ЛЬВІВСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

ім. ДАНИЛА ГАЛИЦЬКОГО

УДК 616.36-099-085.847.8

ДЕЙКАЛО ІГОР МИКОЛАЙОВИЧ

ХІРУРГІЧНЕ ЛІКУВАННЯ ХВОРИХ НА ТИРЕОТОКСИЧНИЙ ЗОБ, УСКЛАДНЕНИЙ ЕНТЕРАЛЬНИМ СИНДРОМОМ

14.01.03 хірургія

А В Т О Р Е Ф Е Р А Т

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

Львів 2003

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Тернопільській державній медичній академії ім. І.Я. Горбачевського Міністерства охорони здоров’я України.

Науковий консультант: | доктор медичних наук, професор Шідловський Віктор Олександрович, Тернопільська державна медична академія ім. І.Я. Горбачевського МОЗ України, завідувач кафедри факультетської хірургії з курсом дитячої хірургії.

Офіційні опоненти:

Бойко Ніна Іванівна – доктор медичних наук, професор, професор кафедри факультетської хірургії Львівського державного медичного університету ім. Данила Галицького МОЗ України

Шевченко Станіслав Іванович – доктор медичних наук, професор, завідувач кафедри факультетської хірургії Харківського державного медичного університету МОЗ України

Рибаков Станіслав Йосипович – доктор медичних наук, старший науковий співробітник, заступник керівника відділу хірургії ендокринних залоз Київського НДІ ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка АМН України

Провідна установа: Київська медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України, кафедра хірургії

Захист відбудеться 26 вересня 2003 р. об 11 год. на засіданні спеціалізованої вченої ради

Д 35.600.01 у Львівському державному медичному університеті ім.Данила Галицького МОЗ України (79010, м. Львів, вул. Пекарська, 69)

З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Львівського державного медичного університету ім. Данила Галицького МОЗ України (79000, м. Львів, вул. Січових стрільців, 6)

Автореферат розісланий 19 серпня 2003 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради Чуклін С.М.

Загальна характеристика роботи

Актуальність теми. Ендокринна патологія займає третє місце серед захворювань інших органів і систем. В її структурі перше місце посідають захворювання щитоподібної залози (ЩЗ), випереджаючи цукровий діабет (Караченцев Ю.І., 2001). Ріст захворюваності ЩЗ в ендемічних районах пов’язаний зі значною перервою у йодній профілактиці та погіршенням екологічної ситуації. Основним чинником екологічної катастрофи в Україні є наслідки аварії на Чорнобильській атомній електростанції, органом-мішенню якої насамперед була ЩЗ (Астахова Л.Н., 1990; Чебан А.К., 1999).

Серйозне занепокоєння медиків України викликає дифузний токсичний зоб (ДТЗ), зокрема складність його етіології і патогенезу, важкість клінічного перебігу, розвиток низки ускладнень. Захворюваність на ДТЗ в Україні за останні роки залишається стабільною, без тенденції до зниження, а в ендемічних районах спостерігають навіть збільшення кількості хворих на тиреотоксичний зоб (Черенько М.П., 2001).

Із усіх методів, які використовуються для усунення надлишку тиреоїдних гормонів в організмі найшвидшим і надійним є хірургічний, який полягає у субтотальному видаленні патологічно зміненої ЩЗ (Брейдо И.С., 1989; Кирилов Ю.Б. и соавт., 1997; Комисаренко И.В., и соавт., 1998). Особливо доцільним хірургічний метод є в регіоні ендемічного зоба, яким є Західна Україна, де більшість хворих мають великий зоб, консервативні методи лікування якого є малоефективними.

Останніми роками все більше звертається увага на аутоімунний компонент у природі ДТЗ (Павловський М.П., Лукавецький О.В., 2000). Показано, що підвищена функція ЩЗ зумовлена наявністю тиреоїдстимулювальних антитіл або імуноглобулінів. Останні стимулюють ЩЗ через рецептори тиреотропного гормону (Шевченко С.И. и соавт., 1995; Балаболкин М.И., 1997).

Безперечним фактом є те, що шлунково-кишковий тракт, особливо тонка кишка, є важливим імунним органом людини, в якому виділяють індукційну та ефекторну зони (Хаитов Р.М., Пинегин Б.В., 1997). При ураженнях шлунково-кишкового тракту різної природи відзначаються порушення місцевого імунітету тонкої кишки (Іванова С.А., 2001). Місцеві імунні реакції відіграють важливу роль у патогенезі уражень дванадцятипалої кишки, стимуляції та гальмуванні регенераційних процесів і виникненні ускладнень захворювань (Григорьев П.Я. и соавт., 1995; Крышень П.Ф., Пругло Ю.В., 1988). Цій проблемі присвячено багато робіт, проте немає праць із вивчення місцевої імунологічної резистентності слизової оболонки тонкої кишки у хворих на ДТЗ. Актуальність проведення таких досліджень зумовлена ще і тим, що ДТЗ відноситься до класичних автоімунних захворювань.

Відомо, що тиреотоксикоз має патологічний вплив на всі органи та системи організму. Не є винятком гормональний вплив гіперфункції ЩЗ на діяльність травної системи (Hodin R. A., et al, 1992; Nguyen T.T. et al, 1993; Papasouliotis K. et al, 1993). Ентеральні розлади трапляються у 30-60 % хворих на тиреотоксичний зоб, але, звичайно, залишаються поза увагою клініцистів.

Порушення травної функції тонкої кишки, взагалі, і засвоєння вуглеводів та жирів, зокрема, є найменше вивченим розділом патогенезу та клініки тиреотоксичного зоба. Автори окремих робіт 60-70 років лише констатують факт порушення засвоєння вуглеводів та жирів у хворих на тиреотоксикоз.

У подальшому, виявлено порушення мембранного травлення внаслідок зниження амілолітичної активності ентероцитної фракції (зниження ферментоутворюючої функції ентероцита), при компенсаційному підсиленні порожнинного травлення (Златкина А.Р., Кутычкина О.А., 1976), показано зниження активності гідролізу та всмоктування харчових інгредієнтів (Кутычкина О.А., 1977). Необхідно зазначити, що клінічні, лабораторні, морфологічні дослідження, присвячені проблемі токсичного впливу гормонів ЩЗ на шлунково-кишковий тракт, поодинокі, а отримані авторами результати неоднорідні і суперечливі. Характерні для тиреотоксичного ентерального синдрому порушення процесів гідролізу і абсорбції змінюють клінічну картину тиреотоксикозу. Тиреотоксична ентеропатія викликає значні зрушення обмінних процесів. Вивчення особливостей клінічної картини тиреотоксичного ентерального синдрому, корекція ентеральних порушень у комплексному передопераційному приготуванні хворих на тиреотоксикоз, визначення реабілітаційних заходів у післяопераційному періоді має суттєве значення для покращання результатів хірургічного лікування хворих на ДТЗ. Все це зумовлює актуальність вибраної теми.

Зв’язок роботи з науковими програмами, роботами, планами, темами. Дисертаційне дослідження є складовою наукової роботи кафедри факультетської хірургії Тернопільської державної медичної академії ім. І.Я. Горбачевського “Ентеральний синдром і його корекція на етапах хірургічного лікування хворих на тиреотоксикоз” (держреєстрація № 0195U 009224) і “Застосування ентеросорбентів та імуномодуляторів у гінекології та ендокринній хірургії” (держреєстрація № 0100U 005049). Автор є їх відповідальним виконавцем.

Мета і задачі дослідження. Мета роботи покращання результатів хірургічного лікування хворих на тиреотоксичний зоб із клінічними виявами ентеропатії через вивчення механізмів розвитку ентеральних розладів і розпрацювання методів їх корекції перед операцією та в післяопераційному періоді.

Для досягнення цієї мети передбачалося вирішити наступні завдання:

1. Вивчити патоморфологічні зміни в органах шлунково-кишкового тракту при експериментальній гіпертироксинемії.

2. Дослідити зміни травної функції тонкої кишки та рівень ендогенної інтоксикації в умовах експериментального тиреотоксикозу.

3. Визначити ефективність ентеросорбції у корекції тиреотоксичної ентеропатії та ендогенної інтоксикації в експерименті.

4. Вивчити клінічну симптоматику тиреотоксичного ентерального синдрому.

5. Визначити особливості клінічного перебігу, частоту, важкість і характер ентеральних розладів у залежності від клінічної форми та перебігу тиреотоксичного зоба.

6. Дослідити травну функцію тонкої кишки та рівень ендогенної інтоксикації у хворих на тиреотоксичний зоб.

7. Вивчити вплив передопераційного приготування пацієнтів із тиреотоксичним зобом на ультраструктурні зміни слизової оболонки тонкої кишки.

8. Вивчити стан локальних імунних реакцій у слизовій оболонці тонкої кишки хворих на тиреотоксичний зоб і його зміни у процесі передопераційного приготування.

9. Розпрацювати патогенетично обґрунтований метод корекції тиреотоксичної ентеропатії у комплексному передопераційному приготуванні та післяопераційній реабілітації хворих на тиреотоксичний зоб.

Об’єкт дослідження. Тиреотоксичний ентеральний синдром і шляхи його корекції у передопераційному періоді та післяопераційній реабілітації хворих на тиреотоксичний зоб.

Предмет дослідження. Травна функція тонкої кишки в умовах експериментального гіпертиреозу й у хворих на тиреотоксичний зоб, ускладнений ентеральними розладами. Корекція тиреотоксичного ентерального синдрому і її роль в ефективності хірургічного лікування хворих на тиреотоксичний зоб.

Методи дослідження. Клінічні, функціональні, біохімічні, морфологічні, імуноферментні, морфометричні, статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше у хворих на тиреотоксичний зоб визначено клінічний симптомокомплекс ентеральних розладів, який об’єднаний в поняття “тиреотоксичний ентеральний синдром”.

Вперше в умовах експерименту вивчено патоморфологічні зміни органів шлунково-кишкового тракту при екзогенному тиреотоксикозі. Показано, що гіпертиреоз значно погіршує травну функцію тонкої кишки і зумовлює патологічні зміни в її морфологічній будові: деструкцію мікроворсинок апікальної поверхні епітеліоцитів, руйнування органел цитоплазми, набряк міжклітинної речовини, скупчення плазмоцитів, розширення гранулярної ендоплазматичної сітки, а також викликає ендогенну інтоксикацію.

Вперше доведено, що ентеросорбенти сприяють відновленню травної функції тонкої кишки і зменшують ендотоксикоз.

Вперше вивчено особливості гідролізу та всмоктування вуглеводів у хворих на тиреотоксичний зоб. Встановлено, що глибина порушень порожнинного та мембранного гідролізу й абсорбції вуглеводів залежить від важкості тиреотоксикозу, його тривалості та наявності тиреотоксичного ентерального синдрому: при легкому тиреотоксикозі травлення в тонкій кишці прискорене, що зумовлено підвищенням активності ферментів порожнинного і мембранного травлення; при середньо важкому і важкому тиреотоксикозі знижується активність порожнинного і мембранного травлення, абсорбційна здатність кишки, зменшуються і зникають функціональні резерви всмоктування, а їх стимуляція спричиняє зворотний ефект.

Встановлено, що тиреотоксикоз призводить до зміни активності амілолітичних та ліполітичних ферментів порожнинного та мембранного травлення. У хворих з ентеральним синдромом, незалежно від важкості тиреотоксикозу, активність ферментів знижена.

Вперше показано, що тиреотоксична ентеропатія має структурно-функціональне підґрунтя, перебудова структури слизової оболонки тонкої кишки є морфологічною підставою тиреотоксичного ентерального синдрому.

Вперше вивчено місцеві імунні реакції у слизовій оболонці тонкої кишки у хворих на тиреотоксичний зоб. Із наростанням важкості тиреотоксикозу настають істотні зміни місцевих імунних реакцій: порушується співвідношення між плазмоцитами, які синтезують імуноглобуліни основних класів, знижується рівень секреційного імуноглобуліну А. Вперше показано, що важкість імунологічних порушень корелює із важкістю тиреотоксикозу та глибиною морфологічних змін.

Науково обґрунтовано доцільність і вивчено ефективність комплексної медикаментної корекції тиреотоксичної ентеропатії в процесі передопераційного приготування та післяопераційної реабілітації хворих.

Практичне значення одержаних результатів. Розпрацьовано та впроваджено в практику клінічну та лабораторну діагностику ентерального синдрому у хворих на тиреотоксичний зоб. Видано методичні рекомендації “Клініко-лабораторна діагностика ентерального синдрому у хворих на дифузний токсичний зоб”.

Розпрацьовано та впроваджено схему медикаментної корекції тиреотоксичного ентерального синдрому в комплексному лікуванні хворих на ДТЗ. Видано інформаційний лист для нововведення у системі охорони здоров’я “Корекція тиреотоксичного ентрального синдрому в комплексному лікуванні хворих на дифузний токсичний зоб”. Вперше у клінічній практиці застосовано ентеросорбент “Белосорб П” у передопераційному приготуванні хворих на тиреотоксичний зоб.

Нововведення “Застосування ентеросорбентів в комплексній передопераційній підготовці хворих на дифузний токсичний зоб” включено в Галузевий реєстр нововведень МОЗ України (реєстраційний № 84/15/01).

Теоретичні аспекти наукової роботи, а також практичні розпрацювання впроваджено в навчальний процес кафедр факультетської і шпитальної хірургії, факультетської терапії Тернопільської державної медичної академії ім. І.Я. Горбачевського, факультетської хірургії Буковинської медичної академії.

Метод корекції ентеральних порушень у хворих на тиреотоксичний зоб впроваджено у Київському науково-дослідному інституті ендокринології і обміну речовин ім. В.П. Комісаренка АМН України, Українському науково-практичному центрі ендокринної хірургії, трансплантації ендокринних органів і тканин МОЗ України, Харківському інституті проблем ендокринної патології ім. В.Я. Данилевського АМН України, Вінницькому обласному клінічному ендокринному диспансері, Тернопільській міській комунальній клінічній лікарні швидкої допомоги № 1, Тернопільській обласній клінічній лікарні.

Особистий внесок здобувача. Автор особисто, на підставі вивчення симптомокомплексу ентеральних порушень у хворих на токсичний зоб, розпрацював концепцію тиреотоксичного ентерального синдрому. Для її обґрунтування він розробив і реалізував план комплексних експериментальних, клінічних, лабораторних, морфологічних, імунологічних досліджень для вивчення проблеми тиреотоксичного ентерального синдрому з метою встановлення характеру, глибини морфофункціональних змін тонкої кишки у хворих на тиреотоксичний зоб і застосування ефективної корекції ентеральних розладів.

Автор брав участь у клінічних, лабораторних, морфологічних, імунологічних обстеженнях усіх хворих. Біля 50 % хворих на тиреотоксичний зоб оперував особисто, інші хворі ліковані також з його участю. Автор провів аналіз і узагальнення результатів виконаних досліджень, сформулював усі положення і висновки.

Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертації викладено та їх обговорювали на V з’їзді ендокринологів України (м. Івано-Франківськ, 1994 р.), VI з’їзді ендокринологів України (м. Київ, 2001 р.), Всеукраїнській науково-практичній конференції "Актуальні питання хірургічної ендокринології" (м. Одеса, 2001 р.), науково-практичній конференції "Актуальні питання патології щитоподібної залози у населення, що проживає в районах йодного дефіциту і радіоактивного забруднення" (м. Тернопіль, 2001 р.), науково-практичній конференції присвяченій 150-річчю з дня народження академіка В.Я. Данилевського (м. Харків, 2002 р.), XX з’їзді хірургів України (м. Тернопіль, 2002 р.).

Публікації. Основні положення дисертації викладені у 44 наукових працях, із яких 21 – у фахових наукових виданнях, серед них 2 Деклараційні патенти України на винаходи: № 35689 А "Спосіб медикаментозної корекції функцій організму у хворих на тиротоксичний зоб з ентеральним синдромом", № 57521 А "Спосіб резекції щитоподібної залози". Видано методичні рекомендації та інформаційний лист.

Обсяг і структура дисертації. Дисертаційна робота викладена на 304 сторінках машинописного тексту і складається із вступу, огляду літератури, опису матеріалів і методів дослідження, п’яти розділів власних досліджень, аналізу і узагальнення результатів досліджень, висновків, практичних рекомендацій, ілюстрована 65 рисунками і 60 таблицями, містить 11 додатків. В роботі використано 353 джерел літератури вітчизняних і зарубіжних авторів.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріал і методи дослідження. Для вирішення поставлених експериментальних завдань на 35 нелінійних білих щурах-самцях масою 200-220 г вивчено вплив надлишку тиреоїдних гормонів на рівень ендотоксинів і травну функцію слизової оболонки тонкої кишки. Експерименти виконано на базі Центральної науково-дослідної лабораторії Тернопільської державної медичної академії ім. І.Я. Горбачевського (завідувач д. мед. н., проф. М.С. Гнатюк).

Виконано 6 серій експериментів. У першій серії вивчали показники інтактних тварин, адаптованих до умов утримання в лабораторії. У другій серії аналогічні дослідження виконано на висоті інтоксикації екзогенним тиреоїдином. Експериментальний тиреотоксикоз викликали за загальноприйнятим методом за допомогою внутрішньошлункового введення тиреоїдину протягом десяти діб дозою 1 г на 1 кг маси тварини. Препарат вводили щоранку о 600 перед годуванням у вигляді водної суспензії.

В інших серіях досліджували ефективність застосування ентеросорбенту "Белосорб-П”. З цією метою використано дві моделі корекції. У першій препарат призначали протягом семи днів із часу досягнення піку інтоксикації. Ефективність досліджуваного лікувального чинника оцінювали за станом лабораторних тварин після відміни тиреоїдину. Ця модель наближено відповідає умовам функціонального стану організму хворих на тиреотоксичний зоб у післяопераційному періоді.

У другій моделі ентеросорбент призначали від шостої до десятої доби моделювання тиреотоксичного отруєння. Щоб вилучити безпосередню сорбцію тиреоїдину в кишках, інтервал між внутрішньошлунковим введенням гормону й ентеросорбенту в день експерименту становив 12 год. Ця модель наближено відповідає функціональному станові хворих на тиреотоксичний зоб у передопераційному періоді.

Контрольним тваринам в обох моделях корекції замість ентеросорбента "Белосорб-П” у шлунок вводили еквівалентний об’єм фізіологічного розчину.

Для біохімічних і морфологічних досліджень тварин під тіопентало-натрієвим знечуленням (75 мг на 1 кг маси) декапітували, забирали кров для визначення вмісту молекул середньої маси (МСМ) (Андрейчин М.А. і співавт., 1998), а також шматочки стінки початкового відділу тонкої кишки, печінки і підшлункової залози, у яких вивчали морфологічні зміни методами світлової і електронної мікроскопії. В окремих шматочках початкового відділу тонкої кишки визначали мембранне і порожнинне травлення.

З метою отримання об’єктивних критеріїв розвитку і перебігу інтоксикації, спричиненої тиреоїдином, у кожній серії експериментів проводили зважування тварин, а також реєстрували електрокардіограму у ІІ стандартному відведенні з використанням контактних електродів на електрокардіографі ЭК2Т-02 при швидкості запису 100 ммс-1. За записами встановлювали частоту серцевих скорочень (ЧСС) за 60 с.

У клініці факультетської хірургії Тернопільської державної медичної академії ім. І.Я. Горбачевського за період від 1990 до 2001 року було обстежено і оперовано 961 хворого із патологією ЩЗ: жінок – 900, чоловіків – 61.

У 286 хворих був тиреотоксичний зоб. У 579 хворих встановлено евтиреоїдний зоб, із них вузловий евтиреоїдний у 410 хворих, полінодозний евтиреоїдний – у 113 і мішаний евтиреоїдний – у 56 пацієнтів. Тиреоїдит Гашімото спостерігали у 54 хворих, зоб Ріделя – у 8, органний туберкульоз ЩЗ – в 1 хворого. Рак ЩЗ діагностували у 29 хворих. Рецидивний зоб стверджено у 37 хворих.

Функціональний діагноз формували за показниками клінічної картини, рівня гормонів ЩЗ (Т3, Т4), ТТГ та холестерину крові. Топографоанатомічний діагноз визначали на підставі ультразвукової діагностики і рентгенологічного дослідження шиї, органів грудної клітки, а при показаннях – із контрастуванням стравоходу. В окремих випадках використовували комп’ютерну томографію органів шиї та середостіння.

Морфологічну верифікацію патології здійснювали передопераційно методом тонкоголкової аспіраційної біопсії, інтраопераційно методом цитологічного вивчення мазків відбитків і експресгістологічного дослідження. У післяопераційному періоді проводили планове морфологічне вивчення операційного матеріалу.

Серед усіх пацієнтів у даній роботі об’єктом вивчення стало 286 хворих з тиреотосикозом. Із них з ДТЗ було 194 (67,83 %) хворих, із мішаним токсичним зобом 66 (23,07і вузловим токсичним зобом 26 (9,09 %) пацієнтів. Тиреотоксикоз легкого ступеня важкості діагностовано у 35 хворих, середнього – у 130; важкого – у 121 хворого. Згідно з класифікацією Мілку, в 51 хворого (17,83 %) визначено нейрогуморальну, у 226 (79,02 %) вісцеропатичну й у 9 (3,14 %) кахектичну стадії захворювання.

Вік хворих на ДТЗ становив від 14 до 64 років. Чоловіків було 12 (6,18жінок – 182 (93,80 %). Зоб ІІІ ступеня виявлено у 91 хворого (46,90IV ступеня – у 101 (52,06 %) і V ступеня – у двох пацієнтів (1,03

Із мішаним токсичним зобом був 1 чоловік і 65 жінок. Вік хворих становив від 29 до 72 років. Зоб ІІІ ступеня зафіксовано у 38 (57,57 %) хворих, IV ступеня у 27 (40,90 %) і V ступеня в одного (1,50 %) пацієнта. з приводу вузлового токсичного зоба оперовано 26 хворих у віці від 23 до 67 років (чоловік 1, жінок 25). Зоб ІІІ ступеня встановлено у 20 (76,92 %) хворих, IV ступеня – у 6 (23,07 %).

Таким чином, із 286 хворих на тиреотоксичний зоб у 137 (44,40 %) діагностовано великий зоб IV і V ступенів. При ДТЗ хворі із ІV і V ступенями збільшення ЩЗ склали 53,09 %, при мішаному токсичному 42,42 % і при вузловому токсичному 23,07 %.

Тривалість захворювання на тиреотоксичний зоб була від декількох місяців до 25 років, проте у більшості пацієнтів (62,23 %) вона не перевищувала 5 років.

Усі хворі на тиреотоксичний зоб оперовані. Операційне лікування проводили після комплексного передопераційного приготування, яке призначали із огляду на важкість захворювання, наявність супровідної патології, вираженість ентерального синдрому, важкість синдрому ендогенної інтоксикації. Тривалість передопераційного приготування від 12 днів до 1 місяця, у середньому 14,5 днів. Основними критеріями ефективності приготування були: ліквідація клінічних ознак тиреотоксикозу, нормалізація артеріального тиску, частоти пульсу, збільшення маси тіла на три кілограми і більше, зменшення виявів ентеральних розладів, ендогенної інтоксикації. Тобто передопераційне приготування хворих на тиреотоксичний зоб носило комплексний характер зі залученням етіологічних і патогенетичних чинників, та з огляду на форму захворювання, вираженість ентеральних розладів і ендогенної інтоксикації.

Основним методом хірургічного лікування ДТЗ була модифікована нами субтотальна субфасціальна резекція ЩЗ (Деклараційний патент України на винахід № 57521 А "Спосіб резекції щитоподібної залози"). До об’єму резекції ЩЗ підходили диференційовано, залишаючи від 3 до 6 г тканини з кожного боку. Окрім традиційних критеріїв вибору об’єму резекції, основним вважаємо морфоструктуру органа, вираженість лімфоплазмоцитної інфільтрації та морфологічний варіант тиреотоксичного зоба за М.Е. Бронштейн (1991). У хворих на мішаний і вузловий токсичний зоб обсяг операційного втручання був зумовлений кількістю, величиною і локалізацією вузлів. За останні 10 років ми не спостерігали випадків тиреотоксичного кризу і важких тиреотоксичних реакцій.

Ранні післяопераційні ускладнення ми спостерігали у 25 (2,6 %) хворих. Не було летальних випадків.

У клінічних дослідженнях травну функцію тонкої кишки вивчали за результатами проб з навантаженням крохмалом, лактозою, глюкозою, за показниками функціональних резервів всмоктування.

Крім цього, в експериментальних і клінічних дослідженнях вивчали показники амілолітичної і ліполітичної активності слизової оболонки тонкої кишки. Визначали наступні фракції ферментів:

- фракцію С ферменти порожнинного травлення;

- фракції D1, D2, D3 ферменти, адсорбовані на поверхні ентероцитів: D1 легко десорбована, D2 середньо десорбована, D3 важко десорбована;

- фракцію G ферменти, яких синтезують ентероцити.

Визначали також сумарну активність ферментів фракцій D1, D2, D3: Сум(D), адсорбованих на поверхні ентероцитів, суму фракцій D і G: Сум(D; G), яка характеризує мембранний гідроліз (Масевиц Ц.Г., Уголев А.М., Забелинский Э К., 1969; Дановский Л.В., 1976; Линевский Ю.В., 1988).

Тканину початкового відділу тонкої кишки, печінки і підшлункової залози за стандартними методами піддавали світлооптичному і субмікроскопічному дослідженню. Для вивчення препаратів використовували мікроскопи МБІ-6, "ЛЮМАН-Р8" з фотометричною насадкою ФМЭЛ-1. Ультратонкі зрізи досліджуваного матеріалу, виготовлені ультрамікротомом УМПТ-7, забарвлювали 1 % водним розчином уранілацетату, контрастували цитратом свинцю згідно з методом Рейнольдс’а та вивчали в електронному мікроскопі ЕМВ-100ЛМ.

За морфометричними показниками оцінювали морфофункціональний стан гістологічних структур слизової оболонки (Weakly B., 1975).

Результати проведених досліджень у хворих із тиротоксичною ентеропатією ми оцінювали у порівнянні із результатами обстеження пацієнтів без клінічних ознак ентерального синдрому.

Імуноморфологічно вивчено 43 біоптати тонкої кишки. Вони були розділені на 3 групи. Перша група (контрольна) містила 9 біоптатів практично здорових людей, друга 16 біоптатів хворих на ДТЗ із традиційним передопераційним приготуванням, третя 18 біоптатів пацієнтів із ДТЗ, у комплексне передопераційне приготування яких включали ентеросорбент “Белосорб – П”. Для клітин, що містять Ig А, Ig М, Ig G мікротомні зрізи піддавали дії моноспецифічних антисироваток проти Ig А, Ig М, Ig G людини, кон’югованими ізотіоціанатом флюоресцеїна, застосовуючи прямий метод Кунса з відповідними контролями (Синельникова М.П. и соавт., 1988). При цьому використовувалися моноспецифічні антисироватки. Піддані дії описаним методом препарати досліджено в люмінісцентному мікроскопі "ЛЮМАН Р-8". Підсумовано кількість клітин, що давали специфічне світіння, на 1 мм2 слизової оболонки тонкої кишки.

Визначення секреції Ig А (Sig A) в слизовій оболонці досліджуваного органа проводилося методом радіальної імунодифузії в агарі за допомогою специфічної сироватки проти Sig A (Дударь Л.В., Бычкова Н.Г., 1994; Гнатюк М.С., 1997).

У 135 хворих на ДТЗ віком від 31 до 50 років проведено поглиблене гістологічне дослідження видаленої під час операції тканини ЩЗ. Гістологічні зрізи готували із декількох ділянок макропрепарату, фарбували гематоксилін-еозином, за Ван-Гізон’ом і Малорі. Для контролю використали ЩЗ 15 здорових осіб віком від 19 до 50 років, які загинули внаслідок нещасних випадків. При морфометричному вивченні тканини ЩЗ визначали діаметр фолікулів, об’єм ядер тироцитів, висоту тироцитів, ядерно-цитоплазматичні і стромально-паренхімні співвідношення, показник Брауна.

Отриманий цифровий матеріал вичисляли методом варіаційної статистики з використанням критерію Стьюдента. Обчисляли середні арифметичні, середні квадратичні відхилення і похибки середніх арифметичних. Відмінності вважали статистично достовірними для рівня значущості (при оцінюванні нульової гіпотези) не більше 5 % (P<0,05).

РЕЗУЛЬТАТИ ДОСЛІДЖЕНЬ ТА ЇХ ОБГОВОРЕННЯ

Тиреотоксичний ентеральний синдром і його корекція в умовах експерименту. Результати дослідження показали, що надлишок тиреоїдних гормонів у експериментальних тварин нищівно впливає на морфофункціональний стан слизової оболонки тонкої кишки і спричиняє її структурну перебудову. Одночасно в ній розвиваються дистофічні та запальні процеси, які створюють складну морфологічну картину ентеропатії. Морфометрично встановлено сплощення епітелію та потовщення слизової оболонки тонкої кишки внаслідок її набряку та міжепітелійної лімфоцитної інфільтрації. Дистрофію ентероцитів супроводжує пошкодження глікокаліксу.

За умов інтоксикації тиреоїдином розвиваються зміни у паренхімних органах шлунково-кишкового тракту. Отож, у печінці ми спостерігали розширення внутрішньочасточкових синусоїдів та просторів Діссе, збільшення дистрофічно змінених із зернистою цитоплазмою гепатоцитів, наявність гістіолімфоцитних інфільтратів вздовж портальних трактів, дискомплектація балок. Морфологічні зміни також свідчили про набряк печінкової строми.

У підшлунковій залозі переважали ознаки порушення гемодинаміки: повнокрів’я, збільшення ендокриноцитів, фібриноїдне просякання і лімфоплазмоцитна інфільтрація строми, набряк.

Електронномікроскопічні дослідження слизової оболонки тонкої кишки підтвердили наявність дистрофічних змін ентероцитів та дозволили виявити альтеративні зміни структури мікроворсинок: зменшення висоти, фрагментацію та руйнування. Відзначалося оголення плазмолеми апікальної частини епітеліоцитів.

Інтоксикація тиреоїдином спричиняла значні зміни активності ферментів травлення вуглеводів і жирів. У порівнянні з нормою, ці зміни були статистично істотні (Р<0,001), проте найбільш показовим і суттєвим, на нашу думку, було зниження активності гомогенатної фракції ферментів, тобто тих ферментів, яких синтезують ентероцити.

Важливим також було встановлення наявності ендотоксикозу за умов гіпертиреоїдинемії. Вміст молекул середньої маси істотно збільшувався (в середньому на 31,5 %) порівняно із контрольною групою тварин (рис. 1).

Застосування сорбенту "Белосорб-П" в умовах інтоксикації тиреоїдином експериментальних тварин та у відновний період позитивно впливало на характер морфологічних змін і травну функцію тонкої кишки та вияви ендогенної інтоксикації.

Ентеросорбція запобігала глибоким дистрофічним змінам у структурах слизової оболонки тонкої кишки, зменшувала набряк слизової оболонки та густину лімфоцитної та плазмоцитної інфільтрації строми ворсинок, кількість міжепітелійних лімфоцитів, сприяла покращанню регенераційних процесів у відновний період.

Рис. 1. Вміст МСМ в умовах тиреоїдної інтоксикації (*** P<0,001)

Застосування ентеросорбенту забезпечувало збереження відносної сталості структури печінкової частки, зменшувало вияви лімфоцитної інфільтрації і набряку періпортальних трактів. Під впливом дії ентеросорбенту зменшувалися морфологічні деструктивні ознаки та інтенсивність їх виявів: порушень мікроциркуляції, лімфоплазмоцитної інфільтрації, деструкції паренхіматозних клітин у підшлунковій залозі.

Рівень ендогенної інтоксикації у тварин зменшувався зі застосуванням сорбента.

Одержаний результат підтвердли й внаслідок ультраструктурних досліджень. Встановлено, що застосування ентеросорбентів в умовах інтоксикації тироксином істотно зменшувало глибокі деструктивні зміни стовпчастих епітеліоцитів, глікокаліксу, запобігало гемодинамічним розладам.

Протекторна дія сорбентів на тлі експериментального тиреотоксикозу позитивно відобразилася й на травній функції тонкої кишки (рис. 2).

Застосування ентеросорбції протягом семи днів відновного періоду (після відміни тиреоїдину) сприяли істотному і вірогідному (Р<0,05) збільшенню активності амілолітичних та ліполітичних ферментів. В умовах одночасного введення сорбенту і тиреоїдину порушення активності амілолітичних та ліполітичних ферментів у порівнянні зі змінами у тварин, яким сорбенти не застосовували, були значно меншими.

Підсумовуючи результати, отримані в ході експериментального дослідження, слід відзначити, що інтоксикація тиреоїдином спричиняє структурні зміни слизової оболонки тонкої кишки, зниження активності ферментів порожнинного та мембранного травлення. Підґрунтям для зниження порожнинного травлення, на нашу думку, є розвиток структурних змін підшлункової залози, яких супроводжує зниження її функції, а отже і зменшення кількості ферментів, які забезпечують порожнинне травлення.

Рис. 2. Вплив ентеросорбції на показники амілазної активності слизової оболонки початкового відділу тонкої кишки після моделювання експериментального тиреотоксикозу (* істотність відмінностей порівняно з групою з тиреотоксикозом: * P<0,05, ** P<0,01, *** P<0,001; # істотність відмінностей порівняно з групою тварин із не корегованим тиреотоксикозом: # P<0,05, ## P<0,01, ### P<0,001)

Мембранне травлення, згідно із концепцією А.М. Уголєва (1985), забезпечують переважно ентероцитарні ферменти, тобто ферменти, яких синтезують ентероцити слизової оболонки тонкої кишки. Паралельно із виявленими деструктивними змінами в ентероцитах зменшується і кількість ентероцитних ферментів (G фракція).

Результати проведених експериментальних досліджень свідчать про те, що під впливом гіпертироксинемії порушуються всі ланки травної функції тонкої кишки, проте більше виражені зміни наступають у ланці мембранного травлення.

Таким чином, в умовах експерименту ми встановили чітке морфофункціональне підґрунтя тиреотоксичних ентеральних розладів і довели можливість їх корекції з допомогою ентеросорбції.

Клінічна симптоматика тиреотоксичного ентерального синдрому і стан травної функції тонкої кишки хворих на ДТЗ. Віковий склад, розподіл за статтю, важкістю тиреотоксикозу і клінічними формами зоба обстежених наших хворих у загальному відповідав наведеним у літературі (Черенько М.П., 1984; Комисаренко И.В., 1996; Боровий Є.М., 1998; Павловський М.П. і співавт., 1999). Проте було встановлено ряд суттєвих відмінностей. Вказані автори не приділяли уваги наявності ентеральних розладів.

У 162 (56,64 %) хворих, поряд із типовими клінічними виявами тиреотоксикозу, була наявна симптоматика ентеральних розладів (табл. 1).

Таблиця 1

Розподіл хворих за важкістю тиреотоксикозу і клінічною формою зоба

Важкість тиреотоксикозу | Клінічна форма зоба | Всього | %

Дифузний токсичний зоб | Мішаний токсичний зоб | Вузловий токсичний зоб

Легка | 2 (1) | 16 (10) | 17 (3) | 35 (14) | 12,23

Середня | 84 (46) | 38 (18) | 8 (3) | 130 (67) | 45,45

Важка | 108 (74) | 12 (7) | 1 | 121 (81) | 42,30

Всього хворих | 194 | 66 | 26 | 286 (162) | 100

З ентеральним синдромом | 121

(62,37 %) | 35

(53,03 %) | 6

(23,07 %) | 162 | 56,64

Без ентерального синдрому | 73

(37,63 %) | 31

(46,97 %) | 20

(76,93 %) | 124 | 43,36

Примітка: в дужках кількість хворих із ентеральним синдромом.

Тиреотоксичну ентеропатію діагностували у 14 із 35 хворих на тиреотоксикоз легкого ступеня (40,0 %); у 67 із 130 хворих на тиреотоксикоз середньої важкості (51,54 %) й у 81 із 121 випадку важкого тиреотоксикозу (66,94Серед хворих на ДТЗ ентеральні розлади розвинулися у 121 (62,37пацієнта; у випадках мішаного токсичного зоба ентеропатію діагностовано у 35 (53,03Із 26 хворих на вузловий токсичний зоб 6 (23,07 %) мали ентеральні розлади. Отже тиреотоксична ентеропатія найчастіше ускладнює клінічний перебіг ДТЗ, рідше мішаного і ще рідше вузлового токсичного зоба.

Клінічними ознаками тиреотоксичної ентеропатії були розлади стільця у вигляді проносів, схуднення, харчові інтолерантності, здуття живота, бурчання у животі, зниження апетиту, болю в животі різного характеру, блювання, абдомінальних кризів. Частота окремих симптомів різна, постійними ознаками є схуднення та харчова інтолерантність. Часто трапляються бурчання в животі, здуття живота та проноси (80-95; больовий абдомінальний синдром, знижений апетит, нудота (60-75з меншою частотою виникають блювання (11,7 %) і абдомінальні кризи (2,5

При рентгенологічному обстеженні 35 хворих з метою оцінки моторики шлунково-кишкового тракту було встановлено, що евакуація контрастної маси із шлунка і пасаж її тонкою кишкою прискорені, особливо це стосується нейрогуморальної стадії захворювання.

Суттєвим є те, що зі збільшенням важкості тиреотоксикозу і тривалості захворювання зростає частота ознак ентеральних розладів. Частіше ентеральні розлади з типовою клінічною картиною виникають при ДТЗ, з меншою частотою при мішаному зобі, а у випадках вузлового токсичного зоба ентеральні розлади рідкісні та виражені незначно.

У 38 (23хворих на тиреотоксичний зоб симптоми ентеральних розладів стали причиною діагностичних помилок. Найчастіше хворим ставили такі помилкові діагнози: ентероколіт, виразкова хвороба шлунка і дванадцятипалої кишки, хронічний холецистопанкреатит, хронічний панкреатит.

Ми також встановили, що у хворих з ентеральними розладами подовжується термін передопераційного приготування і досягнення евтиреоїдного стану настає при більших дозах антитиреоїдних препаратів.

Відтак ентеральні розлади, незважаючи на адекватну медикаментну та хірургічну корекцію тиреотоксикозу і досягнення евтиреоїдного стану, довго турбують хворих, особливо у випадках важкого тиреотоксикозу. Хворих продовжує турбувати біль і бурчання в животі, харчова інтолерантність, нестійкий стілець.

Таким чином, наведені ознаки в клінічному перебігу тиреотоксичного зоба дозволили виділити окремий тиреотоксичний ентеральний синдром, який переважно притаманний хворим на ДТЗ.

Вивчення травної функції тонкої кишки, зокрема засвоєння вуглеводів, показало, що у випадках тиреотоксичного зоба без ентеральних розладів, засвоєння дицукрів і крохмалу було зниженим і прогресувало зі збільшенням важкості тиреотоксикозу. У пацієнтів з ентеральним синдромом також стверджено зниження засвоєння вуглеводів, які були виражені в значно більшій мірі. Статистично істотні відмінності стосувалися показників всмоктування і гідролізу дисахарів, крохмалу і функціональних резервів всмоктування.

Функціональні резерви всмоктування у хворих на ДТЗ з ентеральним синдромом виснажувалися, а у частини пацієнтів (переважно із важким тиреотоксикозом), зафіксовано зворотний ефект – пригнічення засвоєння субстрату після стимуляції. Отож, резерви всмоктування глюкози у хворих з тиреотоксикозом середнього і важкого ступеня при всіх термінах спостереження були статистично істотно нижчими, ніж у контрольній групі (P<0,001) (рис. 3).

Рис. 3. Функціональні резерви всмоктування глюкози (за глюкозним тестом) хворих на ДТЗ з різним ступенем важкості тиреотоксикозу і ентеральним синдромом (*** P<0,001 порівняно із групою здорових)

Слід акцентувати, що на 60-й хвилині тесту у хворих зі середнім ступенем тиреотоксикозу і на 30-й і 60-й хвилинах тесту у хворих з важким тиреотоксикозом настало пригнічення функціональних резервів всмоктування глюкози після білкової стимуляції.

Характеристика амілолітичної і ліполітичної активності слизової оболонки тонкої кишки у хворих на тиреотоксичний зоб з ентеральним синдромом. Важливим показником травної функції тонкої кишки є активність ферментів порожнинного, мембранного травлення та всмоктування вуглеводів і жирів. Ми встановили, що у випадках легкого тиреотоксикозу активність фракцій амілолітичних та ліполітичних ферментів була вищою, ніж у здорових осіб.

Із наростанням важкості тиреотоксикозу активність ферментів знижується тим більше, чим важчі його клінічні вияви. Переважає зниження активності ферментів мембранного травлення, зокрема гомогенатної фракції, і в меншій мірі порожнинного травлення. У пацієнтів з тиреотоксичним ентеральним синдромом активність ферментів порожнинного та мембранного травлення знижувалася пропорційно до збільшення важкості тиреотоксикозу. Їх абсолютні значення були істотно нижчими, ніж у хворих без ентерального синдрому (табл. 2).

Таблиця 2

Амілолітична активність слизової оболонки тонкої кишки (мкгмг-1хв-1)

у хворих на тиреотоксикоз із наявним і відсутнім ентеральним синдромом при госпіталізації (Mm)

Показник | Хворі на тиреотоксикоз | Р

без ентерального синдрому

(n=59) | із ентеральним синдромом

(n=71)

C | 13,43±0,24 | 10,430,19 | <0,001

D1 | 9,18±0,14 | 6,120,10 | <0,001

D2 | 6,36±0,14 | 4,310,08 | <0,001

D3 | 4,31±0,08 | 2,910,05 | <0,001

G | 10,18±0,18 | 7,420,13 | <0,001

Сум(D) | 19,84±0,18 | 13,340,18 | <0,001

Сум(D; G) | 30,02±0,55 | 20,760,18 | <0,001

Сум(D; G; C) | 43,45±0,78 | 31,190,48 | <0,001

Сум(D)/C | 1,49±0,02 | 1,290,01 | <0,001

Сум(D; G)/C | 2,25±0,02 | 2,000,01 | <0,001

Особливістю зниження травної функції тонкої кишки у хворих з ентеральними розладами є те, що у випадках легкого тиреотоксикозу на відміну від пацієнтів без ентеральних розладів, активність ферментів істотно нижча. Зміни активності амілолітичних та ліполітичних ферментів свідчать про те, що гормони ЩЗ мають суттєвий вплив на травну функцію тонкої кишки. Отож, у випадках без ентерального синдрому, помірне підвищення вмісту тиреоїдних гормонів (легкий тиреотоксикоз) стимулює травлення і спричиняє підвищення рівня травних ферментів. У випадках середнього і важкого тиреотоксикозу настає пригнічення травної функції тонкої кишки.

У пацієнтів з ентеральними розладами, вже навіть при легкому тиреотоксикозі, функція травлення тонкої кишки пригнічена, а у випадках середньої важкості і важкого тиреотоксикозу її здатність засвоювати вуглеводи і жири істотно нижча, ніж у пацієнтів без ентеральних розладів. Очевидно, у розвитку ентеральних розладів провідне значення має тироксинемія, проте не можна вилучити й інші патогенетичні чинники, які у пацієнтів з легким тиреотоксикозом і ентеральними розладами, на відміну від хворих без ентеропатії спричиняють пригнічення процесів засвоєння вуглеводів та жирів.

Таким чином, у хворих на тиреотоксичний зоб встановлено пригнічення усіх ланок травлення. Із наростанням важкості тиреотоксикозу погіршується функція травлення тонкої кишки.

Обґрунтування комплексної медикаментної корекції ентерального синдрому у передопераційному приготуванні хворих на токсичний зоб. Розпрацьована та апробована у клініці схема медикаментної корекції тиреотоксичної ентеропатії на етапах хірургічного лікування хворих на тиреотоксичний зоб.

При виборі засобів медикаментного впливу на ентеральні розлади у хворих на тиреотоксичний зоб ми виходили із наступних передумов (Валенкевич Л.Н., 1987, 1988; Парфенов А.И., 1988; Фролькис А.В., 1989):

- порушення травлення вуглеводів і жирів мають вторинний характер, виникають як наслідок гіпертиреоїдизму, тому насамперед з метою їх корекції слід лікувати тиреотоксикоз;

- значні зміни засвоєння вуглеводів і жирів при тиреотоксичній ентеропатії є часткою загальних порушень травної функції тонкої кишки при тиреотоксичному ентеральному синдромі;

- обсяг та характер корекційної терапії повинен бути індивідуальним, зважаючи на глибину порушень дигестивної функції шлунково-кишкового тракту, важкість тиреотоксикозу, тривалість захворювання, тривання антитиреоїдної терапії, супутню патологію;

- корекційну терапію слід починати із нормалізації моторики шлунково-кишкового тракту з наступною регуляцією процесів кишкового травлення.

На цей час встановлена можливість модифікації процесів травлення пов’язана із мобілізацією на поверхні ентеросорбентів ферментів амілази, ліпази, трипсину. При цьому не зменшується їх ензимна активність. Таким чином, появляються додаткові центри травлення у тонкій кишці, що значно підвищує його ефективність і підтримує харчотравні функції у випадках їх недостатності. Крім цього, ентеросорбція сприяє ліквідації антигенного впливу на слизову оболонку тонкої кишки, що позитивно діє на місцеві імунні реакції (Андрейчин М.А., Гнатюк М.С., 1992; Пасечко Н.В., 1997).

Із метою ентеросорбційної терапії ми застосовували "Белосорб-П" ентеросорбент четвертого покоління, найефективніший на цей час. Белосорб-П це чорні болюси (таблетки) вагою 0,45 г, які складаються із вуглецевих волокон АУТ-М діаметром 8 мкм, довжиною 20-150 мкм. Добова доза Белосорбу-П становила від 6 до 9 болюсів (3-6 грам), згідно із рекомендаціями авторів. Сорбент призначали в рівних дозах 3 рази на день за 1,2-2 години перед або після перорального стосування інших лікарських препаратів у комбінації з ензимами. Тривалість ентеросорбційної терапії становила від 14 до 21 дня відповідно до важкості тиреотоксикозу і тривалості передопераційного приготування.

Тривалість передопераційного приготування хворих на