ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
НАЦІОНАЛЬНА АКАДЕМІЯ НАУК УКРАЇНИ
ІНСТИТУТ ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЇ ПАТОЛОГІЇ,
ОНКОЛОГІЇ І РАДІОБІОЛОГІЇ ім. Р.Є. КАВЕЦЬКОГО
МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ
УКРАЇНСЬКИЙ НАУКОВО-ДОСЛІДНИЙ ІНСТИТУТ
ОНКОЛОГІЇ ТА РАДІОЛОГІЇ
КОРОВІН СЕРГІЙ ІГОРОВИЧ
УДК: 616.5– 006.61– 005.277.3–089
ШЛЯХИ ПОКРАЩЕННЯ РЕЗУЛЬТАТІВ ЛІКУВАННЯ ЗЛОЯКІСНОЇ МЕЛАНОМИ ШКІРИ КІНЦІВОК ТА ТУЛУБА
14. 01. 07 – Онкологія
А В Т О Р Е Ф Е Р А Т
дисертації на здобуття наукового ступеня
доктора медичних наук
Київ – 1998
Дисертацією є рукопис.
Робота виконана в Українському науково-дослідному інституті онкології та радіології МОЗ України.
Науковий консультант доктор медичних наук, професор
Толстоп’ятов Борислав Оксентійович,
Український науково-дослідний інститут
онкології та радіології МОЗ України, завідувач науково-дослідного відділення пухлин опорно-рухового апарату.
Офіційні опоненти: доктор медичних наук
Воробйова Люся Іванівна,
Український науково-дослідний інститут онколо-гії та радіології МОЗ України, завідуюча науково-дослідним відділенням онкогінекології;
доктор медичних наук, професор
Мясоєдов Дмитро Володимирович,
Київська медична академія післядипломної освіти МОЗ України ім. П.Л. Шупика, завідувач кафедри онкології;
доктор медичних наук, професор
Яремчук Олександр Якович,
Національний медичний університет ім. О.О.Богомольця МОЗ України, завідувач кафедри онкології.
Провідна установа Донецький медичний університет ім. М. Горького МОЗ України, кафедра онкології.
Захист відбудеться 16 грудня 1998 р. о 13 год 30 хв на засіданні спеціалізованої вченої ради Д.26.155.01 в Інституті експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р.Є. Кавецького НАН України (252022, Київ , вул. Васильківська, 45).
З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р.Є. Кавецького НАН України.
Автореферат розісланий 11 листопада 1998 р.
Вчений секретар
спеціалізованої вченої ради
доктор медичних наук Абраменко І.В.
ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
Актуальність проблеми. Меланома шкіри становить лише 13% злоякісних захворювань людини. Але кількість людей у світі, хворих на меланобластому, кожного року зростає на 5% (В.В. Анисимов и соавт., 1995). Простежена динаміка збільшення показників захворюваності населення в Україні. Кількість людей, які захворіли на злоякісну меланому, зросла з 1553 у 1989 р. до 1944 у 1996 р. Це дорівнює 3,0 і 3,8 на 100 000 населення країни (З.П. Федоренко та співавт., 1997).
Хірургічне видалення меланобластоми шкіри залишається єдиним радикальним методом лікування (A. Barth et al., 1994). Незважаючи на можливість широкого й абластичного видалення первинної пухлини, подальший розвиток захворювання при IIV рівнях інвазії пухлини за Кларком (97% пацієнтів, які вперше звертаються до лікаря), практично неминучий (M. Thorn et al., 1994).
Онкологи постійно ведуть пошук засобів і методів, завдяки яким можна досягти тривалих, стабільних термінів ремісії (P. Wolkenstein et al., 1995). Донині ця проблема не вирішена і є об'єктом пошуку (J. Overgaard et al.,1995). Широкий спектр існуючих методів профілактики і лікування метастазів меланоми шкіри і їх комбінацій зайвий раз доводить, як далека ця проблема від остаточного вирішення (C. Balch et al., 1997).
Рутинні засоби використання таких добре відомих методів лікування злоякісних пухлин, як променева і хіміотерапія, не покращили результату радикальних операцій (H. Voigt, 1988). Більш переконливі дані були отримані при модифікації хіміотерапії селективним способом введення цитостатиків (H. Hoekstra et al., 1993). Зокрема, зважаючи на велику вірогідність ураження метастазами регіонарного лімфатичного колектору, для меланоми шкіри кінцівок і тулуба найдоцільнішою є методика ендолімфатичної терапії. Цей напрямок до цього часу лишається актуальним, але має дуже велику кількість питань, що потребують вирішення .
Проте одужання хворих на злоякісну меланому шкіри неможливо тільки завдяки технічному удосконаленню методик. Паралельно із розробкою шляхів введення цитостатичних препаратів ідуть пошуки та апробації нових протипухлинних засобів (M. Mitchell et al., 1995).
Одним із перспективних напрямів протипухлинної терапії є використання модифікаторів біологічних відповідей, або цитокінів (А.Л. Воронцова и соавт., 1996; А.Ф.Возианов и соавт., 1998). На думку багатьох дослідників, в цьому великому розділі нових лікарських препаратів при меланомі перевага надається інтерферону (J Kirkwood et al., 1996). На сьогодні не існує чітких уявлень про конкретні терапевтичні схеми включення інтерферону в комплексну терапію меланобластоми.
Зв'язок досліджень з науковими програмами. Робота виконана в рамках планових НДР відділення пухлин опорно-рухового апарату Українського науково-дослідного інституту онкології і радіології (УНДІОР) МОЗ України за такими номерами державної реєстрації: № 0194ИО18647, № 01.9.20000845 , № 0186.0054737.
Мета роботи. Оцінити ефективність сучасних методів лікування хворих на меланому шкіри кінцівок та тулуба, розробити ефективні схеми ад'юван-тної терапії, що здатні покращити віддалені результати радикальних операцій.
Задачі дослідження
1. Вивчити результати хірургічного методу лікування хворих на мелано-му шкіри кінцівок і тулуба на різних етапах прогресії захворювання. Встановити послідовність розвитку даної злоякісної пухлини і визначити вплив статі, віку пацієнтів і локалізації пухлини на перебіг патології, що вивчається.
2. Оцінити ефективність методики ад'ювантної променевої терапії в ком-бінації з радикальною операцією у хворих на меланому шкіри кінцівок і тулуба.
3. Розробити методику профілактичної системної хіміотерапії і проана-лізувати результати її використання у хворих на злоякісну меланому шкіри кінцівок і тулуба.
4. Розробити комбінований метод ад'ювантної системної хіміотерапії в поєднанні з неспецифічним імуномодулятором левомізолом для лікування хворих на меланому шкіри кінцівок і тулуба.
5. Розробити методику профілактичної специфічної імунотерапії (ауто-вакцинації) при лікуванні повторних хворих з рецидивними метастазами меланоми шкіри в регіонарних лімфатичних вузлах і визначити її ефективність.
6. Розробити методику селективної (ендолімфатичної) ад'ювантної хіміо-терапії для лікування хворих на меланому шкіри кінцівок і тулуба. Дати оцінку результатам використання впровадженого комбінованого методу.
7. Апробувати і запровадити вітчизняний рекомбінантний --інтер-ферон (лаферон) в схемах комбінованого лікування хворих на злоякісну меланому шкіри. Дати оцінку можливостям нового препарату. Розробити методики і схеми його використання при лікуванні хворих на меланому шкіри кінцівок і тулуба.
8. На підставі аналізу отриманих результатів запропонувати оптимальні схеми лікування хворих на меланому шкіри кінцівок і тулуба в залежності від стадії захворювання.
Наукова новизна одержаних результатів. Розроблено ефективні, науково обгрунтовані підходи до лікування хворих на меланому шкіри кінцівок і тулуба, які дозволили збільшити термін ремісії захворювання і тривалість життя пацієнтів (показники 3- і 5-річного виживання).
Встановлено, що ендолімфатична хіміотерапія подовжує термін життя хворих і ремісії захворювання після операцій, виконаних з приводу первинно локалізованої меланоми шкіри.
Вперше встановлена ефективність селективного (ендолімфатичного) застосування рекомбінантного --інтерферону (лаферону) хворим на меланому шкіри. Розроблена методика поєднаного ендолімфатичного введення рекомбінантного інтерферону і хіміопрепаратів в схемах комбінованого лікування хворих на меланому шкіри кінцівок і тулуба. Доведена ефективність цього профілактичного засобу після операцій, виконаних з приводу первинно локалізованої меланоми шкіри.
Розроблено ефективний метод ад'ювантної терапії лікування хворих з метастазами меланоми шкіри кінцівок і тулуба в регіонарних лімфатичних вузлах (передопераційна ендолімфатична протипухлинна терапія).
Практичне значення і впровадження отриманих результатів. Апробовано та запроваджено до широкого клінічного використання вітчизняний рекомбінантний --інтерферон – лаферон. Розроблено схеми його застосування у хворих на меланому шкіри кінцівок і тулуба.
Розроблена схема ад'ювантної ендолімфатичної хіміотерапії дозволила на 11,0% збільшити показник 5-річного виживання хворих на первинно локалізовану меланому шкіри кінцівок і тулуба.
Розроблена схема ад'ювантної ендолімфатичної терапії з використанням хіміопрепаратів і лаферону на 15,0% підвищила показник 3-річного виживання хворих на первинно локалізовану меланому шкіри.
Впроваджена схема передопераційної ендолімфатичної протипухлинної терапії (хіміотерапії, інтерферонотерапії) на 19,0% покращила показник 3-річного виживання при лікуванні первинних хворих з метастазами меланоми шкіри в регіонарних лімфатичних вузлах.
Розроблена схема лікування (передопераційне ендолімфатичне введення лаферону) хворих з регіонарними лімфатичними метастазами шкіри тулуба, що виникали після видалення первинної пухлини, на 23,0% поліпшила показник 3-річного виживання пацієнтів після лімфаденектомії.
Матеріали дисертації включено до програми навчання лікарів на кафедрі онкології Київської медичної академії післядипломної освіти МОЗ України. Результати роботи викладені на лекціях для лікарів, які навчалися на курсах інформації і стажування у відділенні пухлин опорно-рухового апарату УНДІОР МОЗ України. Результати дослідження впроваджено в практику медичних закладів шляхом видання методичних рекомендацій і двох інформаційних листів, затверджених МОЗ України. Розроблені методи лікування використовуються у відділенні пухлин опорно-рухового апарату УНДІОР МОЗ України і у Рівненському обласному онкологічному диспансері.
Особистий внесок здобувача. Автором особисто розроблені та апробовані всі методики ад'ювантної та неоад'ювантної ендолімфатичної терапії при лікуванні хворих на меланому шкіри кінцівок і тулуба. Здобувачем самостійно проведена ендолімфатична терапія усім 360 хворим, які увійшли до досліджуваних груп.
Здобувачем власноручно виконано усі клінічні роботи з терапії хворих на меланому шкіри методом профілактичної аутовакцинації.
Автор був виконавцем індивідуальних завдань НДР при розробці і апробації методів ад'ювантної системної хіміотерапії, комбінованої хіміо- і імунотерапії хворих на меланому шкіри і брав безпосередню участь в лікуванні тематичних хворих, а також у створенні комп'ютерних баз даних, обробці архівного матеріалу і вивченні віддалених результатів лікування.
Апробація роботи. Основні результати дисертації було викладено і обговорено на Всесоюзному симпозіумі "Клініка та лікування меланоми шкіри" (Саратов, 1990); ІІ Всесоюзному симпозіумі "Метастазування злоякісних пухлин. Нові підходи" (Київ, 1991); засіданнях Наукового товариства онкологів м. Києва і Київської області (Київ, 1992); Республіканській науково-практичній конференції "Лаферон в клiнiчнiй медицинi" (Рівне, 1995); IX з'їзді онкологів України (Вінниця, 1995); Республіканській науково-практичній конференції "Хіміотерапія в комплексному лікуванні онкологічних хворих" (Чернівці, 1996); Респуб-ліканській науково-практичній конференції "Рак на Україні: епідеміологічні і організаційні аспекти проблеми" (Київ, 1997); Республіканській науково-практичній конференції "Імунотерапія при лікуванні злоякісних новоутворень" (Київ, 1998); Республіканській науково-практичній конфе-ренції "Актуальні проблеми клінічної фармакології" (Вінниця, 1998).
Публікації результатів досліджень. За матеріалами дисертації опубліковано 39 наукових праць, з них 20 статей в провідних фахових виданнях.
Структура та обсяг дисертації. Дисертація викладена українською мовою на 284 стор. машинопису. Складається зі вступу, огляду літератури, шести розділів власних досліджень, заключення, висновків та списку літературних джерел, до якого входить 481 найменування, з них 195 на українській і російській мовах, 286 на англійській. Дисертація ілюстрована 82 таблицями і 18 рисунками.
ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ
ОБ'ЄКТ І МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ
Роботу виконано на підставі спостережень за 1703 хворими на меланому шкіри кінцівок і тулуба, які лікувалися у відділенні пухлин опорно-рухового апарату УНДІОР МОЗ України.
Проаналізовано результати лікування хворих на первинно локалізовану меланому шкіри кінцівок і тулуба (I стадія, за класифікацією Stehlin та співавт. – T(1-4)NoMo), первинних хворих на меланому шкіри кінцівок і тулуба з нелікованою первинною пухлиною і регіонарними лімфогенними метастазами (III B стадія, за класифікацією Stehlin та співавт. – any Tc N1Mo) і повторних хворих,які звернулися до нас з клінічними проявами регіонарних лімфогенних метастазів, що виникали після видалення меланом шкіри кінцівок і тулуба
( III B стадія, за класифікацією Stehlin та співавт. – Tx rN1Mo).
Для лікування хворих були застосовані такі методи:
1. Хірургічний метод.
2. Хірургічний метод сукупно з променевою терапією.
3. Хірургічний метод сукупно з системною хіміотерапією.
4. Радикальна операція і системна хіміотерапія сукупно з неспецифіч-ною імунотерапією (левомізол).
5. Регіонарна лімфаденектомія і специфічна імунотерапія (аутовак-цина).
6. Хірургічний метод сукупно з ендолімфатичною хіміотерапією.
7. Хірургічний метод сукупно з ендолімфатичною інтерфероно-терапією (лаферон).
8. Хірургічний метод і ендолімфатична хіміотерапія сукупно з ендолім-фатичною інтерферонотерапією (лаферон).
В перші дослідні групи (А1 А7) увійшли хворі на первинно локалі-зовану меланому шкіри. Це пацієнти, у котрих була діагностована злоякісна меланома шкіри IIV рівнів проникнення пухлини в дерму за Кларком, без клінічних ознак метастазів.
Група А1 хворі (901 пацієнт, контрольна група), лікування яких обмежувалося видаленням первинної пухлини.
Група А2 хворим (90 пацієнтів) проводилась післяопераційна проме-нева терапія: на післяопераційний рубець курсова доза 5560 Гр, паралельно напівглибока гаматерапія зони регіонарного лімфоколектору курсовою дозою 40 Гр.
Група А3 хворі (38 пацієнтів) після операції одержували курси системної хіміотерапії: шість курсів протягом 2 років з використанням проспідина, дактиноміцина і dacarbazine.
Група А4 хворим (17 пацієнтів) після операції проводились курси системної хіміотерапії (шість курсів продовж 2 років з використанням проспідина і дактиноміцина) сукупно з імуномодулятором левомізолом по 150 мг per os двічі на тиждень, чотирьохтижневий курс після кожної хіміотерапії.
Група А5 хворі (110 пацієнтів) після операції отримували курс эндолімфатичної хіміотерапії: один курс протягом тижня. Три введення через 48 год з використанням проспідина, dacarbazine, метотрексата і циклофосфана. Вибір периферійної лімфатичної судини для катетеризації на стопі чи кисті проводився в суворій залежності від локалізації видаленої пухлини.
Група А6 хворі (45 пацієнтів) після операції одержували лікування рекомбінантним --інтерфероном (лафероном): один курс эндолім-фатичної терапії три введення через 48 год по 3·106 МО. В наступному 11 курсів лімфотропного введення продовж 1 року через місяць. Курсова доза 4·106 МО.
Група А7 хворі (72 пацієнта), яким після операції ендолімфатично вводили спочатку хіміопрепарат (1-й та 3-й дні), а потім лаферон ( 6-й та 7-й дні). Протягом наступного року хворі отримували 11 курсів лімфотропного введення лаферону тижневими курсами через місяць.
Подальші дослідження були присвячені результатам лікування хворих на меланому шкіри кінцівок і тулуба з III B клінічною стадією захворювання, за Stehlin та співавт.
Серед пацієнтів даної групи ми виділили первинних хворих, котрі звернулися до клініки з нелікованою первинною пухлиною і метастазами меланоми в регіонарних лімфатичних вузлах (any Tc N1Mо) і повторних пацієнтів з метастазами меланобластоми в регіонарних лімфатичних вузлах, що виникали після видалення первинно локалізованої меланоми шкіри кінцівок і тулуба (Tx rN1Mо).
До груп В1 В4 первинних хворих з регіонарними лімфогенними метастазами увійшли такі пацієнти.
Група В1 хворим (205 пацієнтів, контрольна група) зроблена радикальна операція.
Група В2 хворим (24 пацієнта) після хірургічного лікування проводилась профілактична променева терапія зони регіонарного лімфоколектору: на зону видалених регіонарних лімфатичних вузлів курс напівглибокої гаматерапії сумарною дозою 3540 Гр.
Група В3 хворі (28 пацієнтів) передопераційно отримували в периферійну лімфатичну судину ураженого лімфатичного колектору один тижневий курс хіміотерапії.
Група В4 хворим (19 пацієнтів) передопераційно ендолімфатично вводився лаферон. Був проведений один курс три введення через 48 год по 3·106 МО лаферону і після операції – курси лімфотропного введення лаферону: 11 курсів лімфотропного введення тижневими курсами по 4·106 МО через місяць.
У групи С1 С5 увійшли повторні хворі на меланому шкіри кінцівок і тулубу, які звернулися до клініки з метастазами меланобластоми в регіонарних лімфатичних вузлах, що виникали після видалення первинної пухлини.
Група С1 хворим (435 пацієнтів , контрольна група) проводилась лише регіонарна лімфаденектомія.
Група С2 хворі (42 пацієнта) поряд з хірургічним лікуванням отримували курси післяопераційної ад'ювантної системної хіміотерапії: шість курсів протягом 2 років з використанням проспідина, дактиноміцина і dacarbazine.
Група С3 хворі (26 пацієнтів) після операції одержували вакцинацію та дворазову ревакцинацію пухлинною аутовакциною (за методикою Д.Г.Затули та співавт., 1983).
Група С4 хворим (49 пацієнтів) проводився тижневий курс передо-пераційної ендолімфатичної хіміотерапії: три введення інтервалом 48 год.
Група С5 хворим (47 пацієнтів) передопераційно ендолімфатично вводився лаферон: один курс три введення через 48 год по 3·106 МО і після операції – курси лімфотропного введення лаферону: 11 курсів лімфотропного введення тижневими курсами по 4·106 МО через місяць.
За основні (контрольні) результати лікування були прийняті показники в групах, в яких для лікування застосовувалися лише радикальні операції. Ці самі великі за кількістю спостережень групи (А1, В1, С1) використовувалися також і для вивчення впливу окремих факторів на перебіг захворювання.
Для вивчення безпосередніх результатів лікування оцінювалися зміни показників загальнокліничних аналізів, спостереження за хворими.
З метою вивчення впливу лаферону на динаміку кількісного балансу стимуляторів й інгібіторів клітинної проліферації в сироватці крові хворих нами проведено тестування співвідношення позитивних і негативних факторів росту (ФР-тест А.Л. Воронцова и соавт., 1991) у 27 пацієнтів досліджуємої групи (А6), у 17 хворих на первинно локалізовану меланому шкіри контрольної групи (А1) і у 16 практично здорових донорів. Вивчався вплив сироватки крові хворих на проліферативну активність суспензійної культури клітин пухлини лімфосаркоми пацюків in vitro.
Серед хворих груп А1, А3, А4 і С3 з метою впливу застосованих ад'ювантних методик на імунологічний стан пацієнтів вивчалася динаміка змін показників тесту розеткоутворення і тесту гіперчутливості повільного типу на ДНХБ.
Для оцінки віддалених результатів запроваджених комбінованих методів лікування вивчалися показники щорічної динаміки ремісії захворювання (recurrence-free survival) і виживання хворих (overall survival).
Обробка даних проводилась на ПЕВМ ІВМ за програмою вивчення ефективності методів лікування. За алгоритм розрахунку показника виживання взято актуріальний (динамічний) метод, прийнятий ВООЗ за стандарт. Формування вибірок проводилося на підставі матеріалів канцер-регістру відділення пухлин опорно-рухового апарату УНДІОР МОЗ України з урахуванням різних прогностичних параметрів (стадія, вік та ін.), а також в залежності від динаміки проведеного лікування (O. Jensen et al., 1991; Л.О. Гулак, 1994).
РЕЗУЛЬТАТИ ТА ЇХ ОБГОВОРЕННЯ
В першу чергу нами були вивчені можливості радикальних операцій при лікуванні злоякісної меланоми шкіри і її метастазів в регіонарних лімфатичних вузлах.
При статистичній обробці матеріалу підтверджено факт приоритетного метастазування меланоми шкіри в регіонарні лімфатичні вузли (L. Craig et al., 1993).
Після радикального видалення первинно локалізованої меланоми серед контрольної групи хворих А1, що складалася з 901 пацієнта, у 709 (78,6% усієї групи) виникали метастази пухлини. У 701 (98,8% серед пацієнтів з клінічними проявами метастазів) хворого в першу чергу було виявлено ураження регіонарних лімфатичних вузлів.
Термін появи лімфогенних метастазів знаходиться в дуже широкому діапазоні від 1 місяця до 20 років. Але простежена чітка закономірність: основна частина метастазів (640 хворих; 90,2%) виникає в перші 5 років спостереження після радикальних операцій.
Треба вказати на факт досить швидкого розвитку меланоми шкіри. Протягом року після радикальної операції з приводу первинно локалізованої меланобластоми шкіри (стадія I) метастази виникали у 360 хворих, що становило 50,7% пацієнтів, у котрих виявлено метастази меланоми. Отже,
у кожного другого хворого серед тих, хто звернувся з приводу рецидиву захворювання, метастази виникали продовж перших 12 місяців після операції.
Показники віддалених результатів операцій, виконаних у відділенні пухлин опорно-рухового апарату УНДІОР МОЗ України з приводу первинно локалізованої меланоми шкіри, були такими: 3 роки після операції прожило 67,7 1,5% хворих, 5 років 53,5 1,6%, 10 років 41,6 1,6%.
Серед хворих на первинно локалізовану меланому шкіри 3- та 5-річне виживання чоловіків дорівнювало 63,2 2,6 та 49,4 7,4% відповідно. У жінок ті ж самі показники становили відповідно 70,4 1,9 та 59,1 2,0%. При порівнянні цих характеристик встановлено статистично вірогідну перевагу обох показників виживання серед жінок (P<0,05).
При локалізації пухлини на шкірі тулуба 3- та 5-річне виживання сягало 61,7 2,6 та 46,5 2,6% відповідно. При локалізації меланоми на шкірі кінцівок ті ж самі показники дорівнювали 71,5 1,9 та 57,9 2,1% (P<0,05).
В залежності від віку пацієнтів 3- та 5-річне виживання змінювалось таким чином. В групі хворих, вік яких був більше 15 років і не перевищував 40, 3-річне виживання становило 68,9 2,5%, 5-річне 56,2 2,7%. У хворих віком від 41 до 60 років 3-річне виживання дорівнювало 68,1 2,3%, 5-річне 54,2 2,5%. У хворих віком більше 60 років 3-річне виживання становило 63,9 3,6%, 5-річне 46,5 3,5%.
При порівнянні зазначених вище показників встановлена стійка тенденція погіршання прогнозу у хворих, вік яких перевищив 60 років, в той час як показники виживання пацієнтів двох інших груп були практично однаковими. Статистично вірогідну різницю зареєстровано лише при порівнянні 5-річного виживання хворих першої і третьої вікових груп (P<0,05).
Результати хірургічного лікування пацієнтів з лімфогенними метастазами меланоми були ще гіршими. Показники 3- та 5-річного виживання первинних хворих (група В1 any Tc N1Mo) з III B стадією захворювання дорівнювали відповідно 41,3 3,4 і 30,6 + 3,2%.
При вивченні наслідків лікування хворих з метастазами меланоми шкіри кінцівок і тулуба в регіонарних лімфатичних вузлах була встановлена така закономірність: терміни життя хворих після радикальних лімфаденектомій не залежили від того, чи присутня на момент операції первинна пухлина або її було видалено до появи регіонарних лімфогенних метастазів.
Показник 3-річного виживання у первинних хворих в стадії III B (група В1 – any Tc N1Mo) після хірургічного лікування становив 41,3 3,4%. Той же показник після регіонарної лімфаденектомії у пацієнтів з метастазам, що виникали після видалення пухлини (група С1 – Tx rN1Mo), дорівнював 36,7 2,3%. Цифри 5-річного виживання сягали 30,6 3,2% та 30,0 2,1% відповідно.
Відсутність суттєвої розбіжності показників віддалених наслідків зафіксована і при порівняльному аналізі результатів операцій в залежності від статі хворих і локалізації первинної пухлини (групи В1 і С1).
Однак треба вказати, що динаміка ремісії захворювання після лімфаденектомій була більш сприятливою у повторних хворих. Рік після операції без ознак метастазів прожило 39,5 3,4% хворих з синхронними лімфогенними метастазами (група В1 any Tc N1Mo), у повторних хворих (група С1 Tx rN1Mo) цей показник дорівнював 54,0 2,3% (P<0,05).
Більшість авторів, які займалися порівнянням описаних показників, стверджують, що результати лімфаденектомій гірші у первинних хворих. Так, В.І. Вагнер з співавторами (1996) на підставі власного матеріалу вста-новив, що у 192 первинних хворих з синхронними лімфогенними метастазами показник 5-річного виживання становив 25,0%, у 127 повторних пацієнтів, котрі лікувалися з приводу лімфогенних метастазів, що виникали після видалення первинної пухлини, 5 років після лімфаденектомії прожило 35,4%.
Результати наших досліджень збігаються зі вказаними даними лише частково. В роботі статистично вірогідно встановлено, що перебіг меланоми шкіри у первинних хворих з метастазами в регіонарних лімфатичних вузлах більш агресивний і метастази після операції виникають частіше, ніж після лімфаденектомій у повторних хворих, а терміни життя як первинних хворих в стадії III B, так і пацієнтів, які звернулися до нас з клінічними проявами метастазів в регіонарних лімфатичних вузлах після видалення первинної пухлини, були однаковими.
Таким чином, обов'язковий етап розвитку злоякісної меланоми шкіри кінцівок і тулуба маніфестація регіонарних лімфогенних метастазів є і універсальною домінуючою прогностичною ознакою, своєрідною часовою крапкою відліку для хворого.
При вивченні можливостей хірургічного методу лікування була встановлена ще одна закономірність. Виявлена статистично вірогідна залежність показника виживання після лімфаденектомій у повторних хворих від локалізації первинної пухлини, що була видалена раніше.
Після лімфаденектомій 3 роки прожило 28,7 3,4% хворих, які лікува-лися з приводу лімфогенних метастазів меланоми шкіри тулуба і 42,4 3,0% пацієнтів, котрі були прооперовані з приводу регіонарних метастазів мелано-ми шкіри кінцівок. Показники 5-річного виживання дорівнювали 23,3 3,2 та 34,6 2,9% відповідно (в обох випадках зафіксована статистично вірогідна різниця; P<0,05). При дослідженні впливу фактору локалізації пухлини у первинних хворих в стадії III B з синхронним ураженням лімфатичних вузлів така залежність була невірогідною.
Абсолютно ідентичні результати отримано при порівняльній оцінці показників динаміки ремісії захворювання в залежності від локалізації первинної пухлини в обох групах.
Який механізм метастазування злоякісних пухлин, зокрема меланобластоми шкіри Чим можна пояснити таку суттєву різницю в часі появи метастазів у хворих після видалення первинної пухлини (в нашому дослідженні від 1 місяця до 20 років) Існує гіпотеза так званих латентних метастазів. Припускається, що емболи емігранти можуть існувати досить довгий час без головної ознаки пухлини поділу клітин і підтримувати лише свою життєздатність. Відсутність механізмів природнього апоптозу (запрограмованої смерті) в геномі новоутворення приводить до того, що подібний стан субклінічних метастазів може тривати протягом всього терміну життя макроорганізму (О.І.Кудрявцев та співавт., 1996).
Результати спроб вплинути на субклінічні метастази у хворих на злоякісну меланому шкіри нами оцінювались за допомогою вивчення показників виживання хворих в досліджуємих групах. В першу чергу ми оцінювали віддалені результати пацієнтів на первинно локалізовану меланому шкіри (1 стадія Т(1-4) NoMo), вони представлені в табл. 1 і 2.
З метою покращення результатів радикальних операцій на початку дослідження була застосована променева терапія. При порівнянні результатів використання цього методу з контролем не зареєстровано суттєвої різниці показників як динаміки ремісії захворювання, так і виживання. Пояснити це можна насамперед загальновизнаною радіорезистентністю клітин меланобластоми (Г.О. Кудрявцев, 1996), а також обмеженими можливостями променевої терапії в часі і в зоні її впливу.
При вивченні наслідків лікування виявилося також, що профілактична системна хіміотерапія статистично вірогідно погіршила віддалені результати радикальних операцій: показник 3-річного виживання на 22,6% і 5-річного на 18,4% був менший за контрольний (P<0,05). На нашу думку, причину невдач частково пояснюють показники імунологічного статусу пацієнтів. При проведенні хіміотерапії у хворих (група А3) зареєстровано вірогідне зниження показників тестів, що вивчалися (реакція гіперчутливості повільного типу на ДНХБ і реакція спонтанного розеткоутворення), в той час як в контрольній групі (А4) не помічено будь-яких суттєвих змін величин тестів, які досліджувалися. Отже, можно допустити імовірність некоректного впливу застосованої хіміотерапії на імунологічний гомеостаз пацієнтів.
Таблиця 1
Динаміка ремісій у хворих на первинно локалізовану меланому
шкіри в залежності від застосованого методу лікування (M m)
Метод
лікування |
Група
хворих |
Кількість
хворих |
Відсоток хворих, які прожили без метастазів
1 рік |
2 роки |
3 роки |
4 роки |
5 років
Хірургічний |
А1 |
901 |
59,91,6 |
45,71,7
< |
38,71,6
^ |
31,31,6 |
29,01,6
Ў
Хірургічний + променева терапія |
А2 |
90 |
66,35,0 |
48,35,0 |
43,55,2 |
35,95,0 |
29,01,6
Хірургічний + хіміотерапія |
А3 |
38 |
52,58,1 |
39,37,9 |
27,77,4 |
21,96,9 |
18,46,9
Хірургічний + хіміотерапія + левомізол |
А4 |
17 |
64,711,5 |
52,912,1 |
46,712,1 |
46,712,1 |
46,712,1
Хірургічний + ендолімфатич-на хіміотерапія |
А5 |
110 |
68,84,4
|
58,54,0
< |
50,74,7
^ |
48,54,7 |
45,64,7
Ў
Хірургічний + ендолімфатичнаінтерфероноте-рапія |
А6 |
45 |
71,16,7 |
60,57,2 |
49,37,4 |
Спостереження триває
Хірургічний + ендолімфатична хіміотерапія + інтерфероноте-рапія |
А7 |
72 |
65,85,5 |
45,25,8 |
44,65,8 |
Спостереження триває
Усього : 1273
Примітка. Різниця між позначеними показниками статистично вірогідна ( < ^ Ў P<0,05).
Таблиця 2
Порівняльна оцінка показників виживання хворих на первинно локалізовану меланому шкіри кінцівок і тулуба в залежності
від застосованого методу лікування (M m)
Метод
лікування |
Група
хворих |
Кількість
хворих | Виживання, %
3 роки | 5 років
Хірургічний |
А1 |
901 |
67,71,5 |
53,51,6
Ў
Хірургічний + променева терапія |
А2 |
90 |
68,34,9 |
52,95,5
Хірургічний + хіміотерапія |
А3 |
38 |
45,18,0
< |
35,17,7
Хірургічний + хіміотерапія + левомізол |
А4 |
17 |
58,012,0 |
51,512,3
Хірургічний + ендолімфатична хіміотерапія |
А5 |
110 |
75,24,0
< |
64,94,5
Ў
Хірургічний + ендолімфатична інтерферонотерапія |
А6 |
45 |
74,36,5 |
Спостережен-ня триває
Хірургічний + ендолімфатична хіміотерапія + інтерферонотерапія |
А7 |
72 |
83,34,4 |
Спостережен-ня триває
Усього : 1273
Примітка. Різниця між позначеними показниками статистично вірогідна ( < Ў P<0,05).
Наше припущення досить переконливо підтвердили результати лікування хворих, у яких паралельно із застосуванням циклів хіміотерапії використовувався імуномодулятор левомізол (група А4). У цих пацієнтів відмічена стабілізація показників імунологічних тестів, а віддалені результати були кращими за такі ж самі у групі А3: без ознак рецидиву захворювання в групі А3 5 років прожило 18,4 6,9%, в групі А4 46,7 12,1%. Показники виживання хворих досліджуваної групи лише наблизилися до контрольних величин.
Причини, що призвели до таких наслідків, з нашої точки зору, такі. По-перше, хіміотерапія пригнічувала функцію гемопоезу: у пацієнтів групи А3 (38 хворих) у 16 (42%) зафіксовано зниження показників лейкоцитів крові до помітки, нижчої за 3·109/л, що, певно, могло привести до змін показників імунологічних тестів. По-друге, зважаючи на позицію гіпотези латентного метастазу, можливості адь’ювантної системної хіміотерапії вкрай обмежені, бо існування високих дієздатних концентрацій цитостатиків досить малі в часі.
Таким чином, негативний вплив використання схеми системної хіміотерапії не викликає сумніву, а її дія на пухлинну клітину проблематична.
Ми впевнилися, що вирішити проблему профілактики розвитку метастазів меланоми шкіри неможливо за допомогою рутинних методик. Для того щоб спричинити необоротні процеси в ядрах клітин субклінічного метастазу, який практично не має стосунків з оточуючими тканинами, треба "викупати" клітини злоякісної пухлини у високо концентрованому розчині цитостатика. Для меланоми шкіри кінцівок і тулуба таким методом вибору є ендолімфатична хіміотерапія, бо домінуючим шляхом розповсюдження меланоми шкіри на початкових фазах розвитку захворювання є лімфогенний.
В процесі дослідження в клініці впроваджена методика катетеризації периферійних лімфатичних судин (кисті і стопи в залежності від локалізації пухлини). При порівняльному аналізі віддалених результатів післяопера-ційного використання ендолімфатичної хіміотерапії (група А5) отримано статистично вірогідне підвищення термінів ремісії захворювання: відсоток хворих, які спостерігалися без ознак метастазів протягом 5 років, вірогідно перевищував контрольні показники (група А1); 5-річне виживання хворих після ендолімфатичної терапії вірогідно на 11% було більшим за контроль (P<0,05).
Отже, внаслідок багаторічних досліджень було визначено спосіб, який дозволяє в достатньо великому відсотку випадків покращити результати радикальних операцій у хворих на первинно локалізовану меланому шкіри кінцівок і тулуба.
Завданням наступного етапу дослідження став пошук можливостей підвищення ефективності ендолімфатичної терапії при лікуванні хворих на меланобластому шкіри. Як зазначено раніше, в практичній онкології при лікуванні злоякісної меланоми досить велика перевага надається інтерферону.
Для вивчення можливостей рекомбінантного --інтерферону в схемах комбінованого лікування хворих на меланому шкіри ми використовували новий вітчизняний препарат лаферон в межах програми МОЗ України щодо його клінічного іспиту. Препарат отримано в Інституті молекулярної біології і генетики НАН України.
Після всіх фаз доклінічних досліджень у 1990 р. було розпочато випробування лаферону в клініці. Відділення пухлин опорно-рухового апарату УНДІОР МОЗ України увійшло до закладів, на базі яких проводилася апробація нового рекомбінантного інтерферону. В результаті задовільних клінічних випробувань у 1995 р. Фармакологічний комітет МОЗ України дав дозвіл на промислове виготовлення лаферону і його реалізацію в аптечній мережі. В етапі клінічного впровадження нового препарату є певна заслуга автора.
При вивченні безпосередніх результатів використання лаферону чітко зафіксована властивість сироватки крові пацієнтів, які отримували рекомбінантний інтерферон, стримувати проліферацію культури клітин пухлини лімфосаркоми пацюків in vitro. В той же час у хворих, лікування яких обмежувалося лише видаленням пухлин, вона була невиразною. Статистично вірогідна різниця між показниками ФР-тесту досліджуємої групи А6 і контролем А1 зафіксована на 3, 9, 12-й місяці після операції.
Порівнюючи віддалені результати використання лаферону, встановлено наступне:
а) показники динаміки ремісії захворювання були кращими в групі А6 порівняно з контролем (відсоток хворих, які прожили 2 роки після операції без клінічних ознак метастазів в групі А6, вірогідно на 14,8% перевищив контрольний показник). Динаміка ремісії захворювання в групі А6 майже не відрізнялася від результатів застосування ад’ювантної ендолімфатичної хіміотерапії в групі А5;
б) при вивченні показників 3-річного виживання було встановлено, що результат лікування хворих групи А6 невірогідно перевищив контроль і наблизився до показників групи А5 (пацієнтів, у яких була застосована ендолімфатична хіміотерапія). Статистично значне перевищення 3-річного виживання до контролю (на 25,7%) було зафіксовано у хворих чоловіків. Показник 3-річного виживання чоловіків контрольної групи дорівнював 63,2 2,6%, а серед пацієнтів чоловічої статі аналізуємої групи 88,9 9,0%.
Отже, отримані експериментальні результати довели присутність антипроліферативної активності лаферону при парантеральному його введенні хворим на меланому шкіри. Проведені клінічні дослідження виявили ефективність самостійного ад'ювантного використання лаферону в схемах лікування хворих на меланому шкіри кінцівок і тулуба. На підставі порівняльного аналізу одержаних даних можна говорити про те, що протипухлинна ефективність ендолімфатичного використання лаферону при меланомі шкіри не поступається результатам застосування ендолімфатичної хіміотерапії.
Наведені дані дозволяють припустити, що комбіноване застосування ендолімфатичного введення хіміопрепаратів і лаферону у хворих на первинно локалізовану меланому шкіри кінцівок і тулуба повинно привести до поліпшення віддалених наслідків радикальних операцій, і ми запропонували таку схему у наступної групи хворих.
Аналізуючи показники 3-річного виживання встановлено, що результат використання означеної комбінації був найкращим. Якщо ад’ювантна ендолімфатична хіміотерапія та інтерферонотерапія окремо лише позначили підвищення відсотку хворих, які пережили 3 роки після операції (групи А5 і А6), то розроблений нами комбінований метод (група А7) дозволив вірогідно на 15,4% перевищити контрольний показник 3-річного виживання (табл. 2).
Особливо обнадійливі результати отримані при застосуванні розробленої нами схеми комбінованого лікування хворих жіночої статі та пацієнтів, хворих на меланому шкіри кінцівок. Показник 3-річного виживання пацієнток досліджуваної групи становив 92,8%, хворих на меланому шкіри кінцівок 93,8%.
Далі нами був проведений аналіз результатів лікування хворих на меланому шкіри кінцівок і тулуба з синхронним ураженням регіонарних лімфатичних вузлів (табл. 3 і 4).
Як в попередньому випадку у хворих на первинно локалізовану меланому (група А2), так і у первинних пацієнтів з III B стадією захворювання (група В2), променева терапія не змінила результатів хірургічного лікування.
Хворим групи В3 була проведена ендолімфатична хіміотерапія, яка, враховуючи технічну неможливість післяопераційної регіонарної ендолімфатичної хіміотерапії, була виконана напередодні операції.
Обгрунтуванням для проведення даної терапії було те, що операційне поле, в якому працює хірург під час видалення пухлини і її лімфогенних метастазів, досить обмежене. Імовірно, що в зонах, недосяжних для хірурга, лишаються метастатичні емболи. Передопераційна ендолімфатична хіміотерапія впливає на такі мікрометастази.
При порівнянні віддалених результатів нами не одержано статистично значущої різниці на користь використання ендолімфатичної хіміотерапії у вивчаємої категорії хворих. Однак простежена стійка тенденція перевищення показників виживання досліджуваної групи (В3) порівняно з контрольними даними. Треба вказати, що показник 5-річного виживання хворих групи, в якій проводилася ендолімфатична терапія, вірогідно перевищив такі ж крите-
Таблиця 3
Динаміка ремісій у первинних хворих на меланому шкіри з синхронними метастазами в регіонарних лімфатичних вузлах
в залежності від застосованого методу лікування (M m)
Метод
лікування |
Група хворих |
Кількість хворих |
Відсоток хворих, які прожили без метастазів
1 рік |
2 роки |
3 роки |
4 роки |
5 років
Хірургічний |
В1 |
205 |
39,53,4 |
26,53,0
|
21,62,8 |
19,62,7
|
18,02,6
Хірургічний + променева терапія |
В2 |
24 |
56,510,3 |
28,49,6 |
5,75,4 |
5,75,4 |
5,75,4
Ендолімфатична
хіміотерапія +
хірургічний |
В3 |
28 |
50,09,6 |
39,39,4 |
31,78,8 |
26,88,5 |
20,17,7
Ендолімфатична інтерфероноте-рапія + хірургічний |
В4 |
19 |
28,210,6
|
28,210,6 |
28,210,6 |
Спостереження триває
Усього : 1273
Примітка. Різниця між показниками статистично невірогідна (P>0,05).
рії оцінки в групі хворих, котрим до операції додавалася променева терапія (група В2).
Остання досліджувана група (В4) первинних хворих на меланому шкіри з синхронним ураженням регіонарних лімфатичних вузлів складалася з пацієнтів, які отримували лаферон.
Аналізуючи показники віддалених результатів можна висловитися лише про наявність тенденції покращання показників 3-річного виживання порівняно з контрольними даними (статистично вірогідну різницю не отримано). Треба вказати, що як в попередньому дослідженні (хворі І стадії захворювання, групи А5 і А6), так і в даному (групи В3 і В4), наслідки використання лаферону були схожими з результатами ендолімфатичної хіміотерапії.
Таблиця 4
Порівняльна оцінка показників виживання первинних хворих на меланому шкіри з синхронними метастазами в регіонарних лімфа-тичних вузлах в залежності від застосованого методу лікування
(M m)
Метод
лікування |
Група хворих | Кількість хворих | Виживання, %
3-річне | 5-річне
Хірургічний |
В1 |
205 |
41,33,4
|
30,63,2
Хірургічний + променева терапія |
В2 |
24 |
35,010,4 |
15,07,9
<
Ендолімфатична хіміотерапія +
хірургічний |
В3 |
28 |
59,19,4
|
41,99,4
<
Ендолімфатична
інтерферонотера-пія + хірургічний |
В4 |
19 |
61,911,4
|
Спостереження триває
Ендолімфатична терапія + хірургічний |
В3+В4 |
47 |
60,37,1
* | Спостереження триває
Усього: 276
Примітка. Різниця між позначеними показниками статистично вірогідна ( < P<0,05).
Таким чином, при статистичному аналізі 3-річного виживання первинних хворих в стадії III B явно простежується перевага прогнозу для пацієнтів, у яких застосовувалася передопераційна протипухлинна ендолім-фатична терапія, але статистично значну різницю на користь кожної із досліджуваних груп хворих ми не отримали внаслідок порівняно невеликої кількості спостережень.
Щоб визначитися, чи є взагалі доцільність запровадження методу ендолімфатичної протипухлинної терапії при лікуванні регіонарних лімфогенних метастазів меланоми шкіри, у вивчаємої категорії хворих проведено наступний математичний аналіз.
В процесі обробки даних була створена робоча група, що об'єднала пацієнтів, яким застосовували методи передопераційної ендолімфатичної хіміо- та інтерферонотерапії (група В3 + В4). Відсотки хворих, які пережили 3 роки після операції, в цих двох групах, як ми вже зазначали, практично не відрізнялися і становили 59,1 та 61,9% відповідно. При порівнянні показників віддалених результатів лікування хворих об'єднаної групи (група В3 + В4 в табл.4) з контрольною (група В1) визначено вірогідне підвищення 3-річного виживання (на 21,0% відносно відповідного контрольного показника; P<0,05).
Третій, останній фрагмент роботи, присвячений вивченню можливостей лікування хворих в ІІІ В стадії, які звернулися до клініки з ознаками метастазів меланоми шкіри в регіонарних лімфатичних вузлах, що виникли після видалення первинної пухлини (табл. 5 і 6).
Встановлено, що використання ад’ювантної системної хіміотерапії як профілактичного компоненту після радикального видалення регіонарних лімфогенних метастазів меланоми шкіри, не покращило віддалених наслідків операцій (група С2).
Наступним кроком нашого дослідження була спроба поліпшити результати лікування регіонарних лімфогенних метастазів за допомогою специфічної імунотерапії – аутовакцини.
Порівняльна оцінка віддалених результатів показала безперспективність застосованої методики
