МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ ім. О.О. БОГОМОЛЬЦЯ

МАРТИНОВА ЛАРИСА ЄВГЕНІВНА

УДК 616-053-07-087:612.017.1

ПРОГНОЗУВАННЯ ІНДИВІДУАЛЬНОГО РИЗИКУ РОЗВИТКУ ТА УДОСКОНАЛЕННЯ КОМПЛЕКСНОЇ ТЕРАПІЇ І ПРОФІЛАКТИКИ

ОБСТРУКТИВНИХ БРОНХІТІВ У ДІТЕЙ З ГОСТРИМИ

РЕСПІРАТОРНИМИ ВІРУСНИМИ ІНФЕКЦІЯМИ

14.01.10 - педіатрія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ – 2003

Дисертацією є рукопис

Робота виконана на кафедрі педіатрії № 1 Національного медичного

Університету ім. О.О. Богомольця МОЗ України, м. Київ.

Науковий керівник:

доктор медичних наук, професор Андрущук Аліса Опанасівна,

Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця МОЗ України,

професор кафедри педіатрії № 1

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Чернишова Людмила Іванівна,

Київська медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупіка МОЗ

України, завідувач кафедри дитячих інфекційних хвороб та дитячої

імунології;

доктор медичних наук, професор Марушко Юрій Володимирович,

Медичний інститут Української асоціації народної медицини, професор

кафедри педіатрії.

Провідна установа:

Інститут педіатрії, акушерства і гінекології АМН України (м. Київ),

відділ реабілітації дітей.

Захист відбудеться “ 15 ” травня 2003 року о “ 13-30” годині на засіданні

спеціалізованої вченої ради Д 26.003.04 в Національному медичному Університеті ім. О.О.Богомольця МОЗ України (01004, м. Київ, вул. Л.Толстого, 10).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Національного медичного

Університету ім. О.О. Богомольця МОЗ України (01057, м. Київ, вул. Зоологічна, 3).

Автореферат розісланий “11” квітня 2003 року

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради

доктор медичних наук Кузьменко А.Я.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Гострі обструктивні бронхіти (ГОБ), виникнення яких тісно пов’язується з гострими респіраторними вірусними інфекціями (ГРВІ), на даний час залишаються надто розповсюдженими. Захворюваність на ГОБ і ГРВІ періодично, зокрема впродовж останнього десятиріччя, збільшується (Дука Є.Д., Богомаз Т.А., 1990; Таточенко В.К., Артамонов Р.Г., 1996; Мозалевський А.Ф., 1996;). У багатьох дітей виявляється схильність до повторних епізодів даної форми бронхіту при всіх чи окремих наступних випадках ГРВІ, спостерігається зростання важкості і тривалості їх перебігу, виникають труднощі диференціально-діагностичного характеру, зокрема з бронхіальною астмою, та в виз-наченні лікувально-профілактичних заходів (Ласиця О.І., 1991; Безкоровайна О.І, 1995; Гінгуляк М.Г., 1998).

Розвиток ГОБ спостерігається при різних за етіологією ГРВІ. Іх виникненню, поряд з вірусною інфекцією, сприяють певні особливості реактивності організму і фак-тори ризику. На даний час схильність до епізодів ГОБ пов’язується з атопією, алергічним діатезом (Безруков Л.А., 1990; Помиткина Л.Р., 1996), з недостатністю місцевого імунного інтерферонового захисту (Пікуза О.І., 1997; Казакова Л.М., 1998), з наявністю гіперреактивності бронхів (ГРБ) спадкового чи надбаного характеру (Таточенко В.К., 1998), приділено також уваги ролі гастроезофагального рефлюксу (Можейко А.В., 1991). Але реалізація ГОБ на фоні ГРВІ здійснюється найчас-тіше при збігові багатьох додаткових умов. Однак саме ці умови, фактори ризику, в повсякденній практиці лікаря-педіатра нерідко залишаються невизначеними, або виявляються лише окремі з них.

Проблема потребує пошуку можливостей прогнозування виникнення первинних і повторних ГОБ на підставі комплексного вивчення особливостей розвитку дитини, мікросоціальних, екологічних, а поряд з цим біологічних, генетичних факторів, спадковості, стану адаптивності і компенсаторних реакцій під час захворювань і під впливом поєднаної дії факторів ризику. Дослідження, спрямовані на пошук критеріїв відбору груп ризику первинних і повторних епізодів ГОБ на фоні ГРВІ залишаються актуальними.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Представлена робота “Прогнозування індивідуального ризику розвитку та удосконалення комплексної терапії і профілактики обструктивних бронхітів у дітей з гострими респіраторними вірусними інфекціями” є фрагментом комплексної науково-дослідної роботи кафедри педіатрії № 1 Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця "Вивчення етіологічної структури рецидивуючих респіраторних захворювань у дітей з алергічним і лімфатичним діатеза-ми" (шифр теми: УДК 616-053-07-087:612.017; номер державної реєстрації 019000233687).

Мета дослідження. Підвищити ефективність профілактики і лікування гострих обструктивних бронхітів на фоні ГРВІ у дітей шляхом визначення критеріїв індивідуального ризику їх розвитку та корекції розладів адаптивних систем організму.

Завдання дослідження:

1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

Об’єкт дослідження. Діти з ГОБ, ГРВІ без проявів бронхіальної обструкції (БО) і практично здорові діти віком від 1 до 14 років.

Предмет дослідження. Сукупність окремих факторів ризику, сприяючих розвиткові ГОБ на фоні ГРВІ. Стан адаптивних систем (антиоксидантного захисту, вегетативного гомеостазу, функції надниркових залоз, імунологічної реактивності) у дітей з первинними і повторними ГОБ. Індивідуальні особливості (гено- і фенотипічні) організму дітей з ГОБ. Вплив удосконаленої комплексної терапії ГОБ на перебіг захворювання.

Методи дослідження. Загально-клінічні – для оцінки особливостей клінічного перебігу обструктивних бронхітів; інструментальні: рентгенологічний, теплографічний, спірографічний – для топічної діагностики рівня ураження і оцінки функціонального стану органів дихання, електрокардіографічний – для оцінки вегетативного гомеостазу, серологічні, алергологічні, імунологічні; дерматогліфічні – для оцінки особливостей генотипу, статистичні – для аналізу та оцінки достовірності отриманих даних.

Наукова новизна одержаних результатів. В роботі уточнені фактори ризику, що сприяють виникненню ГОБ у дітей з ГРВІ, вперше проведений їх багатофакторний аналіз. Доведений тісний зв’язок виникнення ГОБ з сукупністю генотипових ознак організму дитини, конкретними зовнішньо-середовищними факторами, що являється підставою для розробки прогностичних програм. Висвітлені особливості функціонального стану адаптаційних систем організму дітей з ГОБ, що доповнює уявлення про патогенетичні механізми дії факторів ризику розвитку ГОБ при ГРВІ. Доведений взаємозв'язок між результатами комплескного лікування ГОБ та функціональним станом наднирникових залоз, імунологіч-ної реактивності, а також гено- і фенотипічними особливостями захворівших дітей. Вперше апробований і запропонований до використання лікувальний комплекс із залученням стимуляторів кори надниркових залоз, вітамінів, що мають антиоксидантні властивості, препаратів, які впливають на периферійні ланки вегетативної нервової системи. Створені математичні моделі прогнозування ризику виникнення ГОБ у дітей з ГРВІ і ефективності їх комплексного лікування.

Практичне значення одержаних результатів. На підставі визначення основних ризик-факторів, які мають найбільш суттєве значення для прогнозування вірогідності первин-ного і повторного виникнення ГОБ у дітей, запропонований комплекс обстеження, який дозволяє лікарю-педіатру виділити для спостереження в диспансерній групі дітей з ризиком реалізації бронхіальної обструкції при захворюванні на ГРВІ. Отримані результати щодо функціонального стану основних адаптаційних систем організму дітей, захворівших на ГОБ, їх індивідуальних гено- і фенотипічних особливостей дозволять адекватно спрямувати по відношенню до них терапевтичну тактику. Залучення до лікування дітей з ГОБ удосконаленого лікувального комплексу сприятиме більш швидкому регресу основних кліничних проявів захворювання, а впровадження в практику способу прогнозування ефективності комплексної терапії дозволить зменшити кількість випадків затяжного перебігу ГОБ.

Пріоритетність отриманих результатів підтверджена деклараційними патентами України на винаходи № 34271 А “Спосіб прогнозування ефективності комплексної терапії гострих обс-труктивних бронхітів у дітей" та № 29225 А "Спосіб прогнозування ризику виникнення рецидивів обструктивного бронхіту у дітей". Результати проведених досліджень впроваджені у педіатричну практику в дитячому відділенні Дорожньої клінічної лікарні №1 м. Києва, у роботу лікарів-педіатрів медичної служби Південно - Західної заліз-ниці, дитячої клінічної лікарні № 6, центральної дитячої поліклініки Деснянського району у м. Києві. Матеріали дисертації використовуються при викладанні курсу педіатрії на ка-федрі педіатрії № 1 НМУ.

Особистий внесок здобувача полягає в самостійному проведенні аналізу наукової літератури, формуванні контингентів груп обстежених дітей, виборі методик. Автором особисто проведене клінічне обстеження та лікування хворих на ГОБ і ГРВІ без проявів БО, спостереження їх у динаміці. Здобувачем особисто проведені імунологічні дослідження, дослідження функціонального стану кори надниркових залоз (за вмістом 17-кетостероїдів в добовій сечі), виявлення специфічних реагінових IgE-антитіл до алергенів різних груп та функціонального стану систе-ми "перекисне окислення ліпідів - антиоксидантний захист" за методом біохемілюмінісценції (БХЛ), дерматогліфічні дослідження. Особисто проведені статистична обробка та аналіз отриманих результатів клініко-параклінічних досліджень, систематиза-ція та узагальнення результатів, сформульовані основні положення та висновки, що виносяться на захист, оформлено дисертаційний матеріал.

Апробація результатів дисертації. Основні положення роботи повідомлені та обговорені на науково-практичний семінарі "Питання охорони материнства і дитинства" Всесоюзної наукової конференції студентів і молодих вчених (Київ, 1994), науково- практич-ній конференції педіатрів установ Південно - Західної залізниці Київ, 1995), засіданнях Товариства дитячих лікарів м. Києва (1995, 1998), Х з'їзді педіатрів України (1999).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 12 наукових робіт, в тому числі статей у фахових наукових виданнях -3, патентів, що увійшли в “Реєстр медико - біологічних і науково - технічних нововведень та використання їх у практиці" – 2, статей в збірниках наукових праць - 2, у матеріалах та тезах симпозіумів і конференцій – 5.

Обсяг та структура дисертації. Дисертаційна робота складається зі вступу, огляду літератури, викладу основних методик досліджень, 4 розділів власних досліджень, вис-новків, практичних рекомендацій, списку використаних літературних джерел, який складає 277 найменувань (із них 68 – вітчизняних авторів, 92 – країн СНД, 117 - закордонних). Робота викладена на 160 сторінках машинопису, з яких основний текст складає 115 сторінок, проілюстрована 27 таблицями та 9 рисунками.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ.

Об’єкт та методи дослідження. Під спостереженням знаходилося 220 дітей. Із них - 120 хворих на ГОБ, 50 дітей з ГРВІ без проявів бронхіальної обструкції, які не мали в анамнезі перенесених раніше обструктивних бронхітів і 50 практично здорових дітей, які також не мали впродовж життя епізодів БО при ГРВІ.

Обстеження пацієнтів з ГОБ і ГРВІ без БО включало загально прийнятий для даної категорії хворих комплекс клініко-параклінічних досліджень, до якого увійшли розгорнутий аналіз крові, вірусологічне і бактеріологічне дослідження слизу із зіву; за показаннями - рентгеногра-фія, теплографія (термограф фірми "Agema") і інші. Особлива увага була спрямована на збір і аналіз анамнестичних даних, отриманих за допомогою розробленої нами анкети, осягаючої 46 соціально-гігієнічних і медико-біологічних факторів.

Вірусологічне обстеження включало дослідження носоглоткового змиву імунофлюоресцентним методом (Coons, 1958), а також спостере-ження за зростанням рівня противірусних антитіл в парних сироват-ках крові з використанням реакції гальмування гемаглютинації (РГГА).

Стан адаптації і реактивності хворих оцінювали за показниками перекисного окислення ліпідів (ПОЛ), для чого використовували ре-зультати реакції біохемілюмінісценції плазми крові (без до-датку алергену), індукованої перекисом водню. Аналіз хемілюмініс-центних кривих проводили згідно рекомендаціям Владимирова Ю.В. та співавт. (1974), Серкиз Я.І. (1983).

Оцінку стану імунної системи здійснювали за допомогою тестів I та II рівнів імунологічного обстеження (Петров Р.В., Лопухин Ю.М., 1984; Хахалин Л.Н. с соавт., 1986; Петров Р.В., 1995); з використанням мікрометоду в модифікації Бичкової Н.Г., Казмірчук В.Є. (1981).

Алергологічне обстеження включало збір алергологічного анамнезу, оцінку відносної і абсолютної еозинофілії крові (Алексеенко И.,1994), визначення рівня загального імуноглобуліну Е сироватки крові імуноферментним методом (набори "Аbbot IgE EIA"), специфічних реагінових IgE-антитіл за розроб-леним на кафедрі методом БХЛ, проведеному на бета - аналізаторі в умовах підрахунку одиничних фотонів з побутовими, епідермальними, харчовими, пилковими, вірусними і бактеріальними алергенами (Андрущук А.О., Якуба Н.І. з співавт.,1985, 1988; Андрущук А.О., По-миткіна Л.Р., 1996).

Функцію кори надниркових залоз оцнювали за рівнем кортизолу крові радіоімунологічним методом з використанням наборів "СТЕ-РОН-К 125-J" вітчизняного виробництва і 17-кетостероїдів (17-КС) сечі (за методом Крехової М.А., 1968).

Стан вегетативної нервової системи досліджували за даними опи-тування по таблицях Вейна-Белоконь, а також за показниками кардіоінтервалографії (Белоконь А.М., Кубергер М.Б., 1987). При цьому оцінювали вихідний вегетативний тонус (ВВТ) і вегетативну реактивність (ВР).

Для отримання інформації про особливості генотипу дітей з ГОБ проаналізовані групова належність за системою ABO за допомогою ре-акції аглютинації із стандартними сироватками (Туманов А.К., 1975), фенотип сироваткового гаптоглобіну (Hp), що визначався шляхом вертикального дискелектрофорезу за допомогою приладу "Reanal" за методом Ларського Є.Г. (1971) та дерматогліфічні ознаки, які досліджувались методом відбитків за допомогою типографської фарби (Гладкова Т.Д., 1966).

Клініко-генеалогічний аналіз проводили за загальноприйнятою методикою (Бердышев Г.Д., Криворучко И.Ф., 1979) із складанням родовідної пробанду.

Для клінічної оцінки фенотипічних особливостей обстежених дітей досліджували стигми дизембріогенезу і фізичний розвиток за методом антропометричних стандартів з використанням оціночних таблиць (Хру-щов С.В., 1980; Марчік В.І., 1998).

Цифрові матеріали оброблені на ПК 486/Д х 2/66 (програми SAS i Microsoft Exel 95), а також за допомогою фак-торного (Хардман Г. Г., 1972) та дискримінантного аналізу (Афифи А., Ейзен С., 1982). Різниця між величинами, що порівнювались, вважа-лась достовірною при значеннях P < 0,05.

Результати досліджень та їх обговорення. Серед обстежених хворих на ГОБ переважали діти молодшого (28,3%) та дошкільного віку (32,5%) і хлопчики (60%) над дівчатками (40%). Вперше на фоні ГРВІ захворіли на ГОБ 29,2 % дітей, раніше перехво-ріли ГОБ 1 раз за життя 32,5%; 2 рази - 21,7%; 3 і більше перенесених ГОБ мали в анамнезі 16,6% дітей. До групи таких, що часто хворіють на ГРВІ, відносились 38 дітей (31,6 %). Серед етіологічних чинників ГРВІ у дітей з ГОБ переважала аденовірусна інфекція (35,8% хворих), грип А мав місце у 10 %, грип В - у 5,8 %, парагрип - у 3,4 %, респіраторно-сінцитіальний вірус - у 5 %.

У значної кількості матерів дітей основної групи (хворі на ГОБ) відмічений несприятливий перебіг вагітності (44%) і пологів (32%) З перинатальних чинників найчастіше відмічені гестози (45,8 %), з них ранні - 17,5 %, пізні – 20 % і сполучені - 8,3 %, а також загроза переривання вагітності (32,5 %) та анемія вагітних (36,6%). За іншими ускладнюючими перинатальними факторами достовірної різни-ці між основною і групою порівняння (діти з ГРВІ з відсутніми в анамнезі ГОБ) виявлено не було (P > 0,05). Серед матерів дітей основної групи 23,3 % перенесли ГРВІ під час вагітності.

Переважна більшість дітей основної групи (90,8 %) мали несприятливий преморбідний фон (в групі порівняння 54 %). Так у дітей з ГОБ частіше відмічались алергічний (59,2%) і лімфатичний (11,4 %) діатези, а також поєднання 2-х і більше ускладнюючих факторів (P<0,05). Частота перинатальної енцефалопатії і гемолітичної хвороби новонароджених суттєвої різниці в групах, що порівнювались, не мали (P > 0,05).

Згідно розробленої анкети обстеження проведений клініко-генеалогічний аналіз виявив спадкову обтяженість по захворюванням орга-нів дихання у 21,4 % дітей з ГОБ (в контрольній групі – 8 %). В групі дітей, хворих на ГОБ, часті ГРВІ відмічені в анамнезі у ро-дичів І і ІІ ступеню в 50,8 %, в той час, як діти, у яких впродовж життя ГОБ не було, мали часто хворіючих родичів у 16 % (P < 0,05), при цьому найбільшу різницю мала частота захворювань у матері (P < 0,01). Алергологічний сімейний анамнез був обтяжений у 88 дітей з ГОБ (73,3 %). Інші хронічні захворювання батьків практично не впливали на частоту виникнення бронхіальної обструкції під дією респіратор-них інфекційних агентів.

Дослідження стану мікрооточення дітей з ГОБ виявило суттєву різницю в частоті паління в сім’ях дітей основної і контрольної груп. Серед батьків дітей, які хворіли на ГОБ, паління відмічено у 53,3 % (з них 43,3 % чоловіків і 16,7 % жінок). В сім’ях дітей, в анамнезі у яких обструкція дихальних шляхів була відсутня, па-ління батьків мало місце у 34 % (P < 0,05). Батьки дітей основної групи достовірно частіше мали професійні шкідливості в період планування сім'ї (40,8 %), а матері під час вагітності (19,2 %). В контрольній групі ці показники складали 16 % і 4 % (P < 0,05). При аналізі особливостей житлово побутових умов відмічено, що кількість сімей, що мешкають в незадовільних умовах (гуртожи-ток, кімната в комунальній квартирі, однокімнатна готельного типу) приблизно однакова в обох групах обстежених дітей (P > 0,05). Не було достовірної різниці між групами і за іншими характеристиками житла (кількість квадратних метрів житлової площі на одного члена сім'ї, наявність у дитини окремої кімнати та кількість членів сім'ї, що знаходяться в одній кімнаті з дитиною).

Аналіз особливостей макрооточення хворих на ГОБ виявив більшу питому вагу дітей, що мешкають на території, де вміст в повітрі вижких металів складає 3-5 ГДК (44,1%), в той час, як серед дітей групи порівняння цей показник дорівнює 2 % (P < 0,05). З'ясовано також, що серед дітей з ГОБ 35,3 % мешкають на території з "загазованістю" атмосферного по-вітря вище 3 ГДК. В контрольній групі кількість сімей, що проживають в подібних екологічних умовах, складає 4 % (P < 0,05). При аналізі радіаційного стану в місцях мешкання дітей (г-активність грунту, щільність забруднення грунту плутонієм-238, -239,-240 і стронцієм-90) суттєвої різниці між дітьми ос-новної і контрольної груп виявлено не було. Отже, як свідчать отримані результати, на формування ГОБ при ГРВІ у обстежених дітей, крім ускладненого преморбідного фону та обтяженої спадковості, мав місце вплив комплексу несприятливих факторів (побутових, соціальних, екологічних), що підтверд-жуе положення про багатофакторний характер даного захворювання.

Дослідження генетичних маркерів у хворих на ГОБ встановило достовірно більшу кількість дітей з групою крові A (II) (45,8 % - 16 %), меншу – з групою крові 0 (І) (25 % - 56 %). Відносно груп крові B (III) i AB (IV) різниці між дітьми основної і контрольної груп не виявлено. Відмічена також перевага у дітей з ГОБ фенотипу сироваткового Нр (1-1) - (21,7 % - 7 %). За іншими фенотипами різниці між групами, що порівню-вались, встановлено не було. З особливостей дерматогліфіки слід відмітити значно більшу зустрічаємість у дітей з ГОБ додаткового осьового трира-діусу на долоні (14,2 %, у дітей групи порівняння – 1 %), величину куту atd > 50 (36,7 % та 11,1 %) та зменшення загального гребінцевого рахунка. За іншими ознаками достовірної різниці між групами не було. Кількість дітей, що виділяють антиген АВН зі слиною, була приблизно однаковою в основній і контрольній групах (P > 0,05).

З фенотипічних ознак були проаналізовані показники маси та довжини тіла у хворих на ГОБ в порівнянні із дітьми, що хворіли на ГРВІ без ознак бронхіальної обструкції, при народженні та на момент захворювання, а також наявність стигм сполучнотканинного дизембріогенезу, які відмічені у 48,3 % обстежених дітей з ГОБ (у 31,7 % у вигляді поодиночних ознак, у 13,3 % - по 2-4 стигми і у 3,3 % дітей - 5 і більше стигм). Найбільш часто зустрічались: високе піднебіння ( 20,8 %), епікант ( 15,8 %), гіпертелоризм очей ( 15 %), сосків (10 %), гіпертрихоз (7,5 %). Дослідження антропометричних показників при народженні та на момент захворювання показало, що маса та довжина тіла у дітей з ГОБ суттєво не відрізняються від таких у дітей контрольної групи (P > 0,05).

Для уточнення патогенетичних механізмів, через які реалізується дія факторів ризику виникнення ГОБ, проведено імуно-логічне обстеження, дослідження вегетативного гомеостазу, перекис-ного окислення ліпідів та функціонального стану кори надниркових залоз.

Показники імунної реактивності у дітей з ГОБ в більшості випадків мали характерні особливості для гострих інфекційних захворювань: зниження абсолютної (88,4 %) і відносної (93,3 %) кількості Т-лімфоцитів (в основному за рахунок Т-чутливих), підвищення вмісту О-лімфоцитів (87,5%), що свідчить про напруження імунної відповіді і торпідність змін імунного статусу під час ГРВІ.

Проведення алерготестування хворих на ГОБ методом БХЛ виявило латентну сенсибілізацію до різних алергенів у 56,6 % дітей, зокрема до побутових - у 43,3%; харчових - у 42,5 %; епідермальних – у 35,8 %; пилкових – у 10 %. Поєднану сенсибілізацію до алергенів різних груп мали 37,5 % обстежених дітей. Серед дітей з ГРВІ, які не хворіли на ГОБ, латентна сенсибілізація мала місце у 47,5 %, а сенсибілізація до алергенів різних груп - у 26 % (P > 0,05).

При мікроскопічному дослідженні слизу із зіву поодинокі еозинофіли відмічені у 18 дітей (15 %), у 2-х дітей їх кількість склала 10 - 15 в полі зо-ру (1,7%), при чому кожен з них мав в минулому по 3 і більше епізодів бронхіальної обструкції на фоні ГРВІ. У інших дітей (83,3%) місцевої сенсибілізації слизових дихальних шляхів виявлено не було.

Дослідження вегетативного гомеостазу організму дітей з ГОБ виявило виражені його зміни в порівнянні з даними обсте-ження дітей, які раніше на ГОБ не хворіли. Достовірно частіше (у 45,7 %) реєструвався симпатикотонічний ВВТ і в меншому відсотку (25,7%) - ейтонічний. За частотою зустрічаємості ваготонічного ВВТ вірогід-ної різниці із дітьми контрольної групи не відмічено (P > 0,05). За даними кардіоінтервалографії у 48,6% дітей, хворих на ГОБ виявлений гіперсимпатикотонічний (стресорний) тип ВР; у 34,3% - нормаль-ний, симпатикотонічний; у 17,1 % - асимпатикотонічний (дистресор-ний) тип ВР. Переважання у даної категорії хворих симпатикотоніч-ного ВВТ та стресорного типу ВР свідчить про напруження компенса-торно-регуляторних механізмів і ризик зниження можливостей адап-тації.

Дослідження інтенсивності ПОЛ показало, що серед хворих на ГОБ діти з незмінним ПОЛ складали тільки 2,5 %; у 51,7 % ПОЛ було посилене в 1,5-2 рази і у 45,8 % - у 2,5 і більше разів. У дітей з ГРВІ, які не мали в анамнезі перенесених впродовж життя ГОБ, незмінний рівень ПОЛ відмічений у 46 %, посилення ПОЛ в 1,5-2 рази – у 38 % і в 2-2,5 рази – у 16 %. Серед здорових дітей основну масу складали діти з нормальним рівнем ПОЛ (80 %), посилення останнього в 1,5-2 рази відмічено у 16 % а в 2,5 і більше разів – у 4 %. При дослідженні ПОЛ в динаміці захворювання відмічено, що у дітей з повторними ГОБ в гострому періоді спостерігалось більш інтенсивне зростання всіх показників БХЛ в порівнянні із вперше захворівшими. В період реконвалесценції у повторно хворіючих ГОБ зниження максимального спалаху було менш виражене, а кінцевий спалах різко знижувався. Ці результати свідчать про швидке виснаження у дітей з повторними обструктивними бронхітами системи антирадикального захисту.

Для оцінки адаптивних можливостей організму важливе значен-ня має визначення функціонального стану кори надниркових залоз. Дослідження рівня кортизолу в крові виявило, що у дітей з ГРВІ, раніше на ГОБ не хворівших, середній рівень його складав 707,36+25,4 нмоль/л, при чому у 73,3 % дітей він перевищував норму, у 10 % був знижений і у 16,7 % відповідав віковій нормі. У дітей з ГОБ середній рівень кортизолу в крові склав 465,31+31,2 нмоль/л; у 30 % він був підвищеним, у 26,7 % зниженим і у 43,3 % знаходився в межах вікової норми, тобто тільки у 30 % дітей відмічалась адек-ватна реакція наднирників на стрес, а у 70 % мала місце недостатність їх функції. Аналогічні результати отримані при дослідженні рівня 17-КС в добовій сечі, а саме: нормальний їх рівень від-мічений тільки у 26,6 % хворих, у 63,4 % він був знижений і у 10 % - підвищений, в той час, як в групі хворих на ГРВІ без БО ці показники відповідно склали: 30 %, 64 % і 6 %, а серед здорових дітей - 72 %; 20 % і 8 %. Середній рівень 17-КС серед дітей з ГОБ був достовірно знижений майже у всіх вікових групах (P < 0,05).

В літературі є поодинокі повідомлення про можливість прогнозування ризику виникнення ГОБ з урахуванням преморбідного фону дитини, а також використання деяких клінічних і гематологічних даних для прогнозування його клінічного перебігу і оцінки ефективності терапії (Отт В.Д., 1991). Але в існуючих моделях прогнозу не враховується більшість показників індивідуального стану організму дитини, а ті фактори ризику, що виявляються, аналізуються окремо, без розгляду їх у взаємодії.

У зв'язку з цим нами був проведений багатофакторний статистичний аналіз 46 факторів ризику з подальшою розробкою алгоритмів і побудовою математичної моделі. Покроковий дискримінантний аналіз дозволив відібрати із 46 проана-лізованих ознак 14, які дають змогу отримати найкращий розподіл дітей на групи з прогнозуємим ризиком захворювання на ГОБ під час ГРВІ чи з відсутністю його.

Ознаки, що вносять суттєву інформацію в прогнозування виникнен-ня ГОБ у дітей і їх індикація наведені у таблиці 1.

Таблиця 1

Ознаки, які використовувались для прогнозування виникнення ГОБ у дітей

і їх індикація

ХХ | Ознака та її можливі варіанти | Індикація ознаки | 1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

9.

10.

11.

12.

13.

14. | Наявність екстагенітальної патології у матері:

дихальної системи

серцево-судинної системи

обміну речовин

нирок

органів травлення

відсутність

Несприятливий преморбідний фон у дітей:

алергічний діатез

лімфатичний діатез

рахіт

анемія

хронічні розлади травлення

перинатадьна енцефалопатія

відсутність

Обтяжена спадковість по захворюванням органів дихання:

так

ні

Перенесені раніше дитиною ГОБ (за даними анамнезу):

3 і більше разів

2 рази

1 раз

відсутність

Паління батьків:

так

ні

Забрудненість атмосферного повітря в районі мешкання дитини важкими металами

> 3 ГДК

1 – 2,9 ГДК

< 1 ГДК

Кількість промислових газів в атмосферному повітрі в районі мешкання дитини:

> 3 ГДК

1 – 2,9 ГДК

< 1 ГДК

Наявність у дитини хронічних вогнищ інфекції носоглотки:

так

ні

Кількість лейкоцитів в периферійній крові дитини:

> вікової норми

< вікової норми

дорівнює віковій нормі 0

Кількість сегментоядерних нейтрофілів в пери-ферійній крові дитини:

> вікової норми

< вікової норми

дорівнює віковій нормі

Величина загального гребінцевого рахунка:

< 120

>160

120 – 160

Характер долонного візерунка:

посилений

ні

Наявність додаткового осьового трирадіуса на долоні:

так

ні

Розміри кута atd

> 50

< 50

5

4

3

2

1

0

6

5

4

3

2

1

0

1

0

3

2

1

0

1

0

2

1

0

2

1

0

1

0

2

1

0

2

1

0

2

1

0

1

0

1

0

1

0 |

В результаті аналізу були отримані дискримінантні функції f1 i f2, які мають такий вигляд:

f1 = -16,4-0,9X1+1,2X2+0,8X3+4,0X4-0,7X5+1,5X6+4,0X7-0,2X8+2,9X9+

+3,5X10+0,1X11-1,5X12+3,7X13+1,8X14 (1)

f2 = -10,1+0,1X1+0,4X2-1,4X3-0,6X4+1,1X5+5,3X6+1,3X7+0,6X8+1,3X9+

+0,9X10+1,1X11+1,2X12+0,9X13+0,2X14 (2)

Для прогнозування ризику розвитку ГОБ на фоні ГРВІ числові значення ознак підставляються у формули (1) і (2) і проводиться розрахунок. При f1 > f2

прогнозується вірогідність захворювання, при f1 < f2 такий ризик вважається відсутнім.

З метою одержання доказів можливості використання даного способу прогнозування і підтверджен-ня його точності, ми зіставили теоретично очікувані результати, розраховані за пропонуємим методом, з реально мавшими місце. Збіг очікуваних та практично спостерігавшихся результатів склав 99,2 %.

Крім вказаного, нами було проведено визначення ступеня ризику (Fl) прогнозуємого параметру (в даному разі - виникнення ГОБ) в кожному конкретному випадку. З цією метою ми обчислювали значення величин k1 і k2, де k1 - різниця між більшою та меншою величинами дискримінантних функцій f1 i f1, а k2 = 0. Величину Fl розраховували за формулою:

Fl = 1 .

l k 1 + l k2 ( 3)

Величини lk1 i lk2 визначали за допомогою табличних показників функції "l" (Митропольський А.К., 1969). Високий ступінь ризику виникнення захворювання (Fl > 0,75) прогнозувався у 37 дітей, середній (Fl = 0,75-0,6 ) - у 54 і низь-кий (Fl < 0,6) - у 29 дітей. Це дозволило нам розробити три варіанти індивідуалізованих засобів з профілактики ГОБ на фоні ГРВІ.

Комплексна терапія ГОБ в нашому дослідженні включала призначення противірусних засобів, спазмолітичних, десенсибілізуючих, метилксантинових препаратів у поєднанні з фізіотерапевтичними методами. На підставі отриманих в результаті дослідження даних про зниження функціональної активності надниркових залоз і відсутність їх адекват-ної реакції на стрес у дітей з ГОБ, а також наявність у них змін вегетативного гомеостазу і швидке виснаження системи антирадикального захисту під час захворювання, ми вважали доцільним залучення до комплексної терапії стимулято-рів кори надниркових залоз, вітамінів, що мають антиоксидантні властивості і препаратів, які впливають на периферійні ланки вегетативної нервової системи. Поряд з традиційною терапією для лікування ГОБ ми використовували етимізол (або діетимол, препарати кореню солодки), кальція пантотенат, вітаміни А і Е та краплі Зеленіна. Всі препарати призначались у вигляді пероральних засобів в дозах, що відповідали віку дитини.

Клінічна оцінка ефективності проведеного лікування здійснювалась за 13 симптомами, кожний з яких оцінювали в балах (за п'яти-бальною системою) відповідно його діагностичній цінності. Ці симптоми: підвище-ння температури тіла (1 бал), наявність кашлю (2 бали), задишки (2 бали), свистючого ди-хання (4 бали), сухих (3 бали) та вологих (2 бали) хрипів, втяжіння податливих місць грудної клітки (2 бали), підвищення частоти серцевих ско-рочень (1 бал), коробковий перкуторний тон над легенями (3 бали) та наявність гема-тологічних змін (кількості лейкоцитів – 1 бал, еозинофілів – 2 бали, нейтрофілів – 1 бал та лімфоцитів – 2 бали). Крім бальної оцінки основних проявів ГОБ, з метою порівняльної оцінки ефективності комплексної терапії обчислювали інтегральний показник патології (ІПП) і ступінь поліпшення (S) клінічної картини захворювання за різницею показників ІПП (до лікування, через 5 та 10 днів від його початку).

Порівняльна оцінка ефективності комплексної терапії в групах дітей, хворих на ГОБ, які отримували поряд з базисною терапією запропонований комплекс лікування (основна), та дітей, яким проведена загально прийнята терапія (група порівняння), свід-чить, що залучення до лікування вище вказаних препаратів сприяє більш швидкій позитивній динаміці щодо регресу більшості клінічних симптомів (табл. 2).

Таблиця 2

Порівняльна оцінка ефективності традиційного та удосконаленого

комплексного лікування ГОБ у дітей.

Групи дітей | До лікування | Через 5 днів | Через 10 днів |

S |

k | ІПП | ІПП1 | S1K1ІПП2 | S2K2 | І (основна)

n = 7019,4+4,884,8+1,88 *14,6

1,510,9+0,19 *2,9

1,317,5

1,47 | ІІ (порівняння)

n = 5019,6+3,82 | 9,9+3,65 *9,7 | 6,9+2,1 *2,4 | 11,9 | Примітка. *- різніця між величинами, що порівнювались, достовірна

(P < 0,05).

При обгрунтуванні методу індивідуального прогнозування ефек-тивності комплексної терапії ГОБ був проведений аналіз результатів лікування у 70 дітей. На основі даних повторних клінічних обстежень хворих та даних гематологічного обстеження всі вони були розподілені на 3 групи в залежності від результатів комплексної терапії: з добрим (58,6 %), задовільним (21,4 %) і незадовільним ефектом (29 % ). З метою з'ясу-вання причин неоднотипних результатів лікування були проаналізова-ні 21 медико-біологічні і конституційні фактори. Шляхом покроко-вого дискримінантного аналізу з них визначені найбільш суттєві (табл. 3).

Таблиця 3

Ознаки, які несуть суттєву інформацію для прогнозування ефективності комплексної терапії ГОБ у дітей.

Ознака | Індикація | Х1. Результат клініко-фармакологічної проби на етимізол:

парадоксальний

негативний

позитивний

Х2. Кількість Е-РУК (%) в периферійній крові дитини:

< вікової норми

> вікової норми

= віковії нормі

Х3. Наявність у дитини стигм дизембріогенезу:

5 і більше

4 – 3

2 – 1

Х4. Група крові дитини за системою AB0:

IV (AB)

III (B)

II (A)

I (0)

Х5. Додатковий осьовий трирадіус на долоні:

Х6. Мономорфний долонно-пальцьовий візерунок: |

2

1

0

2

1

0

3

2

1

4

3

2

1

1

1 | Примітка. Відсутність вказаної ознаки у конкретної дитини позначалась

знаком “0”

При проведенні клініко-фармакологічної проби з метою виявлення індивідуальної чутливості дитини до стимуляторів кори надниркових залоз маркерним препаратом цієї групи був обраний етимізол завдяки особливостям його фармакокіне-тики (максимальна концентрація в крові досягається через 15 хвилин після внутрішньом'язового введення, добра абсорбція при ентеральному прийомі, що забезпечує однакову ефективність при різних шляхах вве-дення), а також завдяки можливості парентерального введення етимізолу, що обумовлює точність результатів клініко-фармакологічної проби.

Отримані в результаті покрпокового дискримінантного аналізу функції мають такий вигляд:

f1 = -14,7-1,3X1+11Х2+0,1X3+3,9X4-7,3X5-2,9X6 (4)

f2 = -11,9+2,5X1+7Х2+1,1X3+2,5X4+2X5+1,8X6 (5)

Розрахунки проводились аналогічно прогнозуванню ризику ви-никнення ГОБ, а саме: отримані значення маркерних характеристик в цифровому відображенні підставляли в дискримінантні функції (4) і (5). Якщо при цьому знаходили, що f1 > f2, прогнозували ефективність комплексної терапії, а при f1 < f2 - неефективність лікування. При зіставленні теоретично очікуваних результатів з реально спостерігавшимися у 70 дітей, хворих на ГОБ, збіг отриманих результатів склав 91,4 %. При використанні в комплексному лікуванні замість етимізолу інших препаратів даної групи суттєвих розбіжностей в точності прогнозування виявлено не було.

Відомо, що ефективність лікування оцінюється не тільки за його результатами в умовах клініки, але і за з'ясованими під час катам-нестичного спостереження наявністю чи відсутністю рецидивів захво-рювання, в даному випадку - повторних обструктивних бронхітів на фоні ГРВІ. З цією метою нами на поліклінічному етапі проведено катамнестичне спостереження протягом 18 місяців за 48 дітьми, вибувшими із стаціонару, де вони знаходились з приводу ГОБ. З'ясовано, що серед дітей, у яких під час лікування в клініці прогнозувався і реально мав місце позитивний результат комплексної терапії, по-вторні епізоди бронхіальної обструкції протягом року були відсут-ні у 80,6 %, а через 18 місяців 61,1 % в той час, як серед дітей з прогнозованим незадовільним ефектом лікування ці показники становили 33,3 %, i 16,6 %.

ВИСНОВКИ

В дисертаційній роботі наведене теоретичне обгрунтування та нове вирішення актуального завдання по підвищенню ефективності профілактики і лікування ГОБ у дітей з ГРВІ на підставі проведення багатофакторного аналізу, визначення сукупності суттєво значимих факторів ризику виникнення захворювання і корекції розладів з боку адаптивних систем.

1. ГОБ являється поліфакторним захворю-ванням, яке розвивається при ГРВІ різної етіології у дітей із спадковою і набутою схильністю до бронхообструкції.

2. У дітей з ГОБ достовірно частіше зустрічаються такі особливості генотипу, як група крові А (ІІ), фенотип сироваткового Hp (1-1), специфічні дерматогліфічні ознаки (додатковий осьовий трирадіус на долоні, зменшення загального гребінцевого рахунку, величина кута atd > 50 ).

3. У дітей з ГОБ реєструються зміни в системі адаптації у виг-ляді компенсаторних реакцій, стану напруження та в ряді випадків (повторні ГОБ), ознаки виснаження окремих захисних систем організ-му (антиоксидантного захисту, вегетативного гомеостазу).

4. Частота обструктивних бронхітів більша у дітей, що прожива-ють на територіях, забруднених важкими металами та загазованістю атмосферного повітря > 3 ГДК.

5. Оцінка значення окремих факторів ризику і їх сукупності у хворих на ГОБ дозволяє проводити обгрунтований розподіл дітей на групи з прогнозуємим ризиком брон-хообструкції при ГРВІ чи з відсутністю його, а також індивідуально прогнозуємою ефективністю комплексної терапії гострих обструктивних бронхітів.

6. Залучення до комплексу лікувальних заходів стимуляторів функції кори надниркових залоз (єтимізол, діетимол, препарати кореню солодки, кальція пантотенат), вітамінів з антиоксидантною активністю (А, Е) та засобів, які впливають на периферійні ланки вегетативної нервової системи (настоянка беладонни) дозволяє підвищити ефективність лікування ГОБ у 1,47 рази.

7. Розроблені математичні моделі прогнозу виникнення ГОБ на фоні ГРВІ та ефективності його комплексної терапії є досить точними і одночасно простими у використанні, не потребують додаткового об-ладнання і можуть бути застосовані у практичній медицині.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

Для впровадження в практику охорони здоров’я рекомендується:

1. У процесі диспансерного спостереження до групи ризику щодо виникнення ГОБ слід відносити дітей з наявністю обтяженої спадко-вості відносно захворювань органів дихання, усклад-неним преморбідним фоном (алергічний та лімфатичний діатези, хронічні вогнища інфекції, часті повторні гострі респіраторні захворювання), особливо за умови проживання у зо-нах з забрудненням довкілля важкими металами та аеротоксикантами.

2. Профілактичні та реабілітаційні заходи повинні бути розроб-лені на підставі аналізу суттєво значимих факторів ризику та спрямовуватись не лише на корекцію порушень резистентності, але й передбачати усунення несприятливого впливу керованих екзогенних чинників.

3. Застосування різних профілактичних комплексів рекомендується проводи-ти з урахуванням ступеню вірогідності виникнення ГОБ на фоні ГРВІ. При низькому ступені ризику цей комплекс має включати санацію хро-нічних вогнищ інфекції та загальнооздоровлюючі заходи; при серед-ньому доцільно залучення рослинних адаптогенів (препарати женьше-ня, лимонника, елєутерококку, ехінацеї), вітамінів, що мають анти-оксидантні властивості (А,Е,С), засобів, стимулюючих функцію кори надниркових залоз (гліцирам, етимізол, препарати кореню солодки); при високому - імуномодулюючих засобів (левамізол, ербісол,