МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

ХАРКІВСЬКА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ ПІСЛЯДИПЛОМНОЇ ОСВІТИ

ЄЛОЄВА Заліна Володимирівна

УДК 616.361-06:616.36-002-053.2-07-036.8-084

ДІАГНОСТИКА, ПРОГНОЗУВАННЯ ТА ПРОФІЛАКТИКА БІЛІАРНИХ ПОРУШЕНЬ У ДІТЕЙ, ЯКІ В МИНУЛОМУ ПЕРЕХВОРІЛИ НА ВІРУСНИЙ ГЕПАТИТ А

14.01.10 - педіатрія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

Харків-2003

Дисертація є рукописом

Робота виконана в Харківській медичній академії післядипломної освіти МОЗ України

Науковий консультант: доктор медичних наук, професор

Пархоменко Людмила Костянтинівна,

Харківська медична академія післядипломної освіти, завідувач кафедри терапії підліткового віку.

Офіційні опоненти:

ѕ доктор медичних наук, Лебець Ірина Степанівна, Інститут охорони здоров’я дітей і підлітків АМН України, провідний науковий співробітник відділу патології підлітків;

ѕ доктор медичних наук, професор Крамарєв Сергій Олександрович, Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця МОЗ України, завідувач кафедри дитячих інфекційних хвороб;

ѕ доктор медичних наук, професор Прохоров Євген Вікторович, Донецький державний медичний університет МОЗ України, завідувач кафедри дитячих хвороб №1.

Провідна установа: Дніпропетровська державна медична академія МОЗ України, кафедра факультетської педіатрії та дитячих інфекційних хвороб

Захист відбудеться “ 25 ” червня 2003 р. о 12:00 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.609.02 при Харківській медичній академії післядипломної освіти МОЗ України (61176, м.Харків, вул. Корчагінців, 58)

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Харківської медичної академії післядипломної освіти МОЗ України (61176, м.Харків, вул. Корчагінців, 58)

Автореферат розісланий “ 23 ” травня 2003 року

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради

кандидат медичних наук, доцент В.М.Савво

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Біліарна патологія дорослих у 60-70% випадків бере початок у дитячому віці (Запруднов А.М., 1995; Григорьев П.Я., Яковенко Э.П., 1998; Голубчиков М.В., 2000; Бичкова О.Ю., 2001). Водночас розвитку біліарної патології можуть сприяти вірусні гепатити, частота зустрічаємості яких не має тенденції до зменшення. Після перенесених вірусних гепатитів у 20% дітей мають місце порушення жовчовиділення (Ивашкин В.Т., 1996; Бобровицька А.І. із співавт., 1999; Волосянко А.Б. із співавт., 1999; Колюбакіна Л.В. із співавт., 2000).

Вивчення причин формування біліарної патології та її прогнозування з наступними профілактичними заходами можуть запобігти хронізації біліарних порушень. Тому зрозуміла актуальність розробки методів прогнозування та профілактики попередніх станів з метою їх широкого впровадження в мережу дитячих лікувальних закладів.

Факторами, які призводять до розвитку біліарної патології у дітей, є спадковість, несприятлива щодо захворювань гепатобіліарної системи (Харитонова Л.А., Дзенис И.Г., 1998), підлітковий вік (Бондаренко А.Л., 1998; Кононенко В.В., 1998; Пархоменко Л.К. с соавт., 1998; Яковлев А.А., Виноградова Е.Н., 1999), конституційні особливості (Николаева Н.Н. с соавт., 1997; Худояров А.М., 1997), жіноча стать (Куликов А.М., Шабанова Л.Ф., 1997; Желнова Т.И., Осадченко Е.Ю., 1998; Матейко Г.Б. із співавт., 1998), пізні терміни госпіталізації і, відповідно, відсутність адекватної терапії (Андрейчин М.А., 1996; Рейзис А.Р. с соавт., 1997; Аршинов П.К., Петров В.М., 2000). Гепатити з переважанням холестазу набувають затяжного або хвилеподібного перебігу (Иванова А.В. с соавт., 1998; Верещагін І.О. із співавт., 1999).

Відсутня повна ясність в розумінні механізмів холестазу у внутрішньо- та позапечінкових жовчних протоках і жовчному міхурі; відповідно, немає єдиного погляду на лікувальну тактику та принципи профілактики постхолестатичних станів. Зростання частоти хронічної біліарної патології, особливо після перенесеного вірусного гепатиту у дітей, свідчить про те, що питання етіології, патогенезу, ранньої діагностики, терапії та профілактики цих захворювань потребують більш глибокого вивчення.

Вивчення патогенезу вірусних гепатитів доводить участь факторів імунітету в механізмах виникнення холестазу та запалення (Гейвандова Н.И., 1999; Ягода А.В. с соавт., 2000). Відомо про роль цитокінів в формуванні й інтеграції фізіологічних і патологічних реакцій організму (Гебеш В.В., 1998), вивчалося їх значення в патології печінки взагалі та при вірусних гепатитах, зокрема (Журкин А.Т. с соавт., 1998), однак відсутні наукові праці, присвячені участі цитокінів в формуванні затяжних, переважно холестатичних, варіантів гепатитів, а також біліарної патології в їх наслідках у дитячому віці.

Таким чином, питання профілактики та корекції біліарних порушень у дітей не розроблені, що пов'язане з труднощами ранньої діагностики попередніх станів. Найбільш перспективним шляхом діагностики є комплексне дослідження жовчі (бактеріологічне, цитологічне, біохімічне, біофізичне, імунологічне). Усе вищезгадане відображає відсутність критеріїв прогнозування порушень жовчовиділення у дітей, які в минулому перехворіли на вірусний гепатит, що було підставою для проведення дисертаційної роботи.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Вибраний напрямок досліджень пов’язаний з планами Харківської медичної академії післядипломної освіти, а також галузевими та державними програмами. Дисертація була фрагментом комплексної НДР ХМАПО, яка є базовою для підготовки та подання роботи й має номер державної реєстрації 0198U002298.

Мета роботи - підвищення ефективності корекції та профілактики біліарної патології у дітей, які в минулому перехворіли на вірусний гепатит А, за рахунок розробки критеріїв діагностики та прогнозування розвитку ранніх біліарних порушень на підставі клініко-ехоскопічного дослідження печінки та суміжних органів, комплексного вивчення жовчі, визначення стану різних ланок імунітету.

Задачі дослідження:

1) вивчити клінічні особливості біліарної патології у дітей, які в минулому перехворіли на вірусний гепатит А;

2) встановити особливості морфофункціонального стану печінки та жовчного міхура ехоскопічним методом;

3) визначити бактеріологічні, цитологічні, біохімічні та біофізичні властивості дуоденального вмісту;

4) дослідити активність макрофагально-моноцитарних клітин, місцевого імунітету жовчі та прозапальних цитокінів сироватки крові;

5) розробити критерії діагностики та прогнозування біліарних порушень у наслідках вірусного гепатиту у дітей;

6) обґрунтувати принципи диференційованої корекції та профілактики біліарних порушень у дітей, які в минулому перехворіли на вірусний гепатит з різними варіантами перебігу;

7) запропонувати стандарти прогнозування та корекції біліарних порушень у вигляді формулярів діагностики, діагнозу та лікування дітей.

Об’єкт дослідження. Діти, які в минулому перехворіли на вірусний гепатит А.

Предмет дослідження. Біліарні порушення у дітей, які в минулому перехворіли на вірусний гепатит А.

Методи дослідження. Клініко-інструментальне дослідження печінки та суміжних органів, комплексне вивчення жовчі, маркерна діагностика вірусних гепатитів і герпетичної інфекції. Визначення рівня фагоцитозу й активності інтерлейкінів крові. Аналітико-статистичний метод використовувався для обґрунтування критеріїв прогнозування біліарних порушень у віддалених наслідках вірусних гепатитів у дітей.

Наукова новизна отриманих результатів. Виділені клінічні ознаки у відношенні можливого розвитку біліарних порушень у наслідках вірусного гепатиту. На основі аналітико-статистичного методу встановлено, що існує взаємозв’язок між характером біліарних розладів та особливостями клінічного перебігу захворювання в гострому періоді. Затяжний або хвилеподібний перебіг вірусного гепатиту, обумовлений холестазом, ініціює запалення та каменеутворення.

Доведене, що інфікування дитини вірусом звичайного герпесу не тільки погіршує перебіг вірусного гепатиту, але може бути єдиним чинником ураження печінки та біліарної системи.

Поглиблені уявлення щодо ехоскопічних ознак, несприятливих для виникнення віддалених ускладнень у наслідках вірусних гепатитів у дітей. Затяжному або хвилеподібному перебігу інфекційного процесу сприяють холепатії та деформації жовчного міхура.

Вперше доведене, що вірогідність несприятливого прогнозу зростає, коли при дослідженні дуоденального вмісту виявляються ознаки холестазу, запалення або літогенезу. Розшифровані механізми формування патологічних варіантів жовчовиділення на ранніх етапах їх розвитку.

Науково обґрунтовані критерії прогнозування ранніх біліарних порушень у дітей, які перехворіли на вірусний гепатит А.

Висвітлені взаємовідносини показників біліарної й імунної систем. Побудована факторна модель дозволила перейти до нової системи координат, в якій кожний фактор є інтегральним показником тієї чи іншої характеристики біліарної або імунної систем. Запропонований математичний алгоритм міжгрупової дискримінації дітей.

Вперше сформульовані принципи профілактики та корекції біліарних порушень, які мають місце у наслідках вірусних гепатитів у дітей. Патогенетично обґрунтована посиндромна корекція біліарних порушень у доманіфестному періоді у дітей, які перехворіли на вірусний гепатит, що дозволяє запобігти інвалідизації цих дітей у подальшому. Стратегія боротьби з формуванням біліарної патології визначається підходами до терапії. Запропонована корекція включає загальновідомі препарати, які відрізняються комбінаціями – в залежності від виявлених патогенетичних факторів, а також тривалістю курсу лікування.

Вперше рекомендовані стандарти прогнозування та корекції біліарних порушень у наслідках вірусних гепатитів у дітей.

Практичне значення отриманих результатів. Запропоновані специфічні та відносно специфічні симптоми, характерні для ізольованих (суто холестатичних), сумісних (запальних+холестатичних і холестатичних+літогенних) і комбінованих (запальних+холестатичних+літогенних) змін, які допомагають у прогнозуванні біліарних порушень як віддалених ускладнень вірусного гепатиту у дітей.

Для диференційованої корекції та профілактики біліарної патології у наслідках вірусного гепатиту використовується комплексна диференційована патогенетична терапія, що сприяє зменшенню симптомів порушення жовчовиділення.

Діти, які перехворіли на вірусний гепатит з затяжним або хвилеподібним перебігом, і хворі на хронічний гепатит, повинні бути віднесені до групи ризику, що надає можливості їх своєчасного лікування.

Використання формулярів діагностики, діагнозу та лікування дозволяють провести профілактичні заходи для зменшення вірогідності віддалених ускладнень у дітей.

Запобіганню розвитку несприятливих наслідків вірусного гепатиту буде сприяти впровадження визначених принципів диспансерного спостереження дітей, які відносяться до груп ризику (поглиблене лабораторно-інструментальне дослідження, комплексна диференційована патогенетична терапія з наступним контролем клініко-параклінічних показників, повторні курси лікування).

Методи дослідження та диференційованої корекції впроваджені в Обласній дитячій інфекційній клінічній лікарні, кабінеті диспансеризації міської дитячої клінічної лікарні №24, міських дитячих поліклініках. Дітям, які перехворіли на вірусний гепатит з затяжним або хвилеподібним перебігом, з лікувально-діагностичною метою призначається дуоденальне зондування. Обґрунтовані критерії прогнозування, принципи корекції та профілактики дозволяють знизити частоту порушень жовчовиділення у наслідках вірусного гепатиту у дітей.

Результати проведеного дослідження викладаються в лекційному курсі та на практичних заняттях передатестаційного та тематичного циклів удосконалення лікарів, а також на циклах спеціалізації Харківської медичної академії післядипломної освіти.

Особистий внесок здобувача. Самостійно визначила напрямок наукового дослідження. Здійснила відбір і спостереження хворих у стаціонарі та на амбулаторно-поліклінічному етапі, приймала участь у дуоденальному зондуванні, проводила цитологічне та біофізичне дослідження жовчі, сформувала комп’ютерну базу даних для математико-статистичних розрахунків, інтерпретувала та теоретично узагальнила отримані результати, розробила критерії прогнозування, а також формуляри діагностики, діагнозу та лікування біліарних порушень як віддалених наслідків вірусних гепатитів, оцінила результати медикаментозної корекції, впровадила рекомендації відповідно до основних положень і висновків роботи, аналізувала дані вітчизняної та зарубіжної літератури.

Апробація результатів дисертації. Результати досліджень, що включені до дисертації, оприлюднено й обговорено на щорічних підсумкових науково-практичних конференціях в ОДІКЛ м. Харкова; науковій конференції “Актуальні проблеми абдомінальної патології у дітей" (Москва, 1995); республіканської науково-практичної конференції “Фундаментальные и клинические аспекты современной реабилитации” (Полтава, 1995); V конференції паразитоценологів України “Проблемы и перспективы паразитоценологии” (Харків - Луганськ, 1997); Всеросійській конференції “Актуальные вопросы современной педиатрии” (Саратов, 1997); ювілейній конференції молодих вчених, присвяченій 75-річчю заснування ХІУЛ “Актуальні питання медицини” (Харків, 1998); V з'їзді інфекціоністів України “Актуальні питання клінічної інфектології” (Тернопіль, 1998); науково-практичній конференції, присвяченій 70-річчю кафедри інфекційних хвороб ХІУЛ “Инфекции не знают границ” (Харків, 1999); науково-практичній конференції та пленумі Асоціації інфекціоністів України “Вірусні гепатити. СНІД.” (Запоріжжя, 1999); науково-практичній конференції “Антибактеріальна, протизапальна й імуноактивна терапія в педіатрії” (Київ, 2000); науково-практичній конференції з Міжнародною участю “Современные проблемы диагностики и терапии гепатитов” (Харків, 2000); науково-практичній конференції та пленумі Асоціації інфекціоністів України “Нове в діагностиці і терапії інфекційних хвороб” (Львів, 2000); науково-практичній конференції та пленумі Інфекціоністів України “Нейроінфекції. Інші інфекційні хвороби.” (Харків, 2001); V з’їзді паразитоценологів України “Проблеми зооінженерії та ветеринарної медицини (Харків, 2001); науково-практичній конференції з Міжнародною участю “Инфекционные болезни в практике терапевта” (Харків, 2001); 1-й Всеукраїнській науково-практичній конференції з питань імунології та педіатрії (Київ, 2001); Міжнародній науково-практичній конференції “Досягнення та перспективи фармакотерапії захворювань органів травлення” (Полтава, 2001), щорічних засіданнях Російської Гастроентерологічної Асоціації (Москва, 1996-2002).

Публікації. За результатами дисертації опубліковано 44 наукові праці у наукових журналах і збірниках наукових праць, у тому числі 25 – у фахових виданнях, рекомендованих ВАК України, а також одержані 2 патенти на винахід.

Обсяг та структура роботи. Дисертація викладена на 504 сторінках машинопису, ілюстрована 92 таблицями та 142 рисунками (займають 288 сторінок), включає вступ, огляд літератури (4 розділи), власні дані й їх обговорення (19 розділів), висновки, практичні рекомендації, додатки. Список використаних джерел літератури включає 459 найменувань (займають 46 сторінок), в тому числі 90 авторів – латиницею.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методики дослідження. Для вирішення поставлених задач проведені клініко-параклінічні дослідження у 310 дітей, з яких 293 дитини були хворі, а 17 - практично здорові. Серед 293 хворих 176 дітей складали основну групу, до якої входили діти-реконвалесценти гострих вірусних гепатитів і хворі на хронічні гепатити; 117 хворих з патологією жовчовивідної системи складали групи порівняння – 48 дітей мали, а 69 - не мали в анамнезі вірусні гепатити. 17 здорових дітей складали контрольну групу. В катамнезі (через 1,5-2 роки) обстежені 39 дітей з різними формами біліарних порушень.

Робота виконувалась на базі Обласної дитячої інфекційної клінічної лікарні, а також у КІЗах і диспансерних кабінетах дитячих поліклінік м.Харкова.

Діагноз вірусного гепатиту ставився на підставі клініко-анамнестичних даних, оцінки результатів лабораторно-інструментальних досліджень і верифікувався за допомогою маркерної діагностики вірусних гепатитів, ультразвукового дослідження печінки та суміжних органів, а також біохімічного аналізу крові. Всім дітям була проведена маркерна діагностика вірусних гепатитів А, В, С за допомогою імуноферментних тест-систем. У хворих дітей, поряд з проведенням етіологічної діагностики вірусних гепатитів, що викликаються гепатоспецифічними збудниками, проводилася маркерна діагностика інфекції, що викликається гепатотропними збудниками – вірусами звичайного герпеса.

При формуванні груп і формулюванні діагнозів ми користувалися Міжнародною статистичною класифікацією хвороб десятого перегляду (МКХ-10, 1997) і Американською класифікацією (Лос-Анджелес, конгрес гастроентерологів, 1994), а також класифікацією клінічних проявів і наслідків вірусних гепатитів відповідно до Наказу №408 від 12.07.1989. Остання класифікація враховує вираженість клінічних проявів, циклічність і тяжкість перебігу, а також можливі ускладнення та наслідки. З урахуванням педіатричного напрямку роботи, вважалося доцільним застосування класифікаційних категорій, обґрунтованих співробітниками кафедри дитячої гастроентерології ХМАПО проф. Ю.В.Білоусовим і к.м.н. О.М.Бабаджанян і запропонованих у листопаді 2000 року на IV науково-практичній конференції дитячих гастроентерологів України.

Згідно з пунктом Б класифікації з Наказу №408 (за ознакою циклічності) серед 176 хворих на вірусні гепатити 105 дітей мали циклічний перебіг захворювання, 45 – затяжний або хвилеподібний, а 26 – були хворі на хронічні гепатити. Відповідно до пункту Г функціональні та запальні захворювання жовчних шляхів можуть розглядатися як ускладнення.

Початковий (первинний) діагноз захворювання базувався на даних клініко-анамнестичних спостережень, загальноприйнятих лабораторних досліджень, маркерної діагностики захворювань, які викликаються гепатоспецифічними та гепатотропними вірусами, а також ехоскопії печінки та суміжних органів.

В подальшому у дітей проводилось комплексне вивчення жовчі за допомогою класичного дуоденального зондування з бактеріологічним, цитологічним, біофізичним, біохімічним та імунологічним дослідженнями; крім того, ставилась фагоцитарна реакція крові зі спонтанним та індукованим НСТ-тестом, а в сироватці крові визначалась активність IL-1. Аналітико-статистичний метод використовувався для формулювання критеріїв прогнозування біліарних порушень у наслідках вірусного гепатиту А у дітей.

Ехографічне дослідження печінки та суміжних органів у дітей проводилось ультразвуковим сканером натщесерце та після жовчогонного сніданку. Після загальної оглядової ехоскопії оцінювався стан паренхіматозних органів - печінки, селезінки, нирок, підшлункової залози, а також жовчного міхура та великих судин черевної порожнини. Кінетико-тонічний стан біліарної системи визначався за допомогою багатомоментного фракційного ехолокаціонного дослідження (Клименко Е.Ф., 1989).

При бактеріологічному дослідженні дуоденального вмісту вивчалася мікробна флора 3-х його порцій і визначалася чутливість до антибіотиків, плазмокоагулюючі та гемолізуючі властивості згідно з Наказом №535 (“Унифицированные микробиологические исследования в клинико-диагностической лаборатории”, 1985).

Цитологічне дослідження жовчі включало мікроскопію в прямому (звичайному) та фазово-контрастному світлі. Традиційна мікроскопія в прямому світлі проводилася для визначення ознак дискринії. Фазово-контрастна мікроскопія дуоденального вмісту була більш інформативною для індикації чинників запалення.

При біохімічному дослідженні жовчі визначалися наступні компоненти: загальний холестерин за методом Енгельгардта та Смирнової, сумарні жовчні кислоти за методом Рейнхольда та Вільсона, загальний білірубін за Єндрашеком - Грофом і фосфоліпіди за Фіске-Субароу (Базарнова М.А., 1991). Холатохолестериновий коефіцієнт Ендрюса (1932) враховує колоїдну стабільність у простих жовчнокислотно-холестеринових міцелах. Літогенний індекс Ісакссона (1956) рівний відношенню загального холестерину до суми жовчних кислот і фосфоліпідів. Точку фазового складу жовчі знаходили за тріангулярною системою координат Едміренда-Смола (1968). Для кількісної оцінки насичення жовчі холестерином за потрійною діаграмою Метцгер (1972) запропонував літогенний індекс. Томасом і Хофманом (1973) запропонований, а Х.Х.Мансуровим (1987) модифікований спосіб визначення літогенного індексу за допомогою рівнянь регресії 4-го ступеня, складених на основі даних ректангулярної системи координат. Комп'ютерні таблиці Кері (1978) також призначені для визначення насичення жовчі холестерином. Індекс насичення холестерином Свела (1974) відрізняється від попередніх тим, що в рівнянні регресії була зроблена поправка на спектр жовчних кислот. Використаний колоїдно-осмотичний показник Рубенса (1981) характеризує колоїдний стан в проміжних везикулярних формах.

Біофізичне дослідження жовчі включало реакцію коагуляції та мікроскопію в поляризованому світлі. Реакція коагуляції як проба на літогенність in vitro проводилась за методом І.Д.Мансурової та М.Ш.Шоджонова (1972) і відображала потенційну літогенну спроможність жовчі. Спосіб морфокінетичного аналізу фазового складу жовчі (Кононенко Е.В. с соавт., 1986) свідчив про механізм кристалізації ліпідів.

В міхуровій порції жовчі досліджувався рівень імуноглобуліну А (загальний і фракцій - секреторної та сироваткової) за допомогою моноспецифічних антисироваток. Це дослідження проводилося з метою вивчення механізмів формування місцевого імунітету при порушеннях жовчовиділення у дітей.

Ставилася фагоцитарна реакція гепаринізованої крові зі спонтанним та індукованим НСТ-тестом (за методом Серебрейського-Антонової та Маянського). Фагоцитарне число відображає активність фагоцитозу, а фагоцитарний індекс – інтенсивність фагоцитозу. Величину фагоцитарного резерву визначає співвідношення показників індукованого та спонтанного НСТ-тесту.

В сироватці крові визначали рівень інтерлейкіна-1b за допомогою імуноферментного аналізу. Інтерлейкін-1? є прозапальним цитокіном, пов'язаним з фагоцитарною ланкою імунітету.

Математико-статистична обробка результатів дослідження до та після лікування проводилася з використанням параметричних і непараметричних методів варіаційної статистики у відповідності з типом розподілу величин за допомогою пакету статистичної комп’ютерної програми “Statgraphics Plus 3.0”. Параметричні показники груп хворих, що були досліджені до та після лікування, порівнювали за допомогою критерію Стьюдента. Для аналізу непараметричних показників використовували критерій c2. Оцінку зв’язків між величинами показників у кожній групі проводили на підставі коефіцієнтів кореляції. Статистична значущість відмінностей між групами в цьому випадку визначалася за допомогою методу “Z” Фішера. Проведена статистична обробка результатів у хворих і дітей контрольної групи з метою виділення меж діагностично значущих ділянок ряду клінічних і параклінічних показників. Для цього був використаний метод характеристичних інтервалів (Генес В.С., 1967). Проведені також факторний, регресійний, дисперсійний і дискримінантний аналізи. Використаний системний підхід до аналізу результатів комплексного обстеження хворих дітей. Була побудована факторна модель. В усіх випадках вірогідність випадковості відмінностей або зв’язку (Р) між показниками різних груп вважали значущою при Р<0,05. Математико-статистична обробка виконувалася на персональному комп’ютері Pentium Genuinel Intel x86 Family 6 Model 8 Stepping 6 126 МБ ОЗУ.

Результати дослідження й їх обговорення. У 105 (35,8%) дітей діагностували вірусні гепатити з циклічним перебігом (1 група), у 45 (15,4%) – вірусні гепатити з затяжним або хвилеподібним перебігом (2 група), у 26 (8,9%) хворих – хронічні гепатити (3 група), у 48 (16,4%) дітей – біліарну патологію, яка розвилась на обтяженому фоні з вірусного гепатиту (4 група) й у 69 (23,6%) – біліарну патологію, що мала місце на сприятливому з вірусного гепатиту фоні (5 група).

Найнижчі показники по захворюваності на вірусний гепатит відзначалися у дітей раннього віку; з 3 до 5 і з 6 до 12 років вони поступово наростали, досягаючи найвищого рівня у дітей 12 років. Всього на дітей пубертатного періоду припадало 70% захворювань на вірусний гепатит, особливо його затяжні або хвилеподібні варіанти.

Вивчення клініко-анамнестичних даних дозволило помітити, що в другій групі дітей частіше, ніж у першій, відзначались тривалість перебігу та загострення, несприятливий преморбідний фон у вигляді супутньої гастроентерологічної патології, спадкової обтяженості з дисметаболічних порушень; мали місце виражені вегетативні зрушення, шкірна сверблячка (Р<0,001).

В 3-й групі значну частину складала вікова категорія до 2-х років, що обумовлене можливістю перинатального інфікування з наступною хронізацією процесу. Крім того, досить часто відзначались супутня гастроентерологічна патологія, спадкова обтяженість з біліарної та гастродуоденальної патології, несприятливий преморбідний фон, дисметаболічні нефропатії; частими ознаками були стомлюваність, дратівливість, головний біль, знижена маса тіла, періорбітальний ціаноз, обкладеність язику, збільшення розмірів печінки, виражена болісність у правому підребір’ї, обмежена рухомість і низька динамічність нижнього краю печінки.

Серед дітей, хворих на вірусний гепатит в анамнезі, більше було дітей 3-10 років. Значно переважав етіоваріант А (Р<0,01), але були й неуточнені гепатити. У дітей з несприятливим анамнестично-преморбідним фоном вірусні гепатити були чинником ризику для формування біліарних порушень. Порівняння клінічних ознак, властивих біліарній патології в наслідках вірусних гепатитів і на сприятливому з цієї хвороби фоні, майже не виявило вірогідних розходжень. Біліарна патологія частіше спостерігалася у дівчаток.

Затяжний або хвилеподібний перебіг вірусного гепатиту відзначався у 33% хворих, які мали маркери герпетичної інфекції.

Це дозволило вважати, що хворі з 2-ї та 3-ї груп повинні обов’язково обстежуватись на присутність маркерів герпетичної інфекції, незалежно від наявності візуальних ознак інфікування ВЗГ або анамнестичних згадувань про нього.

Встановлений ряд ехоскопічних ознак (застійний гетерогенний вміст з осередками кристалізації в порожнині жовчного міхура та щільний пристінковий опад; розширення внутрішньопечінкових жовчних протоків; кінетико-тонічні порушення біліарної системи; деформації жовчного міхура переважно у вихідному відділі та шиїчно-протоковій зоні), які сприяли підвищеній тривалості інфекційного процесу (Р<0,001).

У дітей з 1-ї групи залишались остаточні прояви цитолізу та мезенхімального запалення (Р<0,001). У 2-ї групі переважали холестаз і мезенхімальне запалення (Р<0,001). В 3-й групі мали місце прояви всіх облігатних печінкових синдромів, особливо печінково-клітинної недостатності (Р<0,001), а в 4-й і 5-й групах превалювали холестатичні ознаки.

Комплексне вивчення жовчі дозволило прогнозувати характер біліарних порушень в залежності від переважання тих чи інших патогенетичних чинників. Було виявлено, що на перебіг вірусних гепатитів значно впливали компоненти ліпідного комплексу як чинники холестазу, запалення та літогенезу. Стабільний літогенний потенціал жовчі в 1-й групі хворих пов’язаний з відсутністю значного синдрому холестаза. Виражений холестаз, який відзначався в 2-й і 3-й групах, сприяв формуванню кінетико-тонічних розладів біліарної системи (Р<0,001). Це створювало умови для інфікування жовчі з наступним запаленням стінок жовчних шляхів і порушенням реологічних властивостей біологічного середовища, що супроводжувалося дестабілізацією міцел і аномальною кристалізацією ліпідів (Р<0,001). Тому дітей з 2-ї і 3-ї груп можна вважати погрожуючими для розвитку біліарних порушень.

Циклічні варіанти вірусних гепатитів перебігали на фоні незмінних показників фагоцитоза, цитокінової активності крові та місцевого імунітету жовчі. В той самий час затяжні або хвилеподібні варіанти вірусних гепатитів супроводжувались активацією факторів імунітету (Р<0,001). При хронічних гепатитах відзначалось пригнічення фагоцитарної реакції (Р<0,01), прозапальних цитокінів крові (Р<0,001) й імуноглобулінів жовчі (Р<0,05).

Проведений кореляційний аналіз у дітей-реконвалесцентів вірусного гепатиту з різними варіантами перебігу та хворих на хронічний гепатит дозволив з високим ступенем вірогідності встановити наявність прямих або зворотних взаємозв’язків між найбільш інформативними чинниками холестазу, запалення та літогенезу. В 1-й групі дітей частіше визначалися кореляційні зв’язки, які свідчили про взаємообумовленість згаданих чинників патогенезу, тобто переважання компенсаторних процесів і домінування внутрішньосистемної інтеграції показників (сприятливий стан функціонування системи). Підвищена напруга функціональної системи в цій групі мала компенсаторний характер і була спрямована на відновлення як структурних, так і функціональних властивостей системи до початкового рівня. В 2-й групі дітей, в порівнянні з 1-ю, відзначалося деяке зменшення загальної кількості зв’язків – як міжсистемних, так і внутрішньосистемних. У хворих з 2-ї групи мали місце дисрегуляція та дисбаланс головних чинників патогенезу, що підтверджувалося в подальшому зменшенні загальноструктурної кількості зв’язків. Іншими словами, найбільша кількість взаємозв’язків мала місце в 1-й групі дітей, менша – у дітей з 2-ї групи, а у хворих з 3-ї групи - відзначалася “розірваність” зв’язків. Крім того, був проведений кореляційний аналіз патогенетичних чинників у дітей з біліарними порушеннями. Біліарні порушення у дітей, які перехворіли на вірусний гепатит у минулому, значно частіше супроводжувались кореляційними зв’язками, що свідчить про стабільність взаємозалежності вибраних індикаторів запалення, холестазу та літогенезу. Найбільша кількість взаємозв’язків – як прямих, так і зворотних – відзначалась між чинниками холестазу та літогенезу.

Була побудована факторна модель розвитку біліарних порушень в залежності від варіанта перебігу. За даними побудованої моделі перший фактор відображав літогенно-запальний потенціал жовчі (32,27%), другий – адекватність імунної регуляції запальної реакції організму (15,25%), третій – індивідуальну запальну реакцію (12,75%), четвертий – ліпідний дисметаболізм (7,86%), п’ятий – ступінь солюбілізації холестерину (5,54%), шостий - біліарну регуляцію метаболічної активності фагоцитарної ланки імунітету (4,34%) та сьомий фактор – вплив цитокінів на імунні властивості жовчі (3,84%). Кожний фактор був інтегральним показником тієї чи іншої характеристики біліарної або імунної системи. Літогенно-запальні зміни в біліарній системі впливали на метаболічні процеси. Системний підхід стосовно узагальнення одержаних результатів дозволив перейти до інтегрального опису літогенезу, холестазу та ступеня інтенсивності регуляторних механізмів імунної системи. В межах побудованої факторної моделі важливо було порівняти стан хворих з різними варіантами перебігу патології. Діти з 2-ї групи за літогенно-запальним потенціалом жовчі не відрізнялись від хворих на хронічний гепатит, однак за згаданим показником схильність цих хворих до літогенезу вірогідно вища, ніж у хворих з 1-ї групи. У дітей з 2-ї групи спостерігалась інтенсифікація регуляторних механізмів імунної системи, в той час як у хворих з 3-ї групи відзначалась імунна недостатність у регуляції запальної реакції організму; у дітей з 1-ї групи цей показник не відрізнявся від нормативних. Стосовно ліпідного дисметаболізму та ступеня солюбілізації холестерину можна сказати, що максимальними вони були у дітей з 2-ї групи, меншими – у дітей з 1-ї та мінімальними – у хворих з 3-ї групи. Метаболічна активність фагоцитів у дітей з 1-ї групи виявилася підвищеною, що є адекватною реакцією на вірусну інфекцію. У хворих з 3-ї групи спостерігалось значне зниження окисно-відновлювальної активності фагоцитарної ланки, а у дітей з 2-ї - імунні властивості жовчі підвищені.

Визначений мінімальний набір показників стану біліарної системи (холестатичних, запальних і літогенних) дозволив побудувати математичний алгоритм міжгрупової дискримінації. Системний підхід з використанням методів багатомірної статистики був ефективним засобом узагальнення виявлених закономірностей у наслідках вірусного гепатиту. Виділені фактори адекватно характеризували різні боки біліарних порушень, пов’язаних з характером перебігу вірусного гепатиту, а також залучення імунної системи в процес санації організму.

Дослідження в групі хворих з біліарною патологією та порівняння з групою здорових дітей дозволило за методом характеристичних інтервалів (Генес В.С., 1967) виділити параклінічні показники, специфічні або відносно специфічні для біліарних порушень (таблиця 1). Використання цих ознак довело, що основна група хворих (176 дітей), виявилась неоднорідною та з неї виділилась група дітей з біліарними порушеннями – 79 (44,9%) дітей.

Таким чином, структура біліарних порушень у дітей мала такий вигляд: ізольовані, суто холестатичні зміни – 21 (11,9%) дитина; сумісні, запальні+холестатичні – 23 (13,1%) дитини та холестатичні+літогенні – 10 (5,7%) дітей і комбіновані – запальні +холестатичні+літогенні зміни – 25 (14,2%) дітей (таблиця 2). Виявлені зміни свідчать про вірогідність біліарних розладів у наслідках вірусних гепатитів у дітей. Тому хворих на вірусний гепатит з затяжним або хвилеподібним перебігом слід вважати групою ризику щодо формування біліарної патології. Встановлено, що у реконвалесцентів циклічних варіантів вірусного гепатиту біліарні порушення практично не виявлялися, а при затяжній формі та хронічному гепатитові були у більшості хворих. При цьому після затяжних або хвилеподібних варіантів вірусного гепатиту частота сумісних і комбінованих змін була майже однаковою, а при хронічному гепатиті мали місце переважно ізольовані та комбіновані біліарні розлади.

Таблиця 1

Відносно специфічні інтервали для окремих видів біліарних порушень у наслідках вірусних гепатитів

Параклінічні показники | Б/П | Х | ЗХ | ХЛ | ЗХЛ

1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6

КТС БС, ум.од. | 2,0 | 6-8

ПБ, мкМ/л | 1-15 | 41-80

ПБ/НБ | 0,31-0,70 | 1,71-2,50

Загальний білок, г/л | 50-63

-глобуліни, % | 13,1-21,0 | 21,1-30,0

g-глобуліни, % | 28-37

Тимолова проба, г/л | 9,1-16,0 | 16,5-26,0

b-ЛП, од. | 41-55 | 56-70

ФЗА, ум.од. | 2,0 | 3-4

Продовження таблиці 1

1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6

ФЗВ, ум.од. | 2,0 | 3-4

МФВ, ум.од. | 0-1 | 3-4

ДКВ, ум.од. | 1-2 | >2,0

ФСЖВ, ум.од. | 1,0

МКЛВ, ум.од. | 0-1 | 3-4 | 5-6

РКВ, ум.од. | 0-1 | 2,0

ЗБВ, мкМ/л | 171-290 | 571-780 | 781-1130

ЗМКВ, мМ/л | 61,0-100,0 | 41,0-60,0

ІНХВ | 1-2,2* | 2,25-2,90

ЛІВМ | 2,0-2,5 | 1,1-1,9

ЛІВТ-Х-М | 1,81-3,00 | 1,41-1,80

ЛІВІ | 0,16-0,31 | 0,32-0,57

ЛІВР | 0,21-0,28 | 0,29-0,32 | 0,15-0,20

Примітки:

1. виключені критерії відсутності біліарної патології, якщо вони не характерні для біліарних порушень;

2. * - специфічний інтервал.

Отримані дані були покладені в основу обґрунтування диференційованого підходу до корекції біліарних порушень.

Традиційна базисна терапія проводилась всім дітям-реконвалесцентам вірусних гепатитів і хворим на хронічні гепатити; хворим на гепатити з парентеральним механізмом передачі призначали також противірусну терапію. Етіотропна терапія використовувалась в разі активної реплікації вірусів і призначалася переважно у вигляді препаратів інтерферону, його індукторів і аналогів. При лікуванні хронічних гепатитів враховувались тривалість печінкового процесу, активність реплікації збудників, титр маркерів і лабораторно-ехоскопічні ознаки хронізації процесу.

Таблиця 2

Заключний розподіл біліарних порушень у дітей, які в минулому перехворіли на вірусний гепатит | Комбіновані порушенняЗапальні, холестатичні та літогенні | 0 | 0+4% | 16 | 35,66,2% | 9 | 34,68,6% | 25 | 14,27,1%

Сумісні порушенняХолестатичні та літогенні | 3 | 2,91,0% | 5 | 11,14,0% | 2 | 7,74,8% | 10 | 5,73,0%

Запальні та холестатичні | 4 | 3,81,2% | 19 | 42,26,4 | 0 | 0+4% | 23 | 13,16,5%

Ізольовані порушенняХолестатичні | 3 | 2,91,0% | 4 | 8,93,7% | 14 | 53,89,0% | 21 | 11,95,9%

Відсутність біліарних порушень | 95 | 90,51,8% | 1 | 2,21,9% | 1 | 3,83,5% | 97 | 55,114,0%

Кількість хворих105 | 100% | 45 | 100% | 26 | 100% | 176 | 100%

Варіант перебігу вірусного гепатитуЦиклічний | Затяжний або хвилеподібний | Хронічний гепатит | Всього

В терапії герпетичних гепатитів або мікст-інфекції використовувалися інгібітори синтезу дезоксирибонуклеаз.

При відсутності вираженої тяжкості перенесених гепатитів А терапія обмежувалась гепатопротекторами, антіоксидантами та вітамінами на фоні режимно-дієтичних заходів.

У дітей з 1-ї групи через 1 міс. після традиційного лікування клінічні показники мали стійку тенденцію до нормалізації: зменшились больовий, диспептичний і астено-вегетативний синдроми, обкладеність язику, періорбітальний ціаноз і локальна болісність у правому підребір’ї (Р<0,05); розміри печінки нормалізувались. У дітей з 2-ї групи зменшились больовий і диспептичний синдроми, а також обкладеність язику та періорбітальний ціаноз (Р<0,05); разом з тим зберігалися астено-вегетативні явища, локальна пальпаторна болісність і змінена характеристика нижнього краю печінки; залишались незмінними міхурові симптоми. У дітей з 3-ї групи жодний з показників не нормалізувався. Сказане свідчило про необхідність проведення курсів спрямованої терапії – в залежності від характеру превалюючих патогенетичних змін.

В результаті проведення протигерпетичної терапії з високим ступенем вірогідності зменшилась концентрація антигенів в різних біологічних рідинах (Р<0,01), а антитіла в сироватці крові мали лише тенденцію до підвищення. Можна сказати, що після проведення специфічної терапії активність герпетичного процесу зменшилась (навіть у випадках герпетичного ураження печінки) та водночас збільшилась напруженість специфічного імунітету, а саме – інтенсивність антитілогенезу.

За даними ехоскопії, після традиційної терапії у дітей з 2-ї групи поліпшилась моторика жовчного міхура, зменшився його вміст, зникли пластівці жовчі та осередки кристалізації (Р<0,001); форма жовчного міхура залишилась незмінною. У дітей з 3-ї групи зменшився тільки вміст жовчного міхура та зникли пластівці жовчі (Р<0,05). У реконвалесцентів затяжних варіантів зменшились прояви всіх печінкових синдромів, а у хворих на хронічні гепатити – тільки печінково-клітинної недостатності. В обох групах дітей прояви дискразії, холестазу, запалення та літогенезу стали менш вираженими. В той самий час зберігались збільшені розміри у дітей з 2-ї групи, а також ознаки запалення, бактеріальне обсіменіння та підвищений літогенний потенціал жовчі у хворих з 3-ї групи. Імунологічні показники в 2-й групі дітей мали вірогідну тенденцію до нормалізації (Р<0,001), а в 3-й – залишались майже незмінними.

Порівнюючи динаміку параклінічних показників у дітей 2-ї та 3-ї груп, можна зауважити, що, незважаючи на нормалізуючу дію традиційного лікування, повної нормалізації не настало для більшості з них. У хворих з 3-ї групи ефективність лікування (специфічного противірусного та традиційного базисного) була ще меншою.

При використанні тільки традиційної базисної терапії позитивний ефект лікування мав місце у 37,5% дітей-реконвалесцентів вірусного гепатиту з затяжним або хвилеподібним перебігом і у 10,2% хворих на хронічний гепатит.

Дітям, які за показаннями одержали противірусну терапію, диференційоване лікування призначали не раніше, ніж через місяць після закінчення етіотропної терапії.

В групі дітей з суто холестатичними змінами проводили терапію холеретиками, ентеросорбентами та препаратами жовчних кислот (тривалість лікування – 2-2,5 місяці). Дітям з запальними+холестатичними порушеннями призначали протизапальну терапію антибіотиками ШСД (макроліди, напівсинтетичні пеніциліни, нітрофурановий ряд) з переходом до антихолестатичної терапії (на протязі 2,5-3 місяців). Діти з холестатичними+літогенними розладами отримували антихолестатичну та літолітичну терапію загальною тривалістю 3-3,5 місяці. Дітям з комбінованими порушеннями призначали комплексну терапію протягом 3,5-4 місяців. При наявності залишкових явищ призначали повторні курси патогенетичної терапії.

Після проведення диференційованої патогенетичної терапії у дітей з біліарними порушеннями з різним ступенем вірогідності (в залежності від варіанту змін) поліпшились моторика жовчного міхура та його вміст, зникли пластівці жовчі, значно зменшились біохімічні прояви облігатних печінкових синдромів – цитолізу, холестазу, печінково-клітинної недостатності та мезенхімального запалення; зменшились дискринія та дискразія, ознаки бактеріального обсіменіння та запалення жовчних шляхів, поліпшились реологічні властивості жовчі.

Порівнюючи динаміку параклінічних показників при різних варіантах біліарних порушень, треба відзначити, що найбільша ефективність спостерігались у дітей з комбінованими розладами, які мали найбільші відхилення від норми; значний ефект лікування відзначався у дітей із холестатичними+літогенними змінами, помірний ефект – у дітей з ізольованими розладами, найменший – у дітей із запальними+холестатичними порушеннями. Такі відмінності в ефективності лікування можна пояснити значенням холестазу як тригера біліарних порушень, особливо запальних, які потребують антибактеріальної терапії. В той самий час у випадку ізольованих і сумісних розладів призначалась диференційована терапія – в залежності від превалювання того чи іншого патогенетичного чинника, а при комбінованих порушеннях – комплексна терапія, яка ураховувала дію всіх можливих чинників. Тому дітям з біліарними порушеннями слід завжди призначати комплексну терапію – з урахуванням як головних чинників патогенезу, так і їх можливих наслідків, а також продовжити тривалість лікування до 3,5-4 місяців, незалежно від характеру виявлених біліарних порушень.

При порівнянні параклінічних показників у дітей, які одержали традиційну базисну або диференційовану патогенетичну терапію, виявилось, що виражених змін зазнала більшість запальних, холестатичних і літогенних показників саме після диференційованого лікування. До величин, які менш за все реагували на проведення терапії – як базисної, так і патогенетичної – відносились імунологічні показники: фагоцитарні, цитокінові та гуморальні, що було обумовлене відсутністю коригуючої імунотропної терапії.

Після проведеної диференційованої патогенетичної терапії у більшості хворих зникли ознаки біліарних порушень.

У той самий час, незважаючи на значну позитивну динаміку показників у дітей, які одержали патогенетичну терапію, повна нормалізація для всіх показників не настала, що свідчило про зберігання відповідних патологічних тенденцій. Останнє потребувало уваги до подальшої роботи над удосконаленням засобів медикаментозної корекції у хворих з виявленими змінами, а це, в свою чергу, диктувало необхідність ретельного контролю та повторних курсів патогенетичної терапії.

Позитивний результат лікування зі зворотним розвитком клініко-лабораторно-ехоскопічних ознак біліарних порушень спостерігався у 89,4% дітей, які отримали комплексну диференційовану патогенетичну терапію. При використанні тільки традиційної базисної терапії позитивний ефект відзначався у 50,2% дітей-реконвалесцентів вірусного гепатиту з затяжним або хвилеподібним перебігом і у 18,4% хворих на хронічний гепатит.

Діти з виявленими біліарними порушеннями були обстежені в катамнезі (через 1,5-2 роки) і розділялися на тих, що одержали традиційну базисну терапію, і тих, що додатково отримали