Академія медичних наук України

Інститут дерматології та венерології

Юсеф Тауфік Ахмад Ібрагім

УДК 616.516.5:616.922.282]–036–08

АТОПІЧНИЙ ДЕРМАТИТ В ПОЄДНАННІ З ГРИБКОВОЮ
ІНФЕКЦІЄЮ (РОЗПОВСЮДЖЕНІСТЬ, ОСОБЛИВОСТІ КЛІНІКИ
ТА ПАТОГЕНЕЗУ, КОМПЛЕКСНЕ ЛІКУВАННЯ)

14.01.20 – шкірні та венеричні хвороби

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Харків – 2003

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Київській медичній академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України

Науковий керівник: заслужений діяч науки і техніки України,

доктор медичних наук, професор

КАЛЮЖНА Лідія Денисівна,

завідуюча кафедрою дерматовенерології

Київської медичної академії

післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика

МОЗ України.

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор

КУТАСЕВИЧ Яніна Францівна,

Інститут дерматології та венерології

АМН України, завідуюча

відділенням дерматології

кандидат медичних наук

ШМЕЛЬКОВА Катерина Сергіївна,

Харківська медична академія

післядипломної освіти МОЗ України,

асистент кафедри дерматовенерології

Провідна установа: Національний медичний університет ім. акад. О.О. Богомольця МОЗ України, м. Київ, кафедра шкірних та венеричних хвороб із курсом проблем СНІДу.

Захист відбудеться “17” грудня 2003 р. о 14.00 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.603.01 при Інституті дерматології та венерології АМН України за адресою: 61057, м. Харків, вул. Чернишевського, 7/9.

З дисертацією можна ознайомитися в Інституті дерматології та венерології АМН України (61057, м. Харків, вул. Чернишевського, 7/9)

Автореферат розісланий “14” листопада 2003 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради,

кандидат медичних наук Бондаренко Г.М.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Атопічний дерматит (АД) у даний час є найбільш розповсюдженим хронічним мультифакторним алергічним захворюванням шкіри, в основі якого лежить IgE-залежне запалення шкіри та її гіперреактивність [Калюжная Л.Д., 1989; Harrigan E. et al., 1999]. АД розвивається в осіб з генетичною схильністю до атопії під дією факторів навколишнього середовища.

Незважаючи на те, що існує багато робіт, присвячених вивченню механізмів розвитку АД, патогенез його залишається недостатньо встановленим.

За останні десятиліття відбулися деякі зміни відомих клінічних характеристик АД (різні клінічні варіанти – еритемато-сквамозна, еритемато-сквамозна з ліхеніфікацією, ліхеноїдна, пруригоподібна) [Калюжная Л.Д., 1989]. Однією з особливостей його перебігу є залучення в патологічний процес поряд зі шкірою багатьох органів і систем організму, що дозволяє розглядати АД не тільки як мультифакторне, але й як системне захворювання [Скрипкин Ю.К., 1995; Солошенко Э.Н., 2002].

Гострота проблеми АД обумовлена як його високою поширеністю серед населення, так і раннім початком, швидкістю розвитку хронічних форм, які призводять до зниження соціальної адаптації, що потребує нових підходів до вивчення імунних, нейроендокринних, обмінних та інших ланок патогенезу АД [Потекаев Н.С. и соавт., 1986; Назаров П.Г. и соавт., 1999; Кунгуров Н.В., 2001; Кутасевич Я.Ф., 2002; Correale C.E. et al., 1999].

Серед факторів ризику не останнє значення мають, поряд зі спадковою обтяженістю, раннім штучним вигодовуванням, перинатальною патологією, несприятливі екологічні умови середовища мешкання. Особлива роль серед екзогенних факторів, що провокують розвиток або загострення АД, належить грибковим алергенам, однак лише деяка частина досліджень присвячена вивченню ролі грибкової сенсибілізації у виникненні чи погіршенні перебігу АД [Сергеев Ю.В. и соавт., 1989; Молочков В.А. и соавт., 1999; Мавлянова Ш.З., 2001; Morren M. et al., 1997]. Не вивчені особливості перебігу АД з наявністю грибкової інфекції, не виявлені особливості імунного статусу й вуглеводного обміну при наявності грибкової інфекції у хворих на АД, у зв'язку з чим відсутні комплексні методи лікування хворих на АД із супутньою грибковою інфекцією.

Усе вищевказане визначає актуальність даної проблеми й обґрунтовує необхідність вивчення особливостей перебігу АД з супутньою грибковою інфекцією.

Зв'язок дисертації з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота є фрагментом науково-дослідної роботи кафедри дерматовенерології Київської медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика “Патогенез та терапія хронічних дерматозів” (1998 – 2002 рр.) (№ держреєстрації – 0198U006009). Дисертант виконував фрагмент комплексної науково-дослідницької роботи кафедри “Атопічний дерматит у поєднанні з грибковою інфекцією (розповсюдженість, особливості патогенезу та клініки, комплексне лікування)”, присвячений вивченню нових підходів у лікуванні та профілактиці АД.

Мета й задачі дослідження. Мета роботи – удосконалення терапії атопічного дерматиту з урахуванням ролі грибкової інфекції в особливостях його клініки та перебігу, а також на підставі вивчення імунного гомеостазу та стану вуглеводного обміну.

Для досягнення поставленої мети дисертантом сформульовані наступні задачі:

1.

2.

3.

4.

5.

Об'єкт дослідження: хворі на АД.

Предмет дослідження: імунний статус і показники вуглеводного обміну у хворих на АД, результати лікування хворих із застосуванням розробленого способу комплексної терапії.

Методи дослідження. Клінічні, імунологічні, радіо імунологічні, мікологічні, статистична обробка результатів.

Наукова новизна одержаних результатів. Уперше вивчені особливості імунного статусу й вуглеводного обміну у хворих на АД в залежності від клінічної форми захворювання. Вивчені особливості клініки та перебігу АД при наявності супутньої грибкової інфекції, дано обґрунтування необхідності комплексної терапії, що включає етіопатогенетичне лікування грибкової інфекції.

Практична значимість одержаних результатів. Визначені найбільш значимі показники формування АД, що є підставою для проведення профілактики цього захворювання; виявлена поширеність різних форм АД; на підставі виявлення особливостей імунного статусу та стану вуглеводного обміну, а також у залежності від наявності супутньої грибкової інфекції у хворих з АД розроблені індивідуальні підходи до проведення їхнього диференційованого лікування.

Розроблені методи лікування хворих на АД із супутньою грибковою інфекцією впроваджено в роботу Інституту дерматології та венерології АМН України, 20-ї міської шкірної поліклініки м. Харкова, 24-ї дитячої лікарні м. Харкова.

Особистий внесок здобувача. Дисертантом особисто здійснено планування роботи, підбір хворих, проведення клінічних обстежень, забір патологічного матеріалу, проведення лабораторних методик; облік та оцінку отриманих результатів, статистичну обробку цифрових даних, а також формулювання основних положень та висновків.

Апробація результатів дисертації. Основні положення роботи обговорені на науково-практичних конференціях, що проходили в Київській медичній академії післядипломної освіти: “Токсикодермії та алергічні захворювання шкіри” (26-27 березня 2002 р.) і “Захворювання та вікові особливості шкіри, їх генетична детермінованість” (18-19 березня 2003 р.)

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 6 робіт: три статті у спеціалізованих медичних виданнях, рекомендованих ВАК України; дві тези у збірниках матеріалів науково-практичних конференцій і одна – у збірнику наукових праць Київської медичної академії післядипломної освіти, рекомендованому ВАК України (три роботи в моноавторстві).

Структура та обсяг дисертації. Дисертація складається зі вступу, огляду літератури, ___ власних досліджень, обговорення отриманих результатів, висновків, списку використаної літератури. Наводяться повні бібліографічні дані на 201 джерело – 118 українською та російською мовами та 83 – англійською мовою. Рукопис дисертації викладений на 148 сторінках машинописного тексту, містить 28 таблиць (з них 7 займають обсяг цілої сторінки).

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи досліджень. Обстежено 70 хворих на АД, у віці від 14 до 70 років, що лікувалися стаціонарно й амбулаторно за період з 1999 по 2002 р., з них 42 (60 %) – жінок і 28 (40 %) – чоловіків; у віці від 14 до 18 років – 56 хворих (80 %), понад 18 років – 14 хворих (20Усі хворі були розділені на 2 групи: першу групу складали хворі із супутнім мікозом, другу – без супутнього мікозу.

Усі хворі були детально обстежені такими методами.

Клінічні методи дослідження (за допомогою традиційних методик) [Меньшиков В.В., 1987].

Імунологічні методи дослідження.

Кількість Т-лімфоцитів визначали методом спонтанного T-розеткоутворення (T-РУК) з еритроцитами барана за E. Jondal et al. (1972). Норма становить 52 – 70 %.

Оцінку кількості теофілінчутливих та теофілінрезистентних Т-лімфоцитів проводили за методом Limatibul et al. (1978), а В-лімфоцитів – методом спонтанного B-розеткоутворення (B-РУК) з мишачими еритроцитами. Кількість імуноглобулінів G, A, M у сироватці крові визначали твердофазним, конкурентним методом, заснованим на використанні мічених антитіл та іммобілізованого антигену. Для оцінки рівня циркулюючих імунних комплексів (ЦІК) у сироватці крові було використано метод Haskova et al. (1977). Визначення загального імуноглобуліну Е в сироватці крові проводили шляхом імуноферментної тест-системи за Д.М. Івницьким із соавт.

Контрольну групу склали 20 практично здорових осіб аналогічного віку, що не страждають на алергічні та мікологічні захворювання, у їхніх батьків і/чи найближчих родичів алергічні захворювання також відсутні.

Радіоімунологічні та імуноферментні методи. З метою вивчення порушень вуглеводного обміну, спричинених змінами гормонів, що регулюють рівень цукру, досліджували функції b-клітин підшлункової залози шляхом визначення рівня імунореактивного інсуліну (ІРІ) радіоімунологічним методом та С-пептиду в сироватці крові імуноферментним методом (комерційний набір реагентів RIA-mat C-peptide фірми DRG, США).

Мікологічні методи дослідження (мікроскопічні та культуральні дослідження) проводили за Р.А. Аравійським та Г.І. Горшковою (1995).

Результати роботи та їхнє обговорення. Під нашим спостереженням знаходилося 70 хворих на АД, у віці від 14 до 70 років. Хворі нами були розділені на 2 групи: першу групу складали хворі на АД із супутнім мікозом, другу – без супутнього мікозу.

В залежності від переважання тих чи інших ознак та морфологічних елементів виділили наступні клінічні форми АД: еритематозно-сквамозну, еритематозно-сквамозну з ліхеніфікацією, ліхеноїдну та пруригінозну.

Еритематозно-сквамозна форма спостерігалася у 22 хворих (31,4 %) і характеризувалася переважанням запалювальних інфільтратів, мокнуття, кірок із переважною локалізацією на шкірі обличчя, шиї, тулуба, ліктьових та колінних згинів.

Еритематозно-сквамозна форма з ліхеніфікацією реєструвалася у 14 хворих (20,0 %). Вона проявлялася у вигляді гіперемії та лущіння у вогнищах, які зливалися між собою, уражень із дрібними папульозними висипами, екскоріаціями та кірочками. Процес локалізувався на обличчі, шиї, грудях, згинальних поверхнях кінцівок, тулубі, волосистій частині голови. Контури вогнищ були нечіткі.

Ліхеноїдна форма відмічалася у 22 хворих (31,4 %). Шкірний патологічний процес локалізувався в ділянці ліктьових згинів, підколінних ямок, задньобокової поверхні шиї, тилу кистей. Шкіра у вогнищах була гіперемійованою, сухою, ліхеніфікованою, із дрібними ліхеноїдними папулами.

Пруригінозна форма спостерігалася у 12 хворих (17,1 %). У патологічний процес в основному були залучені розгинальні поверхні кінцівок, де розташовувалися множинні ізольовані пруригінозні папули, велика кількість кірочок, екскоріацій, рубчиків.

Дослідження імунного гомеостазу виявило, що в усіх хворих з еритематозно-сквамозною формою АД з ліхеніфікацією рівень IgA складає 2,1 0,8 г/л (у осіб контрольної групи 1,71 0,1 г/л), M – 2,1 0,3 г/л (у осіб контрольної групи 1,2 0,09 г/л), G – 13,0 1,0 г/л (у осіб контрольної групи 11,1 0,8 г/л) і E – 209,0 ± 44,4 кЕ/л (показник контрольної групи дорівнює 48,8 ± 10,3 кЕ/л), а також B-РУК – 13,2 ± 1,8 % (у осіб контрольної групи 11,3 ± 1,1 %) і ЦІК – 0,07 ± 0,001 од. опт. щільн. (у осіб контрольної групи 0,058 ± 0,02 од. опт. щільн.), що перевищує аналогічні показники в осіб контрольної групи. Значення інших показників імунітету в осіб, хворих на АД були, навпаки, нижче, ніж в осіб контрольної групи (табл. 1).

Аналогічна ситуація спостерігається при аналізі показників імунітету хворих з еритематозно-сквамозною формою АД. Рівень IgA складає 2,13 ± 0,56 г/л, IgM – 1,22 ± 0,09 г/л, IgG 12,5 ± 2,52 г/л і IgE 260,21 ± 35,16 кЕ/л, що також значно перевищує показник контрольної групи. Рівень B-РУК складає 13,06 ± 2,94 %, ЦІК – 0,06 ± 0,001 од. опт. щільн. Підвищений рівень IgE відзначається у 15 з 23 чоловік, що складає 65,22 % від загального числа хворих даної групи (табл. 2).

У хворих з ліхеноїдною формою АД рівень IgA складає 2,10 ± 0,70 г/л, IgM – 12,21 ± 0,06 г/л, що практично відповідає показнику контрольної групи. Рівень IgG дорівнює 13,00 ± 1,23 г/л і IgE – 175,05 ± 37,90 кЕ/л, що менше за аналогічні показники двох попередніх груп. Рівень B-РУК складає 13,45 ± 3,95ЦІК – 0,06 ± 0,004 од. опт. щільн. У хворих із ліхеноїдною формою АД підвищений рівень IgE спостерігається у 12 чоловік (54,5 % від загального числа хворих цієї групи) (табл. 3).

Таблиця 1

Показники імунологічного захисту у хворих на еритематозно-сквамозну
форму АД

Групи

обстежених | Статистичні показники | T-РУК

% | B-РУК

% | Активні

T-РУК | ЦІК | T-резист. лімфоцити | T-чутл. лімфоцити | IgA | IgM | IgG

Хворі на АД | n | 23 | 23 | 23 | 23 | 23 | 23 | 23 | 23 | 23

M ± m | 46,71± 5,53* | 13,06 ± 2,94 | 29,29 ±2,53* | 0,06 ± 0,001 | 34,59 ± 1,10 | 13,41 ±

1, 07* | 2,13 ± 0,56 | 1,22 ± 0,09 | 12,5 ± 2,52

Конт-рольна група | n | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 | 20

M ± m | 60,0 2,0 | 11,3 1,1 | 75,5 5,0 | до 0,058 0,002 | 39,0 1,1 | 24,9 0,8 | 1,71 0,1 | 1,2 0,09 | 11,1 0,8

Примітка: p* – різниця з контролем є достовірною.

Таблиця 2

Показники імунологічного захисту у хворих на еритематозно-сквамозну
форму АД з ліхеніфікацією

Групи

обстежених | Статистичні показники | T-РУК

% | B-РУК

% | Активні

T-РУК | ЦІК | T-резист. лімфоцити | T-чутл. лімфоцити | IgA | IgM | IgG

Хворі на АД | n | 14 | 14 | 14 | 14 | 14 | 14 | 14 | 14 | 14

M ± m | 50,6 ± 2,9 | 13,2 ± 1,8 | 32,8 ± 1,6*0,07 ± 0,001 | 37,7 ± 1,7 | 15,4 ± 1,9 | 2,1 ± 0,8 | 2,1 ± 0,3 | 13,0 ± 1,0

Конт-рольна група | n | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 | 20

M ± m | 60,0 2,0 | 11,3 1,1 | 75,5 5,0 | до 0,058 0,002 | 39,0 1,1 | 24,9 0,8 | 1,71 0,1 | 1,2 0,09 | 11,1 0,8

Примітка: p* – різниця з контролем є достовірною.

У хворих із пруригінозною формою АД рівень IgA складає 2,11 0,06 г/л, IgM – 1,18 0,85 г/л, IgG – 13,61 1,18 г/л і IgE – 179,09 21,31 кЕ/л; рівень B-РУК – 12,78 ± 1,23 %, рівень ЦІК – 0,05 ± 0,001 од. опт. щільн., що не перевищує показника контрольної групи. Серед хворих із пруригінозною формою АД було 7 чоловік з підвищеним рівнем IgE, що складає 63,6 % від усієї кількості хворих даної групи (табл. 4).

Таблиця 3

Показники імунологічного захисту у хворих на ліхеноїдну форму АД

Групи

обстежених | Статистичні показники | T-РУК

% | B-РУК

% | Активні

T-РУК | ЦІК | T-резист. лімфоцити | T-чутл. лімфоцити | IgA | IgM | IgG

Хворі на АД | n | 22 | 22 | 22 | 22 | 22 | 22 | 22 | 22 | 22

M ± m | 49,20± 5,70* | 13,45 ± 3,95 | 31,93± 7,21* | 0,06 ± 0,004 | 36,8 ± 6,50 | 12,85 ± 1,09 | 2,10 ± 0,70 | 1,21 ± 0,06 | 13,00 ± 1,23

Конт-рольна група | n | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 | 20

M ± m | 60,0 2,0 | 11,3 1,1 | 75,5 5,0 | до 0,058 0,002 | 39,0 1,1 | 24,9 0,8 | 1,71 0,1 | 1,2 0,09 | 11,1 0,8

Примітка: p* – різниця з контролем є достовірною.

Таблиця 4

Показники імунологічного захисту у хворих на пруригінозну форму АД

Групи

обстежених | Статистичні показники | T-РУК

% | B-РУК

% | Активні

T-РУК | ЦІК | T-резист. лімфоцити | T-чутл. лімфоцити | IgA | IgM | IgG

Хворі на АД | n | 11 | 11 | 11 | 11 | 11 | 11 | 11 | 11 | 11

M ± m | 50,78± 10,22* | 12,78±

1,23 | 29,56±

2,77* | 0,05 ± 0,001 | 37,89 ± 2,67 | 13,11 ± 2,15* | 2,11 ± 0,06 | 1,18 ± 0,85 | 13,61 ± 1,18

Конт-рольна група | n | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 | 20

M ± m | 60,0 2,0 | 11,3 1,1 | 75,5 5,0 | до 0,058 0,002 | 39,0 1,1 | 24,9 0,8 | 1,71 0,1 | 1,2 0,09 | 11,1 0,8

Примітка: p* – різниця з контролем є достовірною.

Співставлення показників імунного гомеостазу залежно від клінічних форм АД показало, що рівень IgA був майже однаковим у хворих усіх груп і коливався в межах 2,10 – 2,13 г/л. Рівень IgM був найвищим у хворих з еритематозно-сквамозною формою АД з ліхеніфікацією (2,1 0,3 г/л), найнижчим – у хворих із пруригінозною формою АД (1,18 0,85 г/л). Рівень IgG був найвищим у хворих із пруригінозною формою АД (13,61 1,18 г/л), найнижчим – у хворих з еритематозно-сквамозною формою АД (12,5 2,52 г/л).

Циркулюючі імунні комплекси вивчалися у 70 хворих на АД і 20 здорових осіб. Середнє значення рівня циркулюючих імунних комплексів (ЦІК) у сироватці крові хворих на АД було вірогідно підвищене (0,071 ± 0,004 од. опт. щільн.) у порівнянні з контрольною групою (до 0,058 ± 0,002 од. опт. щільн., р< 0,05), а фактично у середньому в 1,5 рази. Співставлення рівня ЦІК залежно від клінічних форм АД показало, що він був найвищим у хворих з еритематозно-сквамозною формою АД з ліхеніфікацією (0,07 0,001 од. опт. щільн.), найнижчим – у хворих із пруригінозною формою АД (0,05 0,001 од. опт. щільн.), у той час як рівень ЦІК у хворих з ліхеноїдною формою суттєво не відрізнявся від такого у хворих з еритематозно-сквамозною формою (0,06 0,004 проти 0,06 0,001 од. опт. щільн.). Загалом не була встановлена залежність кількості циркулюючих імунних комплексів від клінічної форми. Навпаки, з’ясовано, що високий рівень ЦІК у хворих якоюсь мірою відповідає тяжкості захворювання. Так, при важкій і середній тяжкості АД число ЦІК (0,070,003 од. опт. щільн. і 0,080,003 од. опт. щільн.) вірогідно перевищувало рівень при захворюванні з обмеженими проявами (0,050,002 од. опт. щільн., р<0,05). Тільки у 27 % хворих кількість ЦІК була в межах норми.

Рівень сироваткового ІgE визначався у 70 хворих на АД та у 20 здорових осіб. Проведені дослідження показали, що у хворих на АД рівень IgE в крові у середньому складає 205,2 ± 32,8 кЕ/л при тому, що показник у контрольній групі був 48,8 ± 10,3 кЕ/л. Оскільки діапазон коливань рівня IgE складав від 5,0 до 720,0 кЕ/л, то така варіабельність результатів примусила провести глибокий аналіз отриманих даних в залежності від тяжкості процесу. Результати проведених досліджень свідчили, що тільки у 5 із 70 хворих рівень IgE був у межах норми. З важким загостренням було 22 хворих, у них рівень сироваткового IgE досягав 373,5 ± 15,6 кЕ/л, а у 48 хворих у стані середньої важкості рівень IgE був нижче (141,7±12,6 кЕ/л, р<0,05). Разом із тим, аналізуючи індивідуальні показники, установили, що наполягати на зв'язок рівня IgE з тяжкістю процесу не представляється можливим. Так, у цій групі, крім дуже високого (від 200,0 до 716,5 кЕ/л) переважає більш помірний (167,7; 333,8; 436,9 кЕ/л) і зустрічається цілком нормальний (20,1; 25,8 кЕ/л) рівень IgE в сироватці крові.

Навпаки, виявили взаємозв’язок між рівнем Ig поширеністю, клінічною формою АД та наявністю супутньої атопії. Так, у групі з розповсюдженим АД вміст у крові IgE більш ніж у 3 рази перевищує рівень у хворих з обмеженими проявами та складає 523,7 ± 68,9 кЕ/л проти 125,4 ± 29,7 кЕ/л (р<0,05). В залежності від клінічної форми рівень IgE був найвищим у хворих з еритематозно-сквамозною формою АД (260,2 35,16 кЕ/л), найнижчим – у хворих з ліхеноїдною формою АД (175,0 37,9 кЕ/л). У 11 із 70 хворих на АД шкірний процес поєднувався із бронхіальною астмою та полінозом. У цих хворих концентрація IgE складає 681,7 ± 164,0 кЕ/л, а у хворих без поєднаної патології показник цей був 176,2 ± 187,9 кЕ/л (р<0,05). У 54,2 % обстежених був обтяжений родовід, в анамнезі у родичів з'ясована наявність алергічних захворювань, при цьому мінімальна концентрація IgE виявилася на рівні 134,0 кЕ/л, у той час як показники вмісту IgE в крові пробандів і родичів без обтяженого родоводу не мали значимого розходження. Всебічний аналіз усього фактичного матеріалу з визначення IgE дозволив уловити залежність рівня гіперімуноглобулінемії Е від гостроти процесу, клінічного різновиду, поширеності, наявності супутніх атопій (табл. 5).

Таблиця 5

Вміст IgЕ в сироватці крові хворих на атопічний дерматит

Клінічні параметри

хворих

на атопічний дерматит | n | Показники концентрації
сироваткового IgЕ (у кЕ/л) | M m | p1p2 | Тяжкість процесу: | важкий | 22 | 373,515,6 | <0,05 | <0,05 | середньої тяжкості | 48 | 141,712,6 | <0,05 | <0,05 | Клінічна форма: | еритематозно-сквамозна | 23 | 260,235,16 | <0,05 | <0,05 | еритематозно-сквамозна з ліхеніфікацією | 14 | 209,044,4 | >0,05 | >0,05 | ліхеноїдна | 22 | 175,037,9 | <0,05 | >0,05 | пруригінозна | 11 | 179,021,3 | <0,05 | >0,05 | Поширеність | розповсюджена | 61 | 523,768,9 | <0,05 | <0,05 | З обмеженими проявами | 9 | 125,429,7 | <0,05 | <0,05 | Супутні алергічні захворювання: | є | 11 | 681,7164,0 | <0,05 | <0,05 | немає | 59 | 176,2187,9 | >0,05 | <0,05 | Усього хворих | 70 | 205,232,8 | <0,05 | Контрольна група | 20 | 48,810,3 | Примітки: p1 – достовірність розбіжностей з контрольною групою;
p2 – достовірність розбіжностей при обстеженні хворих із полярними проявами або групами

Таким чином, у всіх хворих на АД незалежно від клінічної форми спостерігалися: збільшення вмісту T- й B-лімфоцитів та зменшення рівня активних T-РУК, T-резистентних і T-чутливих лімфоцитів, збільшення рівнів IgA, IgG та IgE у порівнянні з контрольною групою. Співставлення результатів імунологічних досліджень у залежності від клінічної форми АД не виявило достовірної різниці, що, ймовірно, свідчить про єдиний патогенез захворювання.

При вивченні стану ураженості грибами шкіри хворих на АД грибкова інфекція була виявлена у 45 осіб з АД (64,29 %), причому у 18 хворих (25,71 %) виявили Candida albicans, у 23 (32,86 %) – Trichophyton rubrum, у 3 (4,29 %) – Epidermophyton flocossum, у 1 (1,43 %) – Candida albicans і Trichophyton rubrum (табл. 6). У 25 (35,71 %) обстежених ураження шкірних покривів патогенними грибами не відмічали.

Таблиця 6

Ураження грибами шкіри хворих на атопічний дерматит

Збудник мікозу | Кількість хворих (n=45) | Абсолютні числа | % | Candida albicans | 18 | 40,00Trichophyton rubrum | 23 | 51,11Epidermophyton flocossum | 3 | 6,67Candida albicans, Trichophyton rubrum | 1 | 2,22

У хворих із супутнім мікозом, як правило, спостерігався дифузний АД, що характеризувався ураженням усієї поверхні шкіри (за винятком долонь та носо-губного трикутника). У вогнищах ураження відмічалася виражена ексудація, стійка інфільтрація та ліхеніфікація, глибокі лінійні тріщини, ерозії. Спостерігався сильний “пульсуючий” або постійний свербіж. Практично всі групи лімфатичних вузлів були збільшені до розмірів “лісового” або “волоського” горіха. Частота загострень становила 5 і більше разів на рік. Ремісія була нетривалою – від 1 до 1,5 місяців – і, як правило, неповною. У 5 хворих перебіг АД відбувався без ремісій.

На відміну від цього, у хворих на АД без супутнього мікозу висипи проявлялися легкими або помірними гіперемією, ексудацією та лущінням, одиничними або нечисельними папуло-везикульозними елементами. Спостерігався слабкий або помірний свербіж шкірних покривів. Лімфатичні вузли, як правило, були збільшені до розмірів “горошини”. Частота загострень АД коливалася від 1 до 3 разів на рік. Тривалість ремісій складала 6 – 8 місяців.

Результати вивчення імунологічних показників у хворих із різними формами АД в залежності від наявності або відсутності супутньої грибкової інфекції наведені в табл. 7.

Таблиця 7

Імунологічний статус у хворих із різними формами АД
в залежності від наявності або відсутності супутніх мікозів

Хворі з еритематозно-сквамозною формою АД | Імунологічні показники | Хворі із супутнім
мікозом (n = 18) | Хворі без супутнього
мікозу (n = 5) | IgA, г/л | 2,08 0,07 | 2,19 0,05 | IgM, г/л | 1,29 0,01* | 0,2 0,03 | IgG, г/л | 12,99 1,17 | 11,78 1,05 | IgE, кЕ/л | 245,73 41,21 | 264,2 31,15 | B-лімфоцити, % | 12,73 1,23 | 13,40 1,09 | T-лімфоцити, % | 47,20 5,0 | 43,0 3,20 | Хворі з еритематозно-сквамозною формою АД з ліхеніфікацією | Імунологічні показники | Хворі із супутнім
мікозом (n = 8) | Хворі без супутнього
мікозу (n = 6) | IgA, г/л | 1,99 0,02 | 2,25 0,17 | IgM, г/л | 2,41 0,22* | 1,29 0,06 | IgG, г/л | 12,99 1,10 | 13,9 0,11 | IgE, кЕ/л | 239,5 37, 15* | 168,42 23,71 | B-лімфоцити, % | 13,88 2,07 | 12,83 1,97 | T-лімфоцити, % | 55,5 9,19 | 43,0 7,05 | Хворі з ліхеноїдною формою АД | Імунологічні показники | Хворі із супутнім
мікозом (n = 10) | Хворі без супутнього
мікозу (n = 12) | IgA, г/л | 2,13 0,07* | 1,97 0,03 | IgM, г/л | 1,26 0,1 | 1,16 0,09 | IgG, г/л | 12,47 1,17 | 13,21 2,05 | IgE, кЕ/л | 143,5 19,16 | 203,68 38,11 | B-лімфоцити, % | 14,0 2,15 | 13,09 2,06 | T-лімфоцити, % | 49,9 3,91 | 47,55 3,70 | Хворі з пруригінозною формою АД

Імунологічні показники | Хворі із супутнім
мікозом (n = 9) | Хворі без супутнього
мікозу (n = 2) | IgA, г/л | 1,9 0,05 | 2,33 0,19 | IgM, г/л | 1,22 0,03* | 1,16 0,01 | IgG, г/л | 12,77 2,23 | 13,21 3,09 | IgE, кЕ/л | 141,33 21,96 | 349,0 17,99 | B-лімфоцити, % | 13,33 5,12 | 14,0 2,37 | T-лімфоцити, % | 50,89 11,06 | 45,5 7,03 | Примітка: p* – достовірність розбіжностей при обстеженні хворих із супутнім мікозом та хворих без мікозу.

Аналіз даних дослідження імунологічних показників у залежності від наявності та відсутності ураження шкіри патогенними грибами у хворих на різні форми АД дозволив виявити таке. Вміст IgA був вищим тільки у групі хворих з ліхеноїдною формою АД та із супутнім мікозом, ніж у хворих без грибкової інфекції. У всіх інших групах рівень IgA був вищим у хворих без грибкової інфекції. Щодо рівня IgM, то він реєструвався вищим у хворих із супутнім мікозом незалежно від клінічної форми основного захворювання.

Вміст рівня IgG був вищим лише у хворих з еритематозно-сквамозною формою АД із супутнім мікозом, ніж у хворих із цією ж клінічною формою АД без грибкового ураження шкіри.

Визначали підвищення рівня IgE тільки у хворих з еритематозно-сквамозною формою АД з ліхеніфікацією та із супутнім мікозом, у порівнянні з хворими без грибкової інфекції. Навпаки, у хворих з іншими формами АД без грибкового ураження шкіри рівень IgE був вищим, ніж у хворих із супутнім мікозом.

Визначення показників, які характеризують стан Т- та В-систем імунітету, показало, що рівень B-лімфоцитів був вищим у хворих з еритематозно-сквамозною формою з ліхеніфікацією та ліхеноїдною формою з наявністю супутньої грибкової інфекції, а вміст T-лімфоцитів – у всіх 4 групах. Отже, прослідкувати чітку залежність між клінічною формою АД, наявністю чи відсутністю супутньої грибкової інфекції та імунологічними показниками не вдалося.

У всіх хворих на АД без мікозів рівень цукру в крові натще складає 4,85 0,01 ммоль/л, після навантаження – 5,26 0,13 ммоль/л, p<0,05. При дослідженні показників вуглеводного обміну у хворих із супутньою грибковою інфекцією тільки у 2 з них був відзначений високий рівень цукру в крові натще (6,07 і 5,83 ммоль/л). Після проведення цукрового навантаження в одного хворого рівень цукру крові виявився в межах норми (5,41 ммоль/л), в іншого – значно перевищив нормальні показники (7,06 ммоль/л). У 8 хворих на АД із супутнім мікозом, якщо до проведення цукрового навантаження вміст цукру в крові знаходився в межах норми, то після навантаження перевищив нормальні показники.

Аналіз вуглеводного обміну в залежності від клінічних варіантів перебігу АД показав, що у групі хворих з еритематозно-сквамозною формою із супутньою грибковою інфекцією вміст цукру в крові натще складає 4,73  ,12 ммоль/л, після навантаження – 5,80 0,05 ммоль/л, що трохи перевищує нормальний показник (у хворих без грибкової інфекції – 4,59 0,05 і 5,22 0,16 ммоль/л відповідно, p<0,05). У групі хворих на АД з еритематозно-сквамозною формою з ліхеніфікацією при наявності грибкової інфекції рівень цукру в крові натще складає 4,98  ,16 ммоль/л (після навантаження – 5,45 0,74 ммоль/л, p<0,05), що не перевищує нормальних показників. У групі хворих на ліхеноїдну форму АД із грибковою інфекцією рівень цукру в крові натще складає 4,76 0,07 ммоль/л, після навантаження – 5,36 0,01 ммоль/л (у хворих на АД без супутньої грибкової інфекції рівень цукру крові натще складає 4,52  ,84 ммоль/л, після навантаження – 4,94 0,80 ммоль/л, p<0,05). У групі хворих на пруригінозну форму АД з наявністю мікозу дані показники складають 4,80 0,4 і 5,68  ,58 ммоль/л відповідно, причому рівень цукру в крові після навантаження трохи перевищує нормальний показник (у хворих на АД без грибкової інфекції дані показники складають відповідно 4,47 0,09 і 5,11 0,23 ммоль/л, p<0,05).

Щоб дати повну характеристику стану вуглеводного обміну у хворих на АД, поряд з визначенням рівня цукру крові натще, вивчали цукрові криві (з використанням стандартного глюкозо-толерантного тесту) та функцію b-клітин підшлункової залози (шляхом дослідження базального рівня ІРІ радіоімунологічним методом та С-пептиду в сироватці крові імуноферментним методом), як маркеру вмісту ендогенного інсуліну.

При виконанні стандартного глюкозо-толерантного тесту у хворих на АД відмічався нормальний рівень цукру в крові натще (4,5 0,27 ммоль/л, p<0,05), але величина максимальної концентрації цукру після навантаження статистично є значуще нижчою (8,76 0,58 ммоль/л), ніж у здорових осіб (12,65 0,58 ммоль/л, p<0,05).

У хворих рівень інсуліну складає 89,68 10,26 пмоль/л (у контрольній групі 130,5 19,37 пмоль/л, p ,05), а імунореактивного інсуліну (ІРІ) – 12,15 ± 0,14 мкод/мл (у осіб контрольної групи – 17,98 ± 0,20 мкод/мл). З метою більш детального вивчення стану В-клітин підшлункової залози визначали інсулін-глюкозних коефіцієнт, який представляє собою відношення ІРІ крові (мкод/мл) до цукру крові (моль/л). У хворих на АД інсуліноглюкозовий коефіцієнт складає 2,7 0,09 (4,23 ± 0,32 в контролі, p<0,05) за рахунок зниження рівня інсуліну. Разом з тим рівень C-пептиду в сироватці крові хворих виявляється вищим (0,71 ± 0,07 нмоль/л), ніж у здорових осіб (0,57 0,02 нмоль/л, p<0,05). Індекс C-пептид/ІРІ у хворих на АД складає 0,058 0,02 (в контрольній групі – 0,032 0,01, p<0,05), а індекс ІРІ/цукор крові – 2,7 0,09 (у здорових – 4,23 0,32, p<0,05), що дозволяє припустити функціональну неповноцінність B-клітин підшлункової залози, яка виражається, ймовірно, у порушенні процесу ферментативного відщеплення інсуліну та С-пептиду від загального попередника - проінсуліну.

Таким чином, визначення інсуліну та С-пептиду крові у хворих на АД є достатньо чутливими тестами, які дозволяють виявити ураження імуносекреторної функції підшлункової залози при відсутності клінічних даних. Виявлені зміни створюють реальні передумови для ускладнення АД грибковою інфекцією.

Традиційна схема лікування хворих на АД без мікозу в гострий період захворювання включала системні засоби та препарати для місцевого лікування АД. Серед системних засобів застосовувалися: антигістамінні та антисеротонінові препарати короткої та пролонгованої дії (димедрол, тавегіл, діазолін, фенкарол, кларитин); десенсибілізуючі засоби (хлорид кальцію, з урахуванням дермографізму і артеріального тиску тіосульфат натрію, сірчанокисла магнезія, глюконат кальцію – внутрішньом’язово); препарати, що стабілізують мембрани клітин (кетотифен, налкром); седативні засоби (настоянка валеріани, феназепам); імунокоректори (імунал); ферментні препарати (мезим-форте, фестал); жовчогінні засоби (алохол); вітамінні препарати (ретинол; вітаміни E, C, B6); ентеросорбенти (сорбогель).

Для місцевого лікування хворим рекомендували топічні кортикостероїдні препарати (гідрокортизонова та преднізолонова мазі, елоком); антисептики (0,5мірамістинова мазь, тримістин); кератолітичні засоби (крем “Карбодерм – Дарниця”). Крім цього, усі хворі з наявністю супутньої грибкової інфекції отримували лікування системними антимікотиками (хворі з кандидозом отримували орунгал, хворі з дерматофітіями – ламізил).

Хворі з кандидозним ураженням нігтьових пластин кистей отримували орунгал за методикою пульс-терапії: по 400 мг на добу всередину циклами по 7 днів із тритижневою перервою, на курс – 2 цикли. Інволюція шкірних висипів мала місце у строки від 7 днів до 1 місяця. Нормалізація форми та кольору нігтьових пластинок пальців кистей при негативних результатах дослідження лусочок з нігтьових пластин на гриби відбулася у строки від 4 до 10 тижнів. Хворі на кандидоз гладкої шкіри отримували лікування орунгалом у добовій дозі 100 мг 1 раз на день. Тривалість курсу складала 2–3 тижні. Орунгал задовільно переносився хворими та не викликав алергічних реакцій. Вилікування оніхомікозу та мікозу гладкої шкіри сприяло в подальшому зменшенню частоти загострень АД, причому у 16 хворих вони не виникали протягом як мінімум 12 наступних місяців.

Ламізил призначали хворим з дерматофітіями щоденно по 1 таблетці (250 мг) на день після їжі – при ураженні гладкої шкіри протягом 1–2 тижнів, при оніхомікозі кистей – 6 тижнів, оніхомікозі стоп – 12 тижнів. Зовнішнє лікування полягало у змащуванні кремом “Ламізил” міжпальцьових, підпальцьових складок шкіри ступнів, а також пахових складок 2 рази на день протягом 1 тижня. Вже через 5 – 7 днів після початку лікування лущіння на ступнях та в пахових складках зменшувалося, шкіра ставала гладенькою, а через 2 тижні прояви мікозу повністю зникали. Лабораторні дослідження в кінці активного лікування (1–2 тижні) та в період спостереження після курсу лікування (8 тижнів) не виявили патогенного гриба. Таким чином, в усіх хворих на мікоз ступнів та пахових складок досягнуто повне клінічне та мікологічне вилікування. У хворих з ураженням нігтьових пластинок констатовано клінічне та мікологічне одужання. Санація нігтів на ступнях відбулася за 10 тижнів. Переносність препарату в усіх хворих була доброю. У 20 хворих протягом наступних 10 – 12 місяців не спостерігалося рецидивів АД.

У хворих на АД з наявністю грибкової інфекції після проведеної протигрибкової терапії спостерігався регрес не тільки клінічних проявів АД, але й зниження рівня IgE та ЦІК. Показники IgA, IgM, IgG досягли нормального рівня, а кількість T- та B-лімфоцитів збільшилася. При вивченні показників вуглеводного обміну після проведеного лікування було встановлено, що рівень цукру крові як до навантаження, так і після нього знаходився у межах норми. Рівень інсуліну та C-пептиду у плазмі крові хворих на АД із супутньою грибковою інфекцією наблизився до такого у плазмі крові практично здорових осіб.

ВИСНОВКИ

У дисертації наведено теоретичне й практичне узагальнення та нове розв’язання наукової задачі, що полягає у підвищенні ефективності лікування хворих на атопічний дерматит на підставі вивчення імунного гомеостазу та стану вуглеводного обміну шляхом застосування в загальній терапії препаратів, здатних справляти фунгістатичну та фунгіцидну дію.

1.