АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ КАРДІОЛОГІЇ

ім. акад. М.Д.СТРАЖЕСКА

КРЕМЕНЬ Лоріна Миколаївна

УДК 616.12-008.46-02-073.7-074-085.22

Клініко-гемодинамічні, гуморальні особливості та лікування хворих на серцеву недостатність із порушенням діастолічної функції

14.01.11 – кардіологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ– 2003

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Харківській медичної академії післядипломної освіти МОЗ України

Науковий керівник:

доктор медичних наук, професор Целуйко Віра Йосипівна, завідувач кафедри кардіології та функціональної діагностики Харківської медичної академії післядипломної освіти МОЗ України.

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Воронков Леонід Георгійович, завідувач

відділу серцевої недостатності Інституту кардіології ім. акад. М.Д.Стражеска АМН України, м..Київ.

доктор медичних наук, професор Візір Вадим Анатолійович, завідувач кафедри госпітальної терапії-1 Запорізького державного медичного університету МОЗ України.

Провідна установа:

Дніпропетровська державна медична академія МОЗ України, кафедра госпітальної терапії №1 і профпатології, м.Дніпропетровськ.

Захист відбудеться 27.05.2003 року о 10годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.616.01 при Інституті кардіології ім. акад. М.Д.Стражеска АМН України (03680, м.Київ-151, вул.Народного ополчення, 5).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інститута кардіології ім.акад.М.Д.Стражеска АМН України (03680, м.Київ-151, вул.Народного ополчення, 5).

Автореферат розісланий 24.04.2003 року.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Деяк С.І.

Загальна характеристика роботи

Актуальність теми. Незважаючи на великі успіхи, досягнуті останніми роками в лікуванні хворих із тяжкою хронічною серцевою недостатністю (ХСН), розповсюдженість ХСН не тільки не знижується, але й неухильно зростає. Щорічна смертність від СН зросла з 1970 року більш, ніж у 4 рази. Все частіше у клінічній практиці доводиться зустрічатися з виникненням клінічних ознак застійної серцевої недостатності при відсутності порушень систолічної функції, що обумовлює актуальність вивчення діастолічної функції лівого шлуночка (Воронков Л.Г., 1999;Caruana L., Petrie M.C., Davie A.P. et al., 2000;). За даними сучасних літературних джерел у 30-40% хворих на ЗСН діагностується ізольована діастолічна дисфункція (Vasan R.S., Larson M.G., Benjamin E.J. et al., 1999). Результати ряда досліджень показали, що діастолічна функція на відміну від систолічної являється більш динамічним показником і від неї в більшій мірі залежать функціональний стан, толерантність до фізичного навантаження, виразність симптомів СН і навіть прогноз хворих (Преображенський Д.В., Сидоренко Б.А., Шатунова І.М., 2001). Широке використання допплер-ехокардіографії зробило загальнодоступним вивчення діастолічної функції лівого шлуночка (Зіц С.В., 1999). Однак, залишається багато нез’ясованих питань, які торкаються інтерпретації допплерівського спектру діастолічного наповнення шлуночків серця; недостатньо вивчений взаємозв’язок між окремими показниками діастолічної та систолічної функцій ЛШ залежно від ступеня тяжкості СН; вплив етіологічного фактора і проводжуваної терапії на структуру діастоли ЛШ. Також маловивченою є проблема взаємозв’язку діастолічної функції міокарда із рівнем передсердного натрійуретичного пептиду (ПНУП), активністю ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ).

В останні роки увага дослідників також засереджена на вивчанні генетичних факторів розвитку та прогресування синдрому ЗСН (Komajda M., Charron Ph., Tesson F., 1999). Цей перспективний підхід відкриває можливість для виявлення генетичного ризику та прогнозування ускладнень захворювання до виникнення клінічних проявів.

Враховуючи маловивченість зв’язку діастолічної дисфункції з гуморальними факторами, які беруть участь у розвитку та прогресуванні ЗСН, з генетичними аспектами СН, а також, зважаючи на відсутність відпрацьованих схем терапії для лікування діастолічної СН, актуальність проблеми, що вивчається, є очевидною.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами.

Подану роботу виконано відповідно до планів науково-дослідних робіт Інституту терапії АМН України “Розробка диференційованих методів лікування хворих на ДКМП залежно від поліморфізму гена АПФ” № 010V 10041, інв. № 04/00. Дисертант є співвиконавцем зазначеної комплексної теми (автором вивчений взаємозв’язок клініко-гемодинамічних, ехокардіографічних параметрів, гуморальних факторів (активності АПФ, рівня ПНУП) з генотипом гена АПФ у хворих на ЗСН, причиною якої була ДКМП та IХС у поєднанні з АГ).

Мета і завдання дослідження. Метою роботи є оптимізація лікування застійної серцевої недостатності на основі порівняльного вивчення впливу різних схем терапії на клінічний перебіг, показники систолічної та діастолічної функцій лівого шлуночка і деякі гуморальні фактори патогенезу серцевої недостатності.

Для досягнення поставленої мети необхідно було вирішити наступні завдання:

1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

Об’єкт дослідження – хворі на застійну серцеву недостатність III-IV ФК (NYHA), причиною якої були ЙХС у поєднанні із АГ та ДКМП.

Предмет дослідження – клініко-гемодинамічні параметри, показники систолічної та діастолічної функцій лівого шлуночка, деякі гуморальні фактори патогенезу СН (рівень ПНУП у плазмі крові та активність АПФ у сироватці крові), генотип гена АПФ у хворих на ЗСН під впливом різних схем терапії.

Методи дослідження – загально-клінічні (докладний збір скарг, анамнестичних даних, об’єктивне дослідження); інструментальні (електрокардіографія, рентгенографія органів грудної клітки, ехокардіографія з використанням апарата “Aloka SSD-650” і допплер-приставки для оцінки систолічної та діастолічної функцій лівого шлуночка); лабораторні (загальний аналіз крові і сечі; рівень цукру у крові; біохімічне дослідження крові (функціональні проби печінки, нирок, визначення активності АПФ у сироватці крові спектрофотометричним експрес-методом, визначення поліморфізму гена АПФ методом полімеразної ланцюгової реакції, визначення концентрації ПНУП у плазмі крові радіоімунним методом за допомогою набору Human бANP [125I] radioimmunoassay system (RPA 512) виробництва фірми Amersham (Англия)).

Наукова новизна одержаних результатів. У результаті проведеного дослідження встановлено, що в усіх хворих з ЗСН III-IV ФК має місце порушення діастолічної функції лівого шлуночка, яке поєднується з його систолічними розладами, або ізольовано призводить до появи симптомів СН. Група хворих із діастолічною дисфункцією і синдромом СН III ФК (NYHA) гетерогенна за спектром трансмітрального діастолічного потоку (зустрічаються не тільки “рестриктивний”, але й “гіпертрофічний” і “псевдонормальний” його варіанти).

Виявлене зростання рівня ПНУП у плазмі крові та активності АПФ у сироватці крові від “гіпертрофічного” до “рестриктивного” варіанту. Встановлена залежність концентрації ПНУП і активності АПФ від етіології СН: при ДКМП рівень ПНУП був вірогідно нижчим, а активність АПФ вірогідно вищою, ніж при IХС у поєднанні з АГ.

Вперше вивчено поліморфізм гена АПФ у хворих на СН різної етіології і доведено, що при ДКМП значно частіше зустрічається DD-генотип. Виявлено переважання “гіпертрофічного” варіанта діастолічної дисфункції при DD генотипі, а “рестриктивного” – при II генотипі. Встановлена залежність динаміки активності АПФ у сироватці крові та рівня ПНУП у плазмі крові у процесі лікування від генотипу гена АПФ: більш значуще підвищення рівня ПНУП і зниження активності АПФ спостерігалося у пацієнтів з DD генотипом.

Встановлений взаємозв’язок між рівнем ПНУП і деякими параметрами, які відбивають структуру діастоли: прямий кореляційний зв’язок із відношенням Е/А і Е'/А'; зворотний - із часом сповільнення раннього діастолічного наповнення (DT) і часом ізоволюмічного розслаблення (IVRT).

Виявлена вірогідна позитивна динаміка параметрів діастолічного наповнення лівого шлуночка у хворих, які приймали небіволол. Вперше проведена оцінка впливу метопрололу і небівололу на гуморальний профіль при ЗСН: рівень ПНУП вірогідно підвищувався у хворих, які одержували метопролол і зменшувався у групі пацієнтів, які приймали небіволол.

Виявлено, що включення ірбесартану у комплекс терапії сприяло поліпшенню не тільки клінічного статусу, показників центральної гемодинаміки, внутрішньосерцевої кінетики, але й параметрів, які характеризують діастолічну функцію ЛШ. При комбінованому застосуванні іАПФ та ірбесартану вперше відзначено підвищення рівня ПНУП після закінчення 3-місячного курсу лікування, що, на нашу думку, може бути зумовлено інгібуючим впливом ірбесартану на дію ендопептидаз.

Практичне значення одержаних результатів. Доведена необхідність проведення дослідження діастолічної функції лівого шлуночка за допомогою допплер-ехокардіографії кожному хворому із ЗСН.

Показана доцільність застосування небівололу у хворих із діастолічним варіантом СН у зв’язку з більш значущим (у порівнянні з метопрололом) поліпшенням діастолічних властивостей ЛШ під впливом цього ?-блокатора.

Запропоновано комбіноване застосування іАПФ та ірбесартану у комплексній терапії хворих на ЗСН III-IV ФК і, насамперед, при IХС і АГ, котрі є основним субстратом “гіпертрофічного” типу діастолічної дисфункції.

Результати даної роботи можуть бути використані практичними лікарями для оптимізації лікування пацієнтів, які хворіють на СН, у тому числі із її діастолічним варіантом.

Впровадження результатів дослідження. Результати дослідження впроваджені в практику роботи лікувальних закладів м. Харкова (міської клінічної лікарні № 8, міської клінічної лікарні швидкої та невідкладної допомоги № 4, Інституту терапії АМН України), Луцької міської клінічної лікарні. Отримані результати також використовуються у навчальному процесі кафедри клінічної кардіології та функціональної діагностики Харківської медичної академії післядипломної освіти (ХМАПО) МОЗ України.

Особистий внесок здобувача. Дисертація виконана на базі кафедри клінічної кардіології та функціональної діагностики ХМАПО під час роботи здобувача лікарем у кардіологічному відділенні №1 міської клінічної лікарні №8. Автором самостійно обґрунтовані актуальність і необхідність проведеного дослідження, його мета і завдання, відображена наукова новизна і практична значущість отриманих даних. Дисертантом самостійно зроблений огляд наукової літератури, проведено клінічне обстеження, допплер-ехокардіографія, лікування хворих. Автор брав участь у плануванні та проведенні експериментального дослідження. Дисертантом виконанаі статистичне опрацювання, аналіз, узагальнення отриманих результатів і сформульовані висновки. Автором проведені підготовка наукових даних за матеріалами дисертації до публікацій, написання й остаточне оформлення всіх розділів дисертаційної роботи. З 9 опублікованих праць 8 написано у співавторстві (дисертант забезпечував підбір та обстеження хворих, проводив статистичну обробку отриманих результатів, брав участь в обґрунтуванні положень та висновків, оформлював роботу). Запозичень ідей та розробок співавторів не було.

Апробація результатів дисертації. Основні положення результатів дослідженя представлені на Республіканській науково-практичній конференції “Роль первичной и вторичной профилактики основных терапевтических заболеваний в улучшении качества жизни” (19-20 квітня 2001 р., м.Харків); Республіканській науково-практичній конференції “Атеросклероз и атеротромбоз: новое в патогенезе, клинике, лечении” (15-16 листопада 2001 р., м. Харків); Українській науково-практичній конференції “Профілактика і лікування артеріальної гіпертензії в Україні в рамках реалізації національної програми” (15-17 квітня 2002 р., м. Київ); на об’єднаному пленумі правлінь Українських наукових товариств кардіологів, ревматологів та кардіохірургів з міжнародною участю “Серцева недостатність – сучасний стан проблеми” (25-27 вересня 2002 р., м. Київ).

Дисертаційна робота апробовона на об’єднаному засіданні кафедри кардіології та функціональної діагностики ХМАПО; відділу атеросклерозу та його ускладнень, відділу генетики атеросклерозу Інституту терапії АМН України 19.12.2002 р. (протокол № 32), а також на спільному засіданні відділів есенціальної гіпертензії та серцевої недостатності Інституту кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска АМН України 19.02.2003 р. (протокол № 68).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 9 наукових праць, серед яких 6 статей у наукових виданнях, рекомендованих ВАК України ( 1 із них одноосібно) та 3 тезів – в матеріалах наукових з’їздів та конференцій.

Обсяг і структура дисертації. Зміст дисертації викладено на 195 сторінках друкованого тексту. Дисертація складається із таких розділів: вступ, огляд літератури, матеріали та методи дослідження, результати власних спостережень (5 розділів) заключення, висновки, практичні рекомендації, список літератури. У дисертаційній роботі застосовано 270 посилань на вітчизняні та іноземні літературні джерела (з них 70 джерел російською та українською мовами, а 200 джерел іноземних авторів), що складає 27 сторінок. Робота проілюстрована 18 таблицями та 8 рисунками (25 повних сторінок).

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріал і методи дослідження. Обстежено 83 хворих на ЗСН, які перебували на стаціонарному лікуванні у міській клінічній лікарні № 8. Серед них було 47 (57%) чоловіків і 36 (43%) жінок. Середній вік пацієнтів склав 61,95±1,3 року. Клінічна характеристика хворих подана у таблиці 1.

Таблиця 1

Клінічна характеристика обстежених хворих

Показники | Група обстежених (n = 83)

Вік, років | 61,95±1,3

Стать, ч/ж | 47/36

Етіологія СН: ІХС+ГХ

ДКМП | 69(83,13%)

14(16,87%)

Ступінь СН: IIА ст.

II Б ст.

III ст. | 25(30,12%)

29(34,94%)

29(34,94%)

Варіант СН:

із систолічною дисфункцією ЛШ;

із збереженою систолічною функцією ЛШ |

36(43,37%)

47(56,63%)

ФК III (NYHA) | 56(67,47%)

ФК IY (NYHA) | 27(32,53%)

Усі обстежені хворі були розподілені на дві пари груп, у межах котрих вони були порівняні за статтю, віком, ступенем тяжкості клінічних проявів і призначеною терапією.

Першу групу склали 32 хворих, у схему лікування яких поряд з іАПФ, діуретиками і серцевими глікозидами - за показаннями (базова терапія) включався небіволол.

Другу групу, яка була контрольною для 1-ої групи, склали 18 хворих. Вони приймали в складі базової терапії бета-блокатор метопролол.

У третю групу увійшло 17 пацієнтів, які одержували як базову терапію: іАПФ (100%), ?-блокатори (64,66%), діуретики (82,35%) і за показаннями – серцеві глікозиди (58,82%). Ці хворі були групою контролю для 4-ої групи пацієнтів.

Четверту групу склали 16 хворих, які на фоні базової терапії (іАПФ (100%), ?-блокатори (68,75%), діуретики (81,25%) і за показаннями - серцеві глікозіди (56,25%)) приймали інгібітор рецепторів АІІ – ірбесартан (апровель, фірми Sanofi Synthelabo, реєстраційне посвідчення № 3371 від 26.06.1998 р.).

У перших двох групах проводили порівняльну оцінку ефективності небівололу і метопрололу, у другій парі груп оцінювали ефективність поєднаного застосування іАПФ та ірбесартану у комплексній терапії синдрому ЗСН.

У зв’язку з великою варіабельністю показників концентрації ПНУП у плазмі крові та активності АПФ у сироватці крові, які зазначені у літературі, ми набрали контрольну групу з 20 відносно здорових осіб (без ознак серцево-судинної патології).

З метою веріфікації діагнозу і терапевтичної корекції гемодинамічних порушень усім пацієнтам проводили клініко-інструментальні методи дослідження: детальний збір скарг, анамнезу, об’єктивний огляд, електрокардіографію, рентгенографію органів грудної клітки, ехокардіографію (із використанням апарата “Aloka SSD-650” і допплер-приставки), лабораторну діагностику (загальноклінічні методи дослідження; визначення активності АПФ спектрофотометричним експрес-методом; визначення поліморфізму гена АПФ методом полімеразної ланцюгової реакції; рівня ПНУП у плазмі крові радіоімунним методом за допомогою набору фірми Amersham (Англия)).

Під час дослідження оцінювали показники, які характеризують стан систолічної функції лівого шлуночка: кінцевий систолічний розмір ЛШ (КСРлш, см); кінцевий діастолічний розмір ЛШ (КДРлш, см); кінцевий систолічний об’єм ЛШ (КСОлш, мл); кінцевий діастолічний об’єм ЛШ (КДОлш, мл); ударний об’єм (УО, мл); хвилинний об’єм серця (МОС, л/мін.); фракцію викиду ЛШ (ФВлш, %). Крім того, визначали переднє-задній розмір лівого і правого передсердь (ЛП і ПП відповідно, см); масу міокарда ЛШ (ММлш,г), товщину задньої стінки ЛШ у діастолу (ТЗСЛШд, см), товщину міжшлуночкової перегородки у діастолу (ТМЖПд, см). КСОлш, КДОлш, УО, МОС і ФВ розраховували за формулою L.Teicholz і співавт. (1972,74 р.р.): V= [7/(2,4+D)]·D3, де D= КДРлш (см) або КСРлш (см), а V=КДО (мл) або КСО (мл); УО=КДО-КСО (мл); ФВ=(УО/КДО)·100% (в %).

Оцінку діастолічної функції лівого шлуночка проводили методом допплер-ехокардіографії в імпульсному режимі за показниками трансмітрального кровотоку. Визначали такі параметри допплерівського трансмітрального кровотоку: IVRT (мс) – час ізоволюмічного розслаблення лівого шлуночка; пік Е (м/с) – максимальну швидкість раннього діастолічного наповнення; пік А (м/с) - максимальну швидкість пізнього діастолічного наповнення; Е/А - співвідношення швидкостей раннього і пізнього діастолічного наповнення; Е' (м) – площу під піком Е, А' (м) – площу під піком А; Е'/А' – співвідношення площ під піком Е і А; АТ (мс) – час прискорення раннього діастолічного наповнення; DT (мс) – час сповільнення раннього діастолічного наповнення; dE (мс) – тривалість раннього діастолічного наповнення; dA (мс) – тривалість пізнього діастолічного наповнення; dT (мс) – загальний час трансмітрального потоку; Т (мс) – загальний час діастоли; КДД (мм рт.ст.) – кінцевий діастолічний тиск, який розраховувався за формулою Th. Strk та співавт.: КДД=1,06+15,15·А'/Е' (тільки при “гіпертрофічному” варіанті діастолічної дисфункції).

Період спостереження склав 3 місяці.

Вірогідність відмінностей середніх значень одержаних результатів оцінювали за допомогою непараметричного критерію Манна-Уїтні (для незалежних груп) і непараметричного критерію Вілкоксона (для парних показників). Значущими визнавали відмінності при р<0,05. Кількісні показники наведені у вигляді М±m.

Результати дослідження та їх обговорення. Аналіз отриманих даних показав, що у групі обстежених осіб 50% (31 хворий) склав так званий “гіпертрофичний” варіант діастолічної дисфункції лівого шлуночка, який у 77,42% (24 хворих) випадків не супроводжувався у них систолічними розладами і фракція викиду була у середньому 55,1% ± 2,4. У 22,58% пацієнтів (7 осіб) цієї групи, яки мали у анамнезі перенесені інфаркти міокарда (у тому числі ускладнені хронічною післяінфарктною аневризмою лівого шлуночка), порушення діастолічної функції супроводжувалось зниженням фракції викиду до 42,5±3,25%, а також більш значним збільшенням передньо-заднього розміру лівого передсердя, КДО і КСО.

Серед хворих із клінічними проявами СН, які відповідають III ФК (NYHA), у 22,58% випадків спостерігався так званий “псевдонормальний” тип трансмітрального кровотоку. За клінічним статусом пацієнти істотно не відрізнялися від хворих із “гіпертрофічним” типом діастолічного наповнення, не було вірогідних відмінностей і у розмірах лівого передсердя, КДРлш та КСРлш. Однак, ФВ вірогідно була нижчою, ніж при “гіпертрофічному” варіанті. Причиною розвитку ЗСН у цієї групи хворих виявилася IХС у поєднанні з ГХ II-III ст., причому у 57,14% випадків мали місце перенесені 1-2 інфаркти міокарда. При виникненні труднощів у дифференціації “псевдонормального” кровотоку від нормального проводився аналіз венозного легеневого спектра. Виявлення максимальної швидкості діастолічної ретроградної легеневої хвилі більш 35 см/с і перевищування її довготривалості над піком А трансмітрального спектра вказувало на “псевдонормалізацію” діастолічного потоку.

У процесі нашого дослідження у 27,42% пацієнтів був виявлений “рестриктивний” тип діастолічної дисфункції, який свідчив про значне збільшення КДТ у порожнині ЛШ. Клінічні прояви СН у всіх хворих, які були включені у цю групу, відповідали СН II Б ст. і СН III ст. (III, IY ФК за NYHA). У 52,94% випадках причиною розвитку ЗСН були IХС: стенокардія напруження III-IV ФК, післяінфарктний кардіосклероз із поєднанням з гіпертонічною хворобою II-III ст., у 47,06% - дилатаційна кардіоміопатія (ДКМП). При “рестриктивному” типі трансмітрального кровотоку на відміну від “нерестриктивного” відзначалось вірогідне збільшення ЛП, КДРлш і КСРлш, зменшення ФВлш.

У нашому дослідженні “рестриктивний” тип діастолічного наповнення асоціювався із більш тяжким клінічним станом хворих, високим тиском наповнення ЛШ.

В результаті проведеного кореляційного аналізу виявлені статистично значущі взаємозв’язки між типом діастолічної дисфункції та деякими параметрами, які відбивають клінічний стан пацієнтів і процес ремодулювання серця при ЗСН (табл.2).

Таблиця 2

Кореляційний зв’язок між показниками ехокардіографії і допплер-

ЕхоКГ при різних типах діастолічної дисфункції

Показники | Гіпертрофічний тип

(n=31) | Псевдонормальний тип (n=14) | Рестриктивний тип

(n=17)

до лікування | після лікування до лікування | після лікування | до лікування | після лікування

Е/А | ФВлш | 0,32* | 0,41* | -0,32* | -0,28* | -0,13 | -0,23* | IVRТ | ФВлш | -0,45* | -0,35* | -0,79* | -0,51* | 0,03 | -0,34*

IVRT | Пік А | 0,12 | 0,46* | -0,61* | -0,16 | -0,69* | -0,05 | DT | КДРлш | -0,34* | -0,02 | 0,19 | 0,14 | 0,1 | -0,57* | Примітка: * | - показники достовірні (p<0,05). |

При миготливій аритмії, внаслідок відсутності пізнього компонента діастолічного наповнення ЛШ, класичне визначення діастолічної функції ЛШ за характеристикою трансмітрального потоку не виявляється можливим, у зв’язку з чим оцінювалася лише швидкість раннього наповнення (Е), її інтеграл(Е'), час сповільнення раннього діастолічного наповнення (DT) i час ізоволюмічного розслаблення (IVRT).

Cеред хворих з миготливою аритмією 13 осіб (61,9%) страждали ІХС у поєднанні з гіпертонічною хворобою і 8 осіб (38,1%) – ДКМП. Пацієнти з миготливою аритмією мали більш виразний ступінь СН у порівнянні з хворими без миготливої аритмії. Частота серцевих скорочень була вищою у хворих із миготливою аритмією (102,11±4,62), ніж у хворих із синусовим ритмом (92,3±2,43). Група пацієнтів з миготливою аритмією відрізнялась також від групи хворих із синусовим ритмом за параметрами, які первісно впливають на стан діастолічної функції лівого шлуночка: розміри ЛП, ПП, ПШ, КДРлш, КСРлш, КДО і КСО, ММлш. Ці показники виявилися вірогідно більшими, а ФВ вірогідно меньшою у осіб з миготливою аритмією.

Порівняльний аналіз параметрів, характеризуючих діастолічну функцію ЛШ, у групі хворих з миготливою аритмією і синусовим ритмом виявив скорочення IVRT, збільшення піка Е і DT, зменьшення Т у пацієнтів з миготливою аритмією у порівнянні з хворими, які мали синусовий ритм.

Оцінюючи гуморальний профіль у хворих із постійною формою миготіння передсердь, вдалося встановити більш високий рівень ПНУП у плазмі крові у цієї групи хворих (28,855,88) у порівнянні з хворими, які мали синусовий ритм (22,26±2,43), р<0,05.

Аналіз результатів вивчення активності АПФ у сироватці крові у залежності від ступеня тяжкості СН продемонстрував, що при СН II Б ст. цей показник (27,6 ± 3,44) вірогідно перевищував активність АПФ при СН IIА ст. (20,1 ± 2,11) і у контрольній групі (18,22 ± 3,27), а при СН III ст. відзначалось деяке зниження (25,77 ± 5,59), однак залишався вірогідно вищим, ніж при СН II А ст. і у контрольній групі. Під час оцінки активності АПФ у залежності від ФК простежувалася така закономірність: у хворих на СН Ш ФК (NYHA) активність АПФ перевищувала її у контрольній групі (23,71 ± 2,52 проти 18,22 ± 3,27), а при IV ФК цей показник був вірогідно вищим (26,65 ± 5,34), ніж при III ФК та у контрольній групі.

Динаміка рівня ПНУП на цьому фоні підтвердила дані літератури про різноспрямованість змін ПНУП і РААС. Так, при СН II А ст. рівень ПНУП був вірогідно вищим (23,02 ± 3,01), ніж у контрольної групі (12,8 ± 1,72), при СН II Б ст. рівень ПНУП вірогідно знижувався (18,5 ± 2,89) у порівнянні з СН IIА ст., проте залишався вищим, ніж у контрольній групі, а при СН III cт. знову підвищувався (24,79 ± 1,28). При III i IV ФК рівень ПНУП вірогідно не відрізнявся (21,48 ± 2,91 і 24,11 ± 4,57 відповідно), але перевищував цей показник у контрольній групі.

Результати дослідження активності АПФ у сироватці крові та рівня ПНУП у плазмі крові залежно від етіології СН показали, що в групі пацієнтів із ДКМП активність АПФ вірогідно вища (27,48 ± 5,47), ніж при IХС у поєднанні з ГХ (23,06 ± 2,61). Вміст ПНУП у пацієнтів з IХС і IХС у поєднанні з ГХ не досягав вірогідної різниці (23,52 ± 1,2 і 23,38 ± 2,98 відповідно), а при ДКМП показник виявився вірогідно нижчим (17,7 ± 4,79).

Зважаючи на важливу роль ПНУП і АПФ у патогенезі СН, ми провели детальний аналіз цих гуморальних модуляторів із показниками ехокардіографії та допплер-ехокардіографії, які характеризують систолічну і діастолічну функції лівого шлуночка. Так, отриманий вірогідний позитивний кореляційний зв’язок між розмірами ЛП і концентрацією ПНУП у плазмі крові, розмірами ПП і ПНУП, КДР і ПНУП та зворотний – між ПНУП і ФВ .

У результаті кореляційного аналізу між показниками, які характеризують структуру діастолічного наповнення, і вмістом ПНУП встановлені прямий зв’язок між ПНУП і піком Е (r=0,26, p<0,05), ПНУП і Е' (r=0,27, p<0,05), ПНУП і Е/А (r=0,52, p<0,05), ПНУП і Е'/А' (r=0,51, p<0,05) ; зворотний зв’язок між ПНУП і IVRT (r=-0,23, p<0,05), ПНУП і DT (r=-0,35, p<0,05), ПНУП і піком А (r=-0,47, p<0,05).

Під час вивчення взаємозв’язку клініко-гемодинамічних, ехокардіографічних параметрів, гуморальних факторів (активності АПФ, рівня ПНУП) із генотипом гена АПФ у хворих ЗСН, були одержані такі результати.

Так, серед обстежених хворих частіше траплявся DD генотип (у 41,67%) у порівнянні з ID та II генотипами гена АПФ (у 37,5% і 20,83% випадках відповідно). Аналізуючи частоту генотипів залежно від нозологічних форм, виявилося, що при IХС у поєднанні з ГХ частіше зустрічався генотип ID (у 43,75% випадків) і DD(у 31,25%), рідше – генотип II (у 25% випадків); у групі хворих на ДКМП частота генотипа DD склала 62,5%, що значно перевищувало частоту генотипів II i ID (12,5% і 25% відповідно).

При порівнянні групи хворих на ДКМП і штучно створеної групи із ІХС: післяінфарктним кардіоcклерозом, з ФВ 40% удалося встановити більш високу частоту зустрічаємості DD-генотипу у хворих на ДКМП (62,5%) і низьку (12,5%) частоту зустрічаємості II- генотипу у цієї категорії пацієнтів. У групі хворих на ІХС частіше зустрічався ID-генотип (60%). Усі пацієнти із збереженою систолічною функцією лівого шлуночка (ФВ40%) страждали ІХС у поєднанні з ГБ. Серед них з однаковою частотою зустрічалися DD (36,4%) і ID-генотипи (36,4%), декілька рідше – II-генотип (27,3%).

Під час проведення порівняльної оцінки показників центральної гемодинаміки у хворих із різними генотипами вірогідних відмінностей виявлено не було. Привертала увагу відсутність вірогідних відмінностей також за рядом ехокардіографічних параметрів, які характеризують систолічну функцію ЛШ, таких як: розміри ЛП, КСРлш і КДРлш, КСОлш і КДОлш.

При порівнянні діастолічної функції ЛШ залежно від поліморфізму гена АПФ порушення структури діастоли за “гіпертрофічним” типом частіше зустрічалося у групі пацієнтів із DD (у 50%) і ID (у 33,3%) генотипами, а за “рестриктивним” – у хворих із II генотипом (у 40%). Імовірно, переважання “рестриктивного” варіанту діастолічного наповнення при генотипі II обумовило більш виразне порушення діастолічної функції у цієї групи хворих.

Аналізуючи активність АПФ у сироватці крові при різних генотипах, знайдена вірогідно більш висока його активність при генотипі DD(40,6 ± 8,16), яка майже у 2 рази перевищує таку при ID генотипі (19,52 ± 4,14) та майже у 4 рази – при II генотипі (10,34 ± 2,49).

Рівень ПНУП у групі пацієнтів із генотипом II (30,12 ± 7,39) перевищував цей показник при DD (20,51 ± 5,01) і ID генотипах (20,9 ± 8,38), однак, невірогідно.

Терапія, яка здійснювалась у хворих із різним генотипом гена АПФ, чинила односпрямований вплив на параметри центральної гемодинаміки і внутрішньосерцевої кінетики, однак, різного ступеня виразності . Вірогідна позитивна динаміка ряду показників (розміри ЛП, КДР, КСР, ФВ, ММлш, КДО, КСО, відношення Е/А) спостерігалось у групі хворих із генотипом DD. У хворих із генотипами II i ID відзначалися також вірогідні позитивні зміни деяких показників, які характеризують діастолічну функцію лівого шлуночка (IVRT, E, DT, T).

Виявлена різноспрямовна дія здійснюваної терапії на гуморальний профіль у хворих із різними генотипами гена АПФ: при генотипі DD активність АПФ знижувалась (невірогідно) на 16,9% (з 40,6 ± 8,16 до 33,75 ± 5,38), а при генотипах II i ID мала тенденцію до підвищення (з 10,34 ± 2,49 до 12,32 ± 4,04 та з 19,52 ± 4,14 до 19,75 ± 3,74 відповідно). Рівень ПНУП при генотипах II i ID знижувався (на 55,6% і 24,8% відповідно), тоді як при генотипі DD він декілька підвищувався (на 13,1%), що, мабуть, пов’язано з додатковими ефектами ірбесартану, який включався у комплексну терапію у більшості хворих цієї групи.

У результаті проведення порівняльної оцінки ефективності небівололу і метопрололу у хворих на ЗСН відзначено позитивний клінічний ефект в обох групах, однак, зниження ФК було досягнуто більшою мірою у групі хворих, які приймали небіволол (у 43,8% проти 33,3% ).

Результати порівняльної оцінки впливу метопрололу і небівололу на розміри камер серця та скоротливу здатність міокарда продемонстрували сприятливий ефект терапії незалежно від виду ?-блокатора. Поряд із цим, поліпшення показників діастолічної функції ЛШ (підвищення піку Е, відношення Е/А, скорочення IVRT – при “нерестриктивному” типі; зниження піку Е, Е/А і подовження IVRT – при “рестриктивному” її варіанті) виявилося більш виразним у хворих, які приймали небіволол, що є свідченням доцільності застосування цього препарату у терапії хворих із діастолічним варіантом ЗСН.

При проведенні порівняльної оцінки ефективності небівололу і метопрололу у комплексній терапії хворих на ЗСН, яка виникла на фоні IХС у поєднанні з ГХ і ДКМП, спостерігалося більш значуще поліпшення показників систолічної функції лівого шлуночка (зменьшення КДО, КСО, підвищення ФВ) в осіб із ДКМП в обох групах хворих. Поліпшення параметрів, які характеризують діастолічну функцію ЛШ, було більш виразним при IХС у поєднанні з ГХ, причому у групі небівололу динаміка цих показників виявилася значніше, ніж у групі метопрололу.

Дані проведеного дослідження свідчать про достатню ефективність і добру переносність зазначених вище ?-блокаторів хворими на тяжку СН, у тому числі і з діастолічним її варіантом, при умові ретельного титрування дози до досягнення оптимальної. Як свідчать отримані дані, добову дозу небівололу 2,5-5 мг і метопрололу 50-100 мг можно вважати терапевтично ефективними, оскільки вони виявилися достатніми для досягнення позитивного клінічного і гемодинамічного ефектів та не спричиняли побічних реакцій у вигляді артеріальної гіпотензії і брадикардії.

В результаті даного дослідження було виявлено вірогідне підвищення рівня ПНУП у групі метопрололу і зниження в групі небівололу.

Під час проведення дослідницької роботи відзначена добра переносність поєднаного застосування еналапрілу та ірбесартану (кашель не виникав, рівень сечовини і креатиніну не підвищувався, навіть на фоні максимальної дози ірбесартану – 300 мг на добу). При цьому у групі хворих, які приймали стандартну терапію, у 4,8% випадків ми спостерігали нападоподібний сухий кашель, у звязку з чим була зменшена доза еналапрілу і призначений ірбесартан, що сприяло зменшенню або зникненню кашлю.

На фоні здійснюваної терапії в обох групах спостерігалося поліпшення клінічного стану, однак, у групі хворих, які приймали додатково ірбесартан, вдалося досягнути більш значущого зниження ФК (у 56,25% випадків проти 41,2%). При порівнянні ступеня зниження артеріального тиску виявлено, що у групі ірбесартану позитивна динаміка АТ була більш виразною. Однак, значущої гіпотензії, яка потребувала скасування препарату, не відзначалося.

Аналіз параметрів, які характеризують систолічну функцію ЛШ за даними ультразвукового дослідження серця, показав позитивні зміни в обох групах, більш значущі в групі ірбесартану (вірогідне зниження КДО, КСО, підвищення ФВ).

Аналізуючи динаміку показників діастолічної функції ЛШ, ми враховували тип трансмітрального кровотоку. Так, при “гіпертрофічному” типі діастолічної дисфункції ефективність лікування буля досягнута за рахунок нормалізації періоду раннього наповнення (вірогідне підвищення піку Е), зменшення внеску систоли передсердь (зниження піку А і підвищення Е/А), а також зменшення кінцевого діастолічного тиску, яке у групі пацієнтів, що приймали базову терапію, намічалося лише у вигляді тенденції. При “псевдонормальному” типі вірогідним виявилося лише зменшення піку А у контрольній групі (що одержувала стандартну терапію); зменшення IVRT, DT намічалося у вигляді тенденції в обох групах.

При “рестриктивному” типі діастолічної дисфункції досягнуто вірогідне підвищення часу сповільнення раннього діастолічного наповнення (DT), що є прогностично сприятливим показником. Ця думка знайшла підтвердження і в установленні вірогідного зворотного кореляційного зв’язку між DT i КДРлш, DT i ФК, більш статистично значущого при поєднаному застосуванні іАПФ та ірбесартану.

Поліпшення показників систолічної функції ЛШ (зменьшення КДО, КСО, підвищення ФВ) виявилося більш значним на фоні базової терапії при “рестриктивному” варіанті діастолічного наповнення, тоді як показники діастолічної функції ЛШ краще піддавалися корекції в групі ірбесартану як при “рестриктивному” (вірогідне підвищення DT, піку А, зменшення відношення Е/А), так і при “гіпертрофічному” (вірогідне підвищення піку Е, відношення Е/А, зменшення піку А, КДТ) варіантах діастолічної дисфункції. Вплив на розміри камер серця і скоротливу здатність міокарда при “гіпертрофічному” варіанті практично не відрізнялися в обох групах.

Включення ірбесартану у комплекс терапії сприяло кореляції деяких показників діастолічної функції ЛШ із показниками, які відображають процес ремодулювання міокарда, а також клінічний стан хворих (вірогідний зворотний зв’язок між ФВ і IVRT (r=-0,43, p<0,05), Е/А і ММлш (r=-0,69, p<0,01), піком Е і ММлш (r=-0,43, p<0,05).

Вплив на гуморальний профіль виявився більш значним при включенні у комплекс терапії ірбесартану (вірогідне зниження активності АПФ при “гіпертрофічному” типі діастолічної дисфункції та більш значуще (у порівнянні з базовою терапією) при “рестриктивному” типі.

В результаті дослідження встановлено позитивний кореляційний зв’язок між рівнем ПНУП і деякими показниками ехокардіографії: пряма – із КДРлш (r=0,22, p<0,05), розмірами лівого і правого передсердь (r=0,46, p<0,05 i r=0,89, p<0,001 відповідно); зворотна – між вмістом ПНУП и ФВ (r=-0,32, p<0,05).

Встановлено також кореляційний взаємозв’язок між концентрацією ПНУП і деякими показниками, що детермінують діастолічне наповнення ЛШ: пряма із Е/А (r=0,52, p<0,05) і Е'/А' (r=0,51, p<0,05); зворотна – із DT (r=-0,35, p<0,05) i IVRT (r=-0,23, p<0,05), причому більш статистично значуща на фоні прийому ірбесартану (рис.1).

Рис. 1. Кореляційний зв’язок між рівнем ПНУП і показниками ехокардіографії у хворих, які приймали додатково ірбесартан.

Підвищення рівня ПНУП при комбінованій терапіїї дозволило припустити наявність у ірбесартану додаткових ефектів, можливо зв’язаних з приятливим впливом на дію ендопептидаз.

Виходячи з викладеного вище, ми вважаємо доцільним поєднане застосування іАПФ та сартанів (зокрема ірбесартану) у комплексному лікуванні хворих на тяжку СН, оскільки при менших дозах обох препаратів, а отже і кращій переносності, реалізуються їх позитивні ефекти (конкурентна блокада всіх негативних ефектів А II, теоретична можливість стимуляції АТ2-рецепторів звільненим А II, позитивний вплив брадикініну на вивільнення окису азоту і простацикліну).

Таким чином, результати нашого дослідження продемонстрували, що при обстеженні та рішенні запитань стратегії і тактики медикаментозного лікування хворих на ЗСН, у тому числі і її діастолічного варіанту, необхідно зважати на стан діастолічної функції, активність гуморальних систем, котрі тісно взаємопов’язані між собою, а також із систолічною функцією лівого шлуночка і генетичними аспектами.

ВИСНОВКИ

1.

2.

3.

4.

5.