Харківський державний медичний університет

Погорєлов Віктор Миколайович

УДК: 61624-008.3311.1:616.233-002.12

Особливості патогенезу, перебігу захворювання та
лікування хворих з поєднаною патологією: ішемічною
хворобою серця і хронічним легеневим серцем

(клініко - експериментальне дослідження)

14.01.11 - кардіологія

Автореферат дисертації на здобуття наукового ступеня
доктора медичних наук

Харків – 2003

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Харківському державному медичному університеті МОЗ України.

Наукові консультанти: заслужений діяч науки і техніки України,
доктор медичних наук, професор
Латогуз Іван Кіндратович,
Харківський державний медичний університет МОЗ України,
завідувач кафедри внутрішніх хвороб, лікувальної фізкультури та спортивної медицини;

доктор медичних та біологічних наук, професор
Жуков Віктор Іванович,
Харківський державний медичний університет МОЗ України,
завідувач кафедри біохімії.

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор Кравчун Павло Григорович,
Харківський державний медичний університет МОЗ України,
професор кафедри госпітальної терапії і клінічної фармакології;

доктор медичних наук, Єрмакович Ірина Іванівна,
Інститут терапії АМН України, м. Харків, завідувач відділом
епідеміології та профілактики неінфекційних захворювань;

доктор медичних наук, професор Ніконов Вадим Володимирович, Харківська медична академія післядипломної освіти МОЗ України,
завідувач кафедри швидкої та невідкладної допомоги.

Провідна установа: Інститут кардіології імені акад. М.Д. Стражеско АМН України, відділ
атеросклерозу і хронічної ішемічної хвороби серця, м. Київ.

Захист відбудеться “ 26 червня 2003 р. о 12 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради
Д 64.600.04 при Харківському державному медичному університеті МОЗ України
(61022, м. Харків, пр. Леніна, 4; т. 40-26-27).

З дисертацією можна ознайомитися в науковій бібліотеці Харківського державного медичного університету (61022, м. Харків, пр. Леніна, 4; т. 40-54-66).

Автореферат розісланий “ 17 травня 2003 р.

Вчений секретар
спеціалізованої вченої ради, доцент Л.І. Овчаренко

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Нині серед пріоритетних медико-соціальних проблем є серцево-судинні захворювання, які стійко утримують лідируючі позиції. У зв‘язку з тривалим зростанням кардіо-васкулярної патології на території України і в зарубіжних країнах порушення коронарного кровообігу має не лише медичне, а й соціально-економічне значення (Амосова Е.Н., 1998; Дзяк Г.В., Бобров В.А., Безюк Н.Н., 1999; Бобров В.А., Долженко М.Н., 2000). Найпоширенішим і тяжким ураженням серцево-судинної системи є ІХС, яка характеризується високим рівнем інвалідності та смертності людей працездатного віку (Малая Л.Т., 1994; Лутай М.И., Воронков Л.К., 1998). Незважаючи на фундаментальність досліджень, присвячених проблемі ІХС, чимало аспектів розвитку коронарного атеросклерозу і його ускладнень вивчені недостатньо і, особливо, при поєднаній кардіопульмональній патології (Бокша В.Г., 1991; Кривенко Л.Е., Поливода С.Н., 1998; Кокосов А.Н., 2000).

Актуальність проблеми. Багаточисленні епідеміологічні дослідження виявили дуже високу розповсюдженість ІХС і ХОЗЛ у курців (чоловіків) віком 40-59 років (Палеев Н.Р., 1985; Чучалин А.Г., 1990; Evans R. et al., 1987). Відмічається поступове зростання частоти ІХС на фоні ХОЗЛ не тільки у хворих похилого віку (Голиков А.П., 1976; Мухарлямов Н.М., 1978; Дуков Л.Г., Борохов А.И., 1996). Така увага до вивчення цих захворювань пов‘язана з тим, що ІХС і ХОЗЛ притамані такі однотипові аутогенні фактори ризику як паління, надмірна вага , дуже низька фізична активність та інші (Козырев О.А., 1993; Дуков Л.Г., Борохов А.И., 1996; Stamler T., 1979). Крім цього, питання сполучення ІХС і ХОЗЛ залишається дискусійним, так як розвиток коронарного атеросклерозу та коронарну недостатність при ХОЗЛ пов‘язують з пульмоногенним механізмом (Бережницький М.Н., 1978; Коркушко О.А., 1980). Але проведені фундаментальні дослідження свідчать, що дисбаланс між потребою міокарду у кисню і його можливістю доставки кров‘ю обумовлені багатьма причинами (Вихерт А.М., 1973; Трубецкой А.В., 1984; Helestorm R.R., 1979). Важкість клінічних проявів ІХС може бути однаковою як при значному атеросклеротичному ураженні, так і при незмінених коронарних судинах (Чазов Е.И., 1978; Малая Л.Т., 1977; Гасилин В.С., 1982; Robta W.E.;Gorlin R, 1980). Однак, сполучення ІХС і ХОЗЛ являє собою дуже серйозну проблему сучасної медицини (Александров А.Л., 1990; Путов Н.В., 1991; Путинцев В.И., 1996; Гаврисюк В.К., 1997; Палеев Н.Р., 1999). Оскільки системи дихання і кровообігу знаходяться у тісному анатомо-функціональному взаємозв‘язку, будь-які зміни, що виникають в одній з них, негайно відбиваються на функціонуванні іншої. На цей час доведено, що поєднана кардіопульмональна патологія протікає з розвитком синдрому “взаємного ускладнення”, який характеризує себе тривалим та тяжким загостренням не тільки ІХС, а також ХОЗЛ з повільним розвитком безповоротної легеневої та бівентрикулярної серцевої недостатності (СН), особливо у хворих на ХЛС (Козырев О.А., 1993; Гичка С.Г., 2000; Чучалин А.Г., 2000). Перенапруження серцево-судинної системи в разі розвитку ІХС на фоні ХЛС сприяє більш важкому, частіше атиповому, перебігу поєднаної патології. В цих випадках має місце перевага НІМ і значне зростання ризику розвитку летальних наслідків (Чучалин А.Г., 1990; Алексеенко З.К., 1992; Козырев О.А., 1993). До того ж існує дуже мало робіт, у яких була б висвітлена роль порушень процесів ПОЛ у клініко-патогенетичній картині при кардіопульмональній патології. Надмірна активація ПОЛ з‘являється універсальним фактором, що посилює розвиток цієї патології (Гиринга О.Н., 1995; Боев С.С., Селивоненко В.Г., 1997; Игнатова Г.Л., 1998; Плющ Г.И., Воронков Г.С., 1998; Харабаджахян З.А., Антипов А.Ю., 1998). На цей час не одержали належного висвітлення питання взаємодії ІХС і ХЛС у динаміці розвитку НІМ, які дозволили б підійти до вивчення даної проблеми з позицій не окремої ізольованої нозології, а системної діяльності цих органів. До найбільш значущих факторів ризику і розвитку атеросклерозу нині відносять тривалий стрес, несприятливу спадковість з обміну речовин і судинних захворювань, гіподинамію, надлишкову вагу тіла, гіперкоагуляцію і, особливо, гіперліпідемію (Курако Ю.Л., 1996; Хобта В.Д., 1996; Панченко Є.М., 1996). Завдяки сучасним досягненням фундаментальної біохімії стало відомо, що життєздатність міокарду в ішемізованій зоні визначається порушенням метаболізму, яке має перевагу над гіподинамічними розладами, а на моделі ішемії встановлено, що одним із основних механізмів пошкодження органів і тканин є порушення ВРОЛ з посиленням процесу ПОЛ (Віденко М.В., 1980-1989; Весельський І.І., 1997). Однак на теперішній час немає даних про комплексне вивчення ОВП, МО, ОФ, біоенергетики, які лежать в основі функціонування і обміну речовин у клітинних структурах і формуючих розвиток вільно-радикальної патології (ВРП) при ІХС на фоні ХЛС, а також про їхній взаємозв‘язок із нейрогуморальними й адаптивними процесами організму: біогенними моноамінами, амінокислотами, рецепторним апаратом, імунною системою і пулом макро- і мікроелементів та іншим (Циганенко А.Я. і співавт., 2001). Відсутність полісистемного вивчення атерогенезу, різних ланок гомеостазу і метаболізму в кореляції з клінічними синдромами у динаміці формування патогенетичних механізмів даного захворювання свідчить про необхідність вивчення й уточнення багатьох аспектів даної проблеми з урахуванням цілісності організму, багаторівневої системи регуляції функцій, взаємозв‘язку, взаємозалежності процесів в органах, тканинах і системах, що й визначило актуальність цього дослідження.

У зв‘язку з вищевикладеним та відсутністю системних досліджень вивчення деяких патогенетичних механізмів розвитку коронарної недостатності у хворих ХЛС, яка обумовлює прогноз та кінець захворювання, сучасне дослідження викликає цікавість як з наукової, так і практичної точки зору. Проведення тривалого (багатолітнього) спостереження за хворими ІХС на фоні ХЛС з поглибленим вивченням змін коронарного кровообігу, гемодинамічних зрушень у МКК, розвитку серцевої недостатності, визначення ризику розвитку ендотеліальної дисфункції та коронарного атеросклерозу у цих хворих, а також можливості проведення диференційованої терапії антиангінальними, антигіпертензивними, антиаритмічними препаратами та засобами з біоенергетичною та метаболічною спрямованістю і вторинної профілактики коронарної недостатності та розвитку порушень ритму серця у хворих на ХЛС.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Обраний напрямок дослідження є складовою частиною науково-дослідної роботи кафедри внутрішніх хвороб, спортивної медицини та лікувальної фізкультури Харківського державного медичного університету “Патологія серцево-судинної системи”, держреєстрація №0950023462. Роль автора – розробка програми обстеження та лікування хворих з ІХС на фоні ХЛС; проведення та керування клініко-інструментальним обстеженням хворих; трактування результатів біохімічних досліджень та оцінювання результатів лікування цих хворих.

Мета роботи і задачі дослідження. Розробити комплекс заходів оптимізації терапії і профілактики ускладнень, спрямованих на підвищення антирадикального захисту організму і стабілізацію мембран клітинних структур у хворих ІХС на фоні ХЛС.

Відповідно до мети роботи були поставлені такі задачі:

1. Вивчити клінічні та клініко-параклінічні особливості ІХС на фоні ХЛС в залежності від легеневої гіпертензії, характеру функційних порушень серця, тяжкості стану, ускладнень, що з‘явились в наслідок захворювання, а також особливості порушень ліпідного обміну у хворих з поєднаною патологією.

2. В експерименті вивчити патогенетичні механізми формування модельного атерогенезу: стан біологічно активних речовин; обмін фосфоліпідів і ПОЛ; стан АОС і ОВП. Дати оцінку внутріклітинної медіації, білкового обміну, фонду макро- і мікроелементів та ферментів.

3. На підставі співставлення динамічних клініко-біохімічних даних вивчити плазмово-клітинні зміни ліпідного обміну і мікров‘язкість мембран еритроцитів; оксидантно-АОС, ОВП, біоенергетичного гомеостазу, пул макро- і мікроелементів, перебудову імунної реактивності і неспецифічних факторів захисту.

4. Провести комплексну оцінку і виявити кореляційну залежність між клініко-функціональними, біохімічними і біофізичними показниками. Співставити вираженість і спрямованість патологічних змін, що визначають перебіг, прогноз ІХС на фоні ХЛС, виявити найбільш атерогенні показники у хворих у динаміці захворювання.

5. Оцінити інформаційність експериментально-клінічних показників і створити метаболічно обґрунтовану концептуальну модель патогенетичних механізмів атеросклерозу і екстраполювати ці дані на хворих з метою оптимізації терапії.

6. Вивчити характер порушень тромбоцитарно-судинної ланки гомеостазу й особливості дезагрегантного ефекту застосування фраксипаріну, пентоксифіліну у хворих і засобів оптичної терапії у хворих з поєднаною патологією ІХС на фоні ХЛС.

7. Вивчити особливості змін у системі ренін-ангіотензин-альдостерон у динаміці лікування інгібіторами АПФ як самостійно, так і в комбінації з антагоністами рецепторів АІІ.

8. З’ясувати особливості впливу креатинфосфату, мілдронату, актовегіну на перебіг ішемії та їх антиаритмічну дію у хворих ІХС з ХЛС.

9. Вивчити антигіпертензивні, антиішемічні, антиангінальні, кардіогемодинамічні і антиаритмічні ефекти антагоністів кальцію (АК) дилтіазему і реталзему у хворих ІХС на фоні ХЛС.

10. Вивчити вплив засобів оптичної терапії на клінічний перебіг стенокардії, показники ліпідного обміну та ПОЛ у хворих ІХС на фоні ХЛС.

Об‘єкт дослідження: хворі з поєднаною патологією: ІХС на фоні ХЛС, тварини з експериментальним атеросклерозом.

Предмет дослідження: патогенетичні механізми ендотеліальної функції та розвитку коронарного атеросклерозу.

Методи дослідження: Для вирішення поставлених задач використовували клінічні методи обстеження хворих, визначили ліпідний спектр крові, показники коагулограми, рівень ендотеліну-1, простацикліну (ПЦ) і його метаболіту ПЦ-6-кето-ПГ1б і метаболіту тромбоксану (ТхВ2), стан NO, ПОЛ і АОС (вивчалась активність СОД відновленого глутатіону, SH-груп, каталази), показники системи ренін-ангіотензин, концентрацію електролітів, реєстрували електрокардіограми (ЕКГ), проводили тетраполярну грудну реографію, велоергометрію (ВЕМ), ехокардіографію (ЕхоКГ) і доплерЕхоКГ, ізометричну навантажувальну пробу, добове моніторування ЕКГ, тест з 6 хвилинною ходьбою та психоемоційною пробою. Зовнішнє дихання визначалось спірографічно. Таке комплексне обстеження хворих дозволило визначити провідні патогенетичні механізми формування коронарної недостатності та на цій основі проводити адекватну фармакотерапевтичну корекцію стенокардії та порушень ритму.

Наукова новизна отриманих результатів. На підставі комплексного системного вивчення білкового, жирового й вуглеводного обміну в експерименті вперше вивчені патогенетичні механізми атерогенезу в умовах формування вільно-радикальної патології (ВРП), а також стан МО и ОФ. Уточнені особливості метаболізму біогенних моноамінів, фосфоліпідів, циклічних нуклеотидів і внутрішньоклітинної медіації, стан ферментативного статусу, маркерних внутрішньоклітинних структур, формування пулу макро- і мікроелементів у тварин з холестериновою і сполученою моделлю атеросклерозу.

В роботі виявлені клініко-патогенетичні особливості перебігу ІХС на фоні ХЛС, встановлений взаємозв‘язок між показниками центральної гемодинаміки і функції зовнішнього дихання (ФЗД) при поєднаній патології. Відзначено, що виразність та характер респіраторних розладів впливають на формування переважно гіпокінетичного типу гемодинаміки. Показано, що ступінь патологічних зрушень у АОС залежить як від рівня поразки бронхів, ступеня ДН, а також від перебігу ІХС.

У хворих ІХС на фоні ХЛС в періоді загострення захворювання визначена динаміка стану ліпідзалежних лейкоцитів і уточнена роль плазмових факторів ліпідного обміну, мікров‘язкості мембран еритроцитів. На підставі змін жирового й білкового обмінів вперше створена діагностично-прогностична система ризику тромботичних ускладнень у хворих ІХС на фоні ХЛС.

Дістало подальший розвиток положення про те, що вивчення динаміки стану організму за допомогою біохемілюмінесценції (БХЛ), яка адекватно відображає інтенсивність вільно-радикального окислення ліпідів (ВРОЛ) і є прогностично значущою в плані посилення атеросклерозу і оцінки ступеня тяжкості стану хворих ІХС на фоні ХЛС.

Комплексно на молекулярному, субклітинному, організмовому рівнях вивчено клітинні мембрани за станом оксидантно-АОС, визначена активність та з‘ясована роль органоспецифічних маркерних мембранозалежних ферментів, які відображають ОВП, біоенергетичні процеси, ОФ; показаний тісний кореляційний зв‘язок стану внутрішніх органів із розвитком атерогенезу й ІХС на фоні ХЛС.

В динаміці ІХС на фоні ХЛС в плазмі крові, еритроцитах визначене формування пулу мікроелементів, їхня роль у патогенезі захворювання, встановлений їхній високий кореляційний зв‘язок із динамікою активності ферментів в органах і тканинах.

Показані відмінності виразності й спрямованості змін, які характеризують перебудову клітинної і гуморальної ланок імунної системи й неспецифічних факторів захисту в залежності від ступеня тяжкості стану хворих. Установлено, що при лікуванні ІХС на фоні ХЛС спостерігаються аутостабілізуючі процеси, виразність яких залежить від ступеня мембранних порушень, що визначає перебіг і наслідок захворювання.

На підставі експериментально-клінічних досліджень створена концептуальна, метаболічно обґрунтована модель формування атерогенезу й патогенетичних механізмів ІХС на фоні ХЛС та показано, що в основі поліорганних порушень лежить мембранна патологія, що розвинулася внаслідок ВРП й ендотоксикозу, про що свідчить напруження функції МОС ендоплазматичної сітки печінки.

Динамічний аналіз характеру клінічних, інструментальних, біохімічних та біофізичних даних дозволив виділити найбільш інформативні, “маркерні” діагностично-прогностичні ознаки ІХС на фоні ХЛС. Це дало нам можливість на ранньому етапі загострення хвороби визначити перебіг та наслідки захворювання й індивідуально скорегувати лікувальні заходи. Вивчено вплив комплексної терапії на перебіг сполученої патології, динаміку параметрів кардіореспіраторної системи, показників ПОЛ, антиоксидантного захисту, реології крові. Патогенетично обґрунтоване включення в комплексну терапію хворих ІХС на фоні ХЛС комбінації антиоксидантних, антигіпоксантних, біоенергетичних, метаболічних засобів та інгібіторів АПФ і АК.

Практичне значення одержаних результатів. Визначено клініко-патогенетичні особливості перебігу ІХС на фоні ХЛС і критерії тяжкості поєднаної патології. Встановлено, що виразність респіраторних розладів і, особливо, наявність бронхообструктивного синдрому впливає на перерозподіл типів кровообігу та сприяє формуванню переважно гіпокінетичного типу гемодинаміки, що супроводжується зрушеннями у АОС.

На підставі клінічних, інструментальних і біохімічно-біофізичних критеріїв удосконалена діагностично-прогностична система ІХС на фоні ХЛС. Виділена сукупність якісних і кількісних показників ліпідів і ліпопротеідів (ЛП), специфічних для оцінки ризику розвитку тромботичних ускладнень у хворих ІХС на фоні ХЛС. При цьому збільшення рівня ХС на 20-33%, і ХС ЛПНЩ - на 50-91%, при одночасному зменшенні ХС ЛПДНЩ - на 22% у хворих з синдромом поєднаної патології призводить до розвитку тромботичних ускладнень.

Модифікований цитохімічний метод визначення лейкоцитів, що містять ліпіди, дозволив виявити підвищений вміст ЛП, величина якого була зворотно пропорційна ступеню тяжкості захворювання і відзначала захисно-пристосувальні реакції, що забезпечують енергетичні затрати організму, можливість відновлення метаболічних процесів і ступінь природної дезинтоксикації при ІХС на фоні ХЛС. Для визначення стану оксидантно-АОС рекомендується використовувати реакцію БХЛ сироватки крові, що відображає накопичення продуктів ПОЛ, показники якої у хворих з цією патологією значно перевищують норму. Про можливість дезинтоксикації та елімінації вільних радикалів, перекисів, гідроперекисів, альдегідів і кетонів, що мають виразну мембранопошкоджувальну дію, доцільно робити висновок за підвищеним рівнем глутатіону та зниженій активності пероксидази. Як діагностично істотніші показники порушення ОВП організму при синдромі “взаємного ускладнення” запропоновано використовувати ліпідзалежні ферменти: КФК та ?-гідроксибутиратдегідрогенази (?-ГБДГ), вміст яких перевищує норму.

Для виявлення порушень адаптаційно-пристосувальних механізмів стану хронічного стресу у хворих ІХС на фоні ХЛС запропоноване визначення біогенних моноамінів, рівня ПГF2б, ТхВ2 та ендотеліну-1, стан NО та коагулограми. Рекомендується робити висновки про динаміку і ступінь структурно-метаболічних порушень, викликаних продуктами ПОЛ, за рівнем макро- і мікроелементів у сироватці крові, еритроцитах, а також використовувати їхнє визначення в діагностично-прогностичних та експертних заходах при синдромі “взаємного ускладнення”. Запропоновано використовувати показники імунорегуляторного індексу Т-хельперів і Т-супресорів (Тх/Тс), підвищення яких свідчить про зниження супресорних механізмів і порушення клітинної ланки імунітету. Як ефективні критерії порушення гуморального імунітету рекомендується визначати рівень циркулюючих імунних комплексів (ЦІК), лімфоцитотоксичність, вміст імуноглобуліну IG, оскільки їхні показники у хворих ІХС на фоні ХЛС значно перевищують норму. Доцільно також визначати розміри ЦІК, бо збільшення їхніх середніх та дрібних розмірів свідчить про пошкоджувальний тканинний ефект. Для визначення стану неспецифічних факторів захисту доцільно використовувати показники фагоцитарного імунітету, антистрептолізіну (АСЛ) і концентрацію комплементу. Запропоновані метаболічні маркери основних пошкоджувальних та компенсаторних механізмів при синдромі “взаємного ускладнення” дозволили доповнити арсенал медичних та нетрадиційних заходів терапії цієї патології. На підставі проведених досліджень написана монографія “Этиология и патогенетические механизмы модельного атерогенеза (экспериментальные исследования)” у співавт. з І.А. Григоровою, Б.І. Григоровим, В.М. Зовським, В.І. Жуковим, В.В. Куліш та “Аритмии: механизмы развития, диагностика, лечение” у співавт. з В.Ф. Москаленко, О.Д. Кучеренко / под ред. проф., д.мед.н. И.К. Латогуза, а також посібник “Практична аритмологія” у співавт. з В.Ф. Москаленко, О.Д. Кучеренко / за ред. проф. І.К. Латогуза.

Результати досліджень впроваджені в роботу Інституту терапії АМН України м. Харків, в кардіологічному санаторії “Роща”, в ЦРКЛ Ленінського району м. Харків, МСЧ №3 м. Харків, ДКЛ ст. Харків, а також у навчальному процесі кафедри внутрішніх хвороб, спортивної медицини та лікувальної фізкультури Харківського державного медичного університету та кафедри госпітальної терапії Буковинської медичної академії.

Результати дисертації відображені у посібнику для лікарів – “Практична аритмологія” (2000), у монографії – “Аритмии, механизмы развития, диагностика и лечение(2001).

Особистий внесок здобувача. Здобувачем самостійно проведено підбір тематичних хворих ІХС на фоні ХЛС в умовах кардіологічного, пульмонологічного та реанімаційного відділень для наступного спостереження та лікування. Обрані методики дослідження і забезпечене комплексне обстеження хворих. Сформовані клінічні групи, у яких проведені клініко-біохімічне, біофізичне та інструментальне дослідження хворих з цією патологією. Особисто автором розроблена програма обстеження пацієнтів, яка в повній мірі відповідала меті та завданням дисертаційної роботи і включала в себе показники нейрогуморальних систем, ліпідного обміну, центральної і периферійної гемодинаміки, навантажувальних тестів, ехокардіографії, добового моніторування ЕКГ. Автор проводив ехокардіографію хворим, велоергометрию, добове моніторування ЕКГ, тетраполярну реографію, а також аналізував ЕхоКГ. На основі одержаних результатів автором самостійно розроблена схема формування синдрома “взаємного ускладнення” та програма диференційованого лікування хворих ІХС на фоні ХЛС з використанням антиангінальних, антигіпертензивних, антикоагулянтних, дезагрегантних, антиаритмічних препаратів та метаболічних засобів. Здійснений автором поліфакторний, клініко-параклінічний аналіз структурно-метаболічних порушень у організмі експериментальних тварин був екстрапольований на хворих ІХС на фоні ХЛС. Автором створена концептуальна модель формування атерогенезу, основною причиною якого є ендотоксемія з стійкими мембранними порушеннями, дисметаболізмом і змінами гомеостазу. Розроблена система діагностики ступеня тяжкості, перебігу, прогнозу захворювання в залежності від змін клініко-біохімічних і біофізичних показників, обґрунтовані патогенетичні лікувальні заходи.

Апробація результатів дисертації. Основні положення і результати роботи доповідалися і обговорювалися на: XIII з‘їзді терапевтів України, Тернопіль, 1992; I та II Українських наукових конференціях за участю країн СНД “Актуальні проблеми клінічної фармакології”, Вінниця, 1993; Республіканській конференції: “Новое в клинической фармакологии и фармакотерапии болезней внутренних органов”, Харків, 1993; II Національному конгресі геронтологів і геріатрів, Київ, 1994; III Конгресі світової федерації українських лікарських товариств, Дніпропетровськ, 1994; Симпозіумі, присвяченому 150-річчю кафедри факультетської терапії КДМУ, Київ, 1994; Республіканській науковій конференції: “Актуальні проблеми сучасної медицини”, Харків, 1995; Конференції, присвяченій 190-річчю заснування ХДМУ, Харків, 1995; Міжнародній конференції “Людський фактор у питаннях безпеки. Проблеми залізничної медицини”, Харків, 1995; Науковій конференції: “Человеческий фактор в вопросах безопасности на железнодорожном транспорте и проблемы железнодорожной медицины”, Харків, 1996; Second Congress of the Europen Federation of Neurological Sciences, Rome, 1996; 69th Scientific Session of American Heart Association, New Orlean, USA, 1996; Республіканській науково-практичній конференції: “Роль загально практикуючого лікаря у розв‘язанні проблем профілактики неінфекційних захворювань”, Харків, 1997; II, III, IV и V международном Конгрессе по электростимуляции и электрофизиологии сердца, Санкт-Петербург, 1995, 1998, 2000, 2002; Республіканській науково-практичній конференції: “Актуальні питання діагностики та профілактики гострого коронарного синдрому”, Харків, 2000; VI Конгресі кардіологів України, Київ, 2000; III Республіканській науково-практичній конференції: “Новое в клинической фармакологии и фармакотерапии заболеваний внутренних органов”, Харків, 2000; II Республіканській науково-практичній конференції: “Первична та вторична профілактика основних терапевтичних захворювань в поліпшенні якості життя”, Харків, 2001; Науково-практичній конференції, присвяченій 125-річчю з дня народження Н.Д. Стражеско “Сучасні проблеми кардіології та ревматології – від гіпотез до фактів”, Київ, 2001; Дорожній науково-практичній конференції: “Актуальные вопросы диагностики и лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы”, Харків, 2001; XXVII FIMS World Congress of Sports Medicine, Budapest, 2002; X юбилейной международной научно-технической конференции: “Экология и здоровье человека. Охрана водного и воздушного бассейнов. Утилизация отходов, Щелкино, АР Крым, 2002; засіданнях Харківського наукового медичного товариства (1991, 1992, 1996, 1998 (3), 1999, 2001, 2002); Third European Congress of Sports Medicine, Hasselt, Belgiun, 2003; міжнародному конгресі: “Сучасні методи наукових досліджень в морфології”, Полтава, 2003; III міжнародному українсько-шведському науковому симпозіумі “Актуальні питання сучасної медичної допомоги населенню”, Чернівці, 2003.

Публікації. За темою дисертації опубліковано 49 праць, з них 3 монографії, 1 посібник, 21 стаття в провідних наукових фахових виданнях, 24 - у матеріалах з‘їздів і конференцій.

Структура дисертації. Дисертація складається з вступу, трьох підрозділів літературного огляду, шести розділів власних досліджень, загального обговорення і підсумку, висновків та практичних рекомендацій, списку використаних джерел. Вона викладена на 426 сторінках комп‘ютерного тексту, містить 77 таблиць, 4 рисунка. Список використаних джерел включає 528 найменувань, з них 272 автора країн СНД і 256 іноземних ( 43 повних сторінки).

ЗМІСТ РОБОТИ

Клінічна характеристика хворих та методів дослідження. Основою дисертаційної роботи послужив матеріал комплексного обстеження 365 хворих на ІХС на фоні ХЛС (266 чоловіків, 99 жінок віком 31-75 років) у гострому періоді захворювання і 160 практично здорових осіб віком 45-65 років, котрі ввійшли до контрольної групи, а також 180 тварин із експериментальним атеросклерозом (60 статево зрілих кроликів-самців породи Шиншилла і 120 білих пацюків-самців популяції Вістар), 52 інтактні тварини (40 пацюків і 12 кроликів), які складали контрольну групу.

Експериментальне відтворення атеросклерозу здійснювалося з використанням загальноприйнятої (Анічков М.М., Климов А.М., 1976) холестеринової моделі (введення у щоденний раціон годування кроликів холестерину у добовій дозі 0,1 г/кг маси тварини протягом 2,5 місяців) і поєднаної моделі за допомогою введення пацюкам внутрішньошлунково (ранком натще) поверхнево-активної речовини (ПАР) - поліоксиетиленоксипропілентріолу молекулярною масою 3000 у дозі, що склала 0,5 г/кг маси тварини і яка має мембранотропну дію, здатну моделювати в експерименті ВРП (Жуков В.І. зі співавт., 1994). Використані як моделі атерогенезу високі дози холестерину і ПАР були модуляцією токсичного стресу, посиленого емоціогенним впливом за допомогою звукового подразника (щоденний звуковий сигнал силою 80 ДБА протягом 1 хвилини) у поєднаній моделі атерогенезу. В експериментальній частині роботи основна увага приділена комплексному вивченню основоположних механізмів обміну речовин, таких як: стан ОВП. ОФ, біоенергетики, що беруть участь у формуванні ВРП і тих нейрогуморальних систем, які забезпечують гомеостатичну функцію при тривалому впливі на організм “факторів ризику” атеросклерозу з використанням широкого спектра біохімічних, біофізичних методів дослідження. Після зняття фонових показників у тварин спостереження за їхнім функціональним станом здійснювалося за такою програмою: вміст лейкоцитів, еритроцитів, гемоглобіну, лейкоформула крові. У експериментальних тварин і хворих ІХС на фоні ХЛС визначали стани біогенних моноамінів, їхніх попередників, плазмово-клітинних показників ліпідного обміну, фосфоліпідів мембран, АОС, ОВП, мікросомального окислення, внутріклітинної медіації, гормонального статусу, макро- і мікроелементів, імунної реактивності, неспецифічних факторів захисту.

Для веріфікації ІХС на фоні ХЛС визначали структурно-функціональні характеристики діяльності серця за допомогою добового моніторингу ЕКГ, ЕхоКГ, доплер-ЕхоКГ, тетраполярній реографії, комп‘ютерно-томографічного і магнітно-резонансно-томографічного дослідження - МРТ.

Рівень фосфоліпідних фракцій мембран еритроцитів і гепатоцитів: фосфатидилсерину (ФС), фосфатидилінозитолу (ФІ), фосфатидилхоліну (ФХ), лізофосфатидилетаноламіну (ЛФЕА), лізофосфатидилхоліну (ЛФХ), кардіоліпіну (КЛ), фосфатидилетаноламіну (ФЕА), сфінгоміеліну (СМ) визначався стандартними методами, двомірною хроматографією з їхньою ідентифікацією за стандартними визначниками, плазмові показники ліпідного обміну: загального ХС, тригліцеридів (ТГ), ХС ЛПНЩ, ХС ЛПВЩ визначалися з використанням ферментативних наборів за доданими інструкціями, а вміст ХС ЛПДНЩ визначали за формулою: ХС ЛПДНЩ=ТГ/5 з подальшим розрахунком холестеринового коефіцієнта атерогенності (КА) за формулою: КА=(ХС ЛПНЩ +
ХС ЛПДНЩ) / ХС ЛПВЩ. Лейкоцити, що містять ліпіди (ЛЛ) - ліпофагоцити, визначали цитохімічним методом із застосуванням чорного Судану (за методом Раскіна І.М., 1977) у власній модифікації. Стан мікросомального окислення оцінювався за станом дихальної і ферментативної активності і вмісту цитохромів В5 і Р450 за стандартними методиками.

Стан АОС оцінювали за показниками МДА, SН-груп, глутатіону, аскорбінової кислоти, каталази (Ка), пероксидази (П) й інтенсивності БХЛ органів і тканин, які визначалися стандартними біохімічними методами. Біофізичним методом здійснювалася реєстрація інтенсивності надслабкого світіння сироватки крові. Стан біохімічних механізмів ОВП і ферментативного гомеостазу оцінювали за показниками органоспецифічних ферментів: КФК, ЛДГ, аспарагінової трансамінази (АсТ), аланінової трансамінази (АлТ), лужної фосфатази (ЛФ), ?-ГБДГ, ?-глутаматтрансферази (?-ГТ), СДГ, активності Г-6-ФДГ і ФФК, активності Ц, МДГ, КА, ЦХО та ін. за доданими уніфікованими інструкціями. Рівень амінокислот, біогенних моноамінів та їхніх попередників визначали по їхньому спектру методом іонообмінної і колоночної хроматографії з наступним їхнім аналізом за калїбровочними кривими. Стан цикладного каскаду оцінювався за рівнем цАМФ, цГМФ, АЦ, ГЦ, ФДЕ і поглинанням іонів 45Са2+ мембранними фракціями з використанням наборів радіоізотопних реактивів і стандартних методик. Стан гістогормонів: простацикліну (ПЦ) і його стабільного метаболіту ПЦ-6-кето-ПГF1б, стабільного метаболіту тромбоксану А2-ТхВ2, простагландинів (ПГЄ): ПГЄ1, ПГЄ2, ПГF2б і лейкотрієнів (Л): С4, В4 визначався стандартним радіоімунологічним методом. Пул макро- і мікроелементів в органах і тканинах визначався методами полуменевої і атомно-абсорбційної спектрофотометрії. Для визначення стану імунної реактивності й неспецифічних факторів захисту виділялися лімфоцити (ЛТ) із суцільної крові, визначалися “загальні” Т-ЛТ (Тз), “активні” Т-ЛТ (Та), Т-супресори (Тс) і Т-хелпери (Тх) з визначенням імунорегуляторного індексу (Тх/Тс) за стандартними методиками; вміст ІgА, ІgG, ІgМ і ІgЄ в сироватці крові установлювали методом радіальної імунодифузії з використанням моноспецифічних антисироваток та стандартних наборів. Концентрацію ЦІК визначали методом преципітації полі етиленгліколем і методом лазерної нефелометрії (Стручков П.В. зі співавт., 1986). У зрізах, що заморожувалися, цитометричним методом визначалася ферментативна активність НАДН, НАДФ. Результати досліджень статистично оброблені за допомогою критерію Стьюдента-Фішера, критерію Х2, Вілкоксона з використанням ЕОМ.

Результати досліджень. Розподіл хворих на клінічні групи здійснювався на підставі тяжкості перебігу й наслідків захворювання: І група - хворі з ЛГ I ст., ХЛС без ознак правошлуночкової недостатності із задовільним станом (117 чоловік); II група - хворі з ЛГ II ст., ХЛС з правошлуночковою недостатністю у стані середнього ступеня тяжкості (198 чоловік); III група - хворі з право- і лівошлуночковою недостатністю у тяжкому стані (136 чоловік). Відзначено перевагу хворих у стані середнього ступеня тяжкості і в тяжкому стані. Клінічний перебіг ІХС на фоні ХЛС у хворих І і II груп характеризувався відсутністю загальнокардіальних симптомів або атипічними проявами ніби “НІМ”, аритмії чи на перших стадіях ЛГ з прихованою формою СН.

Аналіз комплексного вивчення змін основних ланок метаболізму й гомеостазу у експериментальних тварин і хворих на ІХС на фоні ХЛС в динаміці захворювання, що відображають формування атерогенезу й патогенетичних механізмів, виявив порушення основоположних механізмів обміну речовин, обумовлене ВРП, мембранною патологією й ендотоксикозом. В експерименті й клініці виявлене порушення метаболізму біогенних моноамінів. При модельному атеросклерозі у серцевому м‘язі збільшувався зміст діоксифенілаланіну (ДОФА), серотоніну (С), норадреналіну (НА), адреналіну (А). У печінці спостерігалося зменшення концентрацій дофаміну (ДА), А, С і триптофану. У 1, 7, 20 дні у хворих на ІХС на фоні ХЛС виявлене підвищення у крові рівня ДА (0,690,017; 0,660,019; 0,670,02 при нормі 0,470,012 нМ/л); на 7 день хвороби - гістаміну (Г) (0,300,0039 при нормі 0,240,03 мкМ/л) і в усі терміни спостереження - НА і С (табл.1).

Відзначено переважне зниження пулу нейромедіаторних амінокислот в органах і крові (у крові тварин відзначено зниження рівня аспарагіну, глутаміну, гліцину, а у хворих на ІХС на фоні ХЛС в 1 і 7 дні спостерігалося підвищення рівня аспартату (64,90,74; 75,390,12 відповідно при нормі 56,622,15 нМ/л), незначне зниження рівня ГАМК у 1 добу загострення захворювання (26,082,47 при нормі 31,571,18 нМ/мл) і подальше зниження концентрації глутамату. При модельному атеросклерозі і у хворих на ІХС на фоні ХЛС відзначено, що рівень НА і Г був прямо пропорціональним, а С - обернено пропорціональним ступеню тяжкості захворювання. Найменший вміст глутамату і найбільший - аспартату виявлений у хворих з тяжким і надтотяжким станом. Це свідчить про напругу адаптаційних механізмів зі зміною ерготропної і трофотропної функцій організму з посиленням катаболічних процесів, про тривалий вазоконстрікторний, пошкоджуючий, гіперагрегаційний ефект, утруднення видалення токсичних продуктів, порушення тканинного дихання, біоенергетичних процесів і ОФ.

Таблиця 1

Маркери дисметаболізму при синдромі “взаємного обтяження” (Mm)

Показники | Контроль | 1 день | 7 день | 20 день | АСЛ, мкг/мл | 8,00±0,12 | 13,50±0,40 | 11,40±0,10 | 10,64±0,20 | БХЛ, кільк.імп. за сек. | 3420,5±335 | 46871,4±81,3 | 5381,2±10,21 | 28286,7±38,26 | Глутамат, нМ/мл | 73,04±2,28 | 57,28±2,47 | 44,53±2,34 | 55,24±2,32 | К+ еритроцитів, мМ/л | 101,31±3,44 | 72,53±1,32 | 91,81±1,58 | - | КА, ммоль/л | 2,13±0,27 | 4,776±0,19 | 4,49±0,20 | 5,02±0,25 | КФК, мкат/л | 0,37±0,014 | 0,77±0,035 | 0,73±0,044 | 0,67±0,037 | Ліпофагоцити, % | 40,67±0,74 | 52,57±0,51 | 51,19±0,57 | 50,35±0,88 | ЛФЕА, % | 1,40±0,25 | 4,50±0,33 | - | - | ЛФХ, % | 1,50±0,30 | 4,55±0,37 | - | - | НА, нМ/мл | 1,90±0,024 | 4,10±0,041 | 3,61±0,10 | 2,84±0,045 | ПГF2б, ПГ/мл | 406,9±20,86 | 158,56±19,34 | 144,30±13,01 | 132,45±22,54 | С, нМ/л | 0,74±0,001 | 1,47±0,020 | 1,21±0,035 | 1,04±0,032 | Са2+ еритроцитів, мМ/л | 0,45±0,01 | 0,50±0,014 | 0,49±0,010 | 0,50±0,018 | Са2+ сироватки, мМ/л | 2,48±0,013 | 3,27±0,065 | 2,66±0,041 | 3,08±0,043 | ТГ | 2,040,008 | 1,530,05 | 1,830,06 | 1,940,07 | Титр компл. | 0,05±0,002 | 0,066±0,001 | 0,093±0,001 | 0,064±0,001 | Тх/Тс | 2,5±0,17 | 3,38±0,39 | 4,40±0,21 | 4,24±0,37 | ТхВ2/ПЦ | 1,17±0,01 | 3,06±0,01 | 3,25±0,02 | 3,03±0,01 | ХС ЛПДНЩ, мМ/л | 1,020,09 | 0,690,02 | 0,820,03 | - | ХС ЛПНЩ, мМ/л | 2,510,02 | 4,200,09 | 3,830,08 | 3,870,10 | ХС, мМ/л | 5,050,01 | 6,200,09 | 5,920,09 | 5,910,12 | ЦІК, од. оп. щ. | 54,0±1,5 | 108,17±3,54 | 120,02±2,67 | 84,10±1,32 | Примітка: р<0,001. Різниця вірогідна.

Формування ВРП при експериментальному атеросклерозі і у хворих на ІХС на фоні ХЛС в 1, 7, 20 дні захворювання призвело до збільшення в крові спільних ліпідів, ХС (6,20±0,09; 5,920,09; 5,910,12 при нормі 5,050,01 мМ/л), ХС ЛПНЩ (4,200,09; 3,830,08; 3,87±0,10 відповідно при нормі 2,51±0,02 мМ/л), суттєвому зростанню КА (табл.1), рівня ЛЛ (52,570,51; 51,190,57; 50,350,88 при нормі 40,67±0,74 %), зменшення рівня ТГ (1,530,05; 1,830,06; 1,940,07 при нормі 2,04±0,008 мМ/л), ХС ЛПДНЩ (відповідно 0,690,02; 0,820,03 при нормі 1,020,009 мМ/л). Найістотнішими прогностичними ознаками є КА (який був прямо пропорціональний ступеню тяжкості захворювання) і показники ліпофагоцитів (обернено пропорціональні ступеню тяжкості ІХС на фоні ХЛС). Нами виявлена як гіпо-, так й гіпер-ЛП із перевагою хворих із ГЛП ІІа і ІІб типів, які є найбільш атерогенними. Типи гіпо-ЛП непостійні і здатні згодом переходити в ГЛП. Гіпо-ЛП пов'язана з утворенням дефектних часток ЛП, підвищеною їхньою елімінацією й порушенням катаболічних процесів. На підставі якісно-кількісних показників ліпідів і ЛП розроблена діагностично-прогностична система ризику розвитку тромботичних ускладнень. Стуктурний розподіл фракцій фосфоліпідів мембран еритроцитів показало їхні найбільші зміни за рахунок підвищення лізоформ. У хворих на ІХС на фоні ХЛС вміст ЛФХ було збільшено в 3,03, а ЛФЕА - в 3,27 раза. Дані показники доцільно використовувати як діагностику ступеня порушення фосфоліпідного оточення мембран, що відображають тяжкість перебігу ІХС на фоні ХЛС. Відзначена прямо пропорціональна залежність між рівнями ФХ, ЛФЕА, ЛФ, КЛ і станом хворих, що свідчило про посилення ВРО ліпідів, порушення мітохондріального дихання й виснаження АОС. Напруга ліпідного обміну спрямована на компенсацію і дезінтоксикацію організму і має захисний характер.

У експериментальних тварин виявлено підвищення показників оксидантної системи (ДК, МДА, БХЛ), зменшення кількості еритроцитів, лейкоцитів, гемоглобіну й виснаження АОС (зменшення рівня SН-груп, глутаміну, гліцину, ГП, гаптоглобіну). У хворих на ІХС на фоні ХЛС в 1, 7, 20 дні хвороби спостерігалося підвищення рівня ДК (177,554,26; 19,235,57; 187,635,64 відповідно при нормі 156,465,26 мкМ/л). У динаміці перебігу ІХС на фоні ХЛС виявлено як підвищений, так і знижений вміст МДА. Це свідчить про стимуляцію ВРО ліпідів і накопичення в організмі токсичних перекисів, гідроперекисів, вільних радикалів. У експериментальних тварин рівень вітаміну С був підвищений, а у хворих на ІХС на фоні ХЛС відзначався як підвищений, так і знижений його вміст. На 20 добу загострення захворювання рівень SН-груп був у 1,45 рази нижчий за контрольний, а вміст глутатіону в крові в 1, 7, 20 дні був вищий, ніж у контролі (відповідно 0,980,044; 0,88±0,043; 0,92±0,0042 при нормі 0,5150,01 мМ/л). За весь час спостереження активність сироваткової П була нижчою норми (відповідно в 1,46; 1,49; 1,55 рази). Найзначнішим показником є БХЛ сироватки, що перевищила норму в 1, 7, 20 добу ІХС на фоні ХЛС в 1,28; 17,33; 8,25 раза. Напруга оксидантної і послаблення АОС були прямо пропорціональні ступеню тяжкості загострення цієї патології. Захисно-пристосовна реакція, спрямована на детоксикацію, виявилася в підвищенні у крові ?-ГТ, цистеїну і глутатіону. При модельному атеросклерозі виявлено напругу МОС гепатоцитів, що бере участь у детоксикації атерогенних продуктів і токсинів, що утворилися, які діють за типом ліпотропних отрут. Це виявилося в посиленні МО: зростанні активності 0-деметилази, НАДФ, Н-цитохром-С-редуктази, НАДН-цитохром-С-редуктази мікросом, посиленні швидкості окислення НАДФ.Н у присутності ЕДТА, швидкості ПОЛ і збільшенні рівня цитохрому Р450 і нормальному рівні цитохрому В5. Це свідчило про посилення ВРО ліпідів і порушеннях основних гомеостатичних констант організму. При експериментальному атеросклерозі прослідковується істотна напруга функції детоксикації продуктів біотрансформації за участю ферментативної системи мікросом ендоплазматичного ретикулуму печінки. При цьому провідними реакціями метаболізму й знешкодження ендо- і екзотоксинів варто вважати глюкуронідну, глутатіонову, сульфатну, ацетильну кон‘югації і метилірування.

Виявлено зміну активності ліпідзалежних маркерних ферментів і вмісту вільних амінокислот, які проявилися у гіпоферментемії ЛДГ, МДГ, КФК, ЛАП. ХЕ, ЦХО, гіперферментемії - АсТ, АлТ, ?-ГТ, ЛФ у тварин з атеросклерозом і гіперферментеміею ЛДГ, КФК, ЛФ, ?-ГБДГ, г-?Т, АлТ у хворих на ІХС на фоні ХЛС (табл.1). В експерименті й клініці активність Ка, П, церулоплазміну, Мg2+, Са2+ АТФази, Г-6-ФДГ була знижена, а підвищена - ФФК, АД, ГК. У серцевому мязі знижувалася активність МДГ, ?-ГФДГ, НАДН-дегідрогенази, МАО при холестериновій і додатково ЛДГ і СДГ при сполучній моделі атерогенезу. Активація ферментів, що беруть участь в енергетичному обміні, стала компенсаторною реакцією організму у відповідь на загострення ІХС на фоні ХЛС, що розвинулась, і супровідні гіпоксично-ішемічні порушення в різних органах і системах у цих хворих. У хворих із несприятливим наслідком ІХС на фоні ХЛС виявлена найнижча активність ЛДГ, що пояснюється виснаженням енергетичної відповіді і збільшеною її екстракцією ішемізованими органами із крові, накопиченням ферменту в інфарктній зоні. Відзначено зменшення у крові пулу більшості вільних амінокислот (таурину, треоніну, серіну, проліну, валіну, глутамінової, масляної, лізіну, сечовини, оскетоглутарату, сукцінілу СоА, оксалоацетату і підвищення цістеінової кислоти й аланіну). Це свідчить про глибокі порушення ОВП, ОФ, синтезу