МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

ЛУГАНСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

ДІДЕНКО ТЕТЯНА ВІКТОРІВНА

УДК 616.342-002.44-02:616.33-08.6:576.851.48]-091.8-07-085

ОСОБЛИВОСТІ ПЕРЕБІГУ ТА ЛІКУВАННЯ

ВИРАЗКОВОЇ ХВОРОБИ ДВАНАДЦЯТИПАЛОЇ КИШКИ У ХВОРИХ З ТОКСИГЕННИМИ ТА БАНАЛЬНИМИ ШТАМАМИ HELICOBACTER PІLORI.

14.01.02 – внутрішні хвороби

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Луганськ –2003

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Дніпропетровській державній медичній академії

Міністерства охорони здоров’я України.

Науковий керівник:

доктор медичних наук, професор Гриценко Іван Іванович,

Дніпропетровська державна медична академія МОЗ України,

завідувач кафедри гастроентерології та терапії ФПО.

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Харченко Наталя Вячеславівна,

КМАПО ім П.Л.Шупика МОЗ України,

завідувач кафедри гастроентерології та дієтології.

доктор медичних наук, професор Губергріц Наталя Борисівна,

Донецький державний медичний університет МОЗ України, професор кафедри

внутрішніх хвороб №1

Провідна установа:

Інститут терапії АМН України, відділ гастроентерології (м. Харків)

Захист дисертації відбудеться “ 30 ”_травня 2003 року о_12 годині

на засіданні спеціалізованої вченої ради К.29.600.01 при Луганському

державному медичному університеті МОЗ України

(91045, м. Луганськ, кв.50-річчя Оборони Луганська,1).

З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Луганського

державного медичного університету (91045,м. Луганськ, кв.50-річчя

Оборони Луганська, 1).

Автореферат розісланий “ 29 ” квітня 2 003 року.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради,

доктор медичних наук, професор Коломієць В.І.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Проблема виразкової хвороби (ВХ) й досі є однією з найактуальніших у сучасній медицині. Дуоденальна виразка (ДВ) залишається найбільш поширеним захворюванням органів травлення, котра уражає, перед усім, людей працездатного віку, погіршує якість життя, рецидивує впродовж тривалого часу, нерідко призводить до ускладнень та літальних наслідків (Харченко Н.В., 1996; Бабак О.Я., 1998). Таким чином, вона є не тільки медичною, а й соціальною проблемою (Свинцицкий А.С. та спів., 2000).

Статистичні дані засвідчують, що в багатьох індустріально розвинутих країнах світу, а зокрема в Україні захворюваність на ВХ зросла. з 1990р до 40% ( Голубчиков В.М., 2000). Частота щорічних рецидивів ВХ, з приводу яких кожний другий пацієнт в Україні лікується стаціонарно, коливається від 30 до 82%. Частота ускладнень ВХ, що призводять до стійкої та тривалої непрацездатності, коливається від 25 до 42% (З.І.Галенко, 1990; І.І.Дегтярьова, 1997; І.І.Гриценко, 1998).

Останнім часом відмічається поширення „вікових меж” виразкової хвороби (Григорьев П.Я., Яковенко Э.П., 1996; Мазурін А.В. та спів., 1996; Пархоменко Л.К. та спів.), зріст захворюваності на ВХ у всіх вікових групах, яка у динамиці з 1990 року по 2000 рік на Україні збільшилася в 1,4 раза, а також, підвищення числа її часторецидивуючих та ускладнених форм. Однією з найбільш суттєвих причин такого зросту вважається хелікобактерна інфекція, перш за все, токсигенні ії штами (Hong S.J. et.al, 1998).

Але в Україні не існує фундаментальних робіт, щодо особливостей заселення, поширення, відповіді макроорганізму на персистенцію різних штамів хелікобактерій, а також, лікування таких хворих. Сьогодні часто використовуються стандартні підходи до діагностики та лікування ВХ, що обумовлює високу кількість рецидивів на рік.

Більшість сучасних антихелікобактерних схем характеризуються великими разовими та курсовими дозами, значною кількістю побічних ефектів (W.P. Boer et. Al., 1996, D.Y.Grachem et.al., 1996), недиференці-йованим підходом до лікування. З іншого боку, наявність різних штамів Helicobacter pylori (НР) обумовлює можливість їх різного впливу на орга-нізм та, звісно, і різні підходи до лікування. Це потребує додаткового вив-чення особливостей перебігу захворювання, проблеми ефективної діагнос-тики та спонукає до пошуку найбільш ефективних, раціональних, безпеч-них та короткотермінових схем лікування.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота є фрагментом планової науково-дослідної роботи кафедри гастроентерології та терапії факультету післядипломної освіти Дніпропетровської державної медичної академії (номер державної реєстрації № 0103U001202 від 2003р).

Мета дослідження. Метою роботи стало підвищення ефективності лікування хворих на виразкову хворобу дванадцятипалої кишки (ВХ ДПК) у фазі загострення, асоційовану з різними штамами НР шляхом вивчення патогенетичних особливостей ії перебігу та за допомогою розробки диференційованих підходів до її лікування.

Задачі дослідження:

1. Визначити частоту та роль інвазії штамів НР, які продукують цитотоксичний антиген (CagA) та (або) вакуолізуючий антиген (VacA) в слизовій оболонці (СО) шлунка при дуоденальній виразці серед досліджених хворих, вияснити цінність полімеразно-ланцюгової реакції (ПЛР) для ідентифікації НР та у порівнянні з швидким уреазним тестом (ШУТ) та цитоскопією мазків-матричок (ЦММ).

2. Дослідити зв'язок між генетичним типом штама НР, ступенем обсіменіння СО гастродуоденальної зони (ГДЗ), ареалом розселення хелікобактерій та швидкістю позитивної реакції уреазного теста.

3. Встановити клінко-ендоскопічні та морфологічні особливості перебігу ВХ ДПК у хворих із різними штамами НР.

4. Вивчити особливості кислотоутворюючої функції шлунка у хворих на ВХ ДПК, асоційовану з різними штамами НР.

5. Вивчити клінічну та ерадикаційну ефективність противиразкового лікування хворих при персистенції різних штамів НР. На цій основі розробити критерії диференційованого підходу до їх лікування.

Об’єкт дослідження – перебіг ВХ ДПК у фазі загострення, у хворих з токсигенними та банальними штамами Helicobacter pylori.

Предмет дослідження - клініко-ендоскопічні, морфологічні та функціональні особливості перебігу та лікування ВХ ДПК, асоційованої з різними штамами Helicobacter pylori.

Методи дослідження - клінічний (розпитування, фізичне обстеження), ендоскопічний (ФЕГДС), діагностика НР-інфекції (ПЛР, швидкий уреазний тест, цитоскопія мазків-матричок), морфологічний (гастродуоденобіопсія), внутрішньошлункова рН-метрія, статистичний. Статистичну обробку даних виконували за допомогою електронних таблиць Microsoft Excel з використанням методів варіаційної статистики та кореляційного аналiзу (Лакін Г.Ф., 1980).

Наукова новизна отриманих результатів. Вперше в Україні доведена доцільність та перевага застосування молекулярно-біологічного методу ПЛР з метою первинної діагностики хелікобактеріозу у порівнянні із швидким уреазним тестом та цитоскопією мазків-матричок, показана висока його чутливість для виявлення як банального, так і токсигенного штамів НР.

Вперше за допомогою сучасного метода ПЛР визначена генетична структура хелікобактеріозу серед досліджених хворих на ВХ ДПК.

Вперше простежено взаємозв’язок між генетичним типом хелікобактерій , часом позитивної реакції швидкого уреазного тесту, ступенем заселення та ареалом розселення НР у СО ГДЗ у даного контингенту хворих.

Вперше виявлена гетерогенність штамів НР за впливом на кислотоутворюючу функцію шлунка, зокрема, встановлено, що штами із наявністю СagA пов’язані з максимальним підвищенням кислотоутворення у шлунку.

Встановлено, що найбільш раціональною для лікування хворих із персистенцією токсигенних штамів НР є антихелікобактерна терапія із використанням препаратів колоїдного вісмуту та блоківників водневої помпи.

Практичне значення отриманих результатів. Показана перевага високочутливого методу діагностики хелікобактеріозу-ПЛР, який дає можливість виявляти банальні та токсигенні штами НР, що дозволяє диференційовано підходити до терапії ВХ, асоційованої із хелікобактеріозом. Це надає можливість підвищити ефективність лікування, зменшити лікарське навантаження для певного контингенту хворих, покращити якість життя пацієнтів та запобігти ускладнень.

Результати дослідження впроваджені в роботу міської клінічної лікарні № 11 (м. Дніпропетровськ), 2 міської лікарні (м. Харків), міської клінічної лікарні № 9 (м. Запоріжжя), 2 міської клінічної лікарні (м. Тернопіль), у навчальний процес кафедри гастроентерології та терапії факультету післядипломної освіти Дніпропетровської державної медичної академії, кафедри гастроентерології Харківської медичної академії післядипломної освіти, кафедри сімейної медицини ФПО Тернопільської державної медичної академії ім. І.Я. Горбачевського, кафедри гастроентерології Запорізького державного інститута удосконалення лікарів.

Особистий внесок здобувача. Дисертантом особисто проана-лізована тематична наукова література, проведений інформаційно-патентний пошук, самостійно проведені більшість використаних досліджень у тематичних хворих та їх лікування , впровадження сучасних методів дослідження та лікування, особисто досліджений стан кислотоутворюючої функції шлунка, проведений уреазний тест. Самостійно проведено аналіз одержаних результатів, їх первинна та статистична обробка.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації доповідалися на науково-практичній конференції “Вирішені та невирішені питання гастроентерології” (м. Харків, 1999 рік), на науково-практичній конференції, присвя-ченій 20-річчу кафедри гастроентерології та терапії факультету післядипломної освіти ДДМА (м. Дніпропетровськ, 1999 рік), на

3-й Республіканській науково-практичній конференції “Нове у клінічній фармакології та фармакотерапії захворювань внутрішніх органів” (м. Харків, 2000 рік). Апробація дисертаційної роботи відбулася на спільному засіданні кафедр гастроентерології та терапії ФПО, факультетської терапії та ендокринології, терапії інтернів та сімейної медицини Дніпропетровської державної медичної академії.

Публікації. За результатами досліджень опубліковано 8 наукових праць, при цьому 6 робіт опубліковані у спеціальних виданнях, визнаних ВАК України, 5 з них - виконані здобувачем самостійно.

Структура та обсяг дисертації. Дисертація викладена українською мовою на 144 сторінках тексту, складається із вступу, 6 розділів (у тому числі огляду літератури, матеріалів і методів, 4 розділів власних досліджень), узагальнення одержаних результатів, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел літератури, який містить 228 найменувань (104 кирилицею і 124 латиницею). Робота ілюстрована 15 таблицями, 21 рисунком.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали і методи дослідження. У процесі виконання роботи обстежено 114 хворих на ВХ ДПК у фазі загострення у віці від 17 до 73 років. Серед них 20% жінок та 80% чоловіків. Співвідношення чоловіки\жінки склало 4\1. Більшість хворих мала активний працездатний вік від 20 до 50 років. Больовий синдром спостерігався у 100% обстежених хворих, диспептичний у 113 (99,1%). У більшості хворих спостерігався неускладнений перебіг захворювання.

Діагноз ВХ ДПК встановлювався шляхом комплексного клінічного, ендоскопічного, морфологічного обстеження та дослідження кислотоутворюючої функції шлунка. Після клінічного обстеження проводилася ФЕГДС з забором біопсійного матеріалу із використанням рекомендацій Сіднейського конгресу гастроентерологів; біопсію брали з передньої стінки антрального відділу шлунка, середньої частини тіла шлунка, цибулини ДПК з подальшим морфологічним дослідженням біоптатів. Під час ендоскопічного обстеження вивчали характер візуальних пошкоджень СО гастродуоденальної ділянки шлунково-кишкового тракту.

Всім хворим проведена діагностика хелікобактеріоза методом ПЛР за допомогою тест-систем науково-виробничої фірми “NE RMEDIC PLUS, швидкого уреазного теста (De-nol тест, CLO-тест) та цитоскопії мазків-матричок. Крім того, для визначення структури хелікобактеріоза серед (НР+) хворих на ВХ ДПК та впливу окремих детермінант патогенності бактерії (CagA та VacA) на перебіг захворювання визначали генетичний тип персистуючих НР методом ПЛР.

Дослідження шлункової секреції проведено методом внутрішньошлункової рН-метрії ( апаратом АГ-ІД 01) з використанням комп’ютерної системи діагностики, яка включає комплекс техніки для вимірювання, накопичення і відображення результатів за методикою, розробленою В.М. Чернобровим з співавт., (1996).

22 НР-негативних пацієнта (за даними ПЛР, як самого високочутливого метода), увійшли у контрольну групу, а 92 НР позитивних хворих були розподілені на 2 клінічні групи за ознакою вмісту CagA, які у свою чергу мали по 2 підгрупи. 1 групу склали 56 хворих із токсигенними (CagA+) штамами НР, 2-36 хворих із нетоксигенними (CagA-) штамами НР.

Таблиця 1.

Розподіл досліджуваних хворих за групами |

І група (tox+)

n=56 | ІІ група (tox-)

n= 36 | Контрольна

група

без НР

n | CagA+

VacA+ | CagA+

VacA- | CagA-VacA+ | CagA-

VacA-

36 | 20 | 29 | 7 | 22

Для вивчення терапевтичного та сануючого ефекту ерадикаційної терапії хворі розподілені на 2 лікувальні групи. Хворі І лікувальної групи отримували амоксіцилін 1000 мг або кларитроміцин 500мг, метронідазол 500 мг або тінідазол 500 мг 2 раза на добу та препарат вісмуту (де-нол, гастронорм) 4 раза на добу, тривалістю 7 днів. Одночасно хворі отримували протикислотні засоби - ланзопразол у дозі 30 мг 1 раз на добу або омепразол у дозі 20 мг 2 рази на добу курсом 10 днів. Частина пацієнтів отримувала блоківники Н2-рецепторів гістаміну (Н2Б) - фамотідін або ранітідін .

Пацієнтам 2 лікувальної групи проводили аналогічну антихелікобактерну терапію (АХТ), але без препарата вісмуту. Хворі контрольної групи (без НР) отримували традиційну противиразкову терапію традиційна ПВТ), яка, в основному, складалася з протикислотних засобів (Н2Б або БВП) та антацидів.

Статистичні розрахунки проводилися за пакетом програм Statistica 5.0 for Windows. Зміни ознак розцінювалися як достовірні відповідно критерію Ст’юдента при p<0,05. Вивчення структури взаємодії між досліджуваними ознаками проводилося методами кореляційного і факторного аналізів вищевказаного пакета.

РЕЗУЛЬТАТИ ВЛАСНИХ ДОСЛІДЖЕНЬ ТА ЇХ ОБГОВОРЕННЯ

Розповсюдженість різних штамів НР у хворих на ВХ ДПК та порівняльна характеристика використаних методів діагностики хелікобактеріозу. За даними ПЛР хелікобактерії визначені у 92 (80,7%) хворих, що підтверджує думку про його високу чутливість , уреазним

тестом НР виявлені у 85 (74,5%), цитоскопією мазків-матричок - у 67 (58,8%) обстежених хворих.

Визначена структура хелікобактеріоза серед досліджених хворих на ВХ ДПК методом ПЛР.

Рисунок 1. Структура хелікобактеріоза серед дослідженого контингенту хворих.

Уреазний тест дає позитивний результат у 100% хворих з (CagA+) штамами НР, що достовірно частіше (р0,05), ніж серед пацієнтів з (СagA-) штамами (81%). Частота виявлення НР ШУТ менша, ніж ПЛР саме за рахунок нетоксигенних штамів бактерії. Для більш детального аналізу відмінностей у біохімічній активності штамів НР зафіксовано час позитивної реакції ШУТ через 15, 30 хвилин, 1 та 24 години (рис.2).

При наявності обох детермінант патогенності НР (CagA+ та VacA+) ШУТ у 100% випадків дає позитивний результат вже через 15 хвилин. При персистенції (CagA+) штамів через 15 хвилин позитивний результат ШУТ отримано також майже у всіх ( 90% ) хворих, лише 2 тести прореагували через 30 хвилин. Штами без CagA на протязі 15 хвилин дають

тільки 6,9% позитивних відповідей, через 30 хвилин отримано 31% позитивних відповідей, решта дає позитивний результат через 1 годину та пізніше. Усі випадки негативних ШУТ були саме серед (CagA-) штамів НР. Т.ч. мається позитивний вплив СagA на біохімічну активність штамів бактерії.

Рисунок 2. Час позитивної реакції ШУТ у хворих з різними штамами НР.

За даними цитоскопії мазків-матричок хелікоподібна мікрофлора виявлена в антральному відділі шлунка у 72,8 % пацієнтів, у тілі шлунка (ТШ) 39,1% та у ЦДПК – 18,8% пацієнтів.

Простежив частоту розселення НР в ТШ та ЦДПК ми отримали наступні дані.

Таблиця 2.

Частота розширення ареалу розселення різних штамів НР.

Частота розселення НР | Антральний відділ | Тіло шлунка | ЦДПК

Tox+ n=56 | 44(78,6%) | 28(50%) | 12/44(27%)

Tox- n=36 | 23(63,9%) | 8(22,2%) | 2/20(10%)

Р | 0,05 | 0,05 | 0,05

Примітка: Р-достовірність відмінностей між показниками хворих із (CagA+) та (CagA-) штамами НР.

(CagA+) штами достовірно (р0,05) частіше виявляються у ТШ та мають тенденцію частіше виявлятися у ЦДПК, ніж (СagA-) штами, що може бути непрямим показником їх патогенності.

Високий ступінь заселення СО антрального відділу шлунка визначено у 70% хворих, середній -у 21%, низький –у 9%.

(CagA+VacA+) штами спричиняють тільки високий (у 91% хворих) та помірний (у 9% пацієнтів) ступені заселення СО антрального відділу шлунка. (CagA-VacA-) штами, навпаки, тільки низький (у 75% випадків) та помірний (у 25% випадків) (рис.3).

Рисунок 3. Розподіл ступенів заселення СО антрального відділу шлунка серед хворих із різними штамами НР.

У нашому дослідженні встановлена закономірність, яка характеризується більш високим ступенем заселення СО при співпадінні обох детермінант патогенності бактерії, однак, саме VacA має позитивний вплив на підвищення ступеня заселення СО, що може пояснюватися значенням цієї детермінанти патогенності, як чинника вірулентності бактерії.

Клініко-ендоскопічні та морфологічні особливості перебігу ВХ ДПК у хворих із різними штамами НР. При аналізі особливостей клінічного перебігу захворювання суттєвих відмінностей у вираженості больового та диспептичного синдромів між хворими з різними штамами та без НР не визначено. Однак, у хворих із (CagA+) штамами бактерії важкий перебіг захворювання спостерігається у 11% випадків, тоді як у хворих із (CagA-) штамами – не спостерігається зовсім. (відмінності достовірні р0,05). За ознакою наявності чи відсутності VacA такої різниці не виявлено.

Серед хворих із вперше виявленою виразкою ДПК токсигенні (CagA+) штами НР зустрічаються достовірно рідше (р0,05), ніж нетоксигенні (25% проти 44%). І , навпаки, серед хворих із тривалим

виразковим анамнезом - 10 років та більше - достовірно частіше (р0,05) зустрічаються саме токсигенні штами бактерії (29,8% проти 8%) .

За даними ендоскопічного дослідження стану СО ГДЗ розмір виразкових дефектів коливається від 0,4 см до 2,2 см та складає в середньому (0,78 ±0,04) см, виразки великих розмірів (>2 см) зустрічаються у 5 (3,3%) випадках.

В антрумі шлунка CagA позитивних хворих максимальний ступінь запалення СО спостерігається у 48% випадків, CagA-негативних - у 28% (р0,05). У ЦДПК відповідні показники складають 57% та 33% (р0,05).

При аналізі ступеня запалення у шлунку та ДПК хворих із різними генотипами хелікобактерій (рис.4) встановлено, що персистенція (CagA+) штамів НР супроводжується більш вираженим запаленням антрального відділу шлунка та ДПК, що особливо виражено серед штамів з обома детермінантами патогенності. При аналізі ступеня запалення за ознакою наявності окремих детермінант патогенності встановлено, що більш агресивними є (СagA+) штами, і саме CagA обумовлює вираженість запальних змін СО ГДЗ.

Рисунок 4. Розподіл ступенів запалення СО ГДЗ у хворих з різними штамами НР (ендоскопічне дослідження).

За даними гістологічного дослідження ізольований антральний гастрит діагностовано лише у 23 (28%) (НР+) хворих. У більшості пацієнтів (72%) має місце пангастрит. Запалення у всіх випадках більш виражене в антрумі та характеризується частіше за усе (67%) вираженими (+++) запальними змінами з утворенням лімфоїдних фолікулів. В антрумі хворих із (CagA+VacA+) штамами НР у 91,4% випадків визначається максимальний ступінь запалення СО, при наявності тільки (CagA) – цей показник склав 77% , при наявності тільки (VacA) - 41% (р0,05). У пацієнтів із

персистенцією (CagA-VacA-) штаму НР максимальний ступінь запалення зустрічається лише у 14% випадків. У ЦДПК при персистенції (CagA+) штамів хелікобактерій ступінь запалення у всіх випадках максимальний або помірний, а при персистенції (CagA-) штамів сумарний показник випадків максимального та помірного запалення складає 63% (р<0,01).

Рисунок 5. Розподіл ступенів запалення СО ГДЗ у досліджуваних хворих (гістологічне дослідження).

Загострення хронічного антрального гастриту виявляється у 94,9% пацієнтів із НР. При цьому у хворих із CagA - у 100% випадків, а у хворих без CagA - достовірно рідше - у 88% пацієнтів (р0,05) (рис.6). Штами НР (CagA-VacA-) сполучаються із відсутністю активності запалення у 33% випадків та у 33% із його мінімальним ступенем. Така ж спрямованість спостерігається у ТШ та ЦДПК.

Встановлена достовірна залежність між наявністю у персистуючого штама СagA та підвищенням ступеня та активності запалення СО ГДЗ.

При персистенції (СagA+) штамів НР достовірно (р0,05) частіше (44% проти 33%) має місце алергійний компонент запалення, більш виражені атрофічні зміни СО (13% проти 3%) та частіше зустрічається шлункова метаплазія ( 13% проти 9%).

Отже, персистенція НР на поверхні СО незалежно від іх генотипа супроводжується розвитком, у переважній більшості випадків, активного ХГ, більш вираженого в антральному відділі шлунка та переважно

активного дуоденіту. Однак, не виявлено специфічних для різних штамів НР морфологічних особливостей перебігу ХГ та ХД, що не дозволяє розглядати морфологічний метод , як основний для визначення штамів НР та він потребує доповнення діагностичних заходів.

Рисунок 6. Активність запалення СО ГДЗ у хворих із токсиген-ними та нетоксигенними штамами НР.

Особливості кислотоутворюючої функції шлунка у хворих із різними штамами НР. При вивченні кислотоутворюючої функції шлунка досліджуваних хворих із хелікобактеріозом та без НР анацидність (ФІ0) не спостерігається, більшість хворих 59,8% мають помірну (ФІ4) та виражену (ФІ5) гіперацидність. Встановлені деякі особливості функціонування основних залоз шлунка у залежності від вмісту маркерів патогенності НР.

Виражена гіперацидність (ФІ5) зустрічається у 3,7 раза частіше серед хворих із (CagA+) штамами НР із високим ступенем достовірності рівні кислотоутворення не визначено (рис.7). Вперше встановлена закономірність, яка свідчить, що при персистенції (CagA+) штамів НР рівень кислотоутворення у шлунку вищий, ніж при персистенції (CagA-) штамів бактерії.

Крім того, предприйнята спроба встановити чи є підвищене кислотоутворення у шлунку результатом запальних змін, або мається вплив саме токсигенних штамів НР. При аналізі особливостей продукції НCL при різних ступенях запалення СО ТШ вперше встановлено, що при однакових ступенях запалення СО (дані гістологічного дослідження) мається закономірність до підвищення рівня кислото-утворення хворих із (CagA+) штамами НР. Визначення у геномі хелікобактерій CagA може бути підставою для призначення більш потужних протикислотних засобів.

Рисунок 7. Характеристика кислотоутворюючої функції шлунка хворих із різними штамами НР.

Результати лікування хворих на ВХ ДПК, асоційовану із персистенцією різних штамів НР. Для вивчення ефективності ерадикаційної терапії при персистенції різних штамів НР хворі розподілені на 2 лікувальні групи (таб.3).

І лікувальну групу склали 35 хворих із хелікобактеріозом, яким проводилася комплексна антихелікобактерна вісмутвміщуюча терапія у складі антибіотику (амоксіцилін 1000 мг або кларитроміцин 500мг) 2 раза на добу; метронідазолу або тінідазолу 500 мг 2 раза на добу та препарата вісмуту 120 мг (де-нол, гастронорм) 4 рази на добу, тривалістю 7 днів. Одночасно хворі отримували протикислотні засоби - сучасний блоківник Н+-К+АТФ-ази ланзопразол у дозі 30 мг 1 раз на добу або омепразол у дозі 20 мг 2 рази на добу курсом 10 днів. Незначна частина пацієнтів (8 осіб) отримувала блоківники Н2 - рецепторів гістаміну (Н2Б) - фамотідін або ранітідін .

37 пацієнтові із НР 2 лікувальної групи проводили аналогічну антихелікобактерну терапію (АХТ), але без препарату вісмуту. 8 осіб цієї групи отримували Н2Б, 29 осіб - БВП.

Хворі контрольної групи (без НР) отримували традиційну проти-виразкову терапію ( традиційна ПВТ), яка в основному складалася з протикислотних засобів - Н2Б (6 осіб) або БВП (16 осіб) та антацидів.

Таблиця 3.

Розподіл досліджуваних хворих за групами лікування.

Штами

НР | І група лікування Вісмутвміщуюча

АХТ

n=35 | ІІ група лікування Безвісмутна

АХТ

n=37 | Контрольна група

без НР

n=22

tox+ | 21 | 15

tox- | 14 | 22

Контрольну ФЕГДС із отриманням біоптатів СОШ та ДПК для проведення ШУТ, цитоскопічного, гістологічного дослідження проводили на (10-15) день від початку лікування та частині хворих (n=30) - на (21-28) день від початку лікування. Контрольну рН-метрію проводили на 5-7 день застосування протикислотного засобу. Крім того, частині хворих (n=16) провели контроль ерадикації НР у середньому через 4-6 тижнів після закінчення ерадикаційної терапії за допомогою ПЛР. Клінічна ефективність противиразкового лікування оцінювалася, враховуючи середні строки зменшення больового та диспептичного синдромів, тривалість та частоту загоювання виразок у (10-15) - денний термін, строки та частоту зменшення ступенів гастриту та дуоденіту за даними ендоскопічного та гістологічного досліджень, ефективність ерадикації НР, оптимізацію показників рН-метрії. Враховувалася частота сторонніх явищ від використаної терапії.

У всіх обстежених приблизно на 2-4 день проведеної АХТ зафіксовано зникнення скарг на біль та у середньому на 6-7 день спостерігається зменшення інтенсивності диспептичного синдрому. При лікуванні вісмутвміщуючою терапією виразки загоюються у 31 (100%) хворих. При терапії без препарата вісмуту загоюється 60% виразок, що достовірно менше, ніж у попередній групі (р0,01).

К 15 дню від початку антихелікобактерного лікування у І групі загоюється 48% виразок. Відповідний показник у ІІ групі складає 13%. Встановлено, що при застосуванні вісмутвміщуючої терапії швидке загоювання виразок (10-15 доба) відбувається значно частіше із високим ступенем достовірності (р0,001). Мається тенденція до зменшення середніх строків загоювання виразок у 1 групі (16,82 дня), ніж у 2 групі - (18,21 дня). Сануючий ефект антибактеріального лікування приблизно однаковий в обох групах - 97% та 94% відповідно (р0,05), але ефективність ерадикації при лікуванні із вісмутом складає 100%, проти 87,5% при безвісмутній терапії (р0,05).

За даними морфологічного дослідження біоптатів СО ГДЗ після лікування у всіх досліджених хворих 1 групи активність запалення поступово зникає к 28 дню від початку терапії, тоді як у 2 групі на цей термін хронічний активний гастродуоденіт має місце ще у 20% хворих, хоч і у значно меншому ступеню, ніж до лікування.

При аналізі показників середнього терміну та частоти загоювання виразок в обох групах лікування у залежності від персистенції (Cag+) та (Cag-) штамів хелікобактерій виявилося, що лікування хворих із токсигенними штамам НР без препаратів вісмуту дає набагато гірший результат у порівнянні із застосуванням вісмутвміщуючої терапії у цих хворих (рис.8). Тобто середні строки загоювання при лікуванні без вісмуту пацієнтів із НР (tox+) дорівнюють (21,8 0,98) день, частота загоювання виразок у (10-15) денний термін складає 45% , що суттєво нище відповідних показників при використанні вісмутвміщуючої терапії (15,60,98 та 78,9%).

У хворих із токсигенними штамами НР при використанні вісмутвміщуючої квадротерапії після лікування достовірно частіше (33,3% проти 13%) зустрічається 1 ступінь запалення СО антрального відділу шлунка (р0,05), тоді як у хворих, які лікувалися без вісмуту достовірно частіше (р0,05) зустрічається 3 ступінь запалення СО цього відділу шлунка (у 73% хворих). Результати лікування пацієнтів із банальними штамами НР без препарата вісмуту практично не відрізняються від результатів лікування іх вісмутвміщуючою терапією.

Рисунок 8. Результати лікування хворих із токсигенними та неток-сигенними штамами НР.

При використанні Н2Б оптимальні показники контрольної рН-метрії (ФІ0, ФІ1, ФІ2) має достовірно менша кількість хворих (66,6%) із НР (tox+), ніж при використанні БВП (100%) (р0,05). За результами дослідження ефективність БВП виявилася вища у відношенні ерадикації НР, ніж Н2Б (р0,05), що добре узгоджується із даними інших авторів про високий комплексний ерадикаційний ефект при використанні БВП. Отже,

при наявності у хворих токсигенних штамів НР доцільне використання блоківників водневої помпи, а саме омепразолу або ланзопразолу у складі квадротерапії, оскільки це сприяє оптимізації показників кислотоутворення, необхідних для найшвидшого загоювання виразки ДПК у 100% спостережень, тоді як Н2Б забезпечують оптимальні показники рН лише у 66,6% хворих із токсигенними штамами НР (р0,01). При персистенції (CagA-) штамів НР, також, як і в контрольній групі, статистично достовірної різниці поміж показниками ефективності використання БВП та Н2Б не отримано (р>0,05).

Рисунок 9. Ефективність використання кислотознижуючих засобів при персистенції токсигенних та нетоксигенних штамів НР.

Таким чином, блоківники Н+К+АТФ-ази мають вищу клінічну ефективність, що поряд із кислотознижуючим ефектом пов’язано з їх непрямою ерадикацій-ною дією. У хворих із банальними штамами НР оптимальні показники рН у 100% випадків забезпечує, навіть, застосування Н2Б .

За результатами дослідження можна зробити висновок, що схема використаної квадротерапії досить ефективна (ерадикація 95%), безпечна і добре переноситься хворими, тому не вимагає дострокового скасування препаратів і корекції лікування з додатковими матеріальними витратами, полегшує дотримання хворим режиму лікування у зв'язку із коротким курсом - 10 діб. Лікування хворих на ВХ ДПК, асоційовану з персистенцією токсигенних штамів хелікобактерій доцільно проводити за допомогою вісмутвміщуючої квадротерапії із використанням у якості антисекреторного засобу БВП (омепразолу або ланзопразолу).

ВИСНОВКИ

1. У НР+ хворих на виразку дванадцятипалої кишки частіше ( в 1,6 рази) виявляються токсигенні (CagA+) штами бактерії, які мають більш високу уреазну активнісь, більш широкий ареал розселення та частіше викликають високий ступінь заселення СО антрального відділу шлунка, ніж нетоксигенні (CagA-).

2. При тривалому виразковому анамнезі токсигенні штами НР зустрічаються у 3,5 рази частіше , що обумовлює також і тяжкий перебіг захворювання.

3. ПЛР є високочутливим методом визначення Нelicobacter pylori (100% чутливість), який перевершує уреазний тест (92%) та цитоскопію мазків-матричок (73%). При цьому тільки ПЛР дозволяє виявляти токсигенні штами НР.

4. Персистенція (CagA+) штамів НР супроводжується більш вираженими ендоскопічними та морфологічними ознаками гастриту та дуоденіту, частотою атрофічних та перебудовних змін СО ГДЗ.

5. Перебіг виразкової хвороби дванадцятипалої кишки у (НР+) хворих характеризується підвищенням кислотопродукції у шлунку, що найбільш характерне для осіб із (CagA+) штамами хелікобактерій.

6. Найбільш раціональною для ерадикації токсигенних штамів НР при лікуванні ВХ ДПК є схема із використанням блоківників Н+К+АТФ-ази у сполученні з антибіотиком (амоксицилін, кларитроміцин), метронідазолом або тінідазолом та препаратом колоїдного вісмуту.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. У діагностиці Нр-інфекції доцільно широке застосування метода ПЛР, який дозволяє точно визначати як банальний, так і токсигенний штами Helicobacter pylori.

2. У хворих з тяжким перебігом та частим рецидивуванням ВХ ДПК крім загальноприйнятих клініко-морфологічних та ендоскопічних критерієв обстеження доцільно виявлення типу персистуючого штама НР.

3. Ерадикаційна схема при пептичній виразці ДПК , асоційованій із токсигенними штамами НР, повинна включати не тільки блоківники Н+К+АТФ-ази (омепразол, ланзопразол) у сполученні із антибіотиками (амоксіцилін, кларитроміцин), метронідазолом або тінідазолом, але й препа-рат колоїдного вісмуту.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ

ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Діденко Т.В. Особливості кислотоутворюючої функції шлунка у хворих на виразкову хворобу дванадцятипалої кишки, асоційовану з різними серологічними штамами пілоричних хелікобактерій // Вісник Вінницького медичного університету. - 2001. - №2. - С.407 – 410

2. Діденко Т.В. Ефективність лікування хворих на ВХ ДПК, асоційовану із токсигенними та банальними штамами Нelicobacter pylori. // Медичні перспективи .- 2002.- №4.- С. 44 - 47.

3. Діденко Т.В. Розповсюдженість різних штамів НР у хворих на пептичну виразку дванадцятипалої кишки // Проблеми екології та медичної генетики і клінічної імунології: Зб. наук. пр. - Київ, Луганськ, Харків, 2003, 2(48). - С. 359-366.

4. Гриценко В.І., Діденко Т.В., Будзак І.Я. Результати лікування дуоденальних виразкових уражень ланзапом // Зб. наук. пр. співробітників КМАПО ім. П.Л. Шупика.- Київ, 2000.- вип. 9, кн. 2. - С.215-219 (разом із В.І. Гриценко проводилось клінічне обстеження хворих, аналіз результатів досліджень, формулювались висновки, разом з співавторами розроблялась постановка проблеми, загальний план статті, обговорювались отримані результати).

5. Диденко Т.В. Частота виявлення токсигенних штамів пілоричних хелікобактерій у хворих з виразковою хворобою дванадцятипалої кишки.// Гастроентерологія: Міжвід. зб.-Дніпропетровськ, 2000.- вип.31.- С.131-136.

6. Гриценко В.И., Діденко Т.В.,. Кудрявцева В.Е. Частота обсемененности слизистой оболочки гастродуоденальной зоны токсигенными штаммами Helicobacter pylori при гастродуоденальных язвах // “Актуальные вопросы гастроэнтерологии и эндокринологии.- Харьков, 2000.- С. 117-118. (самостійно проводилось клінічне обстеження хворих, оцінка даних, обробка результатів дослідження, формулювались висновки; разом з В.І. Гриценко та В.Є Кудрявцевою розроблявся загальний план статті, обговорювались отримані результати)

7. Діденко Т.В. Обоснование подходов к лечению гастродуоденальной патологии, ассоциированной с различными серотипическими видами Helicobacter pylori // Актуальные вопросы гастроэнтерологии и эндокринологии.- Харьков, 2000.- С.126 - 127.

8. Діденко Т.В. Морфологічні особливості пептичної виразки, асоційованої з різними серологічними штамами Helicobacter pylori // Зб. наук. пр. співробітників КМАПО ім. П.Л. Шупика.- Київ, 2001.- вип. 10, кн.3. - С.873 - 878.

АНОТАЦІЯ

Діденко Т.В. Особливості перебігу та лікування виразкової хвороби дванадцятипалої кишки у хворих із токсигенними та банальними штамами Helicobacter pylori.- Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.02 - внутрішні хвороби.- Луганський державний медичний університет МОЗ України, Луганськ, 2003.

Дисертацію присвячено удосконаленню діагностики та лікування ВХ ДПК, асоційованої з хелікобактеріозом, завдяки визначенню персистуючих штамів хелікобактерій методом ПЛР. При ВХ ДПК частіше зустрічаються токсигенні штами бактерії, які доцільно визначати методом ПЛР. Перебіг ВХ ДПК, асоційованої із токсигенними штамами НР має клініко-епідеміологічні особливості, характеризується більш вираженими ендоскопічними, морфологічними змінами СО ГДЗ, більш суттєвим підвищенням кислотоутворення у шлунку. Лікування таких хворих потребує застосування препаратів вісмуту у складі квадротерапії та потужних кислотознижуючих засобів.

Ключові слова: Виразкова хвороба дванадцятипалої кишки, Helicobacter pylori, токсигенні штами, полімеразно-ланцюгова реакція.

АННОТАЦИЯ

Диденко Т.В. Особенности течения и лечения язвенной болезни двенадцатиперстной кишки у больных с токсигенными и банальными штамммами Helicobacter pylori. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.02 - внутренние болезни. - Луганский государственный медицинский университет МЗ Украины, Луганск, 2003.

Диссертация посвящена усовершенствованию диагностики и лечения язвенной болезни двенадцатиперстной кишки (ЯБ ДПК), ассоциированной с хеликобактериозом, благодаря определению персистирующих штаммов хеликобактерии методом полимеразно-цепной реакции (ПЦР).

В работе приведены результаты обследования 92 больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с токсигенными и банальными штаммами хеликобактерий и 22 больных без хеликобактериоза.

При ЯБ ДПК чаще встречаются токсигенные штаммы бактерии, которые целесообразно определять методом ПЦР. При сравнении диагностической ценности использованных методов диагностики хеликобактериоза доказано приемущество ПЦР-реакции и целесообразность выявления персистирующего штамма НР этим методом, тогда как по результатам уреазного теста и цитоскопи мазков-отпечатков, обладающих меньшей чувствительностью, можно лишь косвенно судить о токсигенности штамма

НР. Изучены особенности персистирования бактерий на СО ГДЗ. Показано, что течение ЯБ ДПК, ассоциированной с токсигенными штаммами НР имеет клинико-эпидемиологические особеннности, а также характеризуется более выраженными эндоскопическими, морфологическими изменениями СО ГДЗ, более существенным повышением кислотообразования в желудке, чем у больных с банальными штаммами бактерии. Лечение больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с токсигенными штаммами хеликобактерий, требует применения препаратов висмута в составе квадротерапии и мощных кислотоснижающих средств.

Ключевые слова: Язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки, Helicobacter pylori, токсигенные штаммы, полимеразно-цепная реакция.

SUMMARY

Didenko T.V. The peculiarities of course and treatment duodenum ulcer disease in patients with toxigenic and nontoxigenic strains of Helicobacter pylori. – Manuscript.

The dissertation for a degree of Candidate of Medical Sciences in speciality 14.01.02. - internal diseases. - Lugansk State medical University. The HM of Ukraine, Lugansk, 2002.

The dissertation is devoted to the improvement of diagnosing and treatment duodenum ulcer disease (DUD), associatied with Helicobacter pylori, due to definition the persistent strains of Helicobacter pylori by a method of Polimerase chain reaction (PCR). In this patients more often there are toxicogenic strains of a bacteria, which one are expedient for determining by a method PCR.

The outcomes duodenum ulcer disease associate with the toxicogenic strains of HP has clinical-epidemiological peculiarities, and also is characterized more expressed endoscopical, morphological changes, more essential increase stomach acid productivity.

The treatment this demands application of drugs of bismuth in a structure of therapy and potent antiacidic drugs.

Key words: duodenum ulcer disease, Helicobacter pylori, toxigenic strains, polimerase chain reaction.

СПИСОК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

А- | антрум

АХТ- | антихелікобактерна терапія

БВП- | блоківники водневої помпи

ВХ ДПК- | виразкова хвороба дванадцятипалої кишки

ГДЗ- | гастро-дуоденальна зона

ДВ- | дуоденальна виразка

ПВ ДПК- | пептична виразка дванадцятипалої кишки

ПЛР- | полімеразно-ланцюгова реакція

СОШ- | слизова оболонка шлунка

ТШ- | тіло шлунка

ХГ- | хронічний гастрит

ЦДПК- | цибулина дванадцятипалої кишки

CagA- | цитотоксичний антиген

VacA- | вакуолізуючий антиген

НР- | Helicobacter pylori

Н2Б- | блоківники Н2-рецепторів гістаміну

(tox+)- | токсигенний штам хелікобактерій

(tox-)- | нетоксигенний штам хелікобактерій