Міністерство охорони здоров’я України

Національний медичний університет

ім. О.О. Богомольця

ДУБКОВСЬКИЙ ГЕННАДIЙ ВАЛЕРІЙОВИЧ

УДК: 618.217-1-056.22:616.23-24

ДИНАМІКА ІМУННОЇ РЕАКТИВНОСТІ ПРИ ПІСЛЯПОЛОГОВОМУ ЕНДОМЕТРИТІ В ПРОЦЕСІ ЛІМФОТРОПНОЇ ТЕРАПІЇ

14.01.01 – Акушерство та гінекологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ – 2003

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Кримському державному медичному університеті ім. С.І. Георгієвського

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор, Заболотнов Віталій Олександрович, Кримський державний медичний університет ім. С.І.Георгієвського МОЗ України, професор кафедри акушерства та гінекології №1

Офіційні опоненти:

- доктор медичних наук, професор, чл.-кор. НАН та АМН України Степанківська Галина Констянтинівна, Національний медичний університет ім. акад. О.О. Богомольця, професор кафедри акушерства та гінекології №1

- доктор медичних наук, професор, Сенчук Анатолій Якович, медичний інститут УАНМ, завідувач кафедри акушерства та гінекології

Провідна установа: Київська медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України, кафедра акушерства та гінекології №3, м. Київ

Захист відбудеться 02.02.2004 року о 13-30 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.003.03 при Національному медичному університеті ім. О.О. Богомольця МОЗ України (01030, м. Київ, бульвар Шевченка, 17)

З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця МОЗ України (01057, м. Київ, вул. Зоологічна, 3)

Автореферат розісланий 21.12.2004 року

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради

к.мед.н., доцент Я.М. Вітовський

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Частка післяпологових інфекційних захворювань серед ускладнень гестаційного процесу складає в останні роки від 11,43 до 45,7%, а в структурі материнської смертності займає одне з провідних місць (Я.П. Сольский, 1989; Б.М. Венцковский, 1998; Ю.П. Вдовиченко, 2001; J.J. Boomgaard, 1999). Найреальнішу загрозу для здоров’я і життя породіль становлять гнійно-запальні ускладнення після розродження операцією кесарева розтину. В останні роки вони складають 1,5%-3,5% (Б.М. Венцковский, 1998). Серед причин високого рівня частоти септичних ускладнень є зниження імунної реактивності організму в умовах погіршення екологічної ситуації (I.В. Корда, 2001).

Незважаючи на успіхи сучасної медицини, удосконалення методів діагностики і проведення лікувально-профілактичних заходів серед пацієнток групи ризику, частота гнійно-запальних післяпологових захворювань не зменшується. Більш того, за останнє десятиліття, в усьому світі відмічена чітка тенденція до збільшення їхньої частоти. Спостерігається тенденція до росту частоти тяжких ускладнень інфекції, якими є сепсис і септичний шок (В.И. Кулаков и соавт., 2001). Виражена інвалідизація жінок, висока вартість лікування, тривале перебування хворої в стаціонарі зумовлює актуальність цієї проблеми (В.К. Чайка, 2001).

За останні 10 років відбулася зміна тактики антибактеріальної терапії гнійно-запальних захворювань післяпологового періоду. Класичний потрійний режим комбінованої антибактеріальної терапії, що проводиться протягом 7-10 днів з наступною зміною препаратів на потужні, визнано нераціональним.

Впровадження в акушерську практику нових антибактеріальних препаратів не призвело до очікуваного зменшення частоти післяпологових ендометритів. Однією з важливих причин цього є постійна зміна видів бактеріальних збудників, їх біологічних властивостей під впливом антибактеріальної терапії (А.Г. Коломiйцева, 1989). Відбувається постійна зміна лідерства бактеріальних збудників гнійно-запальних ускладнень в акушерстві.

У цьому зв’язку актуальним є пошук нових, високоефективних способів застосування сучасних антибактеріальних препаратів. Заслуговує найпильнішої уваги ендолімфатичне введення антибактеріальних засобів методом комбінованої лімфотропної терапії. Вивчення ефективності даного методу у разі післяпологового ендометриту стало метою нашого дослідження.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана в рамках наукової тематики кафедри акушерства та гінекології № 1 Кримського державного медичного університету ім. С.І. Георгієвського: "Стан імунологічного статусу і фібринолітичної системи, профілактика порушень, їх корекція і нові методи лікування у вагітних з екстрагенітальною і гінекологічною патологією" (№ держ. реєстрації 0196 НО 14531, Проблема 1, шифр 1.27)

Мета дослідження. На підставі клінічних, ультразвукових даних, факторів неспецифічного захисту та імунної реактивності у хворих з різними формами післяпологового ендометриту оцінити ефективність комбінованої лімфотропної імунокоригуючої терапії, розробити прогностичні критерії і практичні рекомендації підвищення ефективності лікування, профілактика тяжких форм та ускладнень післяпологового ендометриту.

Задачі дослідження:

1.

2.

3.

4.

5.

6.

Об’єкт дослідження – породілі з післяпологовим ендометритом.

Предмет дослідження. Фактори неспецифічного захисту та імунної реактивності сироватки крові і лохій породіль з класичною, абортивною, стертою формами ендометриту та ендометриту після кесарева розтину в процесі лімфотропної імунокоригуючої терапії.

Методи дослідження. Клінічні, ультразвукові, бактеріологічні, імунологічні.

Наукова новизна одержаних результатів. Виявлено сучасні особливості перебігу післяпологового ендометриту, структури і частоти його проявів.

У хворих з пуерперальним ендометритом вперше визначено особливості неспецифічних факторів захисту та імунної реактивності організму, які притаманні різним формам післяпологового ендометриту. Визначено широкий спектр сучасних факторів, що визначають виникнення ендометриту.

Науково обгрунтовано застосування лімфотропної імунокоригуючої терапії у хворих з післяпологовим ендометритом. Розроблено і запропоновано оригінальну методику даної терапії для кожної форми ендометриту.

Встановлено, що за різних клінічних форм ендометриту, а також у процесі терапії є взаємозв’язок між характером мікрофлори піхви, станом загальної і місцевої імунологічної реактивності. Уперше, на підставі вивчення динаміки факторів неспецифічного захисту та імунної реактивності, проведено порівняльний аналіз ефективності лімфотропної імунокоригуючої терапії та традиційного лікування.

Практичне значення одержаних результатів. В результаті проведеного дослідження одержані сучасні дані про частоту різних клінічних форм післяпологового ендометриту. Комплексне дослідження показників факторів неспецифічного захисту та імунної реактивності дає змогу досягти ранньої діагностики післяпологового ендометриту, перед усім атипових форм.

Дослідження імунного статусу сприяло визначенню активності факторів неспецифічної реактивності та імунного захисту при кожній конкретній клінічній формі пуерперального ендометриту. Одержані дані можуть бути використані як нормативні в клінічній практиці для інтерпретації патологічних змін, а також для контролю імунокоригуючої і протизапальної терапії. Доведено доцільність ендолімфатичного методу застосування імуномодуляторів та антибактеріальних препаратів.

Розроблено і запропоновано для впровадження в клінічну практику методику лімфотропної імунокоригуючої терапії стосовно кожної конкретної форми ендометриту. Застосування цієї терапії в комплексному лікуванні дало змогу скоротити тривалість лікування і сприяло зменшенню частоти інфекційних ускладнень і оперативних втручань.

Вірне трактування виявлених порушень імунологічного статусу у породіль з ендометритом і динаміка його нормалізації в процесі лікування допомогає вирішити питання про вилікуваність захворювання та адекватне проведення реабілітації.

Вивчення особливостей бактеріального обсемінення, оцінка загальної і місцевої імунологічної реактивності у породіль з ендометритом, застосування лімфотропної імунокоригуючої терапії сприяло зниженню частоти ускладнень інфекційного процесу в 10 разів.

Матеріали дисертації і розроблені методи впроваджені в наукові дослідження і застосовуються на кафедрах акушерства та гінекології Кримського державного медичного університету. Інформаційно-методичні матеріали і результати наукових досліджень впроваджені в практичну діяльність родопомічних закладів м. Сімферополя (клінічні пологові будинки №1 і №2, клінічне об’єднання "Центр охорони материнства і дитинства", Республіканську клінічну лікарню, родопомічні заклади Автономної Республіки Крим, на клінічних базах кафедр акушерства та гінекології Запорізького, Донецького, Львівського, Ужгородського, Тернопільського медичних університетів. Результати досліджень впроваджені в навчально-педагогічний процес кафедр акушерства та гінекології Кримського, Запорізького, Львівського, Донецького медичних університетів в лекційному курсі та під час проведення практичних і семінарських занять зі студентами 4-6 курсів, в інтернатурі і на курсах удосконалення лікарів.

Особистий внесок здобувача. Одержані дані є результатом самостійної роботи дисертанта. Автором проаналізована наукова література і патентна інформація з проблеми гнійно-запальних захворювань у гестаційному та післяпологовому періоді. Усі клінічні, мікробіологічні та імунологічні дослідження виконані дисертантом самостійно за спеціально розробленою програмою. Самостійно дисертантом проведено статистичний загальний аналіз результатів досліджень, написані всі розділи дисертації, сформульовані висновки і практичні рекомендації, забезпечено їх застосування в медичній практиці.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації повідомлені та обговорені на: засіданнях проблемної комісії з акушерства та гінекології Кримського державного медичного університету (1999; 2000; 2001; 2002); засіданнях Кримського Республіканського наукового товариства акушерів-гінекологів (2000, 2001, 2002); 2-й духовно-медичній конференції, присвяченій 120-річчю з дня народження Святого Луки - професора В.Ф. Войно-Ясенецького (Сімферополь - 1997); Національному Конгресі України з імунології, алергології та імунореабілітації (Алушта - 1998).

Дисертаційна робота апробована на спільному засіданні кафедр акушерства та гінекології Кримського медичного університету та Клінічного об’єднання "Центр охорони материнства і дитинства" м. Сімферополя.

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 13 наукових праць, із них 8 у виданнях, рекомендованих ВАК України, видані методичні рекомендації.

Структура та обсяг дисертації. Дисертація викладена на 145 сторінках машинопису, складається зі вступу, огляду літератури, 4 розділів власних досліджень, висновків, практичних рекомендацій, списку літератури (209 джерел, із них 64 на іноземних мовах).

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріал і методи дослідження. Для вирішення поставлених мети і задач проведені клінічні, бактеріологічні, імунологічні і біохімічні дослідження у 263 породіль, які були розділені на 4 групи. Першу контрольну групу склали 30 породіль з фізіологічним перебігом післяпологового періоду; другу – 25 породіль з фізіологічним перебігом післяопераційного періоду; третю – 121 породілля з ендометритом, які отримували лімфотропну терапію; четверту – 87 породіль з ендометритом, що отримували традиційну терапію.

Імунологічні тести здійснено одночасно на крові та маткових лохіях. Дифеніламінову реакцію (ДФА) здійснювали за методикою Е.Г. Ларського (1986). Серомукоїди у сироватці крові за вмістом в них гексоз визначали уніфікованим методом (В.Г. Колб, В.С. Камишников, 1982). Пропердин визначали за стандартною методикою G. Pillemer в модифікації Е.Ф. Чернушенко і Л.С. Когосова (1978). Гемолітичну активність комплементу визначали за допомогою уніфікованого методу за 50% гемолізом еритроцитів гемолітичної системи (И.С.Рубин та співавт., 1982); пероксидазу (мієлопероксидазу) гранулоцитів – модифікованим методом Грехема-Кнолля (В.В. Меньшиков, 1987); глікоген цитоплазми нейтрофілів – методом Шабадаша (ШІК-реакція). Виділення нейтрофілів крові здійснювали згідно загальноприйнятої методики, а нейтрофілів із маткових лохій – згідно методики, розробленій в КДМУ (А.Н. Торсуев, 1990). Дослідження фагоцитарної активності нейтрофілів (ФАН) виконували за методикою (Е.Ф.Чернушенко і Л.С. Когосова, 1978); оцінювали на підставі розрахунку фагоцитарного числа (ФЧ) і фагоцитарного індекса (ФІ).

Концентрацію імуноглобулінів А, М, G і Е в сироватці встановлювали прямою радіальною імунодифузією в агарі з використанням моноспецифічних антисироваток; вміст циркулюючих імунних комплексів (ЦІК) вимірювали в одиницях оптичної щільності – Е280 за M. Digeon et al. (1977). Моноклональні антитіла до маткових та ендометріальних антигенів визначали імуноферментним методом на імуноферментному аналізаторі "Діагност" АІФ із застосуванням відповідних тест-систем і моновалентних А і В глобулінів, мічених пероксидазою – фірми "Тест" - Москва, з діапазоном світлофільтрів від 320 до 450 світлових одиниць.

За час кількісної характеристики мікрофлори оцінку загального бактеріального обсемінення вагінального виділення проводили за методикою А.С. Анкирской (1997). Виділення та ідентифікацію аеробних та анаеробних мікроорганізмів виконували із виділень цервікального каналу за загальноприйнятою методикою. Культуральне дослідження (посів) цервікального виділення проводили на факультативно анаеробну групу мікроорганізмів і мікроерофіли. Мікробіологічний контроль ефективності проведеної терапії здійснювали в динаміці: на 1, 3, і 7 добу лікування.

Обробку одержаних даних проводили методом варіаційної статистики з використанням t - критерію Ст’юдента, а також за непараметричним критерієм Вілкоксона-Манна-Уїтні для незв’язаних сукупностей.

Основні результати дослідження. Одержані дані після обстеження 208 жінок з різними клінічними формами пуерперального ендометриту свідчать про те, що найбільш частою клінічною формою цього захворювання в сучасних умовах залишається класична форма (28,85%). Практично з однаковою частотою траплялися стерта (24,52%) та абортивна (25,0%) форми ендометриту, тобто, частота атипових форм склала 49,52% (103 жінки). На небагато меншою була частота ендометриту після кесарева розтину (21,63%).

Висока частота різних форм хронічної екстрагенітальної патології у обстежених пацієнток (52,9% в ІІІ групі і 60,9% в ІV групі), порівняно з пацієнтками контрольних груп (30,0% в І групі, 32% у ІІ групі), підтверджує виражений вплив цих захворювань на розвиток пуерперальних інфекційних ускладнень. Це дозволяє стверджувати, що патологія системи кровообігу, хронічні запальні захворювання нирок, хронічні запальні бронхолегеневі захворювання та анемії сприяють погіршенню початкового стану організму, поглибленню імунодефіциту, притаманною вагітності, змінам імунної реактивності організму і розвитку післяпологової інфекції. Вивчення гінекологічного анамнезу показало, що більш, ніж у третини (34,6%) наших пацієнток в анамнезі були штучні викидні, що, безперечно, створило умови для мікробної інвазії і розвитку субклінічних форм хронічної інфекції. Це підтверджується тим, що у кожної третьої із пацієнток з ендометритом (32,2%) були в анамнезі хронічні запальні процеси органів малого тазу.

Важливу роль у розвитку післяпологової інфекції відіграють, як відомо, різні ускладнення гестаційного процесу. Під час зіставлення з контролем у породіль з ендометритом встановлені статистично значимі відмінності в розвитку таких акушерських ускладнень: анемія II-III ст., кольпіт, хронічна фетоплацентарна недостатність і народження гіпотрофічного плоду (р1,2:3,4<0,05). У разі вказаних ускладнень у періоді гестації породілям варто проводити профілактику ендометриту. Такі акушерські ускладнення як; загроза викидня, маловоддя, багатоводдя, НПГ-гестоз, анемії I ст., згідно наших даних, не є маркерами підвищеного ризику післяпологового ендометриту. Однак, деякі автори відзначають, що ускладнення вагітності НПГ-гестозом супроводжують розлади імунної системи і визначають збільшення частоти запальних ускладнень (І.Б. Вовк, 2000; E. Gratacos,1999; P.A.Lazar, 2000).

Аналіз перебігу пологів у обстежених жінок дав змогу простежити чіткий взаємозв’язок між ускладненнями пологів і післяпологовим ендометритом. Встановлено збільшення частоти післяпологового ендометриту у породіль, яким було проведено в пологах більше 4 піхвових досліджень, з тривалістю пологів більше 15 годин, тривалістю родостимулювання більше 4 годин. Ендометрит розвивається більше ніж у 2 рази частіше у пацієнток з травмами шийки матки і піхви. Наявність пошкоджених тканин сприяє порушенню кровообігу в статевих органах з подальшим підвищенням бактеріального обсемінення, зниженням місцевого імунітету, і тим самим визначає збільшення частоти післяпологових гнійно-запальних захворювань.

До лікування із маткових виділень у породіль з ендометритом у III і IV групах найчастіше висівались такі мікроорганізми: кишкова паличка (відповідно, 52,3% і 51,7%), золотавий стафілокок (33,1% і 37,9%), епідермальний стафілокок (23,9% і 21,8%), дріжджова флора (31,4% і 34,4%). Рідше траплялись: стрептококи групи В, ентеробактерії і Proteus vulgaris. У бактеріальних посівах, зазвичай, спостерігали мікробні асоціації з 3-4 видів мікроорганізмів. До складу мікробних асоціацій частіше всього входили: кишкова паличка, епідермальний і золотавий стафілококи. Анаеробні мікроорганизми висівали в асоціаціях приблизно у кожної четвертої хворої і були представлені бактероїдами (19,8% і 18,4%) та грампозитивними анаеробними коками (7,4% і 5,7%).

Ми застосовували лімфотропне (ендолімфатичне) поєднане введення імуностимулюючих препаратів та антибіотиків з метою підвищення функціональної активності лімфоцитів та "озброєння" їх антибіотиками, що депонуються в лімфатичних вузлах. У групі порівняння лікування проводилось традиційним методом без безпосереднього впливу на імунокомпетентні органи.

Клінічний перебіг післяпологового ендометриту в основній групі, де проводилась лімфотропна терапія, порівнювали з групою пацієнток, яким проводилось традиційне лікування. В основній групі спостерігали поліпшення самопочуття на 1,5 доби раніше, ніж в групі порівняння; нормалізація температури тіла - на 2,5 доби швидше. Тахікардія, як один з найважливіших симптомів, зберігалась в основній групі на 1,9 доби менше. У породіль основної групи болючість матки зникала на 1,5 доби раніше, ніж в групі порівняння, а гнійний характер лохій - на 2,0 доби раніше. Проведена лімфотропна терапія сприяла тому, що під час УЗ ехографії ступінь вираженості гіперехогенності слизової оболонки матки до 3 доби терапії у пацієнток з класичною формою ендометриту та ендометриті після кесарева розтину була значно менш виражена, ніж у пацієнток групи порівняння. Це свідчить про сприятливіший перебіг процесів репарації в матці у пацієнток ІІІ групи. На 7 добу терапії, незалежно від форми ендометриту, в IV групи ехографічно завжди виявлялись поодинокі гіперехогенні включення, а у породіль ІІІ групи зі стертою та абортивною формами ендометриту гіперехогенні включення взагалі були відсутні.

Тривалість перебування в стаціонарі склала в групі порівняння 9,9±0,5 доби, а в основній групі - 7,8±0,4 доби, тобто, на дві доби менше (p<0,05).

У хворих з різними формами післяпологового ендометриту підвищується активність нейтральних і кислих мукополісахаридів, яка перебуває в прямій залежності від форми та стадії захворювання. Збільшення сіалових кислот і серомукоїду у хворих зі стертою та абортивною формою ендометриту має зворотній характер, а у разі тяжких форм післяпологового ендометриту переважають елементи глибокого запального процесу. Це узгоджується з думкою G.G. Donders (1999) і E.A. King (2000) про те, що нейтральні та кислі мукополісахариди, накопичуючись в осередку запалення, відображають деструкцію колагенового апарату і білкових структур.

Проведено оцінку дифеніламінової реакції в процесі проведення лікувальних заходів. Даний показник у породіль III і IV груп знижується, складаючи після однієї доби терапії, відповідно, 6,3±0,1 г/л і 6,1±0,1 г/л (р3:4>0,5), на 3 добу терапії – 4,8±0,4 г/л і 5,9±0,5 г/л (р3:4>0,5); на 7 добу терапії – 3,9±0,1 г/л і 5,3±0,1 г/л (р3: 4<0,05). Найбільші відмінності в показниках дифеніламінової реакції виявлені за ендометриту після операції кесарева розтину. Після однієї доби терапії даний показник склав 8,3±0,1 г/л (в групі порівняння – 8,1±0,2 г/л; р3:4>0,5), через три доби терапії – 6,8±0,5 г/л (у ІV групі – 7,9±0,3 г/л; р3:4>0,5) і через 7 доби терапії – 4,2±0,1 г/л (у ІV групі – 7,6±0,1 г/л; р3:4<0,05).

Підвищена концентрація в крові вуглеводмістких білків може бути пояснена підсиленням їх синтезу в ретикуло-ендотеліальній системі і підвищеною продукцією антитіл. У цьому зв’язку зміни концентрації білкового профілю і глікопротеїнових комплексів певною мірою можуть відображати активність запального процесу і характер імунних змін при цьому. Більше того, відомо, що саме дисбаланс цих показників гострої фази запалення визначає біоенергетичне порушення клітин і органів (Л.I. Іванюта, 1997; J.M. Llahi-Camp, 1997; M. McCaffrey, 1997). Відновлювання енергетичної сталості клітин спричиняє нормалізацію гомеостазу і сприяє ліквідації патологічного процесу.

Об’єктивними показниками неспецифічного захисту організму є комплементарна активність у сироватці і лохіях лізоциму і пропердину. Це – найбільш значиі фактори організму, що підсилюють фагоцитоз, імунітет, забезпечують резистентність організму і впливають на активність запального процесу.

Одержані результати свідчать про незначне зниження рівня пероксидази у досліджених групах. У той же час встановлено, що вміст пероксидази залежить від виду післяпологового ендометриту. У разі стертої (3,2±0,1 од.) та абортивної (3,0±0,4 од.) форм ендометриту пероксидаза лейкоцитів периферичної крові зменшувалась неістотно (контроль I – 3,5±0,1 од.: р>0,5), а в лохіях спостерігали невиражене збільшення даного показника, відповідно, 5,5±0,2 од. і 4,8±0,3 од. (контроль I – 4,7±0,1 од.: р>0,5), що свідчить про достатньо високі захисні можливості організму хворих в цих групах. У породіль з класичною (кров – 2,5±0,1 од.; лохії – 3,2±0,1 од.) та післяопераційною (кров – 2,0±0,1 од.; лохії – 2,5±0,1 од.) формою захворювання спостерігалось виражене зниження пероксидази і в лейкоцитах крові, і в лейкоцитах лохій.

Цитохімічні показники пероксидази лейкоцитів у хворих з ендометритом у процесі традиційного лікування свідчать про те, що у разі тяжких форм ендометриту не відбувається її адекватне відновлення (р1,2:4<0,05). У цій групі породіль рівень пероксидази крові склав у разі класичної форми ендометриту 3,0±0,2 од. (контроль I – 3,3±0,1 од.; р1:4>0,5), ендометриту після кесарева розтину - 2,1±0,2 од. (контроль II – 3 ,2±0,1од.; р2:4<0,05). Але найбільшою мірою даних форм ендометриту страждали цитохімічні показники лейкоцитів в лохіях, склавши за класичної форми 3,8±0,1 од. (контроль I – 6,7±0,1 од.; р1:4<0,05), за ендометриту після кесарева розтину 3,1±0,1 од. (контроль II – 5,2±0,2 од.; р1:4<0,05). Пероксидаза з лохій до 7 доби лімфотропної терапії не залежала від ступеня тяжкості запального процесу: у породіль зі стертою формою ендометриту – 6,9±0,1 од. (р1:3>0,5), абортивною формою – 6,6±0,2 од. (р1:3>0,5). Помітний безумовно більш виражений ефект після проведення лімфотропної імунокоригуючої терапії.

Пряму взаємозалежність і взаємообумовленість помічено під час вивчення моноклональних антибактеріальних антитіл, а також аутоантитіл до тканин матки та ендометрію у хворих різними формами післяпологового ендометриту, причому найбільш виражені і статистично достовірні зміни були виявлені в групах жінок з тяжким клінічним перебігом захворювання. У разі стертої форми захворювання аутоантитіла до міометрію визначались у низьких титрах - 1,26±0,01 Log2 од. (контроль I – 2,01±0,01 Log2 од.; р1:3>0,5). В той же час нами зафіксовано статистично значиме підвищення рівня антитіл до антигенів ендометрію - 7,21±0,03 Log2 од. (контроль I – 2,98±0,02 Log2 од.; р1:3<0,05). Аутоантитіла проти антигенів ендометрію та антигенів міометрію за класичної форми захворювання (відповідно, 19,63±0,05 Log2 од. і 10,1±0,02 Log2 од.), і особливо за ендометриту після кесарева розтину (відповідно, 23,91±0,04 Log2 од. і 16,4±0,02 Log2 од.), більш ніж в 5 разів перевищували показники в першій (ендометрій – 2,98±0,02 Log2 од.; міометрій – 2,01±0,01 Log2 од.) і другій (ендометрій – 4,3±0,03 Log2 од.; міометрій – 1,66±0,01 Log2 од.) контрольних групах (р1,2:3<0,05). Одержані дані свідчать про те, що найглибша алергічна перебудова виникає під час класичної форми ендометриту і у разі ендометриту після кесарева розтину.

У породіль з тяжкими формами ендометриту відбувається порушення місцевої системи неспецифічної резистентності, оскільки в умовах гіпоксії та інтоксикації розвиваються порушення функціональної активності клітини. Виявлені тяжкі порушення основних ланок неспецифічної імунної реактивності у хворих післяпологовим ендометритом, чітка залежність порушень і форми клінічних проявів захворювання, патогенетичної ролі порушень імунної реактивності та їх значення в прогнозі захворювання зумовили доцільність включення імуномодуляторів до комплексу лікування післяпологових ендометритів. Імуностимулюючими властивостями наділені такі препарати як тималін, тимоген, Т-активін, що успішно застосовують як у клінічній практиці взагалі, і при лікуванні гнійно-септичних післяпологових захворювань зокрема (С.В. Первушкин, 1997; P.G. Larsson, 1997).

До 7 доби проведення лімфотропної імунокоригуючої терапії ендометриту порівняно з IV групою спостерігали більш виражене зниження рівня сіалових кислот. Це зниження було найбільш виражене у пацієнток з класичною формою ендометриту (відповідно, 3,4±0,1 ммоль/л і 5,3±0,2 ммоль/л) та у разі ендометриту після кесарева розтину (відповідно, 3,5±0,1 ммоль/л і 6,0±0,3 ммоль/л) (р3:4<0,05).

Оцінюючи динаміку змін компліментарної активності в процесі лікування у порівнюваних группах, виявлено, що лімфотропне введення тималіну у разі стертої та абортивної форм захворювання практично повністю відновлювало комплементарну активність і в сироватці (відповідно, 62,8±0,4 г/л і 62,1±0,1 г/л; в контролі I – 60,4±1,1 г/л; р1:3>0,5), і в віділеннях з матки (відповідно, 47,4±0,1 г/л і 46,9±0,1 г/л; в контролі I – 44,1±0,4 г/л; р1:3>0,5). Позитивна динаміка відмічалась вже після 3-4 процедур. Після проведення протягом 7 діб традиційного лікування у разі класичної, і особливо післяопераційної форм комплементарна активність відновлювалась не повністю і була в 1,6-1,7 рази менше, ніж у контролі (р1,2:4<0,05).

На кінець курсу комбінованої лімфотропної терапії у разі стертого перебігу ендометриту і абортивної форми, ФАН практично нормалізувалась і в крові, і в лохіях. За класичної та післяопераційної формах ендометриту ці показники на кінець лікування збільшувалися значніше (на 15,6% і 15,0% - із крові та на 19,0% і 20,6% - із лохій), ніж у хворих, що отримували традиційне лікування (р3:4<0,05).

У крові і в лохіях ФІ на кінець проведення традиційної терапії в групах з більш легким перебігом захворювання помірно підвищувався у разі класичної форми і після кесарева розтину; показники із крові і особливо із лохій змінювались незначно (р1,2:3,4<0,05). Проведення лімфотропної терапії дозволило нормалізувати показник ФІ до значень у контролі (P3: 4<0,05).

Лімфотропна імунокоригуюча терапія практично повністю відновлювала ПЗ фагоцитозу і в крові, і в лохіях у хворих з більш легкими формами захворювання, які навіть перевищували аналогічні показники в контролі (р1:4>0,5). У разі класичної та післяопераційної формах також відмічалась вираженіша нормалізація обох показників (р1,2:3>0,5), ніж у хворих, що отримуавали традиційне лікування (р3:4<0,05).

Необхідно відмітити, що й під час оцінкі ферментативної активності клітинних факторів імунітету, а саме глікогену і пероксидази, загальноприйнята терапія за весь період лікування не супроводжувалась відновленням енергетичного балансу лейкоцитів.

Лімфотропна терапія у хворих зі стертим (3,3±0,3 од.) та абортивним перебігом (3,0±0,2 од.) захворювання вже на 3 добу підвищувала показники глікогену практично до нормального рівня (контроль I – 3,2±0,1 од.; P1:3>0,5), а на кінець лікування повністю вівдновлювала їх (3,4±0,1 од. при стертому і 3,3±0,1 од. при абортивниму перебігу; P1:3>0,5). За класичної та післяопераційної форм ендометриту глікоген в лейкоцитах крові в процесі проведення лімфотропної терапії підвищувався на 0,8 і 0,9 одиниць відповідно (2,9±0,1 од. і 2,7±0,1 од.; р1,2:3>0,5), а в лейкоцитах із лохій до 4,4±0,1 од. і 4,0±0,1 од. (р1,2:3>0,5).

Вивчаючи основні ланки гуморального імунного захисту в процесі лікування, проводили оцінку ЦІК, моноклональних антитіл та основних класів імуноглобулінів. За стертого та абортивного перебігу післяпологового ендометриту ЦІК першого порядку в основній групі і групі порівняння відновлювався до показників в першій (р1:3,4>0,5) і другій (р2:3, 4>0,5) контрольних групах. Незалежно від виду лікування у пацієнток з класичною формою захворювання та ендометриті після кесарева розтину рівень ЦІК першого порядку не досяг значень контрольних груп (р1,2:3, 4<0,05). Але зниження рівня ЦІК даного класу було більш вираженим в основній групі, ніж в групі порівняння (р3:4<0,05). Рівень ЦІК у хворих з класичним перебігом ендометриту та традиційним лікуванням, а також з ендометритом після кесарева розтину свідчить про невиражений імунокоригуючий ефект терапії. Лімфотропна терапія за всіх форм захворювання відновлювала титри ЦІК, особливо низькомолекулярні, які за стертої та абортивної форм практично не відрізнялись від контролю.

Аналізуючи клітинний метаболізм, а саме динаміку кислої і лужної фосфатази, що багато в чому визначав характер перебігу запального процесу, у хворих у разі здійснення проведенні порівнюваних варіантів лікування, виявили, що за ендометриту, що проявляеться в класичному варіанті, під час проведення лімфотропної терапії значно підвищується активність лужної фосфатази лейкоцитів із лохій з 13,4±0,1 од., на 6,4 од. (контроль I – 25,4±0,2 од.: р1:3>0,5). Також відмічається зменшення кислої фосфатази на 83,2 од. з 208,3±5,2 од. до 125,1±6,1 од. (контроль I – 96,2±3,6 од.: р1:3>0,5). У разі ендометриту після кесарева розтину динаміка цих показників ще більше виражена (р2:3>0,5). Лужна фосфатаза підвищилась з 12,6±0,1 од. на початку лікування до 18,2±0,2 од. до 7 доби терапії, а активність кислої фосфатази знизилась з 244,4±5,6 од. до 149,1±5,1 од. Нами не встановлено відновлення цитохімічних показників лохій (кислої і лужної фосфатаз) у породіль групи порівняння за класичної (відповідно, 15,3±0,2 од. і 179,4±5,1 од.) та післяопераційної (відповідно, 14,9±0,1 од. і 189,5±5,5 од.) форм захворювання (р1-3:4<0,05).

Динаміка моноклональних антитіл у всіх хворих у процесі лімфотропної терапії була позитивно залежна від форми захворювання. За стертої форми ендометриту антистрептококові антитіла вже на 3 добу лікування (3,3±0,1 log2 од.) зменшились на 47,7% і на кінець лікування (1,4±0,1 log2 од.) істотно не відрізнялись від показників у контролі (1,9±0,1 log2 од.; р>0,5). За абортивної форми захворювання титри інфекційних антитіл також істотно зменшились з 8,1±0,1 log2 од., досягаючи до 3 доби лікування 4,6±0,2 log2 од. і до 7 доби – 2,1±0,2 log2 од. (р>0,5). У хворих з класичною формою захворювання, а також з ендометритом після кесарева розтину вже після перших 3 процедур показники антибактеріальних антитіл значно зменшувались, досягаючи на кінець лікування до стрептококку, відповідно, 5,1±0,1 log2 од. і 6,4±0,2 log2 од. Однак вказані параметри істотно перевищують показники контролью (контроль I – 1,9±0,1 log2 од.; р1:3<0,05 і контроль II – 3,1±0,1 log2 од.; р2:3<0,05).

У разі традиційного лікування, до 7 доби не відмічено статистично достовірного відновлення антистрептококових антитіл. Їх рівень склав за стертої форми 4,3±0,1 log2 од. (р1:4<0,05), абортивної – 5,3±0,2 log2 од. (р1: 4<0,05), класичної – 15,3±0,1 log2 од. (р1:4<0,05) і післяопераційної форми 15,6±0,2 log2 од. (р2:4<0,05). Зниження рівня антистрептококових антитіл в основній групі, порівняно з породіллями, що отримували традиційне лікування, було настільки виражене, що досягло статистично значимих величин (р3:4<0,05).

Титр антиколібактерійних антитіл істотно знижувався до 7 доби лімфотропної терапії (Р1,2:3>0,5), що не спостерігалось у результаті традиційного лікування (P1-3:4<0,05). Рівень антитіл до Proteus vulgaris після 7 діб терапії фактично відновився після лімфотропного лікування до показників контрольних груп (Р1,2:3>0,5). У групі порівняння титр цих антитіл істотно перевищував показники основної групи (P1-3:4<0,05) (табл. 1).

Таблиця 1

Динаміка моноклональних бактеріальних антитіл у хворих з різними формами післяпологового ендометриту в процесі лікування (log2 од.)

Групи | Антитіла до E. Coli | Антитіла до Proteus vulgaris

обстеж. | 1 доба | 3 доба | 7 доба | 1 доба | 3 доба | 7 доба

I гр., n=30 | 2,7±0,1 | 2,6±0,2 | 2,7±0,2 | 2,4±0,1 | 2,5±0,3 | 2,5±0,2

II гр., n=25 | 4,1±0,1 | 4,3±0,2 | 4,2±0,2 | 3,9±0,2 | 4,0±0,2 | 3,9±0,2

ІІІ г., n=121 | 12,6±0,4 | 8,8±0,4 | 3,4±0,3 | 11,9±0,5 | 8,6±0,1 | 3,4±0,2

IV гр., n=87 | 15,6±0,6 | 11,3±0,8 | 9,6±0,6 | 15,1±0,5 | 10,4±0,4 | 7,6±0,5

р | р1,2:3,4<0,05 | р1,2:3,4<0,05 | р1,2,3:4<0,05 | р1,2:3,4<0,05 | р1,2:3,4<0,05 | р1,2,3:4<0,05

Аутоантитіла до ендометрію і міометрію під час розвитку запального процесу в матці у всіх групах хворих підвищуються більш, ніж в чотири рази (р1,2:3,4<0,05). В процесі лімфотропної терапії до 7 доби відмічається відновлення рівня аутоантитіл до показників контролю (р1,2:3>0,5). при традиційній терапії (група порівняння) досягнуто незначного зниження титру аутоантитіл до ендометрію та міометрію, які залишались вищими, ніж в контролі (р1,2:4<0,05). Одержані результати свідчать, що для відновлення аутоімунного статусу в групі порівняння вимагається додатковий час (табл. 2).

Найбільш достовірно відображають характер і ступінь порушення гуморального імунітету імуноглобуліни крові, а також лохій. Проведення лімфотропної імунокоригуючої терапії за всіх форм ендометриту спричиняло швидке відновлення балансу імуноглобулінів у крові та в лохіях. Причому у хворих зі стертою та абортивною формами ендометриту кількість IgA навіть перевищувала показники контролю. Згідно проведеним нами дослідженням, вміст імуноглобуліну А в крові породіль не залежав від виду лікування (р>0,5).

Таблиця 2

Динаміка органоспецифічних аутоантитіл у хворих з післяпологовим ендометритом в процесі лікування (log2 од.)

Групи | Антитіла до ендометрію | Антитіла до міометрію

обстеж. | 1-а доба | 3-я доба | 7-а доба | 1-а доба | 3-я доба | 7-а доба

I гр., n=30 | 2,91±0,04 | 2,98±0,03 | 2,71±0,04 | 2,78±0,04 | 2,66±0,04 | 2,44±0,04

II гр., n=25 | 4,59±0,04 | 4,30±0,04 | 4,26±0,05 | 3,11±0,04 | 3,02±0,04 | 3,01±0,03

ІІІ гр., n=121 | 19,63±0,09 | 10,10±0,06 | 3,11±0,10 | 10,11±0,09 | 6,11±0,08 | 3,12±0,09

IV гр., n=87 | 19,55±0,08 | 17,44±0,12 | 12,11±0,11 | 10,16±0,08 | 8,37±0,09 | 7,01±0,10

р | р1,2:3,4<0,05 | р1,2:3,4<0,05 | р1,2,3:4<0,05 | р1,2:3,4<0,05 | р1,2:3,4<0,05 | р1,2,3:4<0,05

Важливість вивчення рецепторного апарату нейтрофілів озумовлена тим, що він забезпечує зв’язування цих клітин з мікроорганізмами та імунними комплексами (Г.Н. Драник, 2003). На тлі розвитку ендометриту в лохіях відбувалося виражене зниження вмісту IgА (р1,2:3,4<0,05). Рівень його залежав від виду проведенного лікування. У групі порівняння а ні на 3, а ні на 7 добу лікування не вдалося відновити в лохіях рівень IgА (р1,2:4<0,05). В основній групі до 7 доби терапії відмічено відновлення IgА (р1,2:3>0,5). Одержані результати свідчать про те, що вміст IgА в лохіях залежав від виду лікування і позитивного імуностимулюючого впливу лімфотропної терапії.

Рис. 1. Вміст Ig E в лохіях у породіль з ендометритом у процесі лікування (г/л)

У досліджених групах до першої доби терапії встановлено виражене збільшення IgЕ в лохіях (р1,2:3,4<0,05) (рис.1). На тлі традиційного лікування відбулося виснаження захисних властивостей слизової оболонки матки, що призвело до вираженого зниження рівня IgЕ (р1,2:3<0,05). Проведення лімфотропної терапії сприяло швидкому відновленню рівня IgЕ вже до 3 доби терапії, до 7 доби зафіксовано незначне зменшення його вмісту (р1-3:4<0,05).

Проведення комбінованої лімфотропної терапії у хворих з різними формами післяпологового ендометриту супроводжується відновленням основних показників неспецифічної імунної реактивності організму і сприяє клінічному видужанню хворих у короткі строки навіть за тяжкого перебігу процесу.

Нормалізація системи імунного захисту організму також сприяла зменшенню частоти "хвилеподібного" перебігу захворювань, ризику виникнення "відстрочених" форм гнійно-септичного процесу з нетиповим перебігом, поліморфізмом симптомів і резистентністю до консервативної терапії, знижувала ризик рецидивів захворювання та покращувала перебіг періоду реабілітації.

ВИСНОВКИ

У дисертації наведено теоретичне обгрунтування і нове вирішення наукової задачі сучасного акушерства – розробки і впровадження нового ефективнішого методу лікування післяпологових ендометритів – комплексної лімфотропної імунокоригуючої терапії, профілактики і зниження частоти їх ускладнень.

1. Післяпологовий ендометрит у кожному другому випадку (49,6%) набуває атипові форми, які характеризуються стертим (24,79%) або абортивним перебігом (24,79%), що утруднює діагностику, лікування і прогноз. У цих хворих виявлено широкий спектр супутних факторів: анемія II-III ст., хронічна фетоплацентарна недостатність і народження гіпотрофічного плода, кольпіт; проведення в пологах більше 4 піхвових досліджень, тривалість пологів більше 15 годин, тривалість родостимулювання більше 4 годин, розриви шийки матки і піхви.

2. На початку захворювання в лохіях виявляються асоціації (із 3-4 видів мікроорганізмів) умовно патогенної, аеробної та анаеробної мікрофлори. До складу мікробних асоціацій частіше всього входять: кишкова паличка (52,3%), епідермальний (23,9%) і золотавий (33,1%) стафілококи, дріжджова флора (31,4%), стрептококи групи В (23,1%) і Proteus vulgaris (12,4%).

3. Виявлено чіткий взаємозв’язок між ступенем імунних порушень і характером клінічних проявів ендометриту. У породіль з абортивною і стертою формою ендометриту спостерігається компенсаторний перерозподіл лізоциму, пропердину, комплементу в крові і в секреті матки, зниження ФІ та показника завершеності фагоцитозу; перерозподіл енергетичних ресурсів (цитологічна активність лейкоцитів лохій переважає над такою лейкоцитів у крові на 2,3 од.). Маткові аутоантитіла визначались у дуже низьких титрах, в той же час зафіксовано виражене підвищення рівня антитіл до антигенів ендометрію.

4. Перебіг і прогноз запального процесу залежить від стану клітинного метаболізму, збереження і стійкості кислих гідролаз, рівня імуноглобулінів класу Е, які забезпечують енергію процесу завершення фагоцитозу та очищення патогенного осередку від деструктивних білкових структур. Класична форма післяпологового ендометриту та ендометрит після кесарева розтину характеризувались вираженим інфекційно-алергічним типом диспротеїнемії, підвищенням активності кислих і нейтральних мукополісахаридів, глікопротеїнових комплексів (ДФА, серомукоїду), зниженням факторів неспецифічного гуморального і клітинного захисту крові і лохій. При цьому, особливо за високих титрів аутоантитіл до ендометрію, що нижчий коефіцієнт глікогену і пероксидази, то тяжчий клінічний перебіг захворювання.

5. Лімфотропна імунокоригуюча терапія ендометриту порівняно з традиційною терапією має більш виражений позитивний ефект в лікуванні гострого запального процесу: зниження гіпертермії на 2,5 доби; тахікардії – на 2 доби; субінволюції і болючості матки – на 1,5 доби раніше; ліквідація гнійного характеру лохій – на 2 доби раніше; швидше відновлення нормальної кількості лейкоцитів і формули крові; відновлення ширини і довжини порожнини матки відбувається на 2 добу; зниження вираженості гіперехогенності слизової оболонки матки – на 3 доби швидше. У процесі лікування вже до 3 доби терапії відмічено відновлення мікрофлори лохій.

6. За всіх форм ендометриту після застосування лімфотропної імунокоригуючої терапії відмічається нормалізація показників основних ланок імунітету. Швидше за все відновлюється лізоцим, пропердин, глікоген, пероксидаза, лужна фосфотаза, імуноглобуліни M. Виражені зміни відбуваються в клітинній ланці імунітету. У пацієнток, що отримували традиційне лікування, порівнянно з лікуванням за запропонованою методикою, зафіксовано більше, ніж в 2 рази відставання в нормалізації ФАН, ФІ, показника завершеності фагоцитозу.

7. Для відновлення аутоімунного статусу за традиційного лікуванні був потрібний додатковий час. Значна різниця була під час дослідженні аутоантитіл до ендометрію. До 7 доби лікування їхня кількість відновлювалась, а за традиційного лікування досягла незначного зниження титру аутоантитіл до ендометрію та міометрію, які залишались в титрах більше, ніж в 3 рази вище, ніж в контролі.

8. Сенсибілізація до клітин ендометрію запускала механізм синтезу IgE,