ХАРКІВСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

МОТИЛЕВСЬКА ТЕТЯНА ВІТАЛІЇВНА

УДК 616.155.2+616.153.915-39}:616.12-009.72-085:615.225.3

ФАКТОРИ, ЩО ВПЛИВАЮТЬ НА ПЕРЕБІГ ТА

ПРОГНОЗ НЕСТАБІЛЬНОЇ СТЕНОКАРДІЇ ТА ЇХ МЕДИКАМЕНТОЗНА КОРЕКЦІЯ

14.01.11. - кардіологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Харків 2003

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Харківській медичній академії післядипломної

освіти МОЗ України

Науковий керівник:

доктор медичних наук, професор Целуйко Віра Йосипівна,

Харківська медична академія післдипломної освіти МОЗ України,

завідувач кафедри кардіології та функціональной діагностики.

Офіційні опоненти:

Доктор медичних наук, професор Волков Володимир Іванович,

Інститут терапії АМН України, м. Харків,

Завідувач відділу атеросклерозу та його ускладнень;

Доктор медичних наук, професор Коваль Олена Акіндінівна,

Дніпропетровська державна медична академія МОЗ України,

кафедра госпітальної терапії.№2

Провідна установа – Інститут кардіології ім. Акад. М.Д.Стражеска АМН України, відділ атеросклерозу та його ускладнень, м.Київ

Захист відбудеться “12” червня 2003 року о 1200годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д.64.600.04 при Харківському державному медичному університеті МОЗ України за адресою 61022, м.Харків, пр.Леніна, 4

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Харківського державного медичного університету МОЗ України (61022, м.Харків, пр.Леніна, 4).

Автореферат розісланий “7” травня 2003 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради,

доцент, кандидат медичних наук Л.І.Овчаренко

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Проблема вивчення патогенезу, лікування та профілактики нестабільної стенокардії (НС), яка входить до симптомокомплексу гострий коронарний синдром (ГКС), постійно перебуває в центрі уваги кардіологів. Це пов’язано з великою частотою виникнення ускладнень у цієї категорії хворих. Незважаючи на повсюдне впровадження загальноприйнятої патогенетично обгрунтованої терапії, у 9-15% хворих із ГКС перебіг захворювання протягом першого місяця ускладнюється розвитком інфаркту/реінфаркту міокарда або завершується летальним кінцем (Лутай М.І., 2001, Пархоменко О.М., 2002, Арутюнов Г.П., 2001, Граціанский М.О, 1996, 1997, Braunwald E. 2000). Причинами цього є наявність різноманітних численних механізмів патогенезу, таких як дисліпопротеїнемія, гіперхолестеринемія, порушення функціонального стану тромбоцитів, інтенсифікація перекисного окиснення липідів, і, як результат, посилення процесів окиснення ліпопротеїдів, системний та місцевий запальний процес в атеросклеротичній бляшці. Розшифрування їх взаємодії та взаємовпливу в прогресуванні ГКС має велике значення для розуміння природи процесу, а також у доборі адекватної терапії.

Як відомо, нині доведена важлива роль гіперліпідемії у виникненні та прогресуванні атеросклерозу, тромбоутворенні, зокрема у зміні функціональної активності тромбоцитів. Підвищення пулу атерогенних ліпідів через процес перекисного окиснення призводить до зростання вмісту їх модифікованих форм, які беруть участь практично у всіх ланцюгах формування та дестабілізації атеросклеротичної бляшки. Рівень вмісту малонового діальдегіда (МДА) і дієнових кон’югат (ДК) – маркерів ліпідної пероксидації крові – слугує показником інтенсивності процесів окиснення ліпопротеїдів і опосредковано відображає ступінь стабільності атеросклеротичного процесу (Holvoet P., 1998, 1999, Loaldi A., 2000).

Незважаючи на існування певних схем лікування, актуальним залишається пошук ефективніших варіантів терапії НС. Зараз особливу увагу приділяють гіполіпідемічним препаратам, які мають додаткові протиатеросклеротичні ефекти. Доведена роль симвастатину у вторинній профілактиці ішемічної хвороби серця (ІХС), тривають дослідження доцільності включення цього препарату в терапію гострих станів, зокрема гострого коронарного синдрому. Імовірно, що позитивні ефекти препарату пов’язані не тільки з гіполіпідемічними властивостями. У літературі є повідомлення про плейотропні або неліпідні ефекти сімвастатину: поліпшення реологічних властивостей крові та функції ендотелію, вплив на прозапальні медіатори (цитокіни, синтез факторів росту) (Lablanche J.M., 2001, Libby P., 2000). Є окремі повідомлення про здатність симвастатину попереджувати післяопераційний тромбоцитоз, зменшувати ризик виникнення післяопераційних тромботичних ускладнень (Efthimiadis Ap., 2001, Ehara S., 2001). Але ці спостереження нечисленні та потребують подальшого вивчення. Питання про вплив симвастатину на функціональний стан тромбоцитів, клінічний перебіг захворювання, інтенсивність перекисного окиснення ліпідів залишаться відкритими.

Розвиток інфаркту міокарда в осіб з НС, як правило, є результатом атеротромбозу та свідченням недостатньої ефективності антитромбоцитарної терапії. З огляду на відкриття численних альтернативних шляхів активації тромбоцитів, значну цікавість дослідники виявляють до препаратів із групи тієнопіридинів із принципово відмінним від аспірину механізмом дії.

Упровадження у клінічну практику нових діагностичних методів, а саме, добове моніторування ЕКГ та АТ, дозволило отримати об’єктивнішу картину клінічного перебігу захворювання, та дібрати адекватну антигіпертензивну та протиішемічну терапію.

Вивчення змін показників добового моніторингу АТ та ЕКГ під впливом комбінованої антитромбоцитарної і гіполіпідемічної терапії дозволить глибше зрозуміти патогенез захворювання, оцінити доцільність включення симвастатину та тієнопіридинів у терапію гострого коронарного синдрому, визначити маркери несприятливого найближчого та віддаленого прогнозу.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Обраний напрямок дисертаційної роботи пов’язаний із науковою діяльністю та входить до тематичного плану Харківської медичної академії післядипломної освіти як фрагмент науково-дослідної роботи кафедри кардіології та функціональної діагностики “Використання інгібіторів ангіотензин-перетворючого фермента у хворих на інфаркт міокарда” (державний реєстраційний номер № 01984002291), яка виконувалася за планами МОЗ України у 1997-2001 рр. У рамках зазначеної теми автором проведено добір тематичних хворих, їх клініко-інструментальне та біохімічне обстеження, проаналізовано отримані результати.

Мета дослідження: Обгрунтування доцільності включення статинів та комбінованої антитромбоцітарной терапії для підвищення ефективності лікування нестабільної стенокардії, визначення чинників несприятливого найближчого та віддаленного прогнозу захворювання.

Завдання дослідження:

1.Вивчити зв’язок між показниками добового моніторингу ЕКГ, ліпідного обміну, функціонального стану тромбоцитів, рівнем МДА та ДК і тяжкістю клінічних проявів НС.

2.Оцінити добовий профіль АТ у хворих на нестабільну стенокардію, його клінічне та прогностичне значення.

3.Вивчити терапевтичну ефективність статинів у хворих на нестабільну стенокардію шляхом дослідження їх впливу на показники добового моніторування ЕКГ, агрегації тромбоцитів, показники ліпідного обміну та рівень маркерів пероксидації ліпідів – МДА та ДК.

4.Оцінити ефективність поєднаного застосування антитромбоцитарних препаратів при лікуванні НС.

5.Оцінити роль досліджених показників для визначення найближчого прогнозу перебігу НС та виявити найбільш значущі.

6.Встановити фактори, які визначають віддалений прогноз (через рік), у хворих на нестабільну стенокардію.

Об’єкт дослідження: хворі на нестабільну стенокардію, та на Q-негативний інфаркт міокарда.

Предмет дослідження: стан ліпідного обміну, показників перекисного окиснення ліпідів та тромбоцитарного гемостазу під впливом статинів та тієнопіридинів, клінічний перебіг нестабільной стенокардії.

Методи дослідження. З метою оцінки стану серцево-судинної системи і ефективність лікування використовували загальноклінічні методи дослідження з опитуванням хворих та їх фізикальним обстеженням; для верифікації НС, встановлення варіанту її перебігу та оцінки ефективності проведеної терапії -інструментальні – дані електрокардіограмми (ЕКГ), эхокардіоскопії (ЄхоКС), добового моніторування ЕКГ (ХМ ЕКГ), добового моніторування артеріального тиску (АТ); лабораторні – визначення рівня загального холестерину та його фракцій, агрегації тромбоцитів під впливом різних індукторів агрегації (АДФ, колаген, конканавалін) для визначення особливостей порушень ліпідного обміну та функціонального стану тромбоцитів; біохімічні – спектрофотометричне визначення рівня МДА і ДК у плазмі як маркерів перекисного окиснення ліпідів; математичні та статистичні – для оцінки результатів дослідження.

Наукова новизна одержаних результатів. У результаті проведених досліджень встановлено:

- наявність артеріальної гіпертензії у хворих на нестабільну стенокардію впливає на тяжкість клінічних проявів та прогноз захворювання. Найбільш значущими предикторами несприятливого прогнозу серед показників добового моніторування АТ є: високий середній систолічний тиск, варіабельність АТ, порушення добового профілю АТ із нічною гіпертензією.

- включення до схеми лікування НС симвастатину позитивно впливає на клінічний перебіг та найближчий прогноз, причому позитивні ефекти препарату (зменшення частоти і тривалості ішемії за даними ХМ ЕКГ, покращення агрегаційних властивостей тромбоцитів, зменшення рівня МДА) не залежали від початкового рівня холестерину та відзначались і у хворих із початково “нормальними” показниками ліпідного обміну.

-

-

-

Практичне значення одержаних результатів. Запропоновано нові схеми лікування хворих на НС, які включають застосування статинів, а також комбінацію антитромбоцитарних препаратів із різними механізмами дії, що дозволяє підвищити ефективність лікування хворих на НС. Визначені предиктори несприятливого найближчого та віддаленного прогнозу. Доведена доцільність проведення добового моніторування АТ з метою виявлення показників, які визначають тяжкість перебігу та прогноз захворювання.

Результати дослідження були впроваджені в практику роботи 8 міськой клінічної лікарні м. Харкова, Луцької міської клінічної лікарні, Лозовськой клінічної лікарні, Балакліївської клінічної лікарні, 26 міськой клінічної лікарні, Інституту Терапії АМН України.

Особистий внесок здобувача. Здобувачем здійснено добір тематичних хворих із подальшим всебічним обстеженням і спостереженням упродовж проведеної терапії. Самостійно виконано обстеження хворих такими методами: добовий моніторинг АТ та ЕКГ, методики визначення показників ліпідного обміну, спектрофотометричне визначення маркерів перекисного окиснення ліпідів – малонового діальдегіду та дієнових кон’югат у плазмі, графічна реєстрація агрегації тромбоцитів під впливом різних індукторів агрегації, проведена оцінка клінічного стану пацієнтів у динаміці. Отримані дані самостійно опрацьовані дисертантом методами варіаційної статистики за допомогою комп’ютера IBM PC/AT і пакету програмного забезпечення SPSS 10.0 for Windows.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації були представлені на республіканській науково-практичній конференції “Роль первичной и вторичной профилактики основных терапевтических заболеваний в улучшении качества жизни”, (19-20 квітня 2001року, м. Харків); на об’єднаному Пленумі правління Українського товариства кардіологів та асоціації лікарів-інтерністів, (26-28 вересня 2001 року, м.Київ); на науково-практичній конференції молодих вчених Харківської медичної академії післядипломної освіти “Медицина на межі століть: відкриття та перспективи”, (1999 рік, м.Харків); науково-практичній конференції молодих вчених Харківської медичної академії післядипломної освіти “Нові технології в медицині”, (25 грудня 2001 року, м.Харків); 2-ій Європейській конференції “Management of Coronary Heart Disease”, (13-15 April 2002, Nice, France); Українській науково-практичній конференції “Профілактика та лікування артеріальной гіпертензії в Україні в рамках реалізації національної програми”, (15-17 квітня 2002 року, м.Київ); підсумкової наукової конференції молодих учених Харківської медичної академії післядипломної освіти “Нові технології в медицині”, (21 листопада 2002 року, м.Харків).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 12 наукових праць, серед них 5 статей в фахових журналах, рекомендованих ВАК України.

Структура та обсяг роботи. Дисертаційна робота викладена на 182 сторінках машинописного тексту, проілюстрована 23 таблицями та 3 рисунками і включає вступ, огляд літератури (4 підрозділи), власні спостереження та їх обговорення (5 розділів), висновки та практичні рекомендації, список 240 використаних джерел літератури, з яких 78 – роботи вітчизняних авторів та країн СНД, 162 - закордонних авторів, викладений на 23 сторінках.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали і методи дослідження. В обстеження було включено 119 пацієнтів, які перебували на лікуванні в міській клінічній лікарні №8, (базі кафедри кардіології та функціональної діагностики Харківської медичної академії післядипломної освіти). Обстеження проводили з лютого 1999 по січень 2002 року. Серед обстежених було чоловіків - 99, жінок-20; віком 36 - 75 років, середній вік склав 55,011,15 року. Діагноз НС встановлювали на підставі клінічної картини захворювання, даних лабораторних та інструментальних методів дослідження, згідно з рекомендаціями Українського наукового товариства кардіологів (2000).

Хворих із хроничною серцевою недостатністю (СН) Б- стадії за класифікацією В.Х.Василенка та М.Д.Стражеска в модифікації Українського наукового товариства кардіологів, із виразковою хворобою у стадії загострення або з наявністю шлунково-кишкових кровотеч в анамнезі, хронічною нирковою недостатітністю, тяжкими супровідними захворюваннями у стадії декомпенсації в дослідження не включали.

Для вирішення поставлених завдань було використано сучасні методики, які включали клінічні, інструментальні та біохімічні дослідження. Усім хворим було проведено комплексне клінічне обстеження з урахуванням скарг (характер болю за грудниною і в ділянці серця, його вираженість, іррадіація, тривалість, зв’язок із фізичним навантаженням, частота виникнення за добу, потреба в нітрогліцеріні, серцебиття, перебої в діяльності серця, наявність задишки), даних анамнезу (враховувався сімейний анамнез, шкідливі звички, відомості про перенесені супровідні захворювання), об’єктивних і додаткових методів дослідження. Клініко-інструментальне обстеження включало: електрокардіографію в спокої, добове моніторування ЕКГ та АТ, ультразвукове обстеження.

Усім хворим у першу добу після госпіталізації проводили добове моніторування ЕКГ та АТ за допомогою апарата “Cardiotens”. Зсув сегмента ST розцінювали як ішемічний при горизонтальному зниженні на 1 мм, тривалістю не менше 1 хвилини. Оцінювали середню тривалість епізоду ішемії, загальну площу ішемії, кількість епізодів ішемії за добу та максимальний зсув сегмента ST. За допомогою апарата “Cardiotens” проводили також добове моніторування АТ. Реєстрацію АТ вдень (6-22 години) проводили кожні 15 хвилин, вночі (22-6 години) кожні півгодини. Оцінювали середне значення систолічного, діастолічного АТ, частоту серцевих скорочень (ЧСС), частоту підвіщення АТ за допомогою індексу часу (ІЧ), варіабельність АТ, добовий профіль АТ за допомогою добового індексу (ДІ).

Біохімічне дослідження ліпідів у плазмі включало визначення загального холестерину (ЗХС), тригліцеридів (ТГ), ХС ліпопротеїдів високої щільності (ЛПВЩ) ферментативним методом за допомогою наборів фірми “Human”, Німеччина.

Визначення рівня малонового діальдегіду та дієнових кон’югат у плазмі крові проводили спектрофотометричними методами за допомогою спектрофотометра СФ-46.

Визначення агрегації тромбоцитів проводили за допомогою методу світлорозсіювання, який застосовує графічну реєстрацію зміни оптичної щільності розчину. Для індукції агрегації використовували аденозиндифосфат (АДФ), в концентрації 1 та 20 мкмоль/л, колаген у концентрації 20 мкмоль/л. Для оцінки лейкоцитозалежної агрегації застосовували метод Люсова та співавторів, використовуючи індуктор агрегації конканавалін у концентрації 10мкг/мл (фірма “Sеrvа”, Німеччина). Агрегацію тромбоцитів оцінювали на спектрофотометрі-18 за допомогою приставки для агрегації тромбоцитів за принципом Борна.

Усі дослідження проводили при госпіталізації хворих у стаціонар МКЛ №8, через 30 днів після початку терапії, та через 1 рік після госпіталізації.

Усі дані, отримані в результаті дослідження, опрацьовані за допомогою пакету програмного забезпечення SPSS версія 10.0 for Windows, та електронних таблиць Excel Statistica 7.0, фірми Microsoft для компьютера IBM PC/AT Pentium II. Для побудови математичних моделей використовували багатофакторний дискримінантний аналіз.

Результати дослідження та їх обговорення.

При аналізі супровідних захворювань та наявності факторів ризику в обстежених хворих виявлено, що 19,3% пацієнтів у минулому перенесли інфаркт, 7,56 % - інсульт. Супровідний цукровий діабет траплявся у 9,24% випадків, ожиріння – 3,36%, артеріальна гіпертензія - у 63% пацієнтів; 41,1% хворих курили на момент обстеження, або до того. У 12,6% обстежених на початку госпіталізації спостерігалися ознаки серцевої недостатності (СН). У 82,4% хворих при госпіталізації фіксували ішемічні зміни кінцевої частки шлуночкового комплексу на ЕКГ у вигляді, ізольованих змін зубця Т (19,3%), депресії сегмента ST (21,8%), елевації сегмента ST (18,5 %) та комбінації депресії сегмента ST і інверсії зубця Т (22,7%). Подальший статистичний аналіз показав, що наявність інфаркту в анамнезі вірогідно впливає на несприятливий найближчий прогноз (ННП) (р-0,055), наявність змін кінцевої частки шлуночкового комплексу при госпіталізації на несприятливий віддалений прогноз (НВП) – р-0,009. А наявність ознак СН впливає на несприятливий як найближчий, так і віддалений прогноз (р-0,0001 та р-0,009) відповідно.

Оцінка результатів добового моніторування ЕКГ показала, що у 94 (79%) хворих спостерігались епізоди ішемії міокарда, кількість епізодів від 1 до 79 за добу, в середньому 14,02,0 за добу. Середня тривалість епізоду ішемії склала 26,70,4 хвилини. У 9 (7,4%) хворих ішемія мала безбольовий характер. У 25 (21%) хворих на НС при проведенні ХМ ЕКГ при госпіталізації епізодів ішемії не будо зареєстровано.

Для подальшого аналізу всі пацієнти були розподілені на дві групи: у першу увійшли пацієнти, у яких були епізоди ішемії за даними ХМ ЕКГ-94 (89%), і у другу – 25 (21%), без епізодів ішемії при обстеженні. При зіставленні клініко-анамнестичних даних хворих обох груп встановлено, що в групі з епізодами ішемії вірогідно вищим був середній вік пацієнтів, та давність захворювання. Аналіз показників ліпідного обміну показав, що у пацієнтів першої групи спостерігалися більш виражені порушення ліпідного спектра. Так, рівень ліпопротеїдів дуже низької щільності був на 22,1% (р0,05), а триглицерідів на 27% (р0,05) вищим у групі із наявністю епізодів ішемії, ніж у групі без них. Аналіз показників функціональної активності тромбоцитів показав, що у другій групі ступінь АДФ-індукованої агрегації був на 18,5% (р0,05) вищим, ніж у першій. Початковий рівень МДА був на 20% (р0,05) вищим у групі з епізодами ішемії, тоді як рівень ДК був на 18,6% (р0,05) нижчим у групі без епізодів ішемії (рис.1).

Рисунок 1. Порівняльна характеристіка деяких показників у групах із епізодами

ішемії та без них за данними ХМ ЕКГ при вступі.

Примітка: АТ – агрегація тромбоцитів; ЛПНЩ – ліпопротеіди низької щільності;

МДА – малоновий діальдегід; ДК – дієнові кон’югати.

З метою визначення чинників несприятливого найближчого прогнозу всі обстежені були розподілені на три групи: у першу групу- несприятливий прогноз (ННП)- увійшли 37 пацієнтів, у яких у процесі лікування стан стабілізувался, але функціональний клас стенокардії став вищим (из - до -), збільшилася потреба у нітрогліцерині за добу. У цю ж групу увійшов 1 паціент, перебіг хвороби якого завершився летально, оскільки у нього розвинувся трансмуральний інфаркт з ускладненнями (синдром Дресслера), а також 2 пацієнти, у яких далі діагностовано Q-негативний інфаркт, і 6 (16,2%) чоловік із стенокардією, що виникла вперше. У другу групу (відносно несприятливий прогноз ВННП) увійшло 39 осіб, у яких унаслідок лікування стан стабілізувався, але функціональний клас стенокардії навантаження залишився таким же, як і до госпіталізації. У третю групу (сприятливий прогноз СНП) увійшло 40 осіб, стан яких став кращим, ніж до лікування, стенокардія перейшла в нижчий функціональний клас (із - до -), зменшилася кількість нападів стенокардії за добу або вони зникли зовсім, добова потреба в нітрогліцерині знизилася, зросла толерантність до фізичного навантаження. Дванадцять (30%) пацієнтів цієї групи на початку обстеження мали діагноз стенокардії, що виникла вперше.

Інформацію про перебіг захворювання отримали також при огляді хворих через 1 рік. За комбіновану кінцеву точку вважали такі варіанти перебігу захворювання: серцево-судинна смерть, погіршення стану у вигляді розвитку інфаркту міокарда або дестабілізації стану (кількість госпіталізацій щодо даного захворювання за 1 рік), стабільний перебіг захворювання без поліпшення, покращення стану у вигляді зниження або збереження ФК стенокардії. Перші три варіанти перебігу були об’єднані в групу хворих із несприятливим прогнозом, до другої групи із сприятливим прогнозом увійшли пацієнти із поліпшенням стану або без змін. До групи із несприятливим віддаленим прогнозом (НВП) включили 30 осіб, середній вік яких склав 57,031,57 року, середня тривалість захворювання ІХС - 8,81,72 роки. Протягом року померло троє хворих, один із них - раптово, 2 - внаслідок ІМ, випадків смерті від інших (не пов’язаних з основним захворюванням) причин не було. Впродовж 1 року ІМ розвинувся у 5 осіб, із них у 3 - Q-негативний, у 2 – Q-позитивний. Інші 22 чоловіки ввійшли до групи НВП: внаслідок зростання класу стенокардії –12 (40%), 15 (50%) –у зв’язку з наявністю повторних госпіталізацій (1 та більше) протягом року (за данним захворюванням).

Групу сприятливого прогнозу (СВП) склали 86 осіб, які відзначали стабільний стан протягом року, у 32 стенокардія перейшла в більш низький функціональний клас (з - в -), жоден із опитуваних не був госпіталізован із приводу ІХС протягом року.

Результати проведених досліджень свідчать, що показники добового моніторування ЕКГ характеризують тяжкість перебігу НС та слугують предикторами несприятливого як найближчого, так і віддаленого прогнозу. Так, у групі із ННП кількість епізодів ішемії була на 61,1% (р0,05) вищою порівняно з хворими із сприятливим перебігом захворювання, і на 27,1% (р0,05) у порівнянні з пацієнтами з відносно несприятливим прогнозом. Вірогідність прогностичного зв’язку цього показника з ННП склала р-0,0001. Також виявилося, що статистично вірогідно на найближчий прогноз впливає середня тривалість епізоду ішемії (р-0,043). Ще одним показником добового моніторування ЕКГ, який статистично вірогідно характеризує клінічний перебіг та має вірогідну прогностичну “цінність”, є максимальний зсув сегмента ST. У групі ННП цей показник був на 40%(р0,05) нижчим у порівнянні із групою з СНП, та на 29,5 %(р0,05) порівняно з ВННП. Аналіз цього показника в осіб із різним віддаленим прогнозом показав, що в групі НВП максимальний зсув сегмента ST на 20% (р0,05) нижчий, ніж у групі СВП. Вірогідність прогностичного зв’язку склала р-0,004.

Одним із провідних ланцюгів формування атеротромбозу є активація тромбоцитарної ланки гемостазу, що пов’язано з порушеннями функціональної активності тромбоцитів. Характеристики функціонального стану тромбоцитів (ступінь АДФ-, колаген-індукованой агрегації, наявність другої хвилі агрегації та наявність дезагрегації) вірогідно пов’язані з несприятливим найближчим прогнозом при НС. При АДФ-індукованій агрегації для таких характеристик, як ступінь агрегації, наявність другої хвилі та наявність дезагрегації прогностичний зв’язок склав р-0,032, 0,0001 та 0,001, відповідно. У хворих із ННП зареєстровано на 8% (р0,05) вищий ступінь АДФ-індукованої агрегації, та на 20,8% (р0,05) колаген-індукованої. Великий ступінь АДФ-індукованої агрегації вірогідно пов’язаний із віддаленим несприятливим прогнозом (р-0,054).

За допомогою аналізу показників ліпідного обміну було встановлено, що у 83,6% хворих на нестабільну стенокардію існують значні порушення у вигляді дисліпопротеїдемій: a-17,6%, b-45,3% и -23,5%. Низький рівень ЛПВЩ є предиктором несприятливого як найближчого, так і віддаленого прогнозу (р-0,05 та р-0,001, відповідно). А великий рівень ЛПНЩ та ТГ із вірогідністю р-0,047 впливає на несприятливий віддалений прогноз.

Встановлена діагностична та прогностична цінність рівня вмісту МДА та ДК - показників, які за данними Holvoet et al. 1998, 1999, Loaldy et al., 2000, можуть вважатися маркерами дестабілізації або стабільного перебігу атеросклеротичного процесу. Так, у хворих із сприятливим віддаленим прогнозом початковий рівень ДК був на 22,9% (р0,05) менше ніж в осіб із несприятливим прогнозом. Вірогідность прогностичного зв’язку цього показника склала 0,0001. Можна припустити, що ці показники характеризують стабільність перебігу атеросклеротичного процесу: МДА – маркер дестабілізації, а ДК стабільного перебігу захворювання.

Відомо, що наявність артеріальної гіпертензії (АГ) значно впливає на розвиток та перебіг ІХС. Останніми роками широке росповсюдження у клінічній практиці набув метод добового моніторування АТ. Ми проаналізували показники добового моніторування АТ хворих на НС. У залежності від характеристики добового індексу всі пацієнти були розподілені на чотири групи: з нормальною величиною ДІ-10-20-“dipper”, з величиною ДІ від 0 до 10 або “non-dipper”, та “over-dipper”з ДІ більш 20. Пацієнти з негативним ДІ або з так званою “нічною гіпертензією” склали групу ”night-pеаker”. У цієї категорії хворих було зареєстровано найбільший відсоток розвитку ускладнень (інфарктів та/або інсультів), супровідних захворювань, які обтяжують перебіг та прогноз ІХС (цукровий діабет, ожиріння, АГ).

У групі ”night-реаcker” показники ХМ ЕКГ вірогідно відрізнялися від трьох інших груп. Максимальний зсув сегмента ST був найнижчим, а показник загальної площі ішемії – найвищим саме в цій групі, порівняно з іншими трьома групами. Водночас динамика показників у процесі лікування в цій групі була найнижчою. Максимальний зсув сегмента ST зменшився на 27,6% (р0,05), порівняно з 31,6 % (р0,05) та 75 % (р0,05) у першій та другій. Привертає увагу, що у групі хворих із ННП вірогідно частіше спостерігались епізоди ішемії на фоні зниження подвійного добутку; треба відмітити, що гіпотензії при цьому не спостерігалось. У групі хворих із ННП наявність вазоспастичного компонента (за даними добового моніторування АТ та ЕКГ) можна припустити у 42,2% епізодів ішемії, тоді як у групах ВННП та СНП цей показник був нижчим (34,3% та 27,7%, відповідно).

При аналізі даних ЕХО-КС у групі ”night-pеаcker” було виявлено вірогідно вищий розмір порожнини лівого передсердя та ознаки ексцентричної гіпертрофії (збільшення лівих порожнин серця у поєднанні із збільшенням його маси), фракція викиду була вірогідно нижчою у порівнянні із трьома іншими групами та не перебільшувала 50%. Цікаву тенденцію спостерігали при аналізі маркерів ПОЛ. Початковий рівень МДА був найбільшим у групі ”night-pеаcker”. Інші три групи не відрізнялися за початковим рівнем МДА. Рівень ДК був найбільшим у групі “dipper”, тобто у пацієнтів без супровідної АГ або з гарно відкоригованими цифрами АТ. Позитивну, статистично значущу динаміку досліджених показників спостерігали в групі ”night-pеаcker” (на 35,9% зменшився рівень МДА р0,05 та на 37,5% рівень ДК р0,05), що, ймовірно, пов’язано з більш значними змінами початкового рівня.

Подальший багатофакторний дискримінантний аналіз показав, що з 10 проаналізованих показників добового моніторування АТ три (середній АТ систолічний, ДІ та ІЧ) вірогідно впливали на найближчий прогноз захворювання (р-0,005, р-0,0001 та р-0,006, відповідно). Причому в групі із ННП ІЧ був найбільшим (на 43,5% вищим порівняно з групою ВННП р0,05 та на 55,3 % вищим у порівнянні з групою СНП). Середній систолічний АТ також був найвищим у групі ННП (на 13,8% вищим у порівнянні з групою ВННП р0,05, та на 10% вищим у порівнянні з групою СНП р-0,04). Аналогічні результати були отримані при аналізі середнього діастолічного АТ (на 11,3% вищі у порівнянні з ВННП та на 6% вищі порівняно з СНП).

Найбільший прогностичний вплив показників добового моніторування АТ ми одержали при аналізі віддаленого прогнозу. Виявлено, що в групі із НВП середній систолічний АТ при госпіталізації був вищим на 9,34% (р0,05), середній діастолічний АТ - на 7,1% (р0,05). Систолічне стандартне відхилення було в цій же групі вищим на 25,1% (р0,05), САТ на 7,2%, ПАТ на 8,7% (р0,05). Середні значення ДІ та ІЧ у групі СВП були в межах норми (11,060,87 та 17,152,0, відповідно). В групі НВП ДІ на 20% був нижчим, ІЧ - на 45,5% (р0,05) вищим. Було встановлено, що вірогідний прогностичний вплив на віддалений прогноз мають 6 показників: середній систолічний АТ (р-0,01), середній діастолічний АТ (р-0,001), подвійний добуток (р-0,05), ПАД (0,007), ДІ (р-0,023) та ІЧ (р-0,01).

Аналіз вмісту початкового рівня МДА та ДК показав, що у групі із СВП рівень ДК на 22,9% (р0,05) вищий порівняно з групою НВП. Прогностична цінність цього показника склала р-0,0001. Таку ж тенденцію виявлено для показника АДФ-індукованої агрегації. Його прогностична цінність склала р-0,054.

Як відомо, розвиток НС пов’язаний із дестабілізацієй атеросклеротичної бляшки та активацією тромбоцитарної ланки гемостазу. Тому в комплекс лікування цих хворих були включені препарати, які впливають на патогенез захворювання, це перш за все статини та антитромботичні препарати.

В залежності від запровадженой антитромбоцитарной терапії всі хворі були розподілені на 3 групи, порівнянні за віком, статтю та попередньою терапією. До першої (група Д) ввійшла 31 особа, що отримала тієнопіридини (тиклід або плавікс). У другу (група Д+А) увійшли пацієнти (n=33), які отримували комбінацію ацетилсаліцилової кислоти (АСК) 125 мг один раз на добу та тієнопіридини (тиклід у середній добовой дозі 250 мг або плавікс у середній добовой дозі 75 мг). В контрольну (А) увійшли 40 паціентів, які отримували АСК (125 мг) один раз на добу.

Результати проведеного лікування свідчать, що найкраща динаміка показників функціонального стану тромбоцитів спостерігалася в групі комбінованої терапії (Д+А): ступінь АДФ-індукованої агрегації зменшився на 41,8% (р-0,0002), колаген-індукованой – на 35,5% (р-0,0012), та лейкоцітозалежної на 10,6%. Час АДФ-індукованої агрегації зменшився на 33,4% (р-0,05). Пригнічення формування другої хвилі АДФ-індукованої агрегації спостерігалось у 100% випадків, колаген-індукованої - на 75% та лейкоцітозалежної - на 37,6%. На 57,5% (р-0,008) збільшилась кількість випадків дезагрегації при стимуляції АДФ, колагеном - на 26,6%, лейкоцитозалежної - на 76,5%. У групі Д динаміка відповідних показників була такою: ступінь АДФ-індукованої агрегації зменшився на 22,4% (р-0,04), колаген-індукованої - на 29,5%, лейкоцітозалежної - на 10,6%. Показник часу агрегації змінювався статистично не вірогідно, на 75% (р-0,05) зменшилася кількість випадків наявності другої хвилі агрегації та на 36,7% (р-0,067) збільшилася кількість випадків дезагрегації. У контрольній групі статістично вірогідної динаміки показників АДФ-індукованої та лекоцітозалежної агрегації не спостерігали.

Позитивна динаміка агрегаційних властивостей тромбоцитів, ймовірно, сприяла поліпшенню коронарного кровотоку, що підтверджується порівняльним аналізом даних ХМ ЕКГ. У групі комбінованої антитромбоцитарної терапії загальна площа ішемії зменшилася на 74,8% (р-0,01), середня тривалість епізоду ішемії на 74,6% (р-0,01), частота епізодів ішемії за добу - на 22,3% (р-0,01), максимальний зсув сегмента ST на 80% (р-0,01). У групах пацієнтів, які отримували тільки тієнопіридини або аспірин, вірогідно зменшився тільки показник максимального зсуву сегмента ST (38,4%, р0,05 та 72%, р0,05, відповідно), динаміка інших показників була невірогідною, але також спостерігалася тенденція до зменшення (рис.2). При аналізі факторів, які впливають на найближчий прогноз, виявилося, що додавання тієнопіридинів до стандартної терапії вірогідно впливає на найближчий сприятливий прогноз (р-0,49). Таким чином, поєднана антитромбоцитарна терапія не тільки справляє нормалізуючий вплив на агрегаційні властивості тромбоцитів, але й покращує клінічний перебіг захворювання.

Рисунок 2. Динаміка показників ХМ ЕКГ(в%) у групах з разной антитромбоцітарной терапієй

Примітки: А+Д – група комбинованой антитромбоцитарной терапії (аспірин та

тієнопіридини);

Д –група тієнопіридинів; А – група аспірину.

ЗПІ – загальна площа ішемії; СТІ – середня тривалість епізода ішемії

ЧЕІ – часткість епізодів ішемії за добу; Stmax – максимальний зсув сегменту ST

Результати наших досліджень щодо вивчення доцільності та ефективності застосування симвастатину дозволили довести здатність даного препарату впливати на показники перекисного окиснення ліпідів, поліпшувати функціональний стан тромбоцитів, що взагалі сприяло поліпшенню клінічного перебігу захворювання. Серед 104 обстежених хворих на НС 65 осіб отримували стандартну терапію та увійшли до групи контролю, а 38 разом зі звичайним лікуванням отримували симвастатин (Зокор, MSD, США) 20 мг за добу. Групи не відрізнялись по базовій терапії. Порівняльний аналіз динаміки показників ХМ ЕКГ показав, що в групі симвастатину загальна площа ішемії зменшилась на 42,6% (р0,05), середня тривалість епізоду ішемії - на 54% (р0,05), максимальний зсув ST - на 54% (р0,05), кількість епізодів ішемії за добу - на 20%. Тоді як у групі контролю загальна площа ішемії зменшилася на 18,8% (р0,05), середня тривалість епізоду ішемії на 25,6% (р0,05), максимальний зсув сегмента ST на 17% (невірогідно), кількість епізодів ішемії за добу - на 18% (невірогідно). Позитивна динаміка показників, які характеризують функціональний стан тромбоцитів, більш виразно спостерігалась у групі симвастатину - зменшення ступеня АДФ-індукованої агрегації на 21% (р0,05), а в контрольній групі динаміка була незначною та статистично не вірогідною. Рівень маркера інтенсивності ПОЛ та дестабілізації атеросклеротичного процесу МДА в групі симвастатину зменшився на 10% (р0,05); в контрольній групі його рівень залишився практично незмінним (табл.1).

Таблиця 1. Динамика деяких вивчаємих показників у хворих , які отримували стандартну терапію (контрольна група) та терапію з додаванням симвастатину (“Симвастатин”) |

Ступінь

АДФ-індукова-

ної агрегації, % | Середня

тривалість

епізода ішемії,

хвилини | Кількість

епізодів

ішемії

за добу,

к-ть/добу | Площа

ішемії,

мВ/хвилина

“Симвастатин”

до лікування | 54,6±3,13 | 16,0±2,4 | 13,26±2,93 | -18,94±2,93

“Симвастатин”

після лікування | 43,25±2,7* | 5,44±1,3** | 6,63±1,6* | -8,08±2,2**

Контрольна

до лікування | 42,8±2,77 | 22,32±3,12 | 12,0±1,39 | -29,9±2,14

Контрольна

Після лікування | 41,43±1,97 |

16,61±3,07* | 9,82±1,88 | -18,32±3,13*

Примітки: р-показник вірогідності змін між рівнем до лікування та після

*- р0,05

**- р0,01

З метою ідентіфікації механізмів дії симвастатину (ліпідопосередковані або плейотропні) група симвастатину була розподілена на дві підгрупи: групу з підвищеним змістом холестерину ЗХС 5,2 ммоль/л (n=19) та групу з “нормальним” рівнем ЗХС 5,2 ммоль/л (n=19). Подальший однофакторний аналіз дозволив визначити показники, для яких підтверджується гіпотеза о впливі симвастатину із заданим рівнем значення р0,05. Це були ступінь АДФ-індукованой агрегації тромбоцитів, середня тривалість епізода ішемії, кількість епізодів ішемії за добу, а такод рівень МДА та ДК. За допомогою двофакторного аналізу (облічували фактор прийому симвастатину та початковий рівень холестерину) ми довели, що позитивна дінаміка облічувальних показників не залежала від початковой гіперхолестеринємії, а статистично значуще (р0,05) впливав тільки фактор прийому симвастатину. Факт додавання Зокора до схеми лікування мав вірогідний прогностичний зв’язок із сприятливим найближчим прогнозом (р-0,031).

Таким чином, проведені дослідження дозволили не тільки виявити діагностичні та прогностичні показники, але і довести доцільність та ефективність сполученой антітромбоцітарной та гіполіпідемічной терапії.

ВИСНОВКИ

1.

2.

3.

4.

5.

6.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕДАЦІЇ

1. Для прогнозування перебігу нестабільной стенокардії та визначення предикторів несприятливого найближчого та віддаленного прогнозу хворих на НС при госпіталізації доцільно проводити добовий моніторинг ЕКГ та АТ. Виявлена нічна гіпертензія, висока варіабельність АТ та ознаки коронарної недостатності є підставою для віднесення хворих до групи високого ризику та більш детального спостереження.

2. Для підвищення ефективності лікування нестабільной стенокардії доцільно застосовувати комбінацію антитромбоцитарних препаратів (аспірін та тієнопіридини) з різним механізмом дії. Запропонована комбінація забезпечує більш значний нормалізуючий вплив на функціональний стан тромбоцитів та поліпшує клінічний перебіг захворювання.

3. Враховуючи наявність у статинів окрім гіполіпідемічних властивостей, ще й неліпідні, до схеми лікування хворих на нестабільну стенокардію доцільно додавати симвастатин у добовій дозі 20 мг, незалежно від початкового рівня загального холестерина сироватки крові.

СПИСОК ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Исаева А.С., Сиротников Е.Л., Кононенко Л.Г., Мотылевская Т.В. Прогностическое значение индекса миокардиального повреждения у больных с острыми коронарными синдромами // Медицина сегодня и завтра. – 2001. – №2. –С.46-48.

Автором проведено підбір та переклад іноземної літератури про сучасний стан проблеми лікування та прогнозування перебігу гострого коронарного синдрому.

2. Мотылевская Т.В., Исаева А.С. Результаты лечения эмоксипином больных ранней постинфарктной стенокардией // Український медичний альманах. –2001. –№1. –С.122-125.

Автором проведено клінічне обстеження хворих на інфаркт міокарду, статистична обробка та аналіз результатів.

3. Мотылевская Т.В. Связь показателей суточного мониторинга АД с клиническим течением нестабильной стенокардии // Український медичний альманах. –2002. –№3. –С.92-96.

4. Мотылевская Т.В. Клиническая эффективность и влияние на агрегационную активность тромбоцитов различных схем антитромбоцитарной терапии у больных нестабильной стенокардией // Проблеми медичної науки та освіти. –2002. –№4. –С.70-73.

5. Целуйко В.Й., Мотылевская Т.В. Применение симвастатина в лечении нестабильной стенокардии // Український кардіологічний журнал. –2003. –№1. –С. 42-46.

Автором проведен підбір літературних джерел, клініко-інструментальне обстеження хворих, статистична обробка та аналіз одержаних результатів.

6. Motylevskaya T.V., Tseluyko V.I. Non-lipid lowering effects of simvastatin in the treatment of non-ST-segment elevation acute coronary syndrome // Heart 2002 May, Vol. 87, suppl.1. European Conference on Management of Coronary