ІНСТИТУТ ФТИЗІАТРІЇ І ПУЛЬМОНОЛОГІЇ ім. Ф.Г. ЯНОВСЬКОГО

АКАДЕМІЇ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

В’ЯЛИХ ЖАННА ЕДУАРДІВНА

УДК: 616. 24 – 002.54/57 – 085.2 / 3:611– 018.5.001.5

БАКТЕРІОСТАТИЧНА АКТИВНІСТЬ КРОВІ ВПЕРШЕ ВИЯВЛЕНИХ

ХВОРИХ НА ДЕСТРУКТИВНИЙ ТУБЕРКУЛЬОЗ ЛЕГЕНЬ ПРИ РІЗНИХ РЕЖИМАХ ПОЛІХІМІОТЕРАПІЇ

14.01.26 – фтизіатрія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ – 2003

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана у Інституті фтизіатрії і пульмонології імені Ф.Г. Яновського АМН України.

Науковий керівник:

доктор медичних наук, професор Бялик Йосип Борисович, Інститут фтизіатрії і пульмонології імені Ф.Г.Яновського АМН України, головний науковий співробітник відділення фтизіатрії

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Процюк Раду Георгійович, Національний медичний університет ім.О.О.Богомольця МОЗ України, професор кафедри фтизіатрії з курсом пульмонології;

доктор медичних наук, професор Панасюк Олексій Варфоломійович, Київський медичний інститут Української асоціації народної медицини, професор кафедри інфекційних хвороб, фтизіатрії і пульмонології.

Провідна установа: Київська медична академія післядипломної освіти ім.П.Л.Шупика МОЗ України, кафедра фтизіатрії.

Захист відбудеться “27” жовтня 2003 р. о 1200 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.552.01 при Інституті фтизіатрії і пульмонології імені Ф.Г. Яновського АМН України (03680, м. Київ, вул. Миколи Амосова, 10).

З дисертацією можна ознайомитись в бібліотеці Інституту фтизіатрії і пульмонології імені Ф.Г.Яновського АМН України (м.Київ, вул. Миколи Амосова, 10).

Автореферат розісланий “26” вересня 2003 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Бегоулева Ж.Б.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Однією з основних проблем фтизіатрії в наш час є проблема хіміотерапії хворих. Це в першу чергу стосується вперше виявлених хворих на деструктивний туберкульоз легень – контингенту, ефективність хіміотерапії якого в значній мірі визначає стан боротьби з туберкульозом в цілому. Адекватність, інтенсивність, тривалість, переносимість хіміотерапії мають вирішальне значення у перемозі людського організму над цією недугою, а також велике епідеміологічне та соціальне значення (Ю.І.Фещенко, В.М.Мельник, 1997; А.Г.Хоменко, 1997).

В останні роки скорочення строків хіміотерапії вперше виявлених хворих на деструктивний туберкульоз легень і забезпечення високої ефективності їх лікування проводиться в основному за рахунок інтенсифікації режимів хіміотерапії. Існують роботи (И.Б. Бялик и соавт., 1993,1996,1997,1998; В.М.Мельник і співавт., 2001; W.Fox, 1985; J.Grosset,1988; F.D.Martinez et al., 1996; J.M.Grande, 1997), в яких були застосовані у цього контингенту хворих двоетапні режими поліхіміотерапії (ПХТ) із 4 – 5 основних протитуберкульозних препаратів (ПТП). На першому інтенсивному етапі (2 – 3 міс) за один день застосовувалось не більше 4 препаратів, на другому (3 – 5 міс) застосовувалось 2 – 3 препарати. Загальна тривалість хіміотерапії скоротилася до 6 – 8 місяців при високих показниках ефективності лікування – негативація харкотиння у 96 – 100%, загоєння порожнин розпаду у 85 – 94,5% хворих. Але частота рецидивів від 0 до 8% свідчить, що проблема короткострокової хіміотерапії ще недостатньо розроблена.

Подальше скорочення строків хіміотерапії – до 5 – 3 міс без підвищення її інтенсивності привело до збільшення частоти рецидивів з бактеріовиділенням – від 5 до 20% (Bromton Hospital, 1986; J.Grosset, 1988,1989; R.L.Cowie, В.A.Brink, 1990).

В процесі лікування важливе значення має бактеріостатична активність крові (БАК), яка визначає адекватність та ефективність режиму хіміотерапії. Лише в поодиноких роботах вивчалась БАК при хіміотерапії, але переважно при застосуванні 3 – 4 препаратів (Н.Ф.Бибик, 1980; И.Б.Бялик и соавт., 1991,1997; О.А.Маничева и соавт., 2001). Відсутні дослідження БАК при прийомі за один день 5 і більше ПТП, не порівнювався рівень та характер БАК при різних режимах поліхіміотерапії. В проведених дослідженнях використовувався тільки лабораторний штам мікобактерій туберкульозу Н37Rv, штами ж від хворих не були застосовані. Не вивчались закономірності впливу БАК на динаміку і характер бактеріовиділення і каверн. В цих роботах не порівнювався рівень та характер БАК при різних режимах ПХТ.

З вищевказаного витікає необхідність визначення оптимальних режимів ПХТ у вперше виявлених хворих на деструктивний туберкульоз легень на основі дослідження БАК, скорочення загальних строків лікування цього контингенту при забезпеченні високих та стійких результатів, що і визначило вибір теми даної дисертаційної роботи, її мету та завдання.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота виконана в рамках науково-дослідної роботи Інституту фтизіатрії і пульмонології імені Ф.Г. Яновського АМН України А.99.05 "Вивчити закономірності взаємозв'язку між бактеріостатичною активністю крові і бактеріовиділенням та розробити нові режими поліхіміотерапії, спроможні скоротити строки лікування вперше виявлених хворих деструктивним туберкульозом легень" (№ державної реєстрації: 0199U000443).

Мета дослідження - визначити оптимальні режими поліхіміотерапії на основі дослідження бактеріостатичної активності крові при різних варіантах багатокомпонентної хіміотерапії у вперше виявлених хворих на деструктивний туберкульоз легень.

Задачі дослідження:

1. Вивчити рівні БАК, в тому числі максимальні, при різних режимах ПХТ вперше виявлених хворих на деструктивний туберкульоз легень.

2. Вивчити характер БАК на протязі доби при різних режимах ПХТ, включаючи тривалість збереження активності крові на бактеріостатичному рівні.

3. Порівняти показники БАК, визначені відносно лабораторного штаму і штамів МБТ, виділених від хворих.

4. Порівняти БАК і результати лікування при різних режимах ПХТ вперше виявлених хворих на деструктивний туберкульоз легень.

5. Встановити взаємозвязок між БАК і бактеріологічною та рентгенологічною динамікою при різних режимах ПХТ.

6. Запропонувати нові оптимальні – високоефективні та короткострокові – режими поліхіміотерапії.

Об’єкт дослідження – вперше діагностований деструктивний туберкульоз легень.

Предмет дослідження – бактеріостатична активність крові і зв’язок її рівнів з ефективністю лікування вперше виявлених хворих на деструктивний туберкульоз легень при різних режимах поліхіміотерапії.

Методи дослідження. Для встановлення рівнів сумарних концентрацій ПТП досліджувалась батеріостатична активність крові протягом доби. Для оцінки характеру і динаміки процесу, ефективності та переносимості лікування хворих використовувався комплекс загальноклінічних, рентгенологічних, клініко-лабораторних, мікробіологічних, біохімічних і функціональних досліджень. Особлива увага приділялась багаторазовому дослідженню харкотиння на наявність мікобактерій туберкульозу (МБТ) методами бактеріоскопії (з попереднім збагаченням харкотиння) та висіву на щільне яєчне живильне середовище з визначенням чутливості отриманих культур МБТ до основних і резервних протитуберкульозних препаратів.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше була досліджена БАК у раніше нелікованих хворих на деструктивний туберкульоз легень, що отримували режими поліхіміотерапії з 5 – 6 протитуберкульозних препаратів при щоденному або переважно щоденному їх застосуванні, тобто при прийомі за один день 5 препаратів на всьому або майже всьому протязі лікування.

Встановлено, що така інтенсивна ПХТ забезпечує у 100% осіб високий максимальний рівень (пік) БАК і значні, як правило, рівні БАК протягом всієї доби.

Вперше при різних режимах ПХТ були зіставлені рівень і характер БАК та був встановлений прямий звязок між БАК і динамікою бактеріовиділення та регресії каверн.

Вперше проведено при цих режимах дослідження БАК за допомогою не тільки стандартного лабораторного штаму, а і виділених від хворих штамів МБТ.

Розроблені високоефективні інтенсивні режими ПХТ вперше виявлених хворих на деструктивний туберкульоз легень із застосуванням за один день 5 основних (як правило) ПТП майже на всьому протязі лікування, спроможні суттєво скоротити (до 5 міс) загальні строки хіміотерапії цього контингенту.

Практичне значення одержаних результатів. Розроблена інтенсивна ПХТ дозволяє досягти при вперше виявленому деструктивному туберкульозі легень припинення бактеріовиділення у всіх або майже всіх хворих, загоєння порожнин розпаду – більше ніж у 92 – 93%, скорочення у порівнянні зі стандартною ПХТ строків негативації харкотиння на 0,4 міс, строків загоєння каверн і стаціонарного лікування – на 1 міс, а всього курсу хіміотерапії – на 1,5 міс, а саме до 5 міс, при забезпеченні стійкості досягнутих результатів у віддаленому періоді.

Доведена доцільність контролю адекватності ПХТ та її ефективності у вперше виявлених хворих на деструктивний туберкульоз легень дослідженням БАК, переважно до стандартного лабораторного штаму МБТ H37Rv. Лише при наявності або високій ймовірності первинної резистентності МБТ показано, що це дослідження доцільно доповнювати визначенням БАК також і відносно штамів хворих.

Значне скорочення строків стаціонарного і всього курсу лікування обумовлюють також економічне і соціальне значення роботи.

Впровадження результатів досліджень в практику. Інтенсивна 5-місячна поліхіміотерапія впроваджена у відділенні фтизіатрії Інституту фтизіатрії і пульмонології АМН України, Київських міських (центральному і № 1) протитуберкульозних диспансерах і Одеському обласному протитуберкульозному диспансері. Дослідження БАК при режимах ПХТ різної інтенсивності впроваджено в Головному військовому клінічному госпіталі Міністерства Оборони України і Київській міській туберкульозній лікарні №2.

За темою роботи складений інформаційний лист “Інтенсивні режими поліхіміотерапії та їх можливості по скороченню загальних строків лікування вперше виявлених хворих деструктивним туберкульозом легень до 5 місяців” (Київ, 2001).

Складено також нововведення “Інтенсивні режими поліхіміотерапії у вперше виявлених хворих деструктивним туберкульозом легень, спроможні скоротити загальні строки їх лікування до 5 міс”, яке включене в Інформаційний бюлетень АМН України (Київ, 2002.- Вип. 15. - С. 69 - 70).

По заявці на винахід “Спосіб поліхіміотерапії вперше виявлених хворих деструктивним туберкульозом легень” (№ 2000052629 від 06.05.2000р.) отримано деклараційний патент України (№ 37953 А від 15.05.2001 р.).

Особистий внесок здобувача. Автором особисто виконано: літературний та патентний пошук, планування досліджень, визначення БАК у 100 % хворих основної і контрольної груп при різних режимах ПХТ. Автор приймала участь у наборі клінічного матеріалу. Первинна обробка клінічних даних і лабораторних досліджень в процесі лікування, заповнення тематичних карт, статистична обробка матеріалу, аналіз та інтерпретація одержаних результатів, їх зіставлення з літературними даними, розробка основних положень, висновків та рекомендацій дисертаційної роботи виконані теж самим автором.

Апробація роботи. Матеріали дисертації доповідались на 2 науково-практичних конференціях Інституту фтизіатрії і пульмонології ім.Ф.Г.Яновського (2000, 2001 р.р.); були представлені на конгресах Європейського респіраторного товариства (Флоренція, 2000; Берлін, 2001; Стокгольм, 2002) на ІІІ з’їзді фтизіатрів і пульмонологів України (Київ, 2003).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 9 наукових праць, серед них 5 статей у фахових журналах, рекомендованих ВАК України, 3 тези, отриманий патент України на винахід.

Обсяг і структура дисертації. Робота викладена на 139 сторінках друкованого тексту, ілюстрована 16 таблицями і 10 малюнками, складається із вступу, 7 розділів (огляду літератури, 6 розділів власних спостережень), закінчення, висновків, практичних рекомендацій та списку 224 використаних джерел.

ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріал та методи дослідження. Обстежено 152 вперше виявлених хворих на деструктивний туберкульоз легень, які лікувались у відділенні фтизіатрії Інституту фтизіатрії і пульмонології ім.Ф.Г.Яновського АМН України. Серед них чоловіків було 106 (69,7%), жінок – 46 (30,3%) віком від 17 до 70 років; переважали особи від 17 до 49 років – 122 хворих (80,3%). У 106 хворих (69,7%) мав місце інфільтративний туберкульоз легень, у 45 (29,6%) – дисемінований і у 1 (0,7%) – вогнищевий. Деструктивний процес був поширеним у 92 осіб (60,5%) і обмеженим – у 60 (39,5%). МБТ виділяв 141 (92,8%) хворий. Резистентність МБТ до 1-2 і більше препаратів відмічалась в 22,0 % випадків.

В залежності від режиму застосованої протитуберкульозної хіміотерапії хворих було розподілено на 2 групи. Основна група, до якої увійшов 91 вперше виявлений хворий на деструктивний туберкульоз легень, отримувала інтенсивну ПХТ з 5 - 6 ПТП (ізоніазиду, рифампіцину, піразинаміду, стрептоміцину, етамбутолу та ін.) при щоденному або переважно щоденному їх застосуванні, тобто при прийомі протягом дня 5 ПТП. 72 хворих отримували комбінації із 5 основних препаратів щоденно, 19 осіб з первинною резистентністю МБТ і (або) розповсюдженим процесом – 6 препаратів: 4 щоденно і 2 через день (в тому числі 1-2 резервних – канаміцин, етіонамід, ципрофлоксацин чи офлоксацин). Таке інтенсивне лікування застосовувалось на всьому або майже всьому протязі курсу хіміотерапії, який тривав, як правило, 5 місяців.

До контрольної групи, що отримувала стандартну ПХТ згідно з наказом №233 МОЗ України від 29.07.1996 р., увійшов 61 вперше виявлений хворий на деструктивний туберкульоз легень. У цих хворих в перші 2-3 міс лікування найчастіше застосовувались 4 препарати щоденно (ізоніазид, рифампіцин, піразинамід і стрептоміцин або етамбутол), а іноді – 5 препаратів, із яких 3 (в основному ізоніазид, рифампіцин і стрептоміцин) вживались щоденно, а 2 піразинамід і етамбутол – через день. Отже, за один день хворі в контрольній групі отримували 4 препарати. В наступний період інтенсивність лікування зменшувалась до 2 - 3 препаратів на день, при загальній тривалості всього курсу хіміотерапії 6 -7 міс.

Протитуберкульозні препарати застосовувались в основній і контрольній групах в стандартних дозах, загальноприйнятим способом, рівномірно на протязі доби (ранком, вдень та ввечері) з введенням добової дози кожного із них в один прийом. При виявленні первинної резистентності МБТ до деяких основних препаратів їх замінювали на резервні. Основна та контрольна групи були ідентичні за віком, статтю, клінічними формами туберкульозу легень, розповсюдженістю процесу, частотою і характером бактеріовиділення.

Всім хворим проводилося комплексне дослідження – загальноприйняте клінічне, рентгенологічне, мікробіологічне, клініко-лабораторне, біохімічне, функціональне та ін. Багаторазово досліджувалось харкотиння на наявність МБТ методами бактеріоскопії (з попереднім збагаченням харкотиння) та висіву на щільне живильне середовище Левенштейна-Йенсена з визначенням чутливості у отриманих культур МБТ до основних і резервних ПТП (Ю.І.Фещенко, О.А.Журило і співавт., 2002).

Всім хворим в основній і контрольній групах проводили дослідження БАК відносно стандартного лабораторного штаму МБТ H37Rv і паралельно частині з них (50 хворим основної і 22 хворим контрольної групи) – відносно штамів МБТ, виділених від цих хворих. БАК визначали 4 рази за добу. Дослідження БАК проводилося за загальноприйнятою мікробіологічною методикою мікрокультивування (Н.Ф. Бибик, 1980). Взяту у хворого кров розводили в 2 – 512 разів кров’яним живильним середовищем. В пробірки, які містили розведену кров хворого, занурювали мазки культури лабораторного штаму H37Rv чи культури МБТ, виділеної від даного хворого. Після інкубації в термостаті протягом 8-10 днів мазки фарбували за Цилем-Нільсеном та мікроскопували. Про рівень БАК судили по найбільшому розведенню крові, в якому ще спостерігалась затримка росту МБТ. Низькою бактеріостатичну активність крові вважали при затримці росту мікобактерій у розведеннях 1:2 1:4, середньою – у розведеннях 1:8 1:16 і високою – 1:32 1:512.

Статистична обробка матеріалу проводилась за параметричними методами варіаційної статистики з використанням t-критерію Ст’юдента при достатній кількості спостережень, які підлягали нормальному закону розподілення Гауса (А.Ф. Ефремов, В.А. Ярыгина, 1966, С.Н. Лапач и соавт., 2000).

Результати досліджень та їх аналіз

Дослідження БАК на лабораторному штамі H37Rv виявило, що максимальний рівень БАК в цілому був високим (бактеріостаз в межах розведень крові 1:32 – 1:512) у всіх пацієнтів – 91 (100,0%) основної групи. При цьому у 7 (7,7%) хворих затримка росту МБТ наставала при розведеннях крові 1:32 – 1:64, у 21 (23,1%) – при 1:128, у 37 (40,6%) – при 1:256 і у 26 (28,6%) – при розведенні 1:512. Тим самим застосування 5 ПТП в день забезпечувало не тільки високий максимальний рівень (пік) БАК у всіх хворих, а й особливо високий рівень (при розведеннях крові в 128 – 512 разів) – у переважної більшості хворих (92,3%).

На всьому протязі доби (табл.1) майже у всіх хворих основної групи – 86 із 91 (94,5%) – виявлялись значні рівні БАК, тобто значні концентрації ПТП. Із цих хворих протягом доби у 38 (41,8%) визначались тільки високі рівні БАК (бактеріостаз при розведеннях крові від 1:32 до 1:512) і у 48 (52,7%) осіб – високі і середні рівні БАК. У останньої групи майже на всьому протязі доби БАК утримувалась на високих величинах (1:32 – 1:512) і лише на ранок наступного дня рівень БАК знижувався до розведень 1:8 – 1:16. Тільки у 5 осіб (5,5%) виявлялись як високі (1:32 – 1:512), так і низькі величини БАК (1:2 – 1:4), але БАК знижувалась до низького рівня лише на ранок наступної доби, тобто через 9 – 10 годин після прийому останнього препарату в попередню добу. Найвищі рівні БАК досягались переважно після прийому 2-го або 3-го препарату, тобто в першу половину доби, але і в інші її години, як показано вище, часто виявлялись значні величини БАК.

Високі рівні БАК на всьому протязі доби ми пояснюємо застосуванням за один день 5 ПТП, а також рівномірним їх прийомом протягом доби та, крім того, введенням добової дози кожного препарату в один прийом.

У 50 хворих із 91-го основної групи було проведено дослідження БАК на штамах МБТ, виділених від цих хворих (паралельно з дослідженнями БАК на лабораторному штамі H37Rv). Максимальний рівень (пік) БАК в цілому виявився високим у 100,0% хворих при дослідженні БАК і відносно штаму H37Rv, і штамів хворих. При розведеннях крові – 1:32, 1:128 і 1:512 – максимальні рівні БАК достовірно не відрізнялись (Р > 0,5 – 0,05) при обох методах визначення БАК, а при інших розведеннях (1:64 і 1:256) – суттєво відрізнялись (Р< 0,01 – 0,05) в сторону підвищення піку БАК, що визначалась відносно штаму H37Rv. В цілому при визначенні БАК відносно штамів хворих її максимальні величини дорівнювали 1:32 – 1:64 у 22,0% осіб, а при визначенні на штамі H37Rv – тільки у 7,7% (Р< 0,05), пік БАК в межах розведень крові 1:256 – 1:512 спостерігався відповідно у 40,0% і 69,2% хворих ( Р< 0,001). Отже, виявлялась явна тенденція до підвищення максимального рівня БАК при визначенні її до лабораторного штаму H37Rv і, навпаки, до зниження піку БАК щодо штамів хворих. Ми пояснюємо це явище наявністю первинної резистентності МБТ до деяких ліків у 24,0% досліджених хворих.

Однак, незважаючи на наявність у 1/4 хворих первинної резистентності МБТ, при застосуванні у всіх них інтенсивної поліхіміотерапії із 5 – 6 ПТП, пікові рівні БАК були високими у 100,0% випадків, що забезпечувало можливість досягнення максимального терапевтичного ефекту.

Таблиця 1

Рівні БАК протягом доби в основній групі хворих, визначені відносно

лабораторного штаму МБТ H37Rv і штамів МБТ хворих (M± m)

Штами

МБТ | Кількість

хворих | Рівні бактеріостатичної активності крові протягом доби

середні

1:8 – 1:16 | високі

1:32–1:512 | низькі та

середні

1:2–1:16 | низькі та

високі

1:2–1:512 | середні та

високі

1:8–1:512

абс. | % | абс. | % | абс. | % | абс. | % | абс. | %

Лабораторний штам H37Rv | 91 | 0 | 0,0±6,9 | 38 | 41,8 ± 5,2 | 0 | 0,0±6,9 | 5 | 5,5 ± 2,4 | 48 | 52,7± 5,2

Штами хворих | 50 | 0 | 0,0±11,9 | 12 | 24,0 ± 6,0* | 0 | 0,0±11,9 | 8 | 16,0 ± 5,2 | 30 | 60,0± 6,9

Примітка: * – статистично достовірно у порівнянні з показниками БАК, визначеними щодо лабораторного штаму H37Rv (Р< 0,05).

Порівняння при інтенсивній ПХТ (основна група) величин БАК на протязі всієї доби, визначених відносно штаму H37Rv та штамів хворих (див. табл. 1), показало, що БАК, визначена до штамів МБТ, виділених від хворих, по більшості параметрів несуттєво поступалася БАК щодо штаму H37Rv. Лише тільки високі рівні БАК (1:32–1:512) протягом всієї доби спостерігались відносно штаму H37Rv частіше, ніж щодо штамів хворих – відповідно в 41,8% і 24,0% випадків (Р< 0,05).

Ми вивчили також характер БАК відносно чутливих і резистентних до ліків МБТ хворих. Серед 38 хворих основної групи, що виділяли МБТ, чутливі до всіх ПТП, тільки високі рівні БАК до цих штамів протягом всієї доби виявлялись у 10 (26,3%), а із 12 осіб з резистентними МБТ до 1 – 3 ПТП тільки високі величини БАК протягом доби щодо цих штамів відзначались лише у 2 (16,7%), Р>0,2. Високі та середні рівні БАК впродовж доби мали місце відповідно у 26 (68,4%) і 4 (33,3%) хворих (Р<0,05), високі та низькі рівні – у 2 (5,3%) і 6 (50,0%) осіб (Р< 0,01). У цих останніх 6 хворих були виділені мульти- або полірезистентні МБТ.

Отже, резистентність до ПТП, особливо до кількох із них, перешкоджає утриманню БАК, визначеної до штамів хворих, на значному рівні протягом всієї доби. Але взагалі, одержані рівні БАК в умовах інтенсивної поліхіміотерапії також є достатніми для досягнення терапевтичного ефекту на початку лікування, доки невідомі результати лікарської чутливості МБТ.

В цілому проведені дослідження БАК відносно лабораторного штаму H37Rv і штамів МБТ, виділених від хворих, показали, що інтенсивна ПХТ із застосуванням 5 ПТП за день забезпечує високий максимальний рівень (пік) БАК, а також значні, як правило, її рівні протягом всієї доби.

В контрольній групі (застосування 4 ПТП в день) дослідження БАК відносно штаму H37Rv виявили наявність піків БАК на середньому рівні у 1 (1,6%) і на високому рівні у 60 (98,4%) хворих. Максимум БАК визначався у 7 (11,5%) хворих при розведенні крові 1:32, у 9 (14,8%) – при розведенні 1:64, у 14 (22,95%) – при 1:128, у 16 (26,2%) – при 1:256 і у 14 (22,95%) осіб – при розведенні 1:512.

Протягом доби БАК утримувалась в контрольній групі (табл. 2) тільки на високому рівні (1:32 – 1:512) лише у 8 (13,1%) хворих, на середньому і високому (1:8 – 1:512) – у 27 (44,3%), на низькому і високому (1:2 – 1:512) у 25 (41,0%) і на низькому та середньому (1:2 – 1:16) – у 1 (1,6%). Отже, у значного числа осіб (42,6%) в деякий час доби (переважно через 14 – 24 години після прийому 1-го препарату) БАК знижувалась при 4-компонентній хіміотерапії до низьких величин.

Таблиця 2

Рівні БАК протягом доби в контрольній групі хворих, визначені відносно

лабораторного штаму МБТ H37Rv і штамів МБТ хворих (M± m)

Штами

МБТ |

Кіль-кість

хво-рих | Рівні бактеріостатичної активності крові протягом доби

середні

1:8 – 1:16 | високі

1:32– 1: 512 | низькі та

середні

1:2 –1:16 | низькі та

високі

1:2 –1:512 | середні та

високі

1:8 –1:512

абс. | % | абс. | % | абс. | % | абс. | % | абс. | %

Лабораторний штам H37Rv | 61 | 0 | 0,0 ± 9,9 | 8 | 13,1±

4,3 | 1 | 1,6 ± 1,6 | 25 | 41,0 ± 6,3 | 27 | 44,3 ± 6,4

Штами

хворих | 22 | 2 | 9,1± 6,1 | 0 | 0,0 ± 15,4 | 0 | 0,0 ± 15,4 | 12 | 54,5 ±

10,6 | 8 | 36,4 ±

10,3

Порівняння БАК відносно лабораторного штаму H37Rv (61 хворий) і штамів МБТ, виділених від хворих (22 хворих), при застосуванні 4 препаратів в день (див. табл. 2) показало, що простежується певна тенденція до зниження рівнів БАК відносно штамів хворих за рахунок резистентності окремих штамів до ПТП. Так, на всьому протязі доби БАК була високою у 13,1% хворих відносно лабораторного штаму і в жодного хворого відносно штамів, виділених від них (Р<0,5). Більш високі піки БАК також дещо частіше відмічались відносно штаму H37Rv. Так, максимальні рівні БАК в межах розведень крові 1:128 – 1:512 були виявлені відносно штаму H37Rv в 72,1% випадків проти 54,5% відносно штамів хворих і, навпаки, менші піки БАК (в межах 1:8 –1:64) частіше виявлялись стосовно штамів хворих, ніж лабораторного штаму – відповідно в 45,5% і 27,9% випадків, але ці розбіжності ще не досягли достовірних величин (Р<0,1).

Таким чином, можна констатувати, що при стандартній ПХТ забезпечувався майже у всіх хворих значний максимальний рівень (пік) БАК, а також у більшої частини хворих високі і середні рівні БАК зберігалися протягом всієї доби. Але у 42,6% і 54,5% осіб рівні БАК, визначені відповідно до лабораторного штаму H37Rv і штамів МБТ хворих (Р>0,2), знижувались до низьких величин 1:2 – 1:4 протягом доби (переважно в другій її половині).

При порівнянні БАК в основній і контрольній групах щодо штаму МБТ H37Rv було встановлено, що максимальний рівень БАК в цілому був високим (в межах 1: 32 – 1: 512) у всіх пацієнтів (100,0%) основної групи і у 98,4 % хворих контрольної групи (Р>0,5). Але піки БАК досягали більших значень при інтенсивній ПХТ у порівнянні із стандартною. Так, максимальна БАК при розведеннях крові 1:32 – 1:64 відмічалась в основній групі хворих тільки у 7 осіб (7,7%), а в контрольній – у 16 (26,2%), Р < 0,01, а при розведеннях від 1:128 – 1:256 до 1:512 – відповідно у 84 (92,3%) і 44 (72,1%), Р < 0,01.

Перевага iнтенсивної ПХТ над стандартною ПХТ найбiльш демонстративна при порiвняннi величин БАК на всьому протязi доби (табл.3).

Згідно даних таблиці 3, протягом всієї доби при інтенсивному режимі ПХТ (основна група) зберігались тільки високі рівні БАК у 41,8% хворих, а при стандартному режимі ПХТ (контрольна група) – у 13,1 % (Р < 0,001). Низька та висока БАК при інтенсивному режимі була лише у 5,5%осіб, а при стандартному – у 41,0% (Р < 0,001). Середня та висока БАК протягом доби відзначалася відповідно у 52,7% і у 44,3 % хворих (Р > 0,2). В основній групі помітне зниження рівнів БАК відбувалося в основному тільки вранці наступної доби, а в контрольній групі середні та низькі рівні БАК спостерігались і впродовж доби. В цілому тільки високі та високі і середні рівні БАК при інтенсивній ПХТ відзначались майже у всіх хворих – 94,5 %, а при стандартній ПХТ – у 57,4% (Р < 0,001).

Отже, завдяки застосуванню за один день більшого числа препаратів (5-ти, а не 4-х) при інтенсивній ПХТ протягом доби зберігаються достовірно набагато вищі рівні БАК, ніж при стандартному режимі, що свідчить про перевагу інтенсивного режиму.

Таблиця 3

Порівняння бактеріостатичної активності крові, визначеної відносно штаму H37Rv, протягом доби при інтенсивній і стандартній поліхіміотерапії (M± m)

Режими

поліхіміо-терапії | Кількість

хворих | Рівні бактеріостатичної активності крові протягом доби

високі

1:32-1:512 | низькі та

середні

1:2-1:16 | низькі та

високі

1:2-1:512 | середні та

високі

1:8-1:512

абс. | % | абс. | % | абс. | % | абс. | %

Інтенсивний | 91 | 38 | 41,8±5,2* | 0 | 0,0 ±

6,9 | 5 | 5,5 ± 2,4* | 48 | 52,7± 5,2

Стандартний | 61 | 8 | 13,1±4,3 | 1 | 1,6 ±

1,6 | 25 | 41,0 ± 6,3 | 27 | 44,3 ± 6,4

Всього | 152 | 46 | 30,3±3,7 | 1 | 0,7±

0,7 | 30 | 19,7± 3,2 | 75 | 49,3±4,1 | Примітка: * – статистично достовірно відносно показників БАК при стандартному режимі поліхіміотерапії (Р < 0,001).

Порівнюючи при інтенсивній і стандартній ПХТ величини БАК протягом доби відносно штамів МБТ хворих, можна зробити висновок, що при інтенсивній ПХТ спостерігалися більш високі значення БАК відносно МБТ хворих, ніж при стандартній (табл. 4).

Таблиця 4

Порівняння бактеріостатичної активності крові, визначеної відносно штамів МБТ хворих, протягом доби при інтенсивній і стандартній поліхіміотерапії (M± m)

Режими

поліхіміо-терапії | Кількість

хворих | Рівні бактеріостатичної активності крові

протягом доби

середні

1:8-1:16 | високі

1:32-1:512 | низькі та

високі

1:2-1:512 | середні та

високі

1:8-1:512

абс. | % | абс. | % | абс. | % | абс. | %

Інтенсивний | 50 | 0 | 0,0 ± 4,2 | 12 | 24,0± 6,0 | 8 | 16,0 ± 5,2* | 30 | 60,0 ± 6,9

Стандартний | 22 | 2 | 9,1± 6,1 | 0 | 0,0± 15,4 | 12 | 54,5 ±10,6 | 8 | 36,4 ± 0,3

Всього | 72 | 2 | 2,8 ±1,9 | 12 | 16,7± 4,4 | 20 | 27,8 ± 5,3 | 38 | 52,8 ± 5,9 | Приміткa: * – статистично достовірно відносно показників БАК при стандартному режимі поліхіміотерапії (Р < 0,001).

Так, високі та низькі рівні БАК при інтенсивному режимі ПХТ спостерігались лише у 16,0% хворих, а при стандартному – у 54,5% (Р < 0,001). Високі рівні БАК впродовж всієї доби спостерігались у 24,0% осіб основної групи, де застосовувалась інтенсивна ПХТ, і в жодного хворого контрольної групи, що отримувала стандартний режим. В цілому, тільки високі або високі і середні величини БАК виявились при інтенсивному режимі у 84,0% хворих, а при стандартному – лише у 36,4% (Р < 0,001).

Максимальні величини піків БАК щодо штамів МБТ хворих також були більш високими при застосуванні 5 ПТП в день. Так, цей режим забезпечив пік БАК в межах дуже високих розведень крові (від 1:128 до 1:512) у 78,0% осіб, а стандартний режим – лише у 54,5% (Р < 0,05).

При інтенсивній ПХТ більш високі, ніж при стандартній, показники БАК, визначеної відносно штамів хворих, пояснюються потужнішою дією цього режиму на МБТ, в тому числі і на первинно резистентні штами до 1 - 2 - 3 ПТП. Так, у випадках первинної резистентності МБТ, наприклад до 2 - 3 основних ПТП, застосування стандартної ПХТ до моменту визначення чутливості часто є монотерапією або вживанням лише 2-х діючих препаратів з подальшим розвитком резистентності ще і до цих препаратів. Тому застосування інтенсивної ПХТ є більш успішним в умовах зростаючої первинної резистентності МБТ до ПТП.

Отже, при зіставленні величин БАК протягом доби та її піків при різних режимах ПХТ відмічається значна перевага інтенсивного режиму. Високі рівні БАК при цьому режимі, визначені як відносно лабораторного, так і виділених від хворих штамів МБТ, в десятки і навіть сотні разів перевищують мінімальну бактеріостатичну концентрацію, що свідчить про високий рівень ПТП в крові, в органах і тканинах, що забезпечує потужний антибактеріальний ефект.

Порівняння безпосередніх результатів лікування при застосуванні інтенсивної ПХТ (основна група) та стандартної ПХТ (контрольна група) (табл. 5) виявило більш швидку бактеріологічну та рентгенологічну динаміку при інтенсивній ПХТ. Так, при цьому режимі середні строки припинення бактеріовиділення склали лише (1,58 0,11) міс проти (1,97 0,15) міс при стандартній ПХТ, тобто були на 0,4 міс коротшими (різниця достовірна: P < 0,05).

За перші 2 - 3 міс інтенсивної і стандартної ПХТ порожнини розпаду загоїлись відповідно у 50,5% і 27,9% хворих (P < 0,01). Через 4 - 5 міс від початку інтенсивної ПХТ каверни загоїлись у 42,9% осіб, а при стандартному режимі (не тільки через 4 - 5 міс, а й через 6 - 7 міс) – у 63,9% (P < 0,01). Середні строки ліквідації каверн склали в основній групі лише (3,21 ± 0,19) міс, а в контрольній – (4,21 0,29) міс, P < 0,01. Таким чином, інтенсивна ПХТ забезпечувала загоєння каверн на 1 міс швидше, ніж стандартна ПХТ. Більш швидко при інтенсивній ПХТ зникали і клінічні симптоми туберкульозу (переважно на 1-му міс лікування), а також розсмоктувались інфільтративні і м’яковогнищеві утворення в легенях (в основному в перші 2 - 4 міс ПХТ).

Інтенсивна ПХТ забезпечувала і менші залишкові зміни в легенях: малі залишкові зміни на місці каверн, що загоїлись, або відсутність навіть мінімальних рентгенологічних змін констатовані у 75,3% хворих проти 57,2% в контрольній групі, а великі залишкові зміни – відповідно у 24,7% і 42,8% (P < 0,05).

Таблиця 5

Безпосередні результати інтенсивної поліхіміотерапії і стандартної

поліхіміотерапії у вперше виявлених хворих на деструктивний

туберкульоз легень (M± m)

Режими

поліхіміоте-рапії |

Кількість

хворих | Припинення

бактеріовиділення | Загоєння

каверн | Середні строки всього курсу хіміотерапії

(в міс)

всього | виділяли МБТ | середні строки

(в міс) | частота | середні

строки

(в міс) | частота

Інтен-сивний | абс. | 91 | 85 | 1,58±0,11* | 84 | 3,21±0,19* | 85 | 5,02±0,19*

% | 100, 0 | 100,0 | 98,8± 1,2 | 93,4± 2,6

Стандартний | абс. | 61 | 56 | 1,97±0,15 | 55 | 4,21±0,29 | 56 | 6,57±0,34

% | 100,0 | 100,0 | 98,2± 1,8 | 91,8 ±3,5

Всього | абс. | 152 | 141 | 1,73±0,10 | 139 | 3,61±0,17 | 141 | 5,64±0,18

% | 100,0 | 100,0 | 98,6±1,0 | 92,8± 2,1

Примітка: * – статистично достовірно відносно показників при стандартному режимі поліхіміотерапії (P < 0,05 - 0,001).

Частота припинення бактеріовиділення (98,8 - 98,2%) і загоєння порожнин розпаду (93,4 - 91,8%) при цих двох режимах ПХТ відрізнялась несуттєво (див. табл. 5). Майже однаковою була і частота повної регресії інфільтративних і м’яковогнищевих утворень (94,4% - 91,6%). Ми пояснюємо це високою ефективністю обох режимів, а також більш тривалим лікуванням при стандартній ПХТ. Але в основній групі найважливіші бактеріологічні і рентгенологічні зрушення наставали значно швидше – завдяки більш інтенсивній і багатокомпонентній хіміотерапії, що приводила до суттєво більш високої БАК. Саме така терапія, що складається із цілого комплексу найбільш ефективних і бактерицидно діючих ПТП, має найважливіше значення для досягнення швидкої і повної регресії інфекційного процесу.

Більш швидка бактеріологічна і рентгенолoгічна динаміка обумовила можливість скорочення строків стаціонарного лікування в основній групі на 1 міс до (4,31 ± 0,23) міс проти (5,40 ± 0,35) міс в контрольній (P < 0,01), а всього курсу хіміотерапії на 1,5 міс (див. табл. 5) до (5,02 ± 0,19) міс проти (6,57 ± 0,34) міс в контрольній групі (P < 0,001). Отже, скорочення завдяки інтенсивній ПХТ строків всього курсу хіміотерапії до 5 міс є дуже важливим результатом для фтизіатрії.

Переносимість інтенсивної ПХТ була в цілому доброю або задовільною: в основній і контрольній групах побічні явища спостерігались відповідно у 22 (24,2%) і 16 (26,2%) хворих і лише у 5 (5,5%) і 4 (6,6%) вони були різко виражені, що привело до відміни 1-2 препаратів. Не гіршу і навіть кращу переносимість інтенсивной ПХТ ми пояснюємо значним – на 1,5 міс – скороченням тривалості всього курсу хіміотерапії в основній групі, що нейтралізувало можливий негативний вплив на переносимість хіміотерапії збільшення її інтенсивності (з 4 препаратів до 5-ти в день).

У всіх 152 хворих, у яких ми дослідили БАК на лабораторному штамі МБТ H37Rv, був вивчений взаємозв’язок між рівнями БАК та динамікою туберкульозного процесу. Незалежно від того, які режими ПХТ отримували хворі, їх було розділено згідно рівням БАК, що зберігались у них протягом доби: хворі з високими рівнями БАК (46 осіб), хворі з високими і середніми рівнями БАК (75 осіб) та з високими і низькими рівнями (31 особа). Зіставлення величин БАК з результатами лікування показано в табл. 6.

Таблиця 6

Динаміка бактеріовиділення і загоєння каверн в залежності від

рівнів бактеріостатичної активності крові при поліхіміотерапії (M± m)

Рівні БАК протягом доби | Кількість

хворих | Припинення

бактеріовиділення | Загоєння каверн

всього | виділяли МБТ | частота | середні строки

(в міс) | частота | середні

строки

(в міс)

абс. |

% | абс. | %

Високі

1:32-1:512 | 46 | 43 | 43 | 100,0 ± 0,0 |

1,34 ± 0,11 | 45 | 97,8 ± 2,2 | 3,04 ± 0,22

Високі та середні 1:8-1:512 | 75 | 70 | 69 | 98,6 ± 1,4 |

1,76 ± 0,12* | 70 | 93,3 ± 2,9 | 3,65 ± 0,21*

Високі та низькі

1:2-1:512 | 31 | 28 | 27 | 96,4 ± 3,5 | 2,30 ±

0,21* @ | 26 | 83,9 ± 6,6* | 4,49 ±

0,37* @

Всього | 152 | 141 | 139 | 98,6 ± 1,0 | 1,73±0,10 | 141 | 92,8 ± 2,1 | 3,61 ± 0,17

Примітки:

1. * статистично достовірно у порівнянні з хворими, що мали високі рівні БАК (Р < 0,05 – 0,001);

2. @ статистично достовірно у порівнянні з хворими, що мали високі та середні рівні БАК (Р < 0,05).

Як видно з даних табл. 6, рівні БАК при ПХТ незначно впливали на частоту припинення бактеріовиділення та загоєння порожнин розпаду. Найбільш демонстративним був їх вплив на строки бактеріологічних і