого хронічного запального процесу.

Аналіз результатів імунологічних досліджень свідчить про те, що у хворих на рецидиви урогенітальних інфекцій виявлена низка порушень імунологічних механізмів захисту, що найбільш виражені в першій групі і потребують адекватної корекції.

У хворих групи порівняння ми не змогли відзначити статистично достовірних розходжень показників клітинної і гуморальної ланок імунітету у порівнянні з аналогічними показниками до початку лікування. У той же час в основній групі хворих на рецидиви урогенітальних інфекцій, що одержували імуномодулятори, після лікування відзначено статистично значиме, у порівнянні з показниками до лікування, збільшення числа СД3+-лімфоцитів до 1,33+0,04 в основному за рахунок СД4+-лімфоцитів до 0,86+0,03. Інші показники клітинного імунітету мали тенденцію до нормалізації, але вони були статистично недостовірні. Показники гуморального імунітету характеризувалися тільки статистично значимим зниженням концентрації IgG до 10,2+0,34 в основній групі, в яку входили хворі, що одержали в комплексному лікуванні імуномодулятори.

Показники неспецифічних факторів захисту в контрольній групі статистично значимо не відрізнялися від таких до лікування. В основній групі після комплексного лікування з використанням запропонованих нами імуномодуляторів встановлен ріст лізоцимної активності, кількості СД16+56+-лімфоцитів (0,19+0,006), підвищення ПФЛ, ФЧ, НСТ-теста, при зниженні рівня циркулюючих імунних комплексів.

На підставі клінічних особливостей перебігу інфекційного процесу, додаткових методів дослідження усі хворі на рецидиви урогенітальних інфекцій були розподілені на три клініко-терапевтичні групи.

Першу групу склали 48 хворих на рецидиви урогенітальних інфекцій, де запальний процес підтримувало три етіологічних агента. У 35 хворих це сполучення хламідій, трихомонад і уреаплазм, у 13 – хламідій, уреаплазм і комплексу мікроорганізмів асоційованих з бактеріальним вагінозом. У всіх хворих першої групи патологічним процесом було уражено три і більше топографічні області, а клінічні прояви носили різноплановий, розповсюджений і нерідко ускладнений характер. Усі хворі неодноразово одержували етіотропне лікування з приводу урогенітальних інфекцій, що неминуче вплинуло на мікробіоценоз ШКТ. Дослідження копрокультури хворих першої групи характеризувалися відсутністю біфідо- і лактобактерій, значним зменшенням кількості кишкової палички, інколи до повної її відсутності, збільшенням кількості умовно-патогенних мікроорганізмів і їх асоціацій.

У хворих першої групи встановлено виражене подовження йод-калієвого часу і зниження екскреції d-ксилози із сечею, що вказує на зниження всмоктувальної функції кишечнику.

Імунний статус хворих першої клініко-терапевтичної групи характеризувався вираженим зниженням кількості СД4+-лімфоцитів, при незначному зниженні кількості СД8+-лімфоцитів, зниженою здатністю лімфоцитів до трансформації на поліклональній мітоген. Порушення концентрації імуноглобулінів характеризувалися збільшенням концентрації Ig G. Неспецифічні фактори захисту організму хворих першої групи були суттєво пригничені. Порушення імунних показників, всмоктувальної функції кишечнику і явища дисбактеріозу є несприятливими ознаками що до ефективності загальноприйнятих методів лікування урогенітальних інфекцій і тому виникає необхідність у відповідній адекватній корекції виявлених змін.

Друга клініко-терапевтична група складалась з 130 хворих на рецидиви урогенітального хламідіоза у сполученні: з трихомонадною інфекцією у 40; з уреаплазменою у 54; і з кандидозною у 36. У хворих другої групи специфічний запальний процес розповсюджувався, як мінімум на дві топографічні зони.

Мікробіоценоз кишечнику хворих другої групи характеризувався наявністю біфідобактерій у кількості від 101 до 105, лактобактерій – від 101 до 104, кишкової палички – від 101 до 104, кишкової палички із зміненою якісною характеристикою – вище106 і підвищеною кількістю мікроорганізмів з ознаками опортунистичної інфекції.

На підставі проведених нами досліджень встановлено, що у хворих на рецидиви урогенітальних інфекцій має місце зниження всмоктувальної функції кишечнику, яка потребує відповідної корекції.

В імунному статусі хворих на рецидиви урогенітальних інфекцій другої клінічної групи відзначене статистично достовірне зниження Т-лімфоцитів, за рахунок кількості СД4+-лімфоцитів, а також незначне пригничення функціональної активності лімфоцитів і зниження натуральних кілерів. Гуморальна ланка імунітету характеризувалася збільшенням концентрації IgG у сироватці крові. Неспецифічні фактори захисту у хворих другої групи також були пригничені.

Третю клініко-терапевтичну групу склали 66 хворих, з них: 27 на рецидиви трихомоніазу і мікроорганізмів, асоційованих з бактеріальним вагінозом, 29 на рецидиви урогенітального кандидозу і мікроорганізмів, асоційованих з бактеріальним вагінозом. Запальний процес поширювався на дві і більше топографічні зони.

Зміни мікробіоценозу кишечнику у хворих третьої клініко-терапевтичної групи були аналогічні змінам які виявлені у хворих другої групи.

Показники імунного статусу хворих на рецидиви урогенітальних інфекцій третьої групи мали незначні відхилення від таких у здорових людей, і були статистично не достовірні. Статистично значимим було