ім. С.І.ГЕОРГІЄВСЬКОГО

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

Іяд Салах Юсеф Абу Шаіра

УДК 616. 123-008.331.1:616. 831-008.6:612.13

ПОРУШЕННЯ ЦЕНТРАЛЬНОЇ І ЦЕРЕБРАЛЬНОЇ

ГЕМОДИНАМІКИ ТА ЇХ КОРЕКЦІЯ У

ХВОРИХ НА ГІПЕРТОНІЧНУ ХВОРОБУ

14.01.11 кардіологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Сімферополь 2003

Дисертацією є рукопис

Робота виконана на кафедрі факультетської терапії Вінницького національного медичного університету ім. М.І.Пирогова

Науковий керівник: | доктор медичних наук, професор Сєркова Валентина Костянтинівна, Вінницький національний медичний університет ім. М.І. Пирогова МОЗ України, завідуюча кафедри факультетської терапії

Офіційні опоненти: | доктор медичних наук, Сюрин Олексій Авраамовіч, Кримський державний медичний університет им. С.І. Георгієвського МОЗ України, професор кафедри госпітальної терапії № 2

доктор медичних наук, старший науковий співробітник Єна Лариса Михайлівна, Інститут геронтології АМН України, завідувач відділом клінічної та епідеміологічної кардіології

Провідна установа: | Інститут терапії АМН України, м. Харків, відділ гіпертонічної хвороби

Захист дисертації відбудеться “15” січня 2003 р. о 12 год. на засіданні спеціалізованої вченої ради Д52.600.01 при Кримському державному медичному університеті ім. С.І.Георгієвського МОЗ України (95006, м. Сімферополь, ул. Леніна, 5/7).

З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Кримського державного медичного університету ім. С. І. Георгієвського МОЗ України (95006, м. Сімферополь, бул. Леніна, 5/7).

Автореферат розісланий “4“ грудня 2002 р.

Вчений секретар спеціалізованої

вченої ради Д52.600.01

канд.мед.наук, доцент А.Д.Сахалтуев

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Гіпертонічна хвороба (ГХ) є найбільш поширеним захворюванням серцево-судинної системи. Її значення зростає через те, що ГХ, як правило, стає ініціатором і акцелератором інших серцево-судинних захворювань. Ризик виникнення серцево-судинних ускладнень збільшується приблизно на 30 - 40% на кожні 10 мм рт. ст. підвищення САТ. При стійкому підвищенні ДАТ на 5 мм ризик мозкового інсульту збільшується на 34%, а інфаркту міокарда на 21% (Сіренко Ю.М., 2002).

Прийнято вважати, що зміни серця при АГ обумовлені переважно розвитком гіпертрофії лівого шлуночка (ГЛШ), як відповідної реакції на підвищення АТ. Проте ГЛШ є лише однією, хоча і найбільш вираженою, ознакою тривалої гіперфункції серця. Гіпертонічне серце (ГС) це симптомокомплекс компенсаторних і пристосувальних реакцій, що виникають у відповідь на надмірне, довгостроково існуюче збільшення навантаження з розвитком ремоделювання серця і появою серцевої недостатності. Остання може бути обумовлена як систолічною, так і діастолічною дисфункцією ЛШ. Дотепер не вияснений зв'язок ремоделювання серця з тривалістю і виразністю АГ, її добовою варіабельністю.

Одна з причин, що порушують стабільність функціонального стану системи кровообігу, - зміни артерій, які накопичуються поступово. Потовщення стінки артерій, її ремоделювання при ГХ спричиняє звуження просвіту судин і призводить до підвищення периферичного опору навіть при нормальному тонусі гладких м'язів медії. Отже, стабілізація гіпертонії і її незворотність забезпечуються розвитком структурно-морфологічних змін в артеріальній частині судинного русла.

Функціонально-структурна перебудова судинної системи у хворих ГХ в неоднаковій мірі виражена в різних судинних басейнах (Unger T. et al., 1989; Motz W. et al., 1992). Найбільш помітні зміни тонусу мозкових судин (Collins K. et al., 1990; Kannel W. B., 1996; Lee R. T., Libby P., 1997). Більшість авторів використовували для оцінки стану мозкових судин реовазографічні методи, які в останні роки вважаються недостатньо інформативними. Найбільш сучасним методом оцінки ремоделювання судин і стану церебральної гемодинаміки є кольорове дуплексне сканування в поєднанні з ультразвуковим дослідженням судин у В-режимі, проте результати дослідження мозкової гемодинаміки вказаними методами у хворих ГХ практично відсутні.

Різноманітний ступінь виразності ремоделювання серця і неоднаковість функціонально-структурної перебудови судин у різних хворих визначають індивідуальні особливості перебігу захворювання, що потребують диференційованого підходу до лікування в кожному конкретному випадку. Тому представляє інтерес оцінка гемодинамічного ефекту антигіпертензивних препаратів на різні ланки кровообігу.

Показано, що тривалий контроль АТ значно зменшує ризик, пов'язаний з гіпертензією: зниження на 5-6 мм рт. ст. ДАТ протягом 5 років зменшує ризик розвитку інсульту приблизно на 40%, а ІХС - на 15% . Проте необхідний не просто контроль АТ, але і найбільш адекватний вибір оптимальних антигіпертензивних медикаментів, що сприяють регресу ураження органів-мішеней [Pahor M. et al., 2000; Rafflenbeul W., 2000; Jackson P.R. et al., 2002]. Реакція пацієнтів на застосування антигіпертензивних препаратів може істотно відрізнятися, що обумовлено індивідуальними особливостями чутливості до антигіпертензивної терапії. Тому актуальним стає питання про вплив антигіпертензивних препаратів у кожному конкретному випадку на величину АТ і стан органів-мішеней, зокрема на показники ремоделювання серця і судин, що може сприяти оптимізації лікування.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Тема дисертації є фрагментом планової науково-дослідної роботи кафедри факультетської терапії Вінницького національного медичного університету ім. М.І. Пирогова “Оцінка гемодинамічних, імунологічних і біохімічних порушень і розробка методів їх корекції у хворих із серцево-судинною патологією” (№ державної реєстрації 0198 V002706).

Мета дослідження: оптимізація лікування хворих гіпертонічною хворобою за допомогою диференційованого підходу, основаного на оцінці порушень центральної і церебральної гемодинаміки.

Задачі дослідження:

1.

2.

3.

4.

Об'єкт дослідження: больные ГХ

Предмет дослідження: Порушення центральної і церебральної гемодинаміки та процеси ремоделювання серця і судин у хворих на гіпертонічну хворобу.

Методи дослідження: загальноклінічні, інструментальні: ехокардіографія, доплерехокардіографія; ультразвукове дослідження і дуплексне сканування магістральних артерій голови з визначенням параметрів мозкового кровотоку, добовий моніторинг АТ.

Наукова новизна отриманих результатів. На підставі комплексного дослідження ремоделювання серця і судин і стану центральної і церебральної гемодинаміки у хворих ГХ виявлено взаємозв'язок ремоделювання серця і судин з тривалістю артеріальної гіпертензії і добовим профілем артеріального тиску і показана роль зміни добового ритму АТ у формуванні типу ремоделювання серця.

Встановлено зв'язок ремоделювання судин і серця зі ступенем виразності атеросклеротичного ураження судинного русла і порушеннями ліпідного спектру крові.

Проведено порівняльну комплексну оцінку впливу антигіпертензивних препаратів двох головних груп (інгібітори АПФ і блокаторів повільних кальцієвих каналів) на показники центральної та церебральної гемодинаміки та ремоделювання серця і судин у хворих гіпертонічною хворобою.

Обгрунтовано диференційований підхід до лікування хворих гіпертонічною хворобою в залежності від характеру гемодинамічних зсувів і показників ремоделювання серця і судин, що сприяє підвищенню ефективності терапії.

Практична значення отриманих результатів. Показано доцільність використання показників ремоделювання серця і судин, центральної і церебральної гемодинаміки в якості критеріїв ступеню ураження органів-мішеней.

Розроблено диференційований підхід до призначення різніх варіантів антигіпертензивної терапії в залежності від гемодинамічних показників, критеріїв ремоделювання серця і судин, добового профілю АТ.

Впровадження результатів дослідження в практику. Практичні рекомендації, які базуються на основних положенннях дисертації, впроваджені в практику роботи відділень Вінницької обласної клінічної лікарні ім. М.І. Пирогова і у військово-медичному центрі ВПС України, а також використовуються при читанні лекцій по факультетській і госпітальній терапії у Вінницькому національному медичному університеті ім. М.І. Пирогова.

Особистий внесок здобувача. Дисертантом самостійно проаналізовані наукова література і патентна інформація по темі дослідження, проведений добір тематичних хворих, дослідження гемодинамічних параметрів методом ЕхоКГ і доплерехокардіографії, добовий моніторинг АТ, вибір антигіпертензивних препаратів і контроль їх ефективності. Дисертантом особисто узагальнені результати дослідження, проведений їх статистичний аналіз, написані всі розділи дисертації, сформульовані висновки і запропоновані практичні рекомендації, забезпечене їх впровадження в практику і відображення в опублікованих роботах.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації були представлені на Всеукраїнській науково-практичній конференції “Сучасні проблеми кардіології та ревматології - від гіпотез до фактів” (Київ, 2001); Всеукраїнській науково-практичної конференції молодих вчених “Досягнення і перспективи розвитку терапії в переддень ХХI сторіччя” (2000); Всеукраїнській конференції “Актуальні питання захворювань внутрішніх органів” (2002); на конференції молодих вчених Вінницького медичного університету ім. М.І. Пирогова (2000, 2001).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 7 робіт, в тому числі 5 статей у виданнях, рекомендованих ВАК України.

Структура і об‘єм дисертації. Дисертаційна робота викладена на 160 сторінках друкованого тексту, ілюстрована 51 таблицею і 18 малюнками, складається з вступу, 7 розділів, висновків і практичних рекомендацій. Список літератури включає 288 джерел.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали і методи дослідження. В дослідження включено 128 хворих (86 чоловіків і 42 жінки) гіпертонічною хворобою II ст. (за класифікацією ВООЗ) у віці від 30 до 65 років (середній вік 46, 92,8 роки) і 43 здорових особи (30 чоловіків і 13 жінок, середній вік 46,72,5 роки). Головна і контрольна групи були співставлені за віком і статтю.

Діагноз ГХ встановлювався після ретельного клініко-інструментального обстеження на підставі критеріїв Комітету експертів ВООЗ і верифікований в умовах стаціонару з застосуванням додаткових методів дослідження, що дозволяють виключити симптоматичні гіпертензії. Середня тривалість захворювання складала 8,52,8 роки (максимальна - 14 років, мінімальна - 3 роки). Відповідно до класифікації рівня АТ у дорослих, рекомендованої ВООЗ і Міжнародним товариством по вивченню гіпертонії (1993), були виділені 2 групи обстежених: з м'якою АГ - 51 і з помірною - 77 хворих.

Контроль АТ здійснювали методом добового моніторування АТ і комп'ютерного аналізу за допомогою програмного забезпечення, створеного відділом нових методів діагностики і досліджень АТЗТ “Сольвейг”. Для проведення ехо- і доплерехокардіографії використовували сканер “SIM 7000 CFM Challenge” (Італія), що дозволяє проводити візуалізацію структур серця в М- і В-режимах і внутрішньосерцевих потоках в імпульсному і постійно хвильовому режимах. Дослідження єкстракраниальніх артерий проводили методом дуплексного сканування і кольорового доплерівського картування потоків на апараті “Logiq” - 500 MO (фірма GE) з використанням лінійного датчика 4 МГц по загальноприйнятій методиці. Досліджували загальні, внутрішні і зовнішні сонні артерії. Оцінювали прохідність артерій, стан комплексу інтима-медіа сонних артерій, наявність внутрішньопросвітних змін, їх виразність і структуру, лінійну й об'ємну швидкість кровотоку в загальній сонній артерії, індекс пульсації. Товщина інтимо-медіального шару (ТІМ) вимірювалась в В-режимі на рівні біфуркації загальної сонної артерії 3 рази з розрахунком середнього значення методом Kaprio J. et al.

Вміст загального холестерину (ЗХС) і тригліцеридів (ТГ) в сироватці крові визначали на автоаналізаторі, рівень ХС в ліпопротеїдах високої густини (ЛПВГ) досліджували тим же методом в супернатанті після осадження ліпопротеїдів низкої і дуже низкої густини (ЛПНГ і ЛПДНГ) гепарином в присутності іонів марганцю. Рівень ХС в ЛПДНГ обчислювали по формулі: ХС ЛПДНГ = ТГ х 0,457 (ммоль/л), а ХС ЛПНГ по формулі: ХС ЛПНГ = ЗХС-(ХСЛПДНГ+ХСЛПВГ). У якості інтегрального показника порушень ліпідно-транспортної системи обчислювали індекс атерогенності по формулі: ІА = (ЗХС-ХСЛПВГ) / ХСЛПВГ (Климов А.Н., Никульчева Н.Г., 1995).

Вміст в плазмі первинних продуктів ліпопероксидації - гідроперекисів ліпідів і дієнових кон‘югат і вторинних - малонового диальдегіду (МДА) і продуктів аскорбатзалежного перекисного окислення ліпідів (АзПОЛ) визначали по методу Стальної І.Д. і співавт. (1977). Для уточнення співвідношення активності пероксидації і забезпеченості організму ліпідними антиоксидантами визначали активність перекисного гемолізу еритроцитів (ПГЭ) по методу Воскресенського О.І. (1982).

Відповідно до поставлених задач обстеження проводилося в динаміці: при надходженні в стаціонар, наприкінці курсу тритижневого стаціонарного лікування і через 3 місяці від початку лікування в амбулаторних умовах. У якості антигіпертензивних препаратів використовували інгібітор ангіотензинперетворюючого ферменту еналаприлу малеат (ренітек, фірма MSD) і антагоніст кальцію пролонгованої дії - ділтіазем-ретард (фірма Pliva). Розподіл хворих у групи з різними варіантами лікування проводився методом простої рандомізації.

Обробку первинного матеріалу проводили з використанням універсальних статистичних пакетів для персонального комп'ютера “Statistica 5.0 for Windows 95”, “Exel 5.0”. Для оцінки міжгрупових відмінностей застосовували параметричний t-критерій Стьюдента, при визначенні зв'язків між показниками - лінійний кореляційний аналіз по Пірсону і ранговий - по Спірману, при порівнянні частоти змін - критерій Фішера. Достовірними вважали відмінності при р <0,05.

Результати дослідження і їх обговорення. Аналіз скарг хворих дозволив виділити 3 клінічних варіанти перебігу ГХ: хворі, у яких початок захворювання характеризувався скаргами з боку центральної нервової системи, в основному головний біль і запаморочення; хворі, у яких спочатку з'явилися біль в серці, задишка, перебої в серцевій діяльності, і пацієнти, у яких підвищення АТ було виявлено випадково. Порівняльний аналіз клініко-електрокардіографічних даних у хворих двох груп - з симптомами, що свідчать про початкове ураження судинного басейну головного мозку (76 чол.) і властивими первинному ураженню серця (44 чол.), показав, що по мірі збільшення тривалості захворювання і його прогресування зберігаються клінічні особливості, пов'язані з переважним ураженням того або іншого судинного басейну. Це може мати визначену передбачливу значимість в плані локалізації можливих ускладнень не тільки на початку захворювання, але і по мірі його розвитку.

Найбільш істотними виявилися розходження в частоті і виразності електрокардіографічних симптомів. Так, у групі з переважними скаргами з боку серцево-судинної системи набагато частіше спостерігалися ознаки ГЛШ, особливо за критерієм Frohlich і Romhilt-Estis, що свідчить про значний ступінь ГЛШ, критерієм Cornell і критеріями Міннесотського коду. У цій же групі пацієнтів достовірно частіше були виявлені ЕКГ-зміни, пов'язані з ішемією міокарда - депресія сегменту ST більше 1 мм, негативний зубець Т, а також порушення провідності по лівій ніжці пучка Гіса.

Втрата частини функціонуючого міокарда внаслідок хронічного перевантаження серця при ГХ супроводжується ремоделюванням серця. Найбільш поширеною є класифікація типів ремоделювання ЛШ, запропонована A. Ganau [1992] і основана на визначенні індексу маси міокарда ЛШ і відносної товщини його стінок (ВТС).

Аналіз частоти типів ремоделювання показав, що ГЛШ мала місце лише в 83 з 128 (64,8%) хворих, в тому числі в 42 хворих (32,8%) вона була концентричною, а в 41 (32,1%) - ексцентричною. У 8 хворих з ексцентричною ГЛШ (6,25%) відзначена виразна дилатація порожнини ЛШ. У 14 пацієнтів (10,9%) виявлене концентричне ремоделювання і у 31 (24,2%) - нормальна геометрія серця. Відзначено розходження в частоті типів ремоделювання ЛЖ в залежності від важкості АГ. У хворих з помірною АГ була, в порівнянні з пацієнтами з м'якою АГ, тенденція до збільшення частоти випадків з концентричними варіантами ремоделювання, зокрема з концентричною ГЛШ. Подібні варіанти рядом авторів розглядаються як прогностично більш несприятливі. У цій же групі хворих значно рідше зустрічалася нормальна геометрія серця. Розходження в частоті ексцентричної гіпертрофії в обох порівнюваних групах були несуттєвими. Отже, великий ступінь гіпертензії сприяв більшій виразності ремоделювання ЛШ.

При давності захворювання більше 5 років зменшувалося число хворих з нормальною геометрією серця і збільшувалася кількість пацієнтів з ГЛШ, як ексцентричною, так і концентричною. Спостерігалась тенденція до збільшення концентричної ГЛШ у старшій віковій групі. Відзначені достовірні розходження в частоті варіантів ремоделювання серця у хворих з різними клінічними проявами. Так, у хворих з переваженням церебральних скарг значно частіше зустрічалась концентрична модель серця, особливо концентрична ГЛШ (38,25,5%), у той час як у пацієнтів з кардіальним варіантом перебігу частіше спостерігалась ексцентрична ГЛШ (40,97,3%). Звертає увагу і той факт, що у хворих з переважно кардіальними проявами частіше мала місце дилатація порожнин серця (13,65,1% проти 1,31,2% у хворих з церебральним варіантом).

Ремоделювання серця характеризувалося змінами як структурних, так і функціональних показників, що наростають з виразністю ГЛШ. Вже в хворих без ГЛШ була тенденція до збільшення внутрішньоміокардіальної напруги (ВМН), що можна розцінювати як механізм компенсаторної адаптації. В групі хворих з помірною ГЛШ компенсаторне потовщення стінок ЛШ із збільшенням маси міокарда у відповідь на підвищене гемодинамічне навантаження дозволяло зберегти в певних межах скорочувальну функцію міокарда, що дає підставу і на цьому етапі розглядати розвиток ГЛШ як компенсаторний механізм, але з недосконалою адаптацією. Про це свідчило наростання ступеня відставання збільшення ВМН від збільшення товщини стінок і маси міокарда ЛШ. Паралельно з ГЛШ наростала і сферичність міокарда, що проявлялося збільшенням ВТС на 16,2% у порівнянні з контрольною групою.

Подальше наростання гіпертрофії ЛШ відбувалося не стільки за рахунок збільшення товщини стінок ЛШ, скільки за рахунок збільшення його маси, що характеризувалося достовірним збільшенням ІММ ЛШ при відсутності помітного подальшого збільшення товщини стінок ЛШ. Ступінь збільшення внутрішньоміокардіальної напруги (на 61,4%) відставала від ступеня збільшення маси міокарда ЛШ (на 74,8%). Отже, при виразній ГЛШ остання не компенсує наростання перед- і постнавантаження, що призводить до прогресуючого збільшення розмірів і об‘єму ЛШ з наступним значним зменшенням показників його скорочувальної і насосної функції. Зберігалася тенденція до збільшення сферичності серця - ВТС збільшувалася в порівнянні як з контрольною групою (на 18,9%), так і з групою хворих ГХ без ГЛШ.

Хоча завдяки гіпертрофії і ремоделюванню ЛШ у хворих ГХ тривалий час підтримується відносно збережена систолічна функція ЛШ, вже у хворих ГХ з помірною ГЛШ спостерігалися симптоми СН - задишка, зниження толерантності до фізичного навантаження, приступи серцебиття, що може бути пов'язане з діастолічною дисфункцією лівого шлуночка (ДДФ ЛШ), яка виявлена у 102 з 128 хворих ГХ П ст. (79,7%). У більшої частини хворих (77,5%) була ДДФ по типу порушення релаксації, у 19,6% - по рестриктивному типу; у 2,9% хворих спектр ТМК можна було розцінити як псевдонормальний. У хворих ГХ з діастолічною дисфункцією ЛШ по типу релаксації на фоні нормального розміру порожнини ЛШ спостерігалася тенденція до більш виразної гіпертрофії міокарда. Насосна функція серця була меншою у хворих з ДДФ ЛШ П типу, про що свідчило більш виразне зменшення ФВ і Vcf у цій групі хворих. Таким чином, на ранніх стадіях формування ГС превалюють компенсаторні зсуви у вигляді гіпердинамії серця за рахунок реалізації механізму Франка-Старлінга. Пізні стадії супроводжуються подальшим порушенням систолічної і діастолічної функції ЛШ. Проте зниження діастолічної функції ЛШ по типу порушення розслаблення спостерігалося і у частини хворих з нормальною геометрією серця. Можливо, це обумовлено безпосереднім впливом ангіотензину II на процеси розслаблення міокарда, на що вказують і інші автори (Lorell B. H, 1992; Litwin B. E. , Kats S. E. , 1995).

Відзначене наростання індексу об‘єму ЛП по мірі збільшення ступеня ГЛШ свідчить про те, що ремоделювання має місце не тільки в шлуночках, але і у передсердях. Виявлений кореляційний зв'язок між розміром індексу VЛП і рівнем СГАТ (r=0. 378) і розміром індексу VЛП і ММЛШ (r=0,52). Це може бути пов'язане з тим, що факторами діастолічного перевантаження ЛП при АГ є збільшення як постнавантаження, так і ММ ЛШ.

Індивідуальні особливості прояву гіпертонічної хвороби значною мірою можуть бути пов'язані з особливостями гемодинаміки в кожного конкретного хворого. Відзначено, що в хворих з церебральним варіантом у більшій мірі, ніж у хворих з кардіальним варіантом, була збільшена ВТС лівого шлуночка і його маса, в меншій мірі була знижена насосна і скорочувальна функція серця. У хворих з кардіальним варіантом спостерігався великий ступінь збільшення об'ємних показників (КДО, КСО). У цих хворих, хоча і переважало порушення діастолічної функції по типу розслаблення (70,37,5%), все ж частіше, ніж при церебральному варіанті зустрічався рестриктивний тип діастолічної дисфункції серця (29,77,7%, p<0,05).

У дослідженнях, виконаних за останні 10-15 років, відмічено, що показники добового профілю (ДП) АТ в порівнянні з АТ, виміряним традиційним методом, більш тісно корелюють з ураженнями органів-мішеней. Проте значення тих або інших показників ДП АТ в розвитку органних уражень залишається до кінця нез'ясованим. Аналіз добового профілю АТ при різноманітних клінічних варіантах перебігу в обстежених хворих показав, що у пацієнтів з церебральним варіантом переважало збільшення показників, що характеризують зміни систолічного тиску (середньодобового, середньоденного і середньонічного АТ і ІЧ САТ денного і нічного), а також менший ступінь зниження нічного САТ, у той час як при кардіальному варіанті в більшій мірі змінювалися аналогічні параметри діастолічного тиску. Величина ранкового підйому АТ була більшою у пацієнтів з кардіальним варіантом. Отже, характер добового профілю АТ в певній мірі асоціюється з клінічними варіантами плину захворювання, причому цей зв'язок може бути як безпосереднім, так і опосередкованим через параметри гемодинаміки і ремоделювання серця і судин.

Індивідуальні добові ритми САТ у хворих ГХ значно варіювали за ступенем зниження нічного систолічного АТ (СНЗ САТ) - від (18,6) до (-12,5)%. В залежності від цих значень усі хворі були розділені на 2 групи: хворі з неадекватним СНЗ САТ (n = 53), у тому числі 45 хворих із СНЗ САТ < 10% (без нічного зниження АТ) і 8 - із СНЗ < 0% (“нічна” гіпертонія), і пацієнти з нормальним нічним зниженням АТ - СНЗ дорівнювала 10-20% (n = 75). У хворих ГХ із зменшенням СНЗ АТ визначалися достовірно більш високі значення як добових середніх показників АТ і розмірів навантаження тиском САТ і ДАТ, так і нічних середніх значень АТ і показників навантаження тиском. У групі хворих з ступенем зниження нічного САТ менше 10% були виявлені (табл.1) більш виразна ГЛШ, збільшення об'ємних показників, зниження ФВ, збільшення розмірів ЛП (на 30,7%).

Отже, неадекватне нічне зниження АТ, створюючи додаткове навантаження в нічний час, може розглядатися як один з факторів ураження міокарда ЛШ у хворих ГХ. Недостатній ступінь зниження нічного АТ асоціювався також з більш частим порушенням діастолічної функції по рестриктивному типу, що може свідчити про серйозні порушення діастолічного розслаблення лівого шлуночка, збільшення його жорсткості і зниження податливості.

Таблиця 1

Показники структурно-функціональних змін міокарда в хворих ГХ

в залежності від ступеня зниження нічного САТ

Показники | Контроль | СНЗ < 10% (n=53) | СНЗ > 10% (n=75)

Mm | Mm | Д% | Mm | Д%

ТМШП, см | 0,950, 03 | 1,330,04* ^ | +40,0 | 1,240,04* | +30,5

ТЗС ЛШ, см | 0, 890,04 | 1,320,03*^ | +48,3 | 1,220,04 | +37,1

ІММ ЛШ, г/м2 | 70,72,1 | 138,55,4*^ | +95,8 | 121,73,5* | +72,1

ІКДО,мл/м2 | 72,01,8 | 103,63,7* | +43,9 | 95,83,3* | +33,0

ІКСО, мл/м2 | 25,81,3 | 45,24,5* | +75,2 | 36,52,2* | +41,5

ФВ, % | 61,22,1 | 47,62,3*^ | -22,2 | 53,63,2* | -12,4

D ЛП, мм | 33,50,88 | 43,81,4*^ | +30,7 | 38,61,6* | +15,2

Примітка: * - достовірність відмінностей в порівнянні з контролем;

^ - достовірність відмінностей у групах хворих ГХ.

У групі хворих з недостатнім зниженням САТ значно частіше, ніж у групі з адекватним СНЗ САТ (р<0,05) спостерігалися атеросклеротичні гемодинамічно незначимі і значимі стенози сонних артерій і локальне потовщення шару “інтима-медіа” (в 38,36,6% проти 20,34,1%, p<0,01). Виявлено достовірну негативну кореляцію між наявністю атеросклеротичних бляшок у сонних артеріях і СНЗ САТ (r = 0,47; p<0,01). Отримані результати свідчать про те, що пресорне навантаження в денні і нічні часи і недостатній СНЗ АТ є додатковими несприятливими факторами впливу на органи-мішені.

При вивченні показників ліпідного спектру крові у хворих з різними клінічними варіантами перебігу (церебральним і кардіальним) не виявлено істотних розходжень у рівні ЗХС, ТГ, ЛПДНГ в обох групах обстежених. Проте в пацієнтів з переважно церебральними скаргами була відзначена тенденція до підвищення рівня ЛПНГ і зниження концентрації ЛПВГ. Це призвело до достовірного збільшення індексу атерогенності, що могло свідчити про більший ступінь виразності атеросклерозу в хворих цієї групи. Порівняння величин ліпідного складу крові в хворих з м'якою і помірною гіпертонією виявило тенденцію до збільшення рівня ЗХС, ТГ, ХС ЛПДНГ по мірі збільшення ступеню гіпертензії, проте ці зміни не досягали рівня статистичної достовірності (0,1>p>0,05). Більш істотними виявилися розходження в рівні ХС ЛПНГ і ХС ЛПВГ, що свідчило про те, що збільшення виразності АГ асоціювалося з істотними проатерогенними зсувами в сироватці крові. У хворих з ГХС встановлене істотне зменшення перепаду “день-ніч”. Оскільки варіабельність АТ в певній мірі відбиває динаміку ураження органів-мішеней, у тому числі і серця, ГЛП з можливим впливом на барорефлекторний контроль можна розглядати як механізм, що потенціює взаємообтяження ГХ атеросклерозом.

З ліпідним обміном нерозривно пов'язана активація ПОЛ, яка призводить до модифікації ЛПНГ, що підвищує їх атерогенні властивості. Вивчення показників ліпопероксидації (ЛПО) в обстежених нами хворих ГХ показало, що в більшості з них мало місце збільшення вмісту в сироватці крові первинних (дієнових кон‘югат і ацилгідроперекисів) і вторинних (МДА) продуктів ПОЛ, а також істотне підвищення інтенсивності перекисного гемолізу еритроцитів (на 89,5%), що відбиває взаємовідносини процесів ліпопероксидації і антиоксидантного захисту організму. Не виявлено істотних відмінностей показників ПОЛ в залежності від клінічного варіанта, за винятком показників, що характеризують активність аскорбатзалежного ПОЛ і перекисного гемолізу еритроцитів у хворих з переважно церебральними проявами. Це може свідчити про більший ступінь ураження судинних мембран у хворих з церебральним варіантом гіпертонічної хвороби. Збільшення ступеня артеріальної гіпертензії супроводжувалося більш вираженими змінами показників ліпопероксидації. Зіставлення показників ПОЛ з типами ремоделювання серця показало найбільший ступінь зміни процесів ліпопероксидації у пацієнтів з виразною ГЛШ, хоча істотних розходжень у їх зміні при концентричній і ексцентричній ГЛШ виявлено не було. Викликаючи пошкодження клітинних мембран, активація ПОЛ є фактором, що інтенсифікує процеси ремоделювання серця і судин.

Мета-аналіз досліджень у хворих з АГ показав, що при зменшенні діастолічного АТ нижче 90 мм рт. ст. вдасться знизити на 42% (р < 0,001) ризик розвитку інсульту і на 14% (р < 0,01) - коронарної хвороби серця і інфаркту міокарда (Collins K et al. 1992). Все це визначає необхідність адекватного індивідуалізованого лікування хворих з АГ.

Збільшення продукції ангіотензину II може істотно підвищити ступінь патологічного ремоделювання міокарда і судин внаслідок безпосередньої стимуляції клітинного росту, моноцитарно-макрофагальної тканинної експресії і ліпідної інфільтрації інтими судин (Clarkson T. B. et al., 1994), збільшення проникності і порушення цілісності клітинних мембран (Cambien F. et al., 1995). З теоретичних позицій при призначенні ІАПФ варто розраховувати не стільки на швидкий гіпотензивний, діуретичний і інші клінічні ефекти, що досягаються при блокаді плазменої РАС, скільки на органопротекторні властивості ІАПФ, які проявляються при їх тривалому застосуванні і пов'язані з блокадою РАС на тканинному рівні.

У нашому дослідженні еналаприл поступово зменшував показники середньодобового, середньоденного і середньонічного САТ і ДАТ до кінця стаціонарного лікування. Поряд із зменшенням середніх показників АТ, в більшій мірі діастолічного, відзначене зменшення часу гіпертонії для САТ і ДАТ, як в денний, так і в нічний час. Виявлени чіткий ефект гемодинамічного розвантаження ЛШ, що маніфестувався зменшенням розмірів ЛП, функціонального об‘єму ЛШ, збільшенням його ФВ (табл. 2), і тенденція до нормалізації діастолічної функції. В якості механізмів, що обумовлюють поліпшення активного розслаблення ЛШ під впливом інгібіторів АПФ, можна розглядати нормалізацію кальцієвого гомеостазу кардіоміоцитів під впливом блокади локального утворення ангіотензину II.

Вплив ділтіазему як у вигляді монотерапії, так і в поєднанні з гіпотіазидом, на показники добового профілю АТ був менш виразним, ніж при призначенні еналаприлу. Хоча середні розміри добового і денного тиску зменшувалися під впливом ділтіазему так само, як і при лікуванні еналаприлом, проте ділтіазем не мав істотного впливу на ступінь зниження нічного АТ і величину його ранкового підйому. Відзначалася тенденція до зниження варіабельності АТ і до появи “ригідності” добового профілю АТ, пов'язаної з меншим ступенем зниження величин нічного АТ.

Вплив неконтрольованої терапії, без застосування ІАПФ і ділтіазему, на середньодобові і середньоденні показники АТ був таким же, як і в групі ділтіазему, проте не відзначено достовірного зниження нічного тиску, особливо діастолічного, залишався достатньо високим ранковий підйом АТ, що можна пояснити тим фактом, що хворі приймали антигіпертензивні препарати короткої дії.

Таблиця 2

Зміни показників гемодинаміки і морфофункціональних параметрів серця у хворих ГХ II ст. під впливом тримісячного лікування

Показники | Група еналаприлу | Група ділтіазему | Група порівняння

До лікування | Через 3 міс. | До лікування | Через 3 міс. | До лікування | Через 3 міс.

КСО, мл | 94,7±10,4 | 76,8±8,4*

- 18,9% | 116,35,0* | 107,26,4

- 7,8% | 92,48,8 | 90,69,2

- 1,9%

КДО, мл | 172,1±10,2 | 148,8±9,2*

- 15,1 | 169,86,1 | 153,67,4*

-9,5% | 169,88,7 | 162,410,5

- 4,4%

ФВ,% | 46,8±2,4 | 52,1±2,2*

+ 11,3% | 47,21,2* | 46,91,2*

- 0,6% | 51,83,2 | 53,12,3

+ 2,5%

Розмір ЛП,см | 4,02±0,1 | 3,42±0,25*

- 15% | 4,120,31 | 3,920,22

-4,9% | 3,930,23 | 3,750,22

- 4,6%

Тмшп, см | 1,24±0,02 | 1,150,03*

- 7,2 | 1,210,03* | 1,170,06

- 3,3 | 1,240,09 | 1,220,04

- 1,6%

Тзслш, см | 1,22±0,01 | 1,140,02*

- 6,6 | 1,200,04* | 1,170,05

- 2,5% | 1,220,04 | 1,200,03

- 1,6%

ВТС (2H/D) | 0,40±0,01 | 0,410,02

+ 2,5% | 0,390,01 | 0,390,01

+5,1% | 0,410,04 | 0,410,05

0%

В групі хворих, які лікувались ділтіаземом, спостерігалася помірно виражена тенденція до зниження ЗПОС; майже в 2 рази менше, ніж під впливом еналаприлу, зменшувалися КДО і КСО. Недостовірно знижувався ІММ ЛШ. Істотних змін ФВ не спостерігалося. Вплив на діастолічну функцію ЛШ проявлявся лише змінами показника ізоволюмічного розслаблення. У групі неконтрольованої терапії, незважаючи на помітне зниження АТ в процесі лікування, зміни параметрів гемодинаміки, показників систолічної і діастолічної функції виявилися непереконливими.

Встановлення сприятливого впливу ІАПФ на діастолічне розслаблення гіпертрофованого ЛШ у хворих з АГ свідчить про доцільність призначення ІАПФ хворим ГХ не тільки зі зниженою, але і зі збереженою фракцією викиду. Таким чином, застосування еналаприлу в хворих ГХ, крім істотного антигіпертензивного ефекту, має позитивний вплив на процеси ремоделювання серця, сприяючи при тривалому лікуванні регресу ГЛШ, зменшенню сферичності серця, поліпшенню систолічної і діастолічної функції ЛШ.

Результати багатоцентрових досліджень свідчать про значення антигіпертензивної терапії в попередженні формування і прогресування гіпертонічних пошкоджень головного мозку. Проте надмірна активація лікування АГ містить у собі загрозу ішемічних мозкових ускладнень, обумовлених відносною ятрогенною артеріальною гіпотонією, і порушення ауторегуляції мозкового кровотоку (Meredit P. A. et al. , 1995). Тому розробка підходів до антигіпертензивної терапії у хворих із судинно-мозковими порушеннями є нагальною потребою.

Хоча тримісячне застосування еналаприлу не призвело до істотної регресії атеросклеротичних змін сонних артерій, проте воно сприяло певній стабілізації атеросклеротичного процесу і попередило його подальше прогресування. Обумовлене антигіпертензивною терапією зменшення товщини судинної стінки сприяло зменшенню частоти деформації і звуження сонних артерій, у тому числі і гемодинамічно значимих стенозів, а також ступеня звуження загальної сонної артерії (на 18,8%). Паралельно зі зменшенням ТІМ (на 10,2%) збільшувалася швидкість лінійного (на 4,8%) і об'ємного (на 15,8%) кровотоку і індекс пульсації (Pi). Можна думати, що, діючи на основні патогенетичні механізми ремоделювання судин, інгібітори АПФ сприяють регресу змін судинної стінки, як за рахунок зменшення гіпертрофії ГМК, так і за рахунок більш виразної дилатації і зменшення ролі динамічних факторів: тромбозу, спазму, вивільнення і порушення обміну серотоніну, зміни реологічних властивостей крові, геометрії судин і локальної зміни потоку крові.

Хоча антигіпертензивний ефект ділтіазему мало відрізнявся від такого при призначенні еналаприлу, зміни під впливом ділтіазему були дещо менше вираженими. Можливо, менший ступінь позитивного впливу ділтіазему на процеси ремоделювання серця пов'язаний з недостатнім його впливом на добовий профіль АТ - зберіганням виразного ранкового підйому АТ і відсутністю істотних змін у ступені зниження нічного тиску.

Отже, зниження АТ до цільових цифр при застосуванні інгібітору АПФ еналаприлу і ретардної форми антагоніста кальцію ділтіазему має позитивний вплив не тільки на геометрію і скорочувальну функцію серця, але і зменшує гіпертрофію гладеньком‘язових клітин судин, що призводить до зменшення товщини комплексу інтима-медіа і поліпшення мозкового кровотоку. Нерегулярна антигіпертензивна терапія, здійснювана переважно препаратами 2-ї лінії або ніфедипіном короткої дії, не впливає істотно на ремоделювання серця і судин і не перешкоджає прогресуванню атеросклеротичного процесу.

Дослідження, присвячені метаболічним ефектам ІАПФ і АК у хворих ГХ, нечисельні і неоднозначні. Через 3 місяці лікування еналаприлом і в меншому ступені ділтіаземом виявлена позитивна динаміка ліпідного спектру крові: підвищення рівня ЛПВГ, зниження рівня ХС в ЛПНГ, зменшення індексу атерогенності. Зміни інших показників ліпідного спектру крові були недостовірними. Позитивний вплив на ліпіди крові служить одним з механізмів вазопротекторної дії еналаприлу і ділтіазему, зменшення ендотеліальної дисфункції. Зниження рівня загального ХС і ХС ЛПНГ свідчить про антиатерогенний ефект препаратів, при цьому можуть сповільнюватися процеси коронарного і церебрального атеросклерозу, зменшується ризик розвитку ІХС і ішемічних уражень мозку, поліпшуються перебіг АГ і прогноз.

Через 3 міс. лікування в обох групах відзначена позитивна спрямованість змін і показників ліпопероксидації, проте залишався підвищеним перекисний гемоліз еритроцитів. Оскільки розмір останнього залежить від співвідношення активності оксидантної і антиоксидантної систем, можна думати, що збережений, хоча і зменшений в порівнянні з вихідними величинами, дисбаланс між цими системами обумовлений недостатнім впливом еналаприлу і ділтіазему на антиоксидантний захист організму. Гіполіпідемічний і антиперекисний ефект ділтіазему розвивається пізніше, ніж аналогічний ефект еналаприлу, і ступінь його виразності менше. Можливо, це пов'язано з відсутністю впливу ділтіазему на рівень брадикініну, активуючого процеси ліпопероксидації. Отже, у проявах антиатерогенного ефекту інгібітору АПФ еналаприлу і антагоністу кальцію ділтіазему певну роль можуть грати їх антиоксидантні властивості.

Отримані результати свідчать про те, що оптимізація антигіпертензивної терапії в хворих АГ передбачає не тільки ретельний аналіз клініко-анамнестичних даних, але і пов'язана з проведенням цілого комплексу інструментальних і біохімічних досліджень, які дозволяють оцінити зміни добового профілю АТ, ремоделювання серця і судинної стінки, прогресування атеросклеротичного процесу.

ВИСНОВКИ

У дисертації наведене теоретичне узагальнення та нове вирішення наукової проблеми оптимізації лікування хворих на гіпертонічну хворобу шляхом застосування дослідження центральної, церебральної гемодинаміки і процесів ремоделювання серця та судин.

1. Зміни серця в хворих гіпертонічною хворобою II ст. мають неоднозначний характер: у 64,8% хворих була виявлена ГЛШ, у тому числі в 32,8% - концентрична і у 32,1% пацієнтів - ексцентрична. У 10,9% пацієнтів мало місце концентричне ремоделювання і у 24,2% - нормальна геометрія серця.

2. Процес ремоделювання лівого шлуночка у хворих ГХ супроводжується порушеннями активної діастолічної релаксації і діастолічного наповнення, більш виразними при наявності гіпертрофії міокарда. Незалежно від наявності або відсутності гіпертрофії лівого шлуночка, його ремоделювання у хворих ГХ призводить до об'ємного перевантаження лівого передсердя.

3. Ураження органів-мішеней корелює з показниками добового профілю АТ. Недостатній ступінь зниження нічного АТ поєднується з більшою виразністю ГЛШ, більшим збільшенням його об'ємних показників (ІКДО та ІКСО) і зниженням фракції викиду при одночасному значному збільшенні розмірів ЛП і частоти діастолічної дисфункції по рестриктивному типу.

4. Порушення нормального добового профілю АТ, збільшення “навантаження тиском” у нічний час сприяє більш виразному ремоделюванню магістральних артерій голови, що характеризується збільшенням товщини шару інтима-медіа, розвитком артеріальних деформацій, прогресуванням атеросклеротичного процесу. Зміни в судинній стінці супроводжуються зниженням лінійної і об'ємної швидкості кровотоку в загальних сонних і хребетних артеріях.

5. Наявність взаємозв'язку між параметрами, що характеризують стан систолічної і діастолічної функції серця і ремоделювання судинної стінки, з показниками ліпідного спектру крові (ХС ЛПНГ, ІА) і ліпопероксидації свідчить про пошкоджуючу дію окислених ЛПНГ і інших первинних і вторинних продуктів ПОЛ на мембрани клітин міокарда і судинної стінки.

6. Застосування еналаприлу у хворих ГХ позитивно впливає на процеси ремоделювання серця, сприяючи при тривалому лікуванні регресу ГЛШ, зменшенню сферичності серця, поліпшенню систолічної і діастолічної функції ЛШ. Вплив ділтіазему на процеси ремоделювання серця менш виразний, що може бути пов'язане з недостатнім його впливом на добовий профіль АТ - зберіганням вираженого ранкового підйому АТ і відсутністю істотного зниження