МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

ХАРКІВСЬКА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ

ПІСЛЯДИПЛОМНОЇ ОСВІТИ

МОСКАЛЕНКО Марина Анатоліївна

УДК 616.831-009.11-053.2:577.4-07

церебральнИЙ паралІч у дІтей,

ЯКІ НАРОДЖЕНІ ВІД матерІВ

З серопозитивнИм ТА серонегативнИм варІантом

антифосфолІпІдного синдромУ

14.01.15 – нервові хвороби

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Харків – 2003

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Донецькому державному медичному університеті ім.М.Горького МОЗ України

Науковий керівник: | доктор медичних наук, професор Євтушенко Станіслав Костянтинович, Донецький державний медичний університет ім.М.Горького МОЗ України, завідуючий кафедрою дитячої та загальної неврології з курсом рефлексотерапії.

Офіційні опоненти: | доктор медичних наук, професор Деменко Василь Дмитрович, Харківська медична академія післядипломної освіти МОЗ України, завідуючий кафедрою загальної та дитячої неврології;

доктор медичних наук, професор Волошина Наталія Петрівна, Інститут неврології, психіатрії та наркології АМН України, завідуюча відділом нейроінфекції та патології вегетативної нервової системи.

Провідна установа: Харківський державний медичний університет МОЗ України.

Захист відбудеться “ 24 ” грудня 2003р. о 10.00 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.609.01 в Харківській медичній академії післядипломної освіти МОЗ України (61167, м.Харків, вул.Корчагінців, 58).

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці медичної академії.

Автореферат розісланий “ 21 ” листопада 2003 року.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради,

доцент ____________________ В.Г. Марченко

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Дитячий церебральний параліч (ЦП) дотепер займає одне з провідних місць у структурі захворюваності нервової системи у дітей. Незважаючи на багато років вивчення, можливості лікування церебрального паралічу, особливо його ранніх форм, залишаються обмеженими (Крысь-Пугач А.П. и соавт., 2001; Маргосюк І.П., 1998; Перфілов О.П., 2001; Померанцева Т.І., 2001). Психоневрологічні розлади при цьому захворюванні є не тільки медичною, але й великою соціальною та економічною проблемою для держави (Волошин П.В., 2000; Деменко В.Д., 2001; Мартынюк В.Ю., 2001). Хоча і відзначаються позитивні зрушення в ранній діагностиці і реабілітації дітей з органічною патологією нервової системи (Бадалян Л.О., 1988; Зозуля И.С., 1997; Козявкін В.І, 2002; Кушнір Г.М., 2001; Семенова К.А., 2001; Цимбалюк В.І., 2002; Miller G., 1998), однак питання етіології дитячого церебрального паралічу як у нашій країні, так і за кордоном, залишаються далеко не вирішеними (Коноплянко Т.В., 2002; Кулаков В.И., Барашнев Ю.И., 2002; Сергеева Р.А., Исмагилов М.Ф., 1998; Anstrom J.A. et al., 2002).

Розвиток ЦП у дитини можна пов'язати з асфіксією і травматичним ураженням центральної нервової системи під час пологів (Вахарловский В.Г., 1994; Гойда Н.Г. и соавт., 1997; Петрушина А.Д., Левита Е.В., 2001; Robel-Tillig E. et al., 1997). Вивчається роль у патогенезі цього захворювання хромосомних аберацій і генетичних порушень (Лильин Е.Т., Иваницкая И.Н., 2002; Aicardi J., 1999). Доведено роль імуногенетичної схильності в системі антигенів комплексу гістосумісності в формуванні ЦП (Євтушенко О.С., 1998). Використання методів нейровізуалізації (нейросонографії, комп'ютерної томографії, магнітно-резонансної томографії головного мозку) показало можливість пов'язати його етіологію з різними природженими мальформаціями та нейрональними мікродисплазіями (Бочков Н.П. и соавт., 1996; Володин Н.Н. и соавт., 2001; Волошина Н.П., 1999; Miller G., 1998; Yokoshi K., Fujimoto S., 1996). Усе це дало можливість сформулювати нове поняття церебрального паралічу і виділити його природжену форму (Bax M.C., 1999; Behrman R.E. et al., 2000). За визначенням С.К.Євтушенка (2000р.) “церебральний параліч – це генетично-набуті розлади переважно моторики і когнітивних функцій мозку, який аномально розвивається і незрілий". Поряд з цим, однією з основних причин внутрішньоутробного ураження нервової системи є гіпоксія плоду як прояв фетоплацентарної недостатності (Дьоміна Т.М. та ін., 2000; Крамаренко О.П., 2002; Самсонова Т.В. и соавт., 1999; R.G.Farquharson et al., 2002; F.H.Gilles et al., 1998). Останнім часом з'явився ряд фундаментальних досліджень (Крысова Л.А. и соавт, 1999; Макацария А.Д., Гениевская М.Г., 2001; Решетняк Т.М., Алекберова З.С., 2000; Чайка В.К., 1999; Chapman J., Shoenfeld Y., 2002; Hughes G.R.V., 1993; Li T.C. et al., 2002; Oshiro B.T.et al., 1996), що присвячені етіологічним факторам фетоплацентарної недостатності. Багато дослідників пов'язують її розвиток, у тому числі, з мікро- і макротромбозами судин плаценти внаслідок антифосфоліпідного синдрому (АФС). Крім того, не виключається можливість трансплацентарної передачі антифосфоліпідних антитіл з розвитком неонатального АФС і наступною постнатальною патологією мозку у дітей (Евтушенко С.К., 2000; Lynch A. et al., 1994; Tincani A. et al., 2002).

З огляду на викладене, представляється актуальним визначення патогенетичного зв'язку розвитку ЦП у дитини з АФС матері, а також розробка диференційованого підходу до лікування і реабілітації таких хворих.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація є фрагментом науково-дослідної теми "Розробити сучасні підходи до ранньої діагностики і раціональної терапії розладів мови і рухів у дітей з органічними захворюваннями нервової системи на етапах медичної і соціальної реабілітації" (№ державної реєстрації 0199 V 000168), яка виконується на кафедрі дитячої та загальної неврології з курсом рефлексотерапії ФПО Донецького державного медичного університету ім. М.Горького. Тему дисертації було затверджено на засіданні Вченої ради Донецького державного медичного університету ім. М.Горького. Строк виконання – 2000-2003 рр.

Мета і задачі дослідження. Мета дослідження – розробити принципи діагностики і модель патогенезу церебрального паралічу у дітей, які народжені від матерів з антифосфоліпідним синдромом, поліпшити результати лікування і реабілітації цих хворих.

Для реалізації мети були поставлені такі задачі:

1. Провести клінічне, імунологічне, біохімічне й інструментальне обстеження дітей з церебральним паралічем, у тому числі тих, які народжені від матерів з клінічними ознаками антифосфоліпідного синдрому.

2. Здійснити клінічне та імунологічне обстеження жінок з ознаками антифосфоліпідного синдрому, що мають дітей з церебральним паралічем.

3. Розробити патерн обстеження дітей та принципи ранньої діагностики церебрального паралічу, що обумовлений антифосфоліпідним синдромом матері.

4. Розробити модель патогенезу церебрального паралічу у дітей, які народжені від матерів з АФС.

5. Удосконалити методи лікування та реабілітації дітей з церебральним паралічем, які народжені від матерів з антифосфоліпідним синдромом.

Об’єкт дослідження: діти з церебральним паралічем, які народжені від матерів з серопозитивним та серонегативним варіантом антифосфоліпідного синдрому, їхні матері; діти з церебральним паралічем, які народжені від матерів, що не мають клінічних ознак антифосфоліпідного синдрому.

Предмет дослідження: наявність антифосфоліпідних антитіл у сироватці крові жінок зі звичним плодоневиношуванням і клінічних ознак антифосфоліпідного синдрому, що мають дітей з церебральним паралічем. Клінічні особливості церебрального паралічу у дітей, які народжені від матерів з антифосфоліпідним синдромом, зміни у них мозкового кровообігу, біоелектричної активності та структури головного мозку, методи лікування і реабілітації цих дітей.

Методи дослідження: клінічні, лабораторні (загальноклінічні, біохімічні, імунологічні), інструментальні (ультразвукова доплерографія судин шиї і головного мозку, магнітно-резонансна томографія головного мозку, електроенцефалокартування), статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше виявлено взаємозв'язок антифосфоліпідного синдрому матері і церебрального паралічу дитини. Розроблено принципи ранньої діагностики церебрального паралічу, що обумовлений антифосфоліпідним синдромом матері. Запропоновано патерн обстеження дітей з церебральним паралічем та їх матерів з метою встановлення зв’язку органічного ураження головного мозку дітей з антифосфоліпідним синдромом матері. Розроблено модель патогенезу церебрального паралічу у дитини, що обумовлений антифосфоліпідним синдромом матері. Виявлено особливості мозкового кровообігу і структурних змін головного мозку у дітей з церебральним паралічем, які народжені від матерів з антифосфоліпідним синдромом. Удосконалено лікування і реабілітацію дітей з церебральним паралічем, які народжені від матерів з антифосфоліпідним синдромом.

Практичне значення одержаних результатів. Розроблено принципи діагностики, схеми лікування й особливості реабілітації дітей з церебральним паралічем, які народжені від матерів з антифосфоліпідним синдромом, що можуть бути використані в умовах поліклінічних реабілітаційних кабінетів, неврологічних відділень дитячих лікарень і спеціалізованих реабілітаційних центрів.

Впровадження одержаних результатів. Результати роботи впроваджені в практику Донецького обласного науково-практичного центру реабілітації дітей, обласної дитячої клінічної лікарні м.Донецька, Донецького обласного спеціалізованого Дому дитини №1, міського центру реабілітації спинномозкової травми і церебрального паралічу м.Макіївки, в учбовий процес на кафедрі дитячої та загальної неврології з курсом рефлексотерапії ФПО Донецького державного медичного університету ім. М.Горького.

Особистий внесок здобувача. Дисертація є самостійним дослідженням автора. Особисто проведено клінічне обстеження, ультразвукова доплерографія судин шиї і головного мозку дітей з церебральним паралічем. Автор самостійно провела аналіз результатів інструментальних методів дослідження (електроенцефалокартування, ультразвукова доплерографія судин шиї і головного мозку і магнітно-резонансна томографія головного мозку), статистичну обробку матеріалу. На підставі проведених досліджень автором було розроблено модель патогенезу і принципи ранньої діагностики церебрального паралічу у дитини, який обумовлений антифосфоліпідним синдромом матері; запропоновано модифікацію лікування і реабілітації дітей з церебральним паралічем, які народжені від матерів з антифосфоліпідним синдромом.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи доповідались на міжобласній науково-практичній конференції "Тромбогеморагічні ускладнення і антифосфоліпідний синдром в акушерстві, гінекології та перинатології" (м.Донецьк, 2000), науково-практичному семінарі з міжнародною участю "Порушення мозкового кровообігу і інсульти у дітей" (м.Донецьк, 2000), V Міжнародному Українсько-Баварському симпозіумі "Медико-соціальна реабілітація дітей з органічними ураженнями нервової системи" (м.Київ, 2001), 2-ому Національному конгресі неврологів, психіатрів і наркологів України (м.Харків, 2002), засіданнях Донецького обласного суспільства дитячих неврологів (2001, 2002).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 12 робіт, з них: 6 журнальних статей, 4 статті у збірках наукових праць, 2 – у тезах конференцій. У тому числі опубліковано 4 наукових статті у виданнях, затверджених переліком ВАК України.

Обсяг і структура дисертації. Дисертація викладена на 137 сторінках друкованого тексту і складається з вступу, 7 глав (у тому числі огляду літератури, матеріалу і методів дослідження, 5 глав власних досліджень), заключення, висновків, практичних рекомендацій і списку використаних джерел, який містить 207 найменувань, з них 127 кирилицею і 80 латиницею, а також додатка. Робота ілюстрована 20 таблицями і 12 рисунками.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Для досягнення мети дослідження ми провели ретельний ретроспективний аналіз 350 історій хвороби дітей, що знаходилися на лікуванні в Донецькому обласному науково-практичному центрі реабілітації дітей з церебральним паралічем і органічними захворюваннями нервової системи з 1998р. по 2001р. При проведенні аналізу даних анамнезу нами було виявлено, що в багатьох матерів цих дітей раніше були мимовільні аборти. Причому в 34 з них (9,7 %) відзначалися кількаразові викидні. Надалі при безпосередньому клінічному огляді цих матерів ми припустили наявність у них антифосфоліпідного синдрому (АФС), а також те, що цей синдром з'явився можливою причиною ЦП у їхніх дітей.

Надалі, для вивчення зв'язку ЦП у дитини з АФС матері, нами було обстежено 32 дитини з ЦП у віці від 11 місяців до 14 років, що склали основну групу. Підставою для включення дитини в основну групу була обов'язкова наявність клінічних ознак АФС у матері, що відповідали міжнародним діагностичним критеріям, запропонованим у жовтні 1998 року на робочій нараді з АФС (м. Сапоро, Японія):

1. Судинний тромбоз: один чи більше клінічних епізодів артеріального, венозного тромбозу чи тромбозу дрібних судин у будь-якій тканині чи органі.

2. Патологія вагітності: один чи більше випадків внутрішньоутробної загибелі морфологічно нормального плоду після 10 тижнів гестації; один чи більше випадків передчасних пологів морфологічно нормального плоду до 34 тижнів гестації через виражену прееклампсію (еклампсію) або виражену плацентарну недостатність; три чи більше послідовні випадки спонтанних абортів до 10 тижнів гестації.

Були враховані також додаткові ознаки АФС, до яких належать: шкірне сітчасте ліведо (найбільш рання ознака), трофічні виразки, синдром вегетативної дистонії, мігрень, синдром Рейно, епілептичний синдром, хорея, синдром розсіяного склерозу, енцефаломієлополіневропатія, ураження клапанів серця і коронарних артерій, кардіоміопатія, тромбоцитопенія, кісткорозрід (Євтушенко С.К., 2001; Калашникова Л.А., 1998; Насонов Е.Л. и соавт., 1998; Решетняк Т., Алекберова З., 2000; Alarcon-Segovia D., 1996; Hughes G.R.V., 1993).

Контрольну групу склали 64 дитини з ЦП. Критерієм для включення хворих у контрольну групу була відповідність їх за формою і ступенем ваги захворювання пацієнтам основної групи і відсутність у матері клінічних та анамнестичних ознак АФС.

Для лабораторної діагностики АФС у матерів і дітей із ЦП ми досліджували наявність антитіл до кардіоліпіну в сироватці крові і вовчакового антикоагулянту в плазмі крові, що є основними лабораторними маркерами цього синдрому (Harris E.N., 1995; Hughes G.R.V., 1993; Wendell A., 2001). Антитіла класу Іg G, A, M до кардіоліпіну визначали за допомогою набору “Trinity Biotech CaptiaTM Cardiolipin Ig G, A, M” (США – Ірландія) шляхом проведення ферментзв’язаного імуносорбентного аналізу (ELІSA). Принцип методу полягає в реакції очищених антигенів кардіоліпіну з розведеною досліджуваною сироваткою і з наступним утворенням імунних комплексів. Реакція оцінювалася в одиницях оптичної щільності з наступним розрахунком індексу (ІNDEX), при значенні якого до 0,90 результат інтерпретувався як негативний, при величині індексу 0,91-1,09 - як слабкопозитивний і при значенні більше 1,10 - як позитивний. Наявність вовчакового антикоагулянта у свіжій цитратній плазмі визначали за допомогою фосфоліпідзалежних коагуляційних тестів. При подовженні часу утворення згустка більше 10 секунд у порівнянні з донорською плазмою проба вважалася позитивною.

Відповідно до критеріїв серологічних варіантів АФС (Решетняк Т., Алекберова З., 2000; Asherson R.A., 1993; Hughes G.R.V., 1993; Wendell A., 2001), АФС розцінювався як "серопозитивний" - при наявності серологічних маркерів і клінічних ознак; як "серонегативний" - при наявності класичних клінічних ознак і відсутності серологічних маркерів. З огляду на можливість виявлення антитіл до кардіоліпіну в сироватці крові і вовчакового антикоагулянта в плазмі крові при системних захворюваннях сполучної тканини, для виключення вторинного АФС ми визначали наявність антиядерних антитіл у сироватці крові і рівень гострофазових показників - сіалових кислот, серомукоїду, дифеніламінової кислоти, С-реактивного білка. Антиядерні антитіла до клітинних ядерних антигенів, включаючи дволанцюгову та одноланцюгову ДНК, гістони, рибонуклеопротеїни, SS-A, SS-B, Sm антигени, визначали за допомогою твердофазного імуноферментного тесту "UBІ MAGІWELTM ANA Quantіtatіve" (США). Лабораторні дослідження також включали проведення загального аналізу крові з підрахунком кількості тромбоцитів для виявлення тромбоцитопенії як додаткової ознаки АФС.

Для визначення структурних змін головного мозку, особливостей церебрального кровообігу і біоелектричної активності мозку в дітей із ЦП ми проводили інструментальне обстеження: магнітно-резонансну томографію головного мозку (апарат "Gyroscan Іntera T 10", Голландія), ультразвукову доплерографію судин головного мозку і шиї (апарат "Logіdop-4", фірма "Kranzbuhler", Німеччина) і електроенцефалокартування (програмно-апаратний комплекс "DX-NT 32 Professіonal", Україна).

Аналіз отриманих результатів здійснювали за допомогою стандартного пакета прикладних програм STATІSTІCA for Wіndows 5.5. Для оцінки відмінностей при зіставленні середніх величин використовували критерій Стьюдента, а для оцінки ступеня вірогідності переваги якої-небудь ознаки використовували непараметричний критерій Пірсона - 2 . Відмінності вважали достовірними при р 0,05.

Для діагностики ЦП, визначення його форми і ступеня ваги ми користалися критеріями, що запропоновані Бадаляном Л.О. (1988), Монтгомері Т.Р. (1993), Семеновою К.А. (1984). Серед дітей основної групи найчастіше спостерігалася подвійна геміплегічна форма ЦП - у 20 дітей (62,5 %), спастична діплегія - у 6 (18,8 %), геміплегічна форма - у 4 (12,5 %), атонічно-астатична - у 2 хворих (6,2 %). Характерні для кожної форми ЦП рухові розлади і патологічний тонус м'язів з порушенням формування рефлексів, що випрямляють, реакцій рівноваги й опори, сполучалися з патологією черепної іннервації (страбізм, обмеження рухів очних яблук, асиметрією носогубних складок), псевдобульбарними розладами, ністагмом. Рухові порушення в хворих порівнюваних груп були практично ідентичними. Однак, у хворих основної групи відзначався ранній розвиток контрактур, загальна гіпотрофія, атрофія м'язів. Крім того, у дітей основної групи в 2,1 рази частіше (р 0,05) спостерігалося відставання у фізичному розвитку, у 2,4 рази частіше (р 0,05) - ослаблений імунітет (часті гострі респіраторні захворювання).

Когнітивні функції у дітей, віком більш ніж 4 роки, оцінювали разом з дитячим психіатром і психологом за адаптованою для російськомовних дітей інтелектуальною шкалою Векслера, що включає 12 субтестів (6 вербальних і 6 невербальних), що характеризують різні сторони мислення, пам'яті й уваги, сенсомоторні процеси і мову. Загальний рівень інтелекту визначався коефіцієнтом інтелекту ІQ. У дітей, віком менш ніж 4 роки, когнітивні функції оцінювали за рівнем мовного розвитку, формуванням навичок охайності, адекватністю емоційних реакцій. Когнітивні розлади зустрічалися в 37,5 % і 70,3 % випадків у пацієнтів основної і контрольної групи, відповідно. У дітей, народжених від матерів з АФС, когнітивні розлади зустрічалися в 1,9 рази рідше (р 0,01). Епілептичний синдром (парціальні моторні приступи, рідше – генералізовані тоніко-клонічні напади) відзначався в 18,8 % і 15,6 % пацієнтів основної і контрольної груп, відповідно. Пренатальний анамнез був обтяжений у всіх дітей основної групи й у більшості (78,1 %) – контрольної.

В основній групі погроза переривання вагітності зустрічалася в 2,9 разів частіше (р 0,05), ніж у контрольній, а гестоз І і/або ІІ половини вагітності - у 2,3 рази частіше (р 0,05). У дітей, народжених від матерів з АФС, у 1,4 рази була вища частота недоношеності, а у народжених у строк внутрішньоутробна гіпотрофія спостерігалася в 5,3 разів частіше, ніж у контрольній групі.

Магнітно-резонансна томографія головного мозку була проведена 21 дитині основної групи і 44 дітям контрольної групи. Структурні зміни головного мозку у хворих порівнюваних груп мали відмінності. Пороки розвитку головного мозку у вигляді гіпоплазії мозолистого тіла і локальної гіпоплазії кори частіше зустрічалися у дітей основної групи (28,6 %) у порівнянні з контрольною групою (13,7 %). Перивентрикулярні осередки ураження з розширенням бокових шлуночків як результат перенесеної перивентрикулярної лейкомаляції виявлялися в 2,5 рази частіше (р 0,05) у пацієнтів основної групи, ніж контрольної (57,1 % і 22,7 %, відповідно). Ознаки гіпотрофії кори головного мозку у вигляді розширення субарахноїдальних просторів відзначалися в 38,1 % і 50,0 % випадків у пацієнтів основної і контрольної групи, відповідно.

Електроенцефалокартування, яке було проведене 16 хворим основної і 27 пацієнтам контрольної групи, виявило перевагу дифузійних змін біоелектричної активності в хворих контрольної групи, а епілептичної активності – у пацієнтів основної групи, однак відмінності не носили достовірний характер.

Проведене у всіх обстежених дітей доплерографічне дослідження судин шиї і головного мозку виявило, що у дітей із ЦП, які народжені від матерів з АФС, у 3 рази частіше (р 0,03) відзначалися ознаки дефіциту кровообігу по церебральних судинах (46,9 % і 15,6 % в основній і контрольній групах, відповідно) і в 1,8 рази частіше (р 0,05) – внутрічерепна гіпертензія 68,8 % і 37,5 % в основній і контрольній групах, відповідно). Ознаки дистонії вен, утруднення венозного відтоку з порожнини черепа та асиметрія кровообігу по судинах зустрічалися однаково часто у пацієнтів обох груп.

Ми обстежили 31 жінку з клінічними ознаками АФС – матерів дітей основної групи. З основних ознак АФС ми виявили в анамнезі у матерів дітей із ЦП кількаразові мимовільні аборти (від 2 до 7). На момент огляду у всіх обстежуваних жінок на нижніх кінцівках в зоні стегон відзначалися судинні зміни у вигляді сітчастого ліведо (lіvedo retіcularіs). Крім того, у жінок визначалися додаткові ознаки АФС у вигляді синдрому вегетативної дистонії, мігренеподібних головних болів, минущих порушень мозкового кровообігу, тромбозів вен нижніх кінцівок, кардіопатії, синдрому Рейно в різному їхньому сполученні.

У 12 з 31 обстеженої жінки в сироватці крові були виявлені антитіла до кардіоліпіну (ІNDEX 1,159-3,661). У 17 матерів і 10 їхніх дітей визначали наявність вовчакового антикоагулянта у свіжій цитратній плазмі. Позитивна проба була в 7 з обстежених жінок, причому у 6 матерів були одночасно виявлені як антифосфоліпідні антитіла, так і вовчаковий антикоагулянт. Легка тромбоцитопенія (110-125 Г/л) виявлена у 5-ти дітей основної групи і 6-ти матерів. У дітей проба на наявність вовчакового антикоагулянту була негативною. Таким чином, серопозитивний варіант АФС відзначався у 13 жінок (42 %), а серонегативний – у 18 матерів (58 %). Відсутність у сироватці крові у всіх обстежених жінок антиядерних антитіл і нормальний рівень гострофазових показників дозволили нам виключити у них вторинний АФС.

Форми церебрального паралічу у дітей при серопозитивному і серонегативному варіанті АФС у матері суттєво не відрізнялися. Додаткові методи обстеження не виявили розходжень особливостей мозкового кровообігу, структурних змін і біоелектричної активності головного мозку у дітей, які народжені жінками з серопозитивним і серонегативним варіантом АФС.

З 32 дітей основної групи у 6 пацієнтів у сироватці крові були виявлені антитіла класу Іg G, A, M до кардіоліпіну, причому в 4 випадках антифосфоліпідні антитіла були виявлені як у матері, так і в її дитини. А у 2-х дітей наявність антитіл виявлялась, незважаючи на їхню відсутність у матері. У контрольній групі антитіла до кардіоліпіну були виявлені тільки в одного з 31 обстежених хворих (реакція слабкопозитивна, ІNDEX 0,923). Антиядерні антитіла не були виявлені в жодного з обстежених дітей із ЦП.

Результати проведеного дослідження дозволили нам зробити висновок, що АФС матері може бути одним з етіологічних факторів ЦП у дитини. На підставі отриманих даних і з огляду на те, що основною ланкою в патогенезі АФС є порушення гемостазу внаслідок пошкодження фосфоліпідних комплексів клітинних мембран ендотелію судин, тромбоцитів, зниження простацикліну і підвищення тромбоксану (Asherson R.A., 1993; Erkan D. et al, 2002; Roubey R.A., 1996), що призводе до розвитку тромботичної васкулопатії з можливістю розвитку тромбозу судин будь-якого органа і тканини, у тому числі судин плаценти, матки і головного мозку, ми дійшли до висновку, що органічне ураження головного мозку в дитини в пре- і перинатальному періоді внаслідок АФС матері може формуватися внаслідок трьох різних причин, а також їхніми сполученнями, що й складає новий механізм виникнення ЦП (схема):

1. Ураження ЦНС плоду внаслідок первинних і вторинних інфарктів та некрозів плаценти при АФС у матері з формуванням фетоплацентарної недостатності, що викликає хронічну гіпоксію плоду і затримку внутрішньоутробного розвитку.

2. Пошкодження ЦНС плоду і немовляти внаслідок трансплацентарного переходу від матері антифосфоліпідних антитіл, що здатні викликати порушення гемостазу, які виявляються у вигляді тромбозу судин головного мозку дитини з наступним розвитком ЦП.

3. Формування ЦП у зв'язку з малим строком гестації у дітей, які народжені від матерів з АФС (32-36 тижнів), коли ще не цілком редукований гермінальний матрікс, внаслідок чого легко розвиваються геморагії, а також перивентрикулярна лейкомаляція, яка характерна для недоношених дітей.

На підставі результатів проведеного дослідження, ми дійшли висновку, що принципи ранньої діагностики ЦП у дитини, що обумовлений АФС матері, базуються на виявленні передгравідарних і гравідарних, пре- і перинатальних факторів ризику, а також клінічних особливостей ЦП. Відповідно до цього, з метою встановлення зв'язку органічного ураження головного мозку у дитини з АФС матері, ми запропонували такий патерн обстеження дітей з ЦП і їхніх матерів:

1. Виявлення клінічних проявів АФС в анамнезі у матері: попередня внутрішньоутробна загибель плоду і мертвонародження, звичне плодоневиношування, мимовільні аборти на ранніх строках вагітності у матері в сполученні з іншими ознаками АФС (сітчасте ліведо, виразки гомілок, синдром вегетативної дистонії, мігренеподібні головні болі, ураження клапанів серця, кардіоміопатія, хорея, епілептичний синдром, артеріальна гіпертензія, тромбоцитопенія, синдром Рейно, минущі порушення мозкового кровообігу).

2. Виявлення гравідарної патології у матері: гестоз І та/або ІІ половини вагітності, погроза переривання вагітності, прееклампсія, еклампсія.

3. Визначення лабораторних маркерів АФС у матері (антитіла до кардіоліпіну, вовчаковий антикоагулянт).

4. Вивчення анамнезу дитини з метою виявлення пре- та перинатальної патології: хронічна внутрішньоутробна гіпоксія, затримка внутрішньоутробного розвитку, недоношеність, гіпотрофія при нормальному строку гестації, порушення ранньої адаптації немовляти (неврологічні розлади у вигляді синдрому пригноблення чи підвищеної нервово-рефлекторної збудливості, судомного синдрому; порушення терморегуляції, гіпоглікемія, синдром дихальних розладів).

5. Виділення клінічних особливостей ЦП: відставання у фізичному розвитку, загальна гіпотрофія, атрофія м'язів, раннє формування контрактур, схильність до частих гострих респіраторних захворювань, відсутність грубих когнітивних порушень.

Наявність особливостей ЦП у дітей, які народжені від матерів з АФС, виступила підставою для модифікації лікувальних та реабілітаційних заходів у зазначеного контингенту хворих. У зв'язку з тим, що ці діти відставали у фізичному розвитку, у них відзначалася загальна гіпотрофія й атрофія м'язів, масаж і лікувальну фізкультуру їм проводили в полегшеному режимі, з використанням вправ, що запобігають розвитку контрактур, і спеціальної стренч-гімнастики (вправи з дозованим опором активним рухам хворого). При цьому інтенсивні мануальні впливи виключалися. На зону атрофічних м'язів перед лікувальною фізкультурою проводилося втирання препарату "Біотроф-6" (виробництво “ИНТЕРПОМ”, Росія). Для стабілізації мембран клітин, поліпшення антиоксидантного стану і профілактики респіраторних захворювань застосовували VALKІON-терапію (апарат “VALKION”, виробництво компанії “Polyvalk AB”, Швеція).

З огляду на дефіцит кровообігу по судинах головного мозку у дітей з ЦП, які народжені від матерів з АФС, до комплексу медикаментозної терапії ми включали фезам (склад: пірацетам 400 мг і цинарізін 25 мг) для поліпшення мозкового кровообігу та енергетичного обміну в клітинах головного мозку. Курс лікування препаратом складав від 2-х до 4-х тижнів. Фезам призначали усередину вранці і вдень у разових дозах в залежності від віку дитини: від 2-х до 4-х років – ? таблетки; від 5-ти до 7-ми років - 1/3 таблетки; від 8-ми до 11-ти років - 1/2 таблетки; понад 12-ть років - 1 таблетка.

З метою поліпшення мікроциркуляції й зменшення асиметрії кровотоку в ЦНС ми застосовували нікотинову кислоту один раз на добу (вдень), внутрішньом’язово у вигляді 1 % розчину. Початкова доза нікотинової кислоти складала 0,1 мл 1 % розчину на рік життя дитини. Потім щодня дозу збільшували на 0,2-0,5 мл до одержання ефекту у вигляді вираженої гіперемії шкірних покривів. Максимальні дози нікотинової кислоти залежали від віку й індивідуальної реакції дитини й в середньому складали: у дітей до 3-х років - 1-2 мл; від 3-х до 5-ти років - 2-3 мл; від 5-ти до 7-ми років - 3-4 мл; від 7-ми до 10-ти років - 4-5 мл; понад 10-ть років - 5-7 мл.

Дегідратаційну терапію дітям основної групи проводили в зв'язку з ознаками підвищення внутрішньочерепного тиску та утруднення венозного відтоку з порожнини черепа, що було виявлено за даними УЗДГ-дослідження. З огляду на наявність загальної гіпотрофії у цих дітей, їм призначали препарат з м'якою дегідратаційною дією – гліцерин (усередину по 5-10 мл, додаючи в невелику кількість соку протягом 10-14 днів).

Дітям, у яких у сироватці крові були виявлені антитіла до кардіоліпіну, призначали гліцирам – фітопрепарат, що стимулює вироблення гормонів коркової речовини надниркових залоз. Гліцирам (таблетки по 0,05 г) призначали дітям від 3-х до 6-ти років по 1/2 таблетки 3 рази на день, від 7-ми до 9-ти років по 1 таблетці 2 рази на день, курсом до 3 місяців.

Після курсу стаціонарного лікування рекомендували прийом препаратів, що поліпшують метаболізм і енергетичний обмін у тканинах: АТФ-лонг (під язик протягом 3-х тижнів: дітям від 1-го до 3-х років - 0,0025 г 3 рази на день; від 4-х до 7-ми років - 0,005 г 3 рази на день; від 8-ми до 11-ти років - 0, 01 г 2 рази на день; понад 12-ть років - 0,01 г 3 рази на день); неуробекс (всередину дітям від 1-го до 3-х років – 1/2 таблетки 1 раз на день; від 3-х до 5-ти років – 1/2 таблетки 2 рази на день; від 5-ти до 7-ми років – 1/2 таблетки 3 рази на день; від 7-ми до 10-ти років - 1 таблетка 2 рази на день; понад 10-ть років - 1 таблетка 3 рази на день).

Хворі контрольної групи одержували стандартну терапію без включення зазначених препаратів.

При проведенні контрольного доплерографічного дослідження судин шиї і головного мозку пацієнтам основної групи після закінчення курсу терапії було виявлено, що дефіцит кровообігу був усунутий у 66,7 % хворих, внутрічерепна гіпертензія - у 54,5 %, асиметрія кровообігу - у 55,6 %, дистонія вен - у 40 %, утруднення венозного відтоку з порожнини черепа - у 53,6 %.

Результати терапії у хворих основної і контрольної груп ми визначали за "Шкалою ефективності реабілітації дітей з церебральним паралічем" (Евтушенко О.С., 1997), що передбачала бальну систему оцінки психо-мовного і стато-моторного розвитку: поводження, когнітивні функції і мова, рухові навички, м'язовий тонус кінцівок, наявність гіперкінезів і епілептичних приступів, рівень соціальної адаптації. Ефективність терапії дітей ми оцінювали за різницею між сумою балів до початку лікування і після його закінчення. Ця різниця в основній групі коливалася від 4 до 7 балів, у контрольній - від 3 до 6 балів. Ефект лікування виражався переважно в поліпшенні моторних функцій, зниженні тонусу м'язів кінцівок. У хворих основної групи середня кількість балів до лікування склала 38,941,57, а після лікування - 43,63 2,47 (р<0,02). У контрольній групі середня кількість балів до лікування склала 39,771,87, а після лікування - 42,102,87 (р<0,03). В основній групі позитивний ефект був досягнутий у 75 % хворих, а в контрольній - тільки у 45,2 % пацієнтів. Таким чином, застосування модифікованої терапії, що включає лікарські препарати, дозволило підвищити якість лікування в 1,7 разів (р<0,01, критерій Пірсона).

ВИСНОВКИ

1. Дисертаційна робота дозволяє розширити уявлення про походження церебрального паралічу, розкриває патогенетичне значення антифосфоліпідного синдрому матері в його розвитку, удосконалює діагностику, лікування і реабілітацію дітей з церебральним паралічем, які народжені від матерів з антифосфоліпідним синдромом.

2. Провідною клінічною особливістю церебрального паралічу у дітей, які народжені від матерів з антифосфоліпідним синдромом, є перевага подвійної геміплегічної форми в сполученні з відставанням у моторному розвитку, гіпотрофією й атрофією м'язів, швидким формуванням контрактур, відсутністю грубих когнітивних розладів, схильністю до частих гострих респіраторних захворювань. Період внутрішньоутробного розвитку у дітей з церебральним паралічем, які народжені від матерів з антифосфоліпідним синдромом, супроводжується у 80,6 % випадків погрозою переривання вагітності й у 38,7 % випадків - гестозом І та/або ІІ половини вагітності. Ці діти у 81,3 % народжуються недоношеними, а у 50 % народжених у строк відзначається мала вага.

3. У дітей з церебральним паралічем, які народжені від матерів з антифосфоліпідним синдромом, у порівнянні з хворими на церебральний параліч, які народжені від матерів без антифосфоліпідного синдрому, при доплерографічному дослідженні судин шиї і головного мозку в 3 рази частіше відзначаються ознаки дефіциту кровообігу по церебральних судинах і в 1,8 разів частіше - внутрічерепна гіпертензія. У цих дітей за даними магнітно-резонансної томографії у 57 % випадків визначаються перивентрикулярні осередки ураження з розширенням бокових шлуночків як результат перенесеної перивентрикулярної лейкомаляції.

4. Одним з етіологічних факторів церебрального паралічу у дітей є антифосфоліпідний синдром матері, серопозитивний варіант якого виявляється в 42 %, а серонегативний - у 58 % обстежених матерів із клінічними ознаками антифосфоліпідного синдрому.

5. Розроблено принципи ранньої діагностики церебрального паралічу у дитини, що обумовлений антифосфоліпідним синдромом матері, які базуються на виявленні прегравідарних, пре- і перинатальних факторів ризику, а також клінічних особливостей церебрального паралічу. На підставі цих принципів запропоновано патерн обстеження дітей з церебральним паралічем і їхніх матерів для встановлення зв'язку органічного ураження головного мозку у дитини з антифосфоліпідним синдромом матері.

6. Розроблено модель патогенезу церебрального паралічу у дітей, які народжені від матерів з антифосфоліпідним синдромом, в якій відображенні основні фактори розвитку органічного ураження центральної нервової системи: а) фетоплацентарна недостатність внаслідок інфарктів і некрозів плаценти, що викликає хронічну гіпоксію плоду і затримку внутрішньоутробного розвитку; б) можливий трансплацентарний перехід антифосфоліпідних антитіл від матері до дитини, що може викликати порушення гемостазу аж до тромбозу судин головного мозку у дитини; в) малий строк гестації з розвитком внутрішньомозкових геморагій і перивентрикулярної лейкомаляції.

7. При лікуванні та реабілітації дітей з церебральним паралічем, які народжені від матерів з антифосфоліпідним синдромом, проводяться спеціальні адаптовані фізичні вправи, котрі запобігають швидкому розвитку контрактур; точно дозуються фізичні навантаження, виключаються інтенсивні мануальні впливи; призначаються препарати трофічної дії ("Біотроф-6", АТФ-лонг, неуробекс); використовуються полегшені масажні технології. У зв'язку з порушеннями мозкової гемодинаміки та ліквородинаміки медикаментозне лікування включає препарати: фезам, нікотинову кислоту і гліцерин. Застосування модифікованої терапії дозволило підвищити якість лікування в 1,7 разів.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Для визначення зв'язку церебрального паралічу у дитини з антифосфоліпідним синдромом матері необхідно:

- виявити клінічні прояви АФС в анамнезі у матері: попередню внутрішньоутробну загибель плоду і мертвонародження, звичне плодоневиношування, мимовільні аборти на ранніх строках вагітності у матері в сполученні з іншими ознаками АФС (сітчасте ливедо, виразки гомілок, синдром вегетативної дистонії, мігренеподібні головні болі, ураження клапанів серця, кардіоміопатія, хорея, епілептичний синдром, артеріальна гіпертензія, тромбоцитопенія, синдром Рейно, минущі порушення мозкового кровообігу).

- виявити патологію вагітності у матері: гестоз І та/або ІІ половини вагітності, погроза переривання вагітності, прееклампсія, еклампсія.

- провести визначення лабораторних маркерів АФС у матері (антитіла до кардіоліпіну, вовчаковий антикоагулянт).

- вивчити анамнез дитини з метою виявлення пре- та перинатальної патології: хронічна внутрішньоутробна гіпоксія, затримка внутрішньоутробного розвитку, недоношеність, гіпотрофія при нормальному строку гестації, порушення ранньої адаптації немовляти (неврологічні розлади у вигляді синдрому пригноблення чи підвищеної нервово-рефлекторної збудливості, судомного синдрому; порушення терморегуляції, гіпоглікемія, синдром дихальних розладів).

- виділити клінічні особливості ЦП: відставання у фізичному розвитку, загальна гіпотрофія, атрофія м'язів, раннє формування контрактур, схильність до частих гострих респіраторних захворювань, відсутність грубих когнітивних порушень.

2. Лікування та реабілітація дітей з церебральним паралічем, які народжені від матерів з антифосфоліпідним синдромом, включає спеціальні адаптовані фізичні вправи з точно дозованими навантаженнями, використання полегшених масажних технологій, вправ, корті запобігають розвитку контрактур, виключає інтенсивні мануальні впливи. Медикаментозне лікування включає застосування фезаму, нікотинової кислоти і гліцерину, препаратів трофічної дії ("Біотроф-6", АТФ-лонг, неуробекс).

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Евтушенко С.К., Москаленко М.А., Евтушенко О.С. О взаимосвязи церебрального паралича с антифосфолипидным синдромом матери // Український медичний альманах. – 2002. – Том 5, №5. – С.39-41.

Особисто дисертанту належить ідея статті, здобувач самостійно розробила модель патогенезу, брала участь в обстеженні хворих, провела аналіз сучасних літературних даних.

2. Москаленко М.А., Евтушенко С.К., Евтушенко О.С., Майлян Э.А., Иванова М.Ф. Антифосфолипидный синдром матери как одна из причин развития церебрального паралича у детей // Український вісник психоневрології. – 2002. – Том 10, вип. 3 (32). – С.18-19.

Особисто дисертанту належить ідея статті; здобувач здійснила аналіз історій хвороби та підбор методик обстеження дітей з церебральним паралічем; проводила доплерографічне обстеження судин шиї та головного мозку, аналіз отриманих даних.

3. Москаленко М.А. Модель патогенеза и принципы диагностики церебрального паралича у детей, рожденных от матерей с антифосфолипидным синдромом // Медико-социальные проблемы семьи. – 2003. – Том 8, № 2. – С.92-99.

4. Москаленко М.А. Особенности психомоторных нарушений и лечение детей с церебральным параличом, рожденных от матерей с антифосфолипидным синдромом // Архив клинической и экспериментальной медицины. – 2003. – Том 12, № 1. – С.49-53.

5. Евтушенко С.К., Иванова М.Ф., Москаленко М.А. Антитела к кардиолипину и нарушения мозгового кровообращения при первичном антифосфолипидном синдроме // Вопросы экспериментальной и клинической медицины. – 2002. – Том 1, вып. 6. – С.11-14.

Дисертант приймала участь в інструментальному обстеженні хворих, в аналізі отриманих даних та оформленні статті.

6. Евтушенко С.К., Евтушенко О.С., Перепечаенко Ю.М., Москаленко М.А. Инсульты у детей и их причины // Журн. неврологии и психиатрии им.С.С.Корсакова (приложение). – 2003. – Вып. 8. – С.30-35.

Здобувач приймала участь у підборі і обстеженні хворих, аналізі отриманих даних та оформленні роботи.

7. Євтушенко О.С., Євтушенко С.К., Москаленко М.А., Дьоміна Т.Н. Генетичні фактори, антигени гістосумісності та антифосфоліпідні антитела в патогенезі розвитку церебрального паралічу // Матеріали 2 Конгресу Української асоціації спеціалістів УЗД в перинатології, генетиці та гінекології „Плід як частина родини”. Сб. тез. – Харків. – 2000. – С.43-45.

Здобувач брала участь в підборі хворих, аналізі отриманих даних та оформленні роботи.

8. Евтушенко С.К., Евтушенко О.С., Москаленко М.А., Сажнева И.А. Мозговой кровоток у больных с гемипаретической формой ДЦП // Матеріали міжнародної науково-практичної медичної конференції „Проблеми УЗДГ