ІНСТИТУТ ОЧНИХ ХВОРОБ І ТКАНИННОЇ ТЕРАПІЇ

ІМ. В.П.ФІЛАТОВА АМН УКРАЇНИ

Дурас Інна Григорівна

УДК:617.735-007.17-053.9-085.21/.22

ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНЕ ОБГРУНТУВАННЯ РЕТИНОПРОТЕКТОРНИХ ВЛАСТИВОСТЕЙ І КЛІНІЧНА ЕФЕКТИВНІСТЬ ІНСТЕНОНУ В ЛІКУВАННІ РАННЬОЇ СЕНІЛЬНОЇ МАКУЛОДИСТРОФІЇ

14.01.18 – очні хвороби

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Одеса – 2003

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Харківському державному медичному університеті МОЗ України.

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор

Бездітко Павло Андрійович,

Харківський державний медичний університет МОЗ України, завідувач кафедри очних хвороб

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, старший науковий співробітник

Савко Валентин Владиславович,

Інститут очних хвороб і тканинної терапії ім. В.П.Філатова АМН України, завідувач відділення увеїтів і мікрохірургічного лікування їх наслідків

доктор медичних наук, доцент

Соболева Ірина Анатоліївна,

Харківська медична академія післядипломної освіти МОЗ України, доцент кафедри офтальмології

Провідна установа: Дніпропетровська державна медична академія, МОЗ України, кафедра очних хвороб, м. Дніпропетровськ.

Захист відбудеться “27” лютого 2004 р. о 13 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 41.556.01. в Інституті очних хвороб і тканинної терапії ім. В.П.Філатова АМН України за адресою: 65061, Україна, м. Одеса, Французький бульвар, 49/51.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту очних хвороб і тканинної терапії ім. В.П.Філатова АМН України (65061, Україна, м. Одеса, Французький бульвар, 49/51).

Автореферат розісланий “23” січня 2004 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради,

доктор медичних наук,

професор Пономарчук В.С.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Сенільна макулодистрофія (СМД) є другою у світі причиною сліпоти (Mangione C.M., Gutierrez P.R. і співавт.,1999, Веселовская Н.Н., Слободянюк И.М., 2000) і в даний час здобуває особливу актуальність у зв'язку з ростом захворюваності та, що особливо важливо, ростом первинної інвалідності внаслідок захворювання до 13,0%-14,5% (Крыжановская Т.В., 1998, Ферфильфайн И.Л. і співавт. 2000). Частота СМД, за даними різних авторів, складає 25-60% у віковій групі 50-60 років, а у віці 70- 80 років 90% і більш (Mangione C.M. і співавт., 1999, Чурюмов Д.С., Гребень Е.К. і співавт.; Журавлева Л.В., 2000). Як одна з ведучих причин серйозної втрати зору в пацієнтів старше 65 років у Сполучених Штатах, СМД складає щорічно 16.000 нових випадків (Bressler N.M. і співавт., 1988). У Великобританії СМД нараховує більш ніж 50% зареєстрованих у країні випадків сліпоти (Evans J., Wormald R., 1996). Інші дані закордонної літератури також підтверджують зростання захворюваності СМД (Livingston P.M., Mc Carty C.A., Taylor H.R., 1998; Kuroiwa S., Kojima H., Kikuchi T., 1999).

Вивчення різних аспектів патогенезу СМД інтенсивно проводиться вітчизняними і закордонними дослідниками (Смолякова Г.П, 1989, 1992, Солдатова А.М., Косаковская В.Н., 2000, Фишер О.А., 1999, Frank R.N., Amin R.H.,1999, Friedman E., 2000). За даними літератури, важливими патогенетичними факторами розвитку сенільної макулодистрофії є: порушення мікроциркуляції в судинах сітківки і хоріоідеї (Думброва Н.Е., Нестерук Н.И., 1992; Kazuaki Kadonosono і співавт., 1999), порушення функціонального стану пігментного епітелію (Думброва Н.Е., Нестерук Н.И., 1992, 1996; Eldred G.E., Lasky M.R., 1993; Landrum J.T., Bone R.A., 1997), первинні дистрофічні зміни в склоподібній мембрані Бруха (Feeney-Burns L., Ellersieck M.R., 1998; Marshall G.E. і співавт., 1993). При гіпоксії відбувається зміна морфофункціональних властивостей усіх типів ретинальних клітин, у тому числі і гангліозних, яка пов'язана з надлишковим надходженням у них іонів кальцію (Веселовская Н.Н., Слободянюк И.М., 2000). Істотне значення мають такі супутні фактори, як порушення реологічних властивостей крові й уповільнення транспортного обміну через судинну стінку, змін стану фізіологічної антиоксидантної системи (Солдатова А.М., 1992).

Існує безліч методів лікування сенільних макулодистрофій: фармакологічне лікування (Савко В.В., 1992, 1996; Петруня А.М., 1997, 1998; Анисимова Г.В., Хавинсон В. А., 2000, Вегнер Г.Е., Солдатова А.М., 2000, ), лазерне (Ивашко Ю.А., Бочкарева А.А., 1992, Figueroa M.S. і співавт., 1994, The macular Photocoagulation Study Group, 1997; Пасечникова Н.В., Тесленко А.С., 2002), хірургічне (Водовозов А.М. і співавт. 1992; Сергиенко А.Н., 1998, Афендулова И.С., 2000), фізіотерапевтичне (Гваришвили Е.П., Душин Н.В., 1999), а також альтернативні напрямки лікування, такі як фотодинамічна терапія (Lui H. і співавт., 1993; Donatia G. і співавт., 1996, Husain D. зі співавт., 1997), променева терапія (Churchill A.J. і співавт., 1998; Char D.H. і співавт.;

Donatia G., 1999), хірургічне і лазерне видалення субретинальних неоваскулярних мембран (Измайлов А.С., 2000), транслокація макули (Lewis H. і співавт., 1999), трансплантація пігментного епітелію сітківки (Сергиенко Н.М., Пасечникова Н.В. 1998; Algvere P.V. і співавт., 1994).

Серед усіх вище перерахованих методів, фармакологічний вплив є найбільш перспективним при лікуванні сенільної макулодистрофії (Золотаревский А.В., 1998). Цей метод терапії не викликає ушкоджень хориоретинального комплексу і не супроводжується іншими ускладненнями, він доступний для більшої кількості пацієнтів, має показання ширше, ніж лазеркоагуляція і хірургічні методи лікування і не вимагає обов'язкової госпіталізації.

У терапії СМД використовується цілий комплекс препаратів різної спрямованості дії, у першу чергу, вазоактивні і ноотропні препарати, антиоксиданти, антигіпоксанти, антикоагулянти, засоби, що регулюють кислотно-лужну рівновагу в організмі, метаболіти, ангіопротектори, імуномодулятори і т.д. Тому виправдано впровадження в практику комбінованих препаратів, з однієї сторони, діючих на різні ланки патогенезу гіпоксії й ішемії хоріоретинального комплексу, а з іншої сторони, що дозволяють виключити поліпрагмазію і скоротити традиційно тривалі терміни лікування.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація є частиною, а автор співвиконавцем науково - дослідницької теми Харківського державного медичного університету: “Розробка і впровадження ефективних методів і засобів профілактики, діагностики і лікування найважливих захворювань і травм”, номер держреєстрації 0102U001860. Керівник теми – професор, завідувач кафедри офтальмології П.А.Бездітко, термін виконання 2002-2004 роки.

Мета дослідження. Підвищення ефективності лікування хворих з сенільною макулодистрофією шляхом експериментально - клінічного обґрунтування застосування комбінованого антигіпоксичного та антиішемічного препарату інстенон.

Для досягнення мети були поставлені наступні задачі:

1. Вивчити в експерименті на моделі дистрофії сітківки ретинопротекторні властивості інстенону.

2. Досліджувати функціональні і електрофізіологічні показники органу зору (ПКЧ, КЧЗМ, ЕО, ФСТ, ФГ) в пацієнтів з ранньою сенільною макулодистрофією і гостротою зору 0,8 та вище з метою діагностики захворювання у випадку “візуально” безсимптомної течії. Вивчити залежність між показниками й офтальмоскопічною картиною в цієї категорії хворих.

3. Оцінити вплив монотерапії інстеноном на функціональні і електрофізіологічні показники органу зору хворих з ранньою сенільною макулодистрофією і гостротою зору 0,8 та вище.

4. Обґрунтувати ефективність застосування інстенону в комплексній терапії хворих з ранньою формою сенільної макулодистрофії і гостротою зору 0,5- 0,8, проаналізувавши функціональні і електрофізіологічні показники органу зору, стан гемомікроциркуляції та хоріоідальної гемодинаміки.

Об'єкт дослідження: розвиток сенільної дистрофічної патології сітківки.

Предмет дослідження: ефективність застосування активатора кровообігу і метаболізму головного мозку інстенону в лікуванні хворих з ранньою СМД.

Методи дослідження: загальноприйняті дослідження зорових функцій, просторової контрастної чутливості, електрофізіологічних показників органу зору, біомікроскопія судин бульбарної кон’юнктиви з якісною і кількісною оцінкою мікроциркуляції, реоофтальмографія, визначення феномену Гайдінгера, гістологічне дослідження зрізів сітківки.

Наукова новизна отриманих результатів. Експериментально на моделі дистрофії сітківки доведено, що комбінований антиішемічний і антигіпоксичний препарат інстенон володіє ретинопротекторними властивостями, що виявляються в запобіганні альтерацій пігментного епітелію сітківки і фоторецепторів, зменшенні ексудативної реакції.

Вперше обґрунтована доцільність і клінічно доведена ефективність призначення істенону пацієнтам з ранньою СМД і гостротою зору 0,8 і вище.

Встановлено, що призначення інстенону в комплексній терапії пацієнтів з ранньою сенільною макулодистрофією і гостротою зору 0,5 - 0,8 дозволяє вірогідно поліпшити функціональні і електрофізіологічні показники органа зору, а також досягти збільшення об'ємних показників хоріоідального кровообігу, стабілізації еласто - тонічних властивостей судин і поліпшення гемомікроциркуляції в цієї категорії хворих.

Практичне значення отриманих результатів. Клінічно обґрунтоване проведення функціональних тестів і дослідження електрофізіологічних показників органа зору (ПКЧ, КЧЗМ, ЕО, ФСТ, ФГ) у пацієнтів з ранньої СМД і гостротою зору 0,8 і вище з метою діагностики захворювання у випадку “візуально” безсимптомної течії. Фотострес- тест є найбільше чуттєвим дослідженням для цієї категорії хворих, тому що час відновлення функції макули після засвіту збільшується майже в три рази.

Запропоновано експериментально та клінічно обґрунтований новий спосіб лікування ранньої сенільної макулодистрофії шляхом поєднання внутрішньовенного краплинного введення комплексного препарату інстенону з парабульбарними ін'єкціями розчину емоксіпіну (патент України № 2001075320 від 25.07.2001).

Показано, що призначення запропонованої схеми лікування пацієнтів з ранньою сенільною макулодистрофією і гостротою зору 0,5 - 0,8 дозволяє досягти підвищення гостроти зору на 28%, зменшення площі скотоми на 65% і часу ФСТ до 72% та поліпшення об'ємних показників хоріоідального кровообігу на 40%. Позитивна динаміка зберігається протягом 6 місяців, що дозволяє рекомендувати проводити повторні курси лікування пацієнтів з інтервалом у 6-8 місяців. Запропонований спосіб лікування хворих з ранньою СМД використовується в клінічній практиці очних відділень Харківської обласної лікарні, Харківської офтальмологічної клінічної лікарні №14 ім. проф. Л.Л. Гіршмана і Дорожньої лікарні станції Харків.

Особистий внесок здобувача. Ідея роботи належить науковому керівнику, завідувачу кафедри офтальмології ХДМУ, доктору мед. наук, професору Бездітко П.А. Клініко-діагностичні дослідження і лікування хворих із сенільною макулодистрофією проведені на базі очного відділення Харківської обласної клінічної лікарні. Експериментальні дослідження проведені на базі відділу експериментально - клінічної медицини Харківського державного медичного університету. Здобувач самостійно розробила схему експерименту, провела оцінку отриманих результатів дослідження. Морфологічне вивчення експериментального матеріалу проведено разом зі співробітниками кафедр патологічної анатомії і гістології Харківського державного медичного університету.

Клінічна частина виконана на базі дорослого очного відділення Обласної клінічної лікарні (завідувач відділенням - к.м.н. Мірошник Д.М.) Усього під час роботи були обстежені 200 суб'єктів. З них 170 пацієнтів з ранньою формою СМД ( у 129 чоловік на обох очах і в 41 пацієнта на одному оці) і 30 здорових суб'єкта відповідного віку.

Самостійно формувалися групи дослідження, проводилися лікування й обстеження хворих, статистичний аналіз отриманих результатів, і сформульовані висновки по дисертації.

Апробація результатів. Основні положення дисертації були докладені й обговорені на засіданнях Харківського обласного товариства офтальмологів (2000- 2003 рр.), на науковій сесії Харківського державного медичного університету, присвяченій 198-річчю його існування і межвузівської конференції молодих учених “Медицина третього тисячоліття”.(2003 р.) Матеріали дисертації були представлені на 12-ому Міжнародному “Одеса - Генуя” офтальмологічному симпозіумі (Чернівці, 2001 р.), на першій міжнародній конференції “Клінічні дослідження лікарських засобів” (Москва, 2001 р.), на Х з'їзді офтальмологів України (Одеса, 2002р.)

Публікації. Результати дисертації опубліковані в 15 друкованих роботах, серед них 5 статей в наукових спеціалізованих виданнях, а інші в матеріалах і тезах з'їздів, симпозіумів і конференцій. Отримано патент на винахід.

Структура й обсяг дисертації. Дисертація викладена на 160 сторінках комп’ютерного тексту. Складається з вступу, огляду літератури, 4 розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення результатів досліджень, висновків. Матеріали дисертації ілюстровано 32 таблицями і 22 рисунками, що займають 2 окремих сторінки. Список використаних джерел включає 275 найменувань, що займає 28 сторінок.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Експериментальне дослідження ретинопротекторних властивостей інстенону. Експериментальна частина роботи проведена на 28 кролях (56 очей) масою 2-3 кг. В дослідженнях вивчались результати впливу на сітківку тварин натрію бензоату на тлі фармакологічного захисту інстеноном і без нього. Світлооптичні дослідження проведені у терміни 12 годин та 3 доби.

Інтоксикація розчином натрію бензоату викликала стан набряку через 12 годин, найбільш очевидний прояв якого було: відщіплення ретини від судинної оболонки разом з ділянками шару пігментного епітелія (12 очей). Останній залишився частково дотичним з дистальними ділянками фоторецепторів і частково приєднувався до хоріоідальної оболонки. Зміни стають більш безсумнівними на 3-ій день введення натрію бензоату (12 очей). На цей період відшарування було збільшено вазодилятацією та ексудацією, що могли бути помітні на морфологічному рівні, особливо, як збільшення міжклітинних просторів з поділом окремих елементів.

Світлооптичне мікроскопічне дослідження препаратів сітківки кроликів, що одержували одночасно інстенон показало, що через 12 годин (12 очей) клітинна будова сітківки була добре збережена і сітківка прилягала до судинної оболонки. Пігментний епітелій був на місці природного залягання, а різні клітинні шари здавалися компактними. Набряк, що спостерігався на 3-ій день (12 очей), виявлявся в розширенні простору, зайнятого шаром фоторецепторів. Шар пігменту був безупинний, хоча іноді спостерігалася тенденція перегруповування до шару фоторецепторів. Найбільш очевидною зміною в результаті введення препарату було скорочення внутрішнього ядерного шару. Захист, наданий інстеноном, хоча був недостатній, щоб запобігти відшаруванню нейроепітелию від пігментного епітелію, однак, дозволив зменшити ушкодження, викликані вазодилятацією і ексудацією у шарі нервових волокон.

Порівняння препаратів сітківки кролів, що не одержували внутрішньовенні ін'єкції інстенону із препаратами тварин, які одержували інстенон показали, що фармакологічний захист інстеноном не був здатний цілком запобігти відшаруванню нейроепітелію від пігментного епітелію внаслідок набряку, але дозволив скоротити структурні зміни, спричинені відшаруванням. Цей результат забезпечується вдалою комбінацією вазоактивних і нейротрофічних властивостей препарату і обґрунтовує доцільність призначення інстенону при захворюваннях сітківки, у патогенезі яких, ведучу роль відіграють ішемічна і гіпоксична поразки тканини.

Під час роботи були обстежені 200 пацієнтів у віці 50 років і більше. З них 129 пацієнтів з ранньою формою СМД на обох очах; 27 пацієнтів з ранньою СМД на одному оці і з неоваскулярною СМД на парному оці; 14 пацієнтів з ранньою СМД на одному оці і із супутнім захворюванням (катаракта, відшарування сітківки, афакія і т.д.) на парному оці, що не дозволяло включити його в групу обстеження і 30 здорових суб'єкта відповідного віку.

Аналіз результатів дослідження функції макули в хворих з ранньою сенільною макулодистрофією. Щоб одержати повну оцінку змін функціональних та електрофізіологічних показників у пацієнтів з ранньою СМД і вивчити залежність між функцією макули і офтальмоскопічною картиною ранньої СМД, ми досліджували різні аспекти функції макули в 60 пацієнтів з ранньою СМД (рання СМД: друзи з чи без змін ПЭС) і високою гостротою зору (0,8 і вище), принаймні на одному оці й в 30 здорових суб'єктів відповідного віку (табл. 1).

Таблиця 1

Результати функціональних і електрофізіологічних показників у пацієнтів з ранньою СМД і гостротою зору 0,8 та більше і групою контролю (M ± m)

Тести | Гострота зору, од. | ПКЧ, % | КЧЗМ, Гц | ФСТ, сек | КА, % | Основна

група (n=60) | 0,96+0,1 | 98,4 + 4,5* | 34,8 + 1,4* | 94,8+24,2* | 152,46 +

10,24*

Контрольна

група (n=30) | 0,96+0,08 | 64,6 + 6,8 | 42,8 +0,8 | 32,8+12,4 | 204,64 +

8,46

Примітка. *- достовірність розбіжностей (p<0,05) у порівнянні з показниками контрольної групи

Аналіз отриманих даних показав, що в пацієнтів з ранньою СМД і високою гостротою зору визначається погіршення функціональних та електрофізіологічних показників. Результати фотострес- тесту, електроокулографії, дослідження критичної частоти злиття миготінь, просторової контрастної чутливості показують істотну зміну показників у пацієнтів з ранньою СМД у порівнянні з контрольною групою відповідного віку. Таким чином, ці методи дослідження є адекватними і надійними індикаторами функціонального погіршення макули в пацієнтів з ранньою СМД. За нашими спостереженнями, збільшення числа друз істотно не впливає на показники дослідження функцій макули, за винятком результатів фотострес - тесту. Погіршення стану очного дна (злиття друз, присутність центральної гіперпігментації і гіпопігментації) корелювало в різному ступені з прогресивним погіршенням показників функціональних та електрофізіологічних тестів.

Таким чином, результати дослідження показали, що фотострес - тест (функція відновлення макули після засвіту) є найбільш чуттєвим тестом для того, щоб документувати зміни будь-яких офтальмоскопічних характеристик очного дна.

Аналіз результатів дослідження функції макули в хворих з ранньою сенільною макулодистрофією і зоровими функціями 0,8 та вище після проведеного амбулаторного курсу лікуваня інстеноном. Багатопланове обстеження, що дозволяє оцінити динаміку функціонального стану макули в пацієнтів з ранньою СМД і гостротою зору 0,8 і вище, розподілених на дві групи дослідження (I група – пацієнти, які амбулаторно протягом 3 тижнів у якості монотерапії застосували інстенон і II група - пацієнти, які не приймали у період дослідження ніяких препаратів, що впливають на функцію макули), а також групи контролю (здорові суб’єкти), включало: визначення гостроти зору, просторової контрастної чутливості, критичної частоти злиття миготінь, ентоптичного феномену Гайдінгера, коефіцієнта Ардена і проведення фотострес – тесту (табл.2).

Таблиця 2

Результати функціональних і електрофізіологічних показників І і ІІ груп дослідження та групи контролю (M ± m) |

Показники | Група контролю

(n=30) | До лікування | Через

3 тижні | Через

6 місяців

I група (n=66) | Гострота зору,

Од | 0,96 ± 0,08 | 0,94+0,2 | 0,96+0,1 | 0,95+0,1

ПКЧ, % | 98,4 ± 4,5 | 63,8 + 7,4** | 81,6 + 4,8* | 76,4 + 6,2

КЧЗМ, Гц | 42,8 ± 0,8 | 33,8 + 1,8** | 40,8 + 1,8 | 37,8 + 2,4

КА, % | 204,64 ± 8,46 | 154,64±11,24** | 178,54+9,46 | 156,84+12,46

ФСТ, сек. | 32,8 ± 12,4 | 94,4+18,2** | 54,6 + 20,4* | 76,2 + 18,8*

II група (n=42) | Гострота зору, од | 0,95+0,1 | 0,90+0,15 | 0,86+0,15

ПКЧ, % | 64,6 + 6,8** | 64,0 + 5,2 | 60,2 + 3,8

КЧЗМ, Гц | 34,6 + 1,4** | 34,0 + 3,2 | 32,4 + 2,8

КА, % | 153,82±9,26** | 151,62+11,25 | 146,26+ 8,26

ФСТ, сек. | 93,6+20,2** | 96,2 + 10,6 | 98,8+14,8

Примітки: 1.*- достовірність розбіжностей (p<0,05) у порівнянні з початковими показниками.

2.**- достовірність розбіжностей (p<0,05) у порівнянні з показниками контрольної групи.

Порівняльний аналіз отриманих даних показав відсутність статистично достовірної різниці в результатах дослідження гостроти зору в пацієнтів усіх трьох груп вивчення протягом усього періоду дослідження. Це ще раз підтвердило недостатню діагностичну цінність візометрії в цієї категорії хворих.

Початкові дані всіх інших функціональних досліджень показали відсутність статистично достовірного розходження в значеннях, отриманих при первинному огляді I і II груп дослідження (р>0,5) і статистично достовірну відмінність отриманих показників від результатів обстеження групи контролю (р<0,05).

У I групі дослідження після проведеного курсу монотерапії інстеноном усі показники функціонального стану макули статистично вірогідно поліпшуються (р<0,05). Через 6 місяців після закінчення курсу лікування тенденція позитивної динаміки зберігається, але губиться статистична вірогідність (р > 0,05), за винятком результатів ФСТ (р<0,05).

В II групі дослідження спостерігалася незначна статистично недостовірна негативна динаміка вже через 3 тижні після первинного огляду і більш інтенсивна через 6 місяців.

Таким чином, у результаті проведеного дослідження було встановлено, що монотерапія інстеноном, проведена в амбулаторних умовах у пацієнтів з ранньою СМД і гостротою зору 0,8 і вище, створює умови для позитивної динаміки функціонального стану макулярної області, що зберігається протягом 6-8 місяців. Отримані результати дозволяють рекомендувати проводити монотерапію інстеноном для стабілізації функціонального стану макули в даної категорії пацієнтів з інтервалом у 6-8 місяців.

Аналіз клінічних результатів застосування інстенону в комплексній терапії пацієнтів з ранньою сенільною макулодистрофією і зоровими функціями 0,5 - 0,8. Для клінічного дослідження ефективності застосування інстенону в комплексному лікуванні ранньої СМД у пацієнтів зі зниженням зорових функцій були сформовані наступні групи: основна група - 65 пацієнтів (110 очей), у яких до складу комплексної консервативної терапії входив інстенон . Клінічні дослідження проведені шляхом багатопланового обстеження, що дозволяє оцінити динаміку зорових функцій (візометрія, периметрія, кампіметрія), динаміку функціонального стану макули (просторова контрастна чутливість, феномен Гайдінгера, коефіцієнт Ардена), електрофізіологічних показників (критична частота злиття миготінь), стан мікроциркуляції ока (біомікроскопія бульбарної кон’юнктиви) і хоріоідальну гемодинаміку (реоофтальмографія).

Контрольна група складалась із пацієнтів відповідного віку (45 чоловік, 84 очей), що одержувала загальноприйнятий курс консервативного лікування з включенням тренталу.

На достатньому по кількості для статистичної обробки клінічному матеріалі отримані достовірні дані про те, що після проведеного курсу лікування в обох групах вивчення спостерігалося достовірне поліпшення показників, що характеризують зорові функції і функціональний стан макулярної області. Так в основній групі гострота зору покращилася на 28,1%, площа скотоми зменшилася на 65,4 % , КЧЗМ збільшилася на 40,1%, ПКЧ на 47,7% (р<0,05). У групі контролю відповідно: гострота зору на 21,5%, площа скотоми на 28,8 %, КЧЗМ на 30,2 %, ПКЧ на 35,3 % (р<0,05).

Однак, в основній групі дослідження, що одержувала в комплексному лікуванні інстенон, відзначалася більш виражена позитивна динаміка в порівнянні з групою контролю ( що одержувала в складі комплексної терапії трентал) (табл.3 і табл. 4).

Таблиця 3

Результати функціональних і електрофізіологічних досліджень та показники мікроциркуляції і гемодинаміки основної групи (M ± m) |

Показник |

Норма | До лікування | Після лікування | Через

6 місяцівЧерез

12 місяців

Основна група (n=110) | Гострота зору, од | 1,0 ± 0,05 | 0,64 + 0,2 | 0,82 + 0,18* | 0,80+ 0,16* | 0,69 + 0,22

ПКЧ, % | 100 | 58,6 + 6,2 | 86,6 + 3,8* | 80,2 + 4,2* | 64,6 + 3,4

СПЗ, град | 558,0 + 4,7 | 498,4 + 3,4 | 538,5 + 3,4* | 530,2+ 4,8* | 508,6 + 2,8

КЧЗМ, Гц | 43,5+ 0,6 | 29,4 + 1,2 | 41,2 + 0,8* | 39,9 + 1,4* | 34,4 + 2,6

КА, % | 204,64+8,46 | 150,42+6,42 | 179,84+8,42* | 169,44+8,86* | 160,22+7,64

ЗКИ, бал | 3,8 ± 0,2 | 16,6 + 1,2 | 9,1 + 0,7* | 11,3 + 0,9* | 15,2 + 1,8

ХОК,мм? | 882 | 618,6 + 6,4 | 868,8 + 8,8* | 782,6 + 12,2* | 714,8 + 9,6

RQ, ‰ | 3,04 | 1,86 + 0,12 | 2,64 + 0,07* | 2,48 + 0,09* | 2,28 + 0,18

Примітка: *- достовірність розбіжностей (p<0,05) у порівнянні з початковими показниками.

Можливо, це пояснюється тим, що на відміну від трентала, (вазодилятатора й антиагреганта) інстенон, крім судинних властивостей, додатково має здатність у випадку ішемії тканини збільшувати утилізацію глюкози і кисню за рахунок переходу на анаеробний гліколіз і активізацію пентозних циклів, що поліпшує кисневий метаболізм. Цей механізм дає енергетичний субстрат для синтезу й обміну пептидів - медіаторів, що сприяє відновленню механізмів синаптичної передачі в зоні вогнища чи ішемії та утворенню нових синаптичних зв'язків для компенсації втрачених.

Порівняльний аналіз динаміки отриманих нами показників через 6 місяців після закінчення курсу лікування показав збереження статистично достовірного поліпшення результатів функціональних досліджень в основній групі в порівнянні з вихідними даними. Однак через 12 місяців відзначається тенденція до погіршення показників. Так середні показники площі сліпої плями, розмірів скотом, критичної частоти злиття миготінь і просторової контрастної чутливості в цій групі дослідження зберігають позитивну динаміку, але вона статистично недостовірна (р>0,05). Група показників, що включає гостроту зору, сумарне поле зору (по 8 меридіанам), світло - темновий коефіцієнт Ардена і кон’юнктивальні індекси, досягнула практично вихідного рівня (р>0,5). Таким чином, отримані дані свідчать про стабілізацію зорових функцій на цей період.

Таблиця 4

Результати функціональних і електрофізіологічних досліджень та показники мікроциркуляції і гемодинаміки контрольної групи (M±m) |

Показник |

Норма | До лікування | Після лікування | Через

6 місяцівЧерез

12 місяців

Контрольна група (n=84) | Гострота зору, од | 1,0 ± 0,05 | 0,65 + 0,21 | 0,79 + 0,15* | 0,71 + 0,18 | 0,65 + 0,24

ПКЧ, % | 100 | 59,4 + 4,6 | 80,4 + 2,8* | 64,8 +4,4 | 59,8 +4,6

СПЗ, град | 558,0 + 4,7 | 501,8 + 4,2 | 536,8 + 2,8* | 512,6 + 3,4 | 501,2 + 3,8

КЧЗМ, Гц | 43,5+ 0,6 | 29,8 + 2,1 | 38,8 + 1,6* | 33,4 + 1,9 | 30,6 + 2,8

КА, % | 204,64+8,46 | 152,12+7,26 | 168,26+6,12* | 158,62+8,26 | 155,44+6,88

ЗКИ, бал | 3,8 ± 0,2 | 16,4 + 1,6 | 11,6 + 2,8* | 14,9 + 2,2 | 16,4 + 1,9

ХОК,мм? | 882 | 642,6 + 8,6 | 781,1 + 12,8* | 702,9 + 8,2 | 662,4 + 11,9

RQ, | 3,04 | 1,94 + 0,26 | 2,54 + 0,04* | 2,28 + 0,14 | 2,02 + 0,08

Примітка: *- достовірність розбіжностей (p<0,05) у порівнянні з початковими показниками.

Оцінка стану даних показників в контрольній групі через 6 місяців після курсу лікування показала тенденцію до більш інтенсивного погіршення результатів і втрату статистичної вірогідності позитивної динаміки (р>0,05). Практично до вихідного рівня знизився показник КЧЗМ (до лікування - 29,8 + 2.1 Гц і через 6 місяців 33,4 + 1.9 Гц ) і особливо результат окулографії (КА до лікування - 152,18 + 11,26% і КА через 6 місяців - 158,62 + 8,26% ), що свідчить про незначний вплив тренталу на функціональний стан пігментного епітелію .

Через 12 місяців після закінчення курсу лікування в контрольній групі пацієнтів спостерігається зниження всіх показників до вихідного рівня (р>0,5).

Дослідження динаміки стану мікроциркуляції в групі контролю через 12 місяців після закінчення курсу лікування показало підвищення показника загального кон’юнктивального індексу до вихідного значення, незначну негативну динаміку судинного індексу і внесудинного індексу, але збереглася позитивна динаміка внутрішньосудинного індексу. Останній результат можливо пояснюється антиагрегантними властивостями тренталу. Однак статистична обробка даних до лікування і через 12 місяців після лікування показала статистичну порівнянність отриманих показників з вихідними.

Порівняльний аналіз стану поляризаційних властивостей макули в пацієнтів, що пройшли курс лікування з інстеноном і пацієнтів, курс консервативного лікування яких включав трентал, показує, що застосування інстенону привело до більш вираженої позитивної динаміки феномену Гайдінгера і зворотний розвиток поляризаційних властивостей жовтої плями в цій групі пацієнтів відбувалося менш інтенсивно.

Збільшення хвилинного обсягу кровообігу очного яблука в обох групах дослідження після проведеного курсу лікування сприяє підвищенню інтенсивності усіх видів обміну, у тому числі і ступінь кисневого насичення хоріоретинальної тканини. Більш інтенсивне збільшення цього показника на 40,5% в основній групі пацієнтів у порівнянні з 28,8% в контрольній групі досягається не тільки за рахунок поліпшення реологічних властивостей крові й опосередкованого впливу на судини, але і за рахунок збільшення серцевого викиду, що сприяє підвищенню перфузіонного тиску в судинах і зменшенню ішемізированих зон. Інстенон не є судинорозширювальним препаратом і тому не може спровокувати “синдром обкрадання”. Поліпшення хоріоретинальної гемодинаміки в групі що приймала трентал забезпечується в основному його судинорозширювальною дією і поліпшенням реології крові.

У результаті проведених клініко-експериментальних досліджень нами встановлено, що інстенон володіє вираженою ретинопротекторною і судинною дією у відношенні до хориоретинального комплексу. Саме цим можна пояснити його досить високу ефективність у лікуванні ранньої форми СМД, що дозволяє використовувати інстенон як у виді монотерапії, так і в комплексному лікуванні дистрофічних захворювань сітківки.

Таким чином, застосування інстенону в клінічній практиці відкриває нові можливості в лікуванні дистрофічних захворювань хоріоретинального комплексу.

ВИСНОВКИ

1. Неухильне зростання захворюваності СМД та інвалідності внаслідок захворювання (13,0%-14,5%), в тому числі у хворих працездатного віку, свідчать про актуальність розробки нових ефективних методів патогенетично обґрунтованого лікування цієї патології.

2. Експериментально на моделі дистрофії сітківки доведено, що комбінований антиішемічний і антигіпоксичний препарат інстенон володіє ретинопротекторними властивостями, що виявляються в запобіганні альтерацій пігментного епітелію сітківки і фоторецепторів та зменшенні ексудативної реакції.

3. Встановлено, що на ранній стадії СМД погіршення функціональних та електрофізіологічних показників (збільшення часу ФСТ на 189 %, зменшення ПКЧ на 34,4%, ЕО на 25,5%, КЧЗМ на 20%) передують порушенню зорових функцій і корелюють зі ступенем і виразністю офтальмоскопічних змін.

4. Доведено, що монотерапія інстеноном у пацієнтів з ранньою СМД і зоровими функціями 0,8 і вище дозволяє поліпшити функціональний стан макули (зменшуючи час ФСТ на 72,8%, підвищуючи ПКЧ на 27,9% і КЧЗМ на 20,7%) .

5. Запропонований спосіб лікування СМД, заснований на включенні в комплексну терапію інстенону, дозволяє у пацієнтів з ранньою СМД і зниженою гостротою зору домогтися більш вираженого і більш стійкого поліпшення зорових функцій (підвищення гостроти зору на 28,1%, зменшення площі скотоми на 65,4%), функціонального стану макули (ПКЧ на 47,7%), електрофізіологічних показників (КЧЗМ збільшилася на 40,1%, КА на 20% ), мікроциркуляції і гемодинаміки (ХОК збільшився на 40,5%, RQ на 39%) та покращення еласто- тонічних властивостей судин у порівнянні з традиційною терапією.

СПИСОК НАУКОВИХ ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ.

1. Зубарев С.Ф., Панченко Н.В., Дурас И.Г., Бездетко Е.П. Функциональные результаты лечения актовегином склеротических хориоретинальных дистрофий // Вісник проблем біології і медицини. - 1998.-№20.- С.- 14-16. (Самостійно обстежила хворих, провела оцінку клінічних показників).

2. Пеньков М.А., Зубарев С.Ф., Панченко Н.В., Дурас И.Г. Клинические особенности поражения макулярной области у лиц, подвергшихся радиационному воздействию в результате аварии на Чернобыльской АЭС // Офтальмол. журн.- 1999.- №2 .-С.-77-80. (Самостійно обстежила хворих на дистрофії сітківки, провела оцінку та аналіз клінічних показників).

3. Бездетко П.А., Панченко Н.В., Дурас И.Г. Применение препарата “Зокор” в лечении хориоретинальных дистрофий // Офтальмол. журн.- 2000.- № 5.-С.-18-21. (Самостійно обстежила хворих на склеротичні хоріоретинальні дистрофії, провела оцінку та аналіз клінічних показників).

4. Дурас И.Г., Панченко Н.В. Результаты комплексного лечения инволюционных и постувеальных хориоретинальных дистрофий с применением “Сермиона” (ницерголина) // Лекарства – человеку. – Харьков, 2001.-Т. ХУ.- №1-2.- С.180-185. (Самостійно обстежила та лікувала хворих на інволюційну макулодистрофію, провела оцінку клінічних показників та отриманих результатів, написала статтю).

5. Дурас И.Г., Киреев И.В. О возможности использования Вита-йодуроля в лечении начальной и незрелой возрастных катаракт у больных сенильной макулодистрофией // Лекарства – человеку. – Харьков, 2001.-Т. ХУ1.- №1-2.- -С.198-204. (Самостійно обстежила та лікувала хворих, провела оцінку клінічних показників та отриманих результатів, написала статтю).

6. Деклараційний патент на винахід 2001075320 Україна, А61К31/00, 47/00. Спосіб лікування інволюційної макулодистрофії. Дурас І.Г., Бездітко П.А., Панченко М.В.; №46488 А; Заявл. 25.07 2001; Опубл. 15.05.2002. Бюл. №5.

7. Дурас И.Г. Динамика микроциркуляции глаза по данным биомикроскопии бульбарной коньюнктивы в результате комплексной терапии инволюционной макулодистрофии // Тези конф. молодих вчених Харківського державного медичного університету. – Харків, 2001.- Ч ІІІ.- С. 15-16.

8. Дурас И.Г., Панченко Н.В. Экспериментальное исследование ретинопротекторных свойств инстенона // Первая междунар. конф. “Клинические исследования лекарственных средств в России”.- М.- 2001.-С.102. (Приймала участь в експерименті, провела оцінку отриманих результатів, особисто написала тези).

9. Дурас И.Г., Зубарев С.Ф., Панченко Н.В. Влияние инстенона на морфоструктурные изменения сетчатки при ее экспериментальных дистрофиях // Тези доп. Х з’їзду офтальмологів України. - Одеса. - 2002.- С.124-125. (Приймала участь в експерименті, провела оцінку отриманих результатів, особисто написала тези).

10. Дурас И.Г., Панченко Н.В. Микроциркуляторные эффекты инстенона у больных сенильной макулодистрофией. // Тези допов. I конференції Харківської обласної клінічної лікарні “Актуальні проблеми медицини”. – Харків, 2002. - С.21-22. (Самостійно обстежила та лікувала хворих, провела оцінку клінічних показників та отриманих результатів, написала тези).

11. Дурас И.Г., Панченко Н.В. Результаты исследования функции макулы у больных ранней сенильной макулодистрофией // Тези доп. I конф. Харківської обласної клінічної лікарні “Актуальні проблеми медицини”.- Харків, 2002. .-С.19-20. (Самостійно обстежила, провела оцінку отриманих результатів, написала тези).

12. Дурас И.Г. Монотерапия инстеноном больных ранней сенильной макулодистрофией // Тези міжвузівської конф. молодих вчених “Медицина третього тисячоліття”.- Харків, 2003.- С.190.

13. Дурас И.Г. Диагностическая ценность исследования пространственной контрастной чувствительности у больных ранней сенильной макулодистрофией // Тези міжвузівської конф. молодих вчених “Медицина третього тисячоліття”. –Харків, 2003.- С.191.

14. Duras I.G, Bezdetko P.A, Panhenko N.V. Сhoroidal circulation in the patient with non- exudative and exudative age related macular degeneration // Ш симпозіум з катарактальної та рефракційної хірургії. 1У Українсько- Польська конференція з офтальмології. Тези. - К., 2003.-С.113. (Самостійно обстежила хворих, провела оцінку клінічних показників та отриманих результатів, написала тези).

15. Бездетко П.А., Панченко Н.В., Дурас И.Г. Динамика показателей реоофтальмографии при тромбозах центральной вены сетчатки, сенильной макулодистрофии и постувеальных хориоретинальных дистрофиях // Тези доп. науково- практич. конф. “Актуальні проблеми тромбозу і порушень гемостазу в клінічній медицині”. - К., 2003.- С.7-8. (Самостійно обстежила хворих, провела оцінку клінічних показників та отриманих результатів, написала тези).

АНОТАЦІЯ

Дурас І. Г. Експериментальне обґрунтування ретинопротекторних властивостей і клінічна ефективність інстенону в лікуванні ранньої сенільної макулодистрофії.- Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.18 – очні хвороби. – Інститут очних хвороб і тканинної терапії ім. В.П.Філатова АМН України, Одеса, 2003.

Дисертація присвячена підвищенню ефективності лікування хворих з сенільною макулодистрофією шляхом експериментально - клінічного обґрунтування застосування комбінованого антигіпоксичного та антиішемічного препарату інстенону.

Експериментально на моделі дистрофії сітківки доведено, що комбінований антиішемічний і антигіпоксичний препарат інстенон володіє ретинопротекторними властивостями, що виявляються в запобіганні альтерацій пігментного епітелію сітківки і фоторецепторів, зменшенні ексудативної реакції.

Обґрунтована доцільність і клінічно доведена ефективність призначення істенону пацієнтам з ранньою СМД і гостротою зору 0,8 і вище.

Встановлено, що призначення інстенону в комплексній терапії пацієнтів з ранньою СМД і гостротою зору 0,5 - 0,8 дозволяє вірогідно поліпшити функціональні і електрофізіологічні показники органа зору, а також досягти збільшення об'ємних показників хоріоідального кровообігу, стабілізації еласто- тонічних властивостей судин і поліпшення гемомікроциркуляції в цієї категорії хворих.

Ключові слова: сенільна макулодистрофія, інстенон, функціональні та електрофізіологічні показники, мікроциркуляція, гемодинаміка ока.

АННОТАЦИЯ

Дурас И.Г. Экспериментальное обоснование ретинопротекторных свойств и клиническая эффективность инстенона в лечении ранней сенильной макулодистрофии.- Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.18. – глазные болезни. – Институт глазных болезней и тканевой терапии им. В.П. Филатова.

Диссертация посвящена повышению эффективности лечения больных с ранней сенильной макулодистрофией путем экспериментально – клинического обоснования применения комбинированного антиишемического и антигипоксического препарата инстенон.

Работа базируется на экспериментальном и клиническом исследованиях.

Экспериментально на модели дистрофии сетчатки (28 кролей, 56 глаз) доказано, что комбинированный антиишемический и антигипоксический препарат инстенон обладает ретинопротекторными свойствами, которые проявляются в предотвращении альтераций пигментного эпителия сетчатки и фоторецепторов, уменьшении экссудативной реакции.

Результаты клинических исследований группы пациентов с ранней СМД и зрительными функциями 0,8 и выше показали статистически достоверные нарушения функциональных и электрофизиологигических показателей органа зрения (увеличение времени ФСТ на 189 %, уменьшение, ПКЧ на 34,4%, ЭО на 25,5%, КЧСМ на 20%), которые предшествуют снижению остроты зрения. Показана корреляционная зависимость между выраженностью офтальмоскопических изменений макулярной области и полученными результатами функциональных и электрофизиологических исследований.

Впервые в работе обоснована целесообразность проведения у этой категории больных амбулаторного курса монотерапии инстеноном, что позволяет улучшить функциональное состояние макулы, уменьшая время восстановления макулы после засвета на 72,8%, улучшая ПКЧ на 27,9% и КЧСМ на 20,7%, повышая функциональную активность пигментного эпителия сетчатки на 18%.

Для изучения эффективности применения инстенона в комплексном лечении ранней СМД со снижением зрительных функций до 0,5 –0,8 у 65 пациентов (110 глаз) было проведено многоплановое обследование, позволяющее оценить динамику зрительных функций (визометрия, периметрия, кампиметрия), динамику функционального состояния макулярной области (пространственная контрастная чувствительность, критическая частота слияния мельканий, феномен-Гайдингера, коэффициент Ардена), состояние микроциркуляции глаза (биомикроскопия бульбарной коньюнктивы) и динамику изменения хориоидального кровообращения (реоофтальмография).

В качестве контроля использовалась соответствующего возраста группа 45 пациентов (84 глаз), получавшая в составе комплексной терапии трентал.

На достаточном по количеству для статистической обработки клиническом материале (194 глаза) в обеих группах изучения после проведенного курса лечения получены данные о достоверном улучшении показателей, характеризующих зрительные функции, функциональное состояние макулярной области, микроциркуляцию глазного яблока и хориоидальную гемодинамику .

Нами установлено, что применение инстенона в комплексной терапии пациентов с ранней СМД и сниженной остротой зрения приводит к более выраженному и более стойкому улучшению зрительных функций (повышение остроты зрения на 28,1%, уменьшение площади скотом на 65,4%), функционального состояния макулы (КЧСМ увеличилась на 40,1%, ПКЧ на 47,7%, КА на 20% ), микроциркуляции и гемодинамики (МОК увеличился на 40,5%, RQ на 39%) в сравнении с традиционной терапией.

Таким образом, анализ результатов проведенных экспериментально- клинических исследований показал, что инстенон обладает выраженным ретинопротекторным и сосудистым действием в отношении хориоретинального комплекса. Исходя из этого, можно считать патогенетически обоснованным и целесообразным использование инстенона в комплексном лечении дистрофических заболеваний сетчатки.

Ключевые слова: сенильная макулодистрофия, инстенон, функциональные и