МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

ЛЬВІВСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

ІМЕНІ ДАНИЛА ГАЛИЦЬКОГО

ЯМЧУК МАРИНА МИКОЛАЇВНА

УДК: 618.14-006-071-037-089

КЛІНІЧНО-МОРФОЛОГІЧНА ДІАГНОСТИКА,

ПРОГНОЗУВАННЯ ТА ОПТИМІЗАЦІЯ ЛІКУВАННЯ ХВОРИХ З ГЛАДКОМ’ЯЗОВИМИ ПУХЛИНАМИ МАТКИ

14.01.01 – акушерство і гінекологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Львів – 2003

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана у Вінницькому національному медичному університеті ім. М.І. Пирогова МОЗ України.

Науковий керівник – доктор медичних наук, професор

Камінський В’ячеслав Володимирович,

Київська медична академія післядипломної освіти

ім. П.Л. Шупика МОЗ України, кафедра

акушерства, гінекології та репродуктології

Офіційні опоненти: кандидат медичних наук, доцент

Жемела Олена Михайлівна

Львівський державний медичний університет

ім. Данила Галицького МОЗ України, доцент

кафедри акушерства та гінекології №1

доктор медичних наук, професор

Венцківський Борис Михайлович,

Національний медичний університет

ім. О.О. Богомольця МОЗ України,

завідувач кафедри акушерства та гінекології №1

Провідна установа: Інститут педіатрії, акушерства та гінекології АМН

України, м. Київ.

Захист відбудеться 13 вересня 2003 р. о 12 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради К 35.600.04 при Львівському державному медичному університеті імені Данила Галицького МОЗ України (79010, м. Львів, вул. Пекарська, 69).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Львівського державного медичного університету імені Данила Галицького МОЗ України (79000, м. Львів, вул. Січових стрільців, 6).

Автореферат розісланий “ 8 ” серпня 2003 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради

кандидат медичних наук А.І. Попович

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Гладком’язові пухлини матки (ГМПМ) – це найбільш поширені пухлини статевих органів жінки. Вони займають перше місце серед новоутворень жіночих статевих органів (Е.Е. Вишневская,1992; Г.А. Савицкий, А.Г. Савицкий, 2000). За останнє десятиріччя кількість жінок, хворих на ГМПМ збільшилася більше, ніж у 2 рази (Г.И. Брехман и соавт., 2000, Е.М. Вихляева, Г.А. Паллади, 1982). Тому не дивлячись на значну кількість досліджень (Я.В. Бохман, А.Ф. Урманчеева, 1996;
Г.И. Брехман и соавт., 2000; Г.А. Савицкий, А.Г. Савицкий, 2000; S.W. Bell, R.L. Kempson, M.R. Hendrickson, 1994 та ін.), зростає актуальність питань діагностики, лікування та профілактики цих новоутворень.

Найбільш подібними за перебігом та клінічними виявами є такі ГМПМ, як проліферуюча лейоміома та високодиференційована лейоміо-саркома. Клінічно-морфологічна диференційна діагностика цих пухлин матки представляє невирішену на сьогодні проблему клінічної гінекології, онкогінекології та патоморфології (Г.Г. Автандилов, 1993; Я.В. Бохман, 1996; Б.И. Железнов, 1990; Н.А. Краевский, 1985; А.Ф. Урманчеева, 1996; Т.И. Шевченко, 1985; S.W. Bell et al. 1994).

Труднощі при встановленні діагнозу, зумовлені відсутністю патогномонічних ознак захворювань. Такі додаткові методи дослідження як УЗД, гістерографія, комп’ютерна томографія та ін., хоча і дають можливість покращити якість діагностики, але не дозволяють остаточно встановити діагноз (С.Г. Хачкарузов, 1999; М.А. Чекалова и др. 1997).

При вивченні етіології та патогенезу ГМПМ визначається вплив гормонів аденогіпофізу (АКТГ, ЛГ, ТТГ, ФСГ) та яєчників на метаболічні процеси та морфоструктурні особливості ГМПМ. Поряд з цим недостатньо вивчено питання концентрації гормонів, що впливають на проліфераційні процеси тканин у жінок з ГМПМ, зокрема, соматотропного гормону (СТГ) та кортикостероїдів.

Проліферуючі лейоміоми та високодиференційовані лейоміосаркоми крім подібних макроскопічних ознак мають подібні і мікроскопічні вияви. Аналіз вітчизняної та зарубіжної літератури свідчить про те, що для групи гладком’язових пухлин матки остаточно не визначено морфологічних критеріїв діагностики, а присутній суб’єктивізм в оцінці мікроскопічних ознак захворювань веде до діагностичних помилок (Я.В. Бохман,
А.Ф. Урманчеева, 1996; S.W. Bell et al. 1994; M. Wang, 1996; M. Nova, 1997). Тому виникла необхідність вивчення та застосування об’єктивних морфологічних критеріїв для диференційної діагностики лейоміом та лейоміосарком.

Проаналізувавши літературні джерела патоморфологічних дослідженнь щодо діагностики ГМПМ (А.В. Смолянников, 1982; S.W. Bell, 1994; L. Guo, 1996; S. Soumakis, 1997; M. Wang, 1996; M. Nova, 1997), найбільше об’єктивними, простими та вірогідними морфологічними критеріями диференційної діагностики проліферуючих лейоміом та високоди-ференційованих лейоміосарком матки, на наш погляд, є – мітотичний індекс (МІ), клітинна атипія (КА) та наявність коагуляційного некрозу клітин пухлини (КНКП).

У наш час в клінічній практиці виник новий профілактичний напрямок – прогнозування патології (В.К. Чайка, И.А. Могилевкина, 1994).

Прогнозування перебігу ГМПМ означає передбачити можливість вчасної передопераційної диференційної діагностики подібних за клінічними характеристиками та морфологічній картині проліферуючих лейоміом та високодиференційованих лейоміосарком матки, що особливо актуально при плануванні обсягу хірургічного лікування жінок репродукційного віку. Прогнозувати перебіг ГМПМ можливо лише при вивченні чинників патології (клінічних, морфологічних, гормональних) у кожної жінки індивідуально.

Таким чином, грунтуючись на сучасних джерелах літератури, ми прийшли до перегляду традиційних уявлень щодо проблем клінічно-морфологічної диференційної діагностики гладком’язових пухлин матки. Це дасть можливість, у подальшому, вплинути на результати лікування та прогнозування перебігу цих захворювань.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація виконана у рамках наукової тематики кафедри акушерства і гінекології Вінницького національного медичного університету ім. М.І. Пирогова “Клініко-математичні методи прогнозування, профілактики, лікування деяких видів гінекологічної і акушерської патології внаслідок дії факторів зовнішнього середовища і виробництва” (шифр теми 616-099:616,621-08К-97, номер держреєстрації 0195U023939).

Мета та задачі дослідження. Метою дослідження було оптимізувати лікування хворих на гладком’язові пухлини матки шляхом удосконалення методів клінічно-морфологічної диференційної діагностики, аналізу гормонального статусу та моделювання індивідуального прогнозу.

Для досягнення поставленої мети необхідно було вирішити наступні задачі:

1. Вивчити основні критерії диференційної діагностики ГМПМ.

2. Провести ретроспективний аналіз гістологічних препаратів хворих з ГМПМ та згрупувати їх шляхом визначення запропонованих нами морфологічних критеріїв диференційної діагностики лейоміом та лейоміосарком.

3. Вивчити та порівняти клінічні характеристики хворих жінок з лейоміомами матки та лейоміосаркомами матки при різних комбінаціях запропонованих морфологічних критеріїв диференційної діагностики ГМПМ.

4. Вивчити рівень СТГ та кортикостероїдів у крові жінок з ГМПМ та визначити кореляційні зв’язки між вмістом зазначених гормонів та наявністю запропонованих морфологічних критеріїв.

5. На підставі отриманих результатів опрацювати модель індивідуального прогнозування можливої малігнізації ГМПМ.

6. Обґрунтувати раціональний обсяг хірургічного лікування жінок репродукційного віку з ГМПМ на підставі моделі індивідуального прогнозування та інтраопераційного гістологічного дослідження.

Об’єкт дослідження: жінки, хворі на ГМПМ, гладком’язова пухлина матки, кров.

Предмет дослідження: клінічні характеристики хворих з ГМПМ, морфологічна структура гладком’язової пухлини матки, цитологічна структура гладком’язової пухлини матки, вміст СТГ та кортикостероїдів у сироватці крові.

Методи дослідження: клінічні, морфологічні, цитологічні, гормональні, статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів.

- вперше проведено порівняльну клінічну характеристику груп хворих із проліферуючими лейоміомами матки та високодиференційованими лейоміосаркомами матки;

- вперше запропоновано комбінацію об’єктивних морфологічних критеріїв для удосконалення диференційної діагностики ГМПМ;

- вперше запропоновані морфологічні критерії були застосовані для інтраопераційної диференційної діагностики ГМПМ;

- вперше вивчено вміст СТГ та кортикостероїдів у крові жінок, хворих на ГМПМ та проведено аналіз кореляційних зв’язків між концентрацією зазначених гормонів та гістотипом ГМПМ;

- вперше опрацьовано модель індивідуального прогнозування можливої малігнізації ГМПМ на підставі використання результатів комплексного клінічно-гормонального обстеження;

- опрацьовано та запатентовано спосіб суправагінальної ампутації матки у жінок репродукційного віку з доброякісними ГМПМ.

Практичне значення одержаних результатів. Вивчення анамнезу та результатів клінічного перебігу хвороби у жінок з ГМПМ разом з визначенням рівня кортизолу в крові можуть бути використані як допоміжні у передопераційній диференційній діагностиці лейоміом та лейоміосарком матки.

Створений метод індивідуального прогнозування можливої малігнізації ГМПМ з урахуванням даних клінічного перебігу хвороби, результатів бімануального обстеження та визначення рівня кортизолу в крові, може використовуватися у практиці лікувальних закладів для визначення тактики лікування хворих з ГМПМ.

Запропоновані об’єктивні морфологічні критерії диференційної діагностики проліферуючих лейоміом та високодиференційованих лейоміосарком можуть бути застосовані при інтраопераційному дослідженні пухлини матки для визначення оптимального обсягу хірургічного втручання.

Опрацьований спосіб суправагінальної ампутації матки дозволить з мінімальною крововтратою, без травматизації оточуючих тканин видалити матку з пухлиною у жінок репродуктивного віку з доброякісними ГМПМ.

Особистий внесок здобувача. Авторка особисто провела патентно-інформаційний пошук, здійснила опрацювання основних теоретичних і практичних положень роботи, виконала огляд літератури за темою дисертації. Авторка обґрунтувала мету і завдання дослідження, самостійно проаналізувала отримані результати та зробила висновки, оформила ілюстрації. Здобувач самостійно оперувала хворих, спостерігала їх у післяопераційному періоді, брала участь в морфологічному дослідженні операційного матеріалу. Результати досліджень опубліковані в роботах, де дисертант є співавтором і автором. У випадках співавторства основні ідеї і матеріал належать дисертантці.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації викладено на IX з’їзді онкологів України (Вінниця, 1995), на VI Конгресі патологів України (Вінниця, 1998), на III науково-практичній конференції “Злоякісні пухлини матки та трофобласту. Патогенез, діагностика та лікування.” (Київ, 1999), на II з’їзді онкологів країн СНГ (Київ, 2000). Дисертаційна робота була апробована на міжкафедральному засіданні кафедр акушерства і гінекології № 1 і № 2 Вінницького національного медичного університету.

Публікації. Результати досліджень дисертаційної роботи опубліковані у 9 друкованих працях, із них 3 – у фахових виданнях, затверджених ВАК України, також отримано патент на винахід “Спосіб суправагінальної ампутації матки при доброякісних пухлинах матки”, № 51380 А від 15.11.2002 року.

Структура та обсяг дисертації. Дисертаційна робота викладена на 141 сторінці машинопису і містить вступ, огляд літератури, 4 розділи власних досліджень, аналіз та узагальнення результатів дослідження, висновки, практичні рекомендації та список використаних джерел(239 джерела, із них 81 - іноземних). Робота ілюстрована 24 таблицями та 23 рисунками.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. Відповідно до мети і для вирішення поставлених завдань ми провели ретроспективний аналіз історій хвороби та гістологічних препаратів, клінічні, морфологічні та гормональні дослідження.

Ретроспективно проаналізовано 118 історій хвороби та архівних гістологічних препаратів жінок, яких від 1989 до 1994 року лікували у гінекологічному відділенні з приводу гладком’язових пухлин матки. Дослідження проводили на базі Вінницького обласного клінічного онкологічного диспансеру з використанням архівного гістологічного матеріалу Вінницького обласного патолого-анатомічного бюро.

При перегляді архівних гістологічних препаратів ми визначали запропоновані наші морфологічні критерії диференційної діагностики ГМПМ – мітотичний індекс, клітинну атипію та наявність коагуляційного некрозу клітин пухлини.

Мітотичний індекс виражається у числовому значенні, що робить його найбільш об’єктивним показником. Визначення клітинної атипії та коагуляційного некрозу не потребує додаткових фарбувань гістологічних препаратів, спеціального мікроскопу та особливої освіти або фаховості патоморфолога.

У залежності від сполучення та комбінації зазначених морфологічних критеріїв у гістологічних препаратах, 118 хворих поділено на сім груп (табл. 1).

Таблиця 1

Поділ хворих за групами у залежності від морфологічних критеріїв

Групи | Морфологічні критерії | Кількість хворих

МІ | КА | КНКП

І | < 10 | не виражена | Відсутній | 26

ІІ | > 10 | не виражена | Відсутній | 7

ІІІ | < 10 | виражена | Відсутній | 9

IV | > 10 | виражена | Відсутній | 47

V | < 10 | виражена | Присутній | 9

VI | > 10 | не виражена | Присутній | 3

VII | > 10 | виражена | Присутній | 17

VIII | < 10 | не виражена | Присутній | 0

Всього хворих | 118

Кожна група підлягала ретельному клінічно-морфологічному аналізові. Основну увагу приділяли стану хворих у момент досліджень, наявності метастазів пухлини або рецидиву захворювання.

Проведений аналіз показав, що морфологічний опис гістологічних препаратів 1 групи хворих відповідає особливостям мікроструктури лейоміоми, що описані в усіх літературних джерелах щодо морфологічної діагностики ГМПМ.

У гістологічних препаратах другої групи хворих міститься лише один, із зазначених, морфологічних критеріїв – МІ > 10. Тобто ГМПМ у жінок цієї групи мають будову лейоміоми з великою кількістю мітотичних фігур. Така форма лейоміоми матки в літературі визначена як лейоміома з підвищеною мітотичною активністю (S.W. Bell et al., 1994; L.M. Marshall et al., 1998).

Морфологічні особливості ГМПМ у жінок Ш групи виділяються наявністю значної клітинної атипії (при МІ < 10 та відсутньому КНКП). У пухлині матки відбувається значна вогнищева проліферативна активність міоцитів навкруги судин. Це так звані проліферуючі або “клітинні”, епітеліоїдні лейоміоми, що описані в літературі багатьма авторами
(Я.В. Бохман, 1989; А.В. Смолянников,1993).

Таким чином, всі три групи жінок, хворих на ГМПМ, мікроструктура яких відповідає будові доброякісної пухлини – лейоміоми. Це підтверджує той факт, що в жодному випадку не було рецидиву хвороби, метастазування пухлини, всі жінки живуть на період дослідження.

ГМПМ у жінок IV, V та VII груп мали по два із трьох, зазначених наших, морфологічних критеріїв. Незалежно від сполучення зазначених критеріїв у кожній з цих груп траплялися випадки рецидиву або метаста-зування пухлини, що підтверджує злоякісний характер захворювання. Мікроструктура пухлин у наведених групах відповідає опису високодиференційованої лейоміосаркоми (Я.В. Бохман, А.Ф. Урманчеева, 1996) (поліморфізм пухлинної тканини, гіперхроматоз ядер, наявність фігур ділення та ін.).

Наявність у ГМПМ жінок VI групи всіх трьох морфологічних критеріїв диференційної діагностики лейоміом та лейоміосарком (МІ>10; КА; КНКП) не викликало у нас сумніву в злоякісності процесу. Це підтвердилося тим, що в цій групі настали метастазування пухлини та рецидиви захворювання.

У результаті проведеного дослідження встановлено, що серед 118 хворих на ГМПМ – 42 (І, ІІ та ІІІ групи) мали доброякісне новоутворення матки, а саме лейоміому. Жінки IV, V, VI та VII груп, всього 76, за результатами ретроспективного клінічно-морфологічного аналізу були хворі на злоякісну гладком’язову пухлину матки – лейоміосаркому.

Таким чином, для подальшого визначення та порівняння особливостей клінічного перебігу вказаних захворювань з метою диференційної діагностики їх, ми сформували дві групи хворих:

1. Хворі жінки на лейоміому матки (42).

2. Хворі жінки на лейоміосаркому матки (76).

Для визначення та порівняння особливостей перебігу проліферуючої лейоміоми матки та високодиференційованої лейоміосаркоми матки та з метою клінічно-морфологічної диференційної діагностики цих захворювань, крім перегляду гістологічних препаратів, ретельно проаналізовано відповідні історії хвороби та амбулаторні карти в обох групах хворих. Ми вивчали вік пацієнток, основні скарги, анамнез хвороби, репродуктивну функцію, використання гормональних препаратів, результати додаткових методів дослідження (УЗД, діагностичний вишкріб порожнини матки з цитологічним та гістологічним дослідженнями), обсяг операційного втручання, результати післяопераційного макро- та мікроскопічного дослідження. Стан хворих в період проведення наших досліджень ми вивчали за результатами статистичного відділу Вінницького ООД. Групи хворих вірогідно однорідні за віком, паритетом, особливостями клініки та анамнезу хвороби (р<0,05).

Для вивчення рівня СТГ та кортикостероїдних гормонів у крові жінок, хворих на ГМПМ, визначення кореляційних зв’язків між вмістом зазначених гормонів і наявністю запропонованих морфологічних критеріїв диференційної діагностики ГМПМ, ми проводили передопераційне гормональне обстеження 44 жінок, які у 2001 році госпіталізовані у гінекологічне відділення ВООД з приводу гладком’язової пухлини матки для операційного лікування. Визначали вміст у крові СТГ та кортизолу. За гістотипом ГМПМ 44 хворих поділено на дві групи: перша – 22 жінки з проліферуючою лейоміомою матки; друга група – 22 пацієнтки з високодиференційованою лейоміосаркомою матки. Для поглибленого аналізу отриманих результатів, додатково обстежено на вміст у крові зазначених гормонів 15 практично здорових жінок, що становили групу контролю. Гормональні дослідження ми проводили у лабораторно-дослідному відділі Інституту педіатрії, акушерства та гінекології АМН України.

Нашою метою у прогнозуванні перебігу ГМПМ було передбачити можливість вчасної передопераційної диференційної діагностики подібних за клінічними характеристиками та морфологічною картиною проліферуючої лейоміоми матки та високодиференційованої лейоміосаркоми матки, що особливо актуально при плануванні обсягу хірургічного лікування жінок репродукційного віку. Тобто при прогнозуванні перебігу ГМПМ нам необхідно визначити “ступінь ризику” можливої малігнізації пухлини на етапі обстеження хворих. У наших дослідженнях проаналізовано ряд чинників (клінічні, морфологічні, гормональні), що обумовлюють диференційну діагностику проліферуючих лейоміом та високодиференційованих лейоміосарком матки.

Ми пропонуємо принципово новий підхід до оцінки ступеня ризику малігнізації ГМПМ методом моделювання індивідуального прогнозування. Для побудови моделі індивідуального прогнозування ми використовували один із методів математичної статистики – метод максимуму правдоподібності Неймана-Пірсона, який достатньо надійно забезпечує рішення поставленого завдання.

Ми створили новий спосіб суправагінальної ампутації матки у жінок репродукційного віку з доброякісними ГМПМ (патент № 51380 А).

Наш спосіб запропонованої операції – суправагінальної ампутації матки – здійснюють наступним чином: після лапаротомії, без фіксації матки, не пересікаючи очеревину прямокишково-маткового заглиблення, круглу зв’язку матки і власну зв’язку яєчника з обох боків захоплюють пальцями, гострокінцевими ножицями роблять “вікно-отвір” у безсудинній зоні між маткою і зв’язками, в який ставлять затискач на круглу зв’язку матки та власну зв’язку яєчника одномоментно, пересікають зв’язки та накладають лігатури. У тому ж порядку виконують дії з іншого боку матки. Не розсікаючи передній листок широкої зв’язки матки, не підсікаючи її задній листок, не відсепаровуючи міхурово-маткову складку, накладають два міцні затискачі з обох боків на рівні внутрішнього вічка на маткові судини. Відтинають матку, лігують маткові судини, а куксу шийки матки зашивають окремими кетгутовими швами. Одним швом кукса прикривається міхурово-матковою складкою. Далі пошарово відновлюють передню черевну стінку.

Тривалість такої операції – від 10 до 15 хвилин. Крововтрата –
20-30 мл.

Цей метод операційного втручання ми застосували у 12 випадках за період від 2001 до 2002 року, де була необхідність у хірургічному лікуванні жінок репродукційного віку з доброякісними ГМПМ.

У випадках, коли при передопераційному обстеженні хворих на ГМПМ рівень кортизолу в крові не визначався, то під час операційного втручання ми проводили інтраопераційне термінове гістологічне дослідження гладком’язової пухлини матки з визначенням запропонованих наших морфологічних критеріїв диференційної діагностики ГМПМ – МІ, КА, КНКП (11 пацієнток).

Основні результати дослідження. Аналіз клінічних характеристик двох сформованих груп хворих (I – хворі на проліферуючі лейоміоми матки; II – хворі на високодиференційовані лейоміосаркоми матки) показав що, серед усіх жінок, хворих на ГМПМ, більшість хворих (73,7 %) припадає на репродукційний та пременопаузальний періоди: 63,2% _це хворі із високодиференційованими лейоміосаркомами, 85,7 % _з проліферуючими лейоміомами матки. Після 50 років ГМПМ частіше (36,8 %) представляють лейоміосаркому, натомість хворих на лейоміому матки лише 14,3 %. Підтвердженням цього є і те, що серед пацієнток з ГМПМ, які мали стійку менопаузу, в три рази частіше діагностовано лейоміосаркому матки (22,4 % _лейоміосаркоми; 7,1 % _лейоміоми).

За вислідами наших досліджень основними скаргами в обох групах були: порушення менструального циклу або кров’янисті виділення у менопаузі (55 %), біль внизу живота (40,6 %), дизуричні розлади (15,2 %) та ін.

Порушення менструального циклу частіше відзначали хворі зі злоякісними ГМПМ (61,8 %), ніж хворі з лейоміомами матки (42,9 %). На біль внизу живота частіше скаржилися жінки, хворі на доброякісні ГМПМ (45,2 %), натомість хворі з лейоміосаркомами вказували на цей симптом у 38,1 %. Ознаки дизуричних розладів траплялися у групі жінок з лейоміомою матки у 14,3 %, з лейоміосаркомою матки – 17,1 %.

Безсимптомний перебіг хвороби констатовано у 11,9 % в групі хворих на лейоміоми матки і у 9,2 % - в групі хворих на лейоміосаркоми матки.

У переважної більшості обстежених жінок розміри пухлин відповідали 8 – 26 тижням вагітності. У групі хворих з лейоміосаркомою матки у 64,4 % хворих розміри матки з пухлиною відповідали 12 – 18 тижням вагітності, із них 19,7 % - це хворі жінки, у яких розміри пухлини матки відповідали 17-18 тижнів вагітності і 15,8 % з пухлиною матки розмірами 15-16 тижнів вагітності. Серед хворих з доброякісними гладком’язовими пухлинами матки відзначено однакову кількість жінок (по 35,8 %) з розмірами пухлини матки 11-14 тижнів вагітності та 19-20 тижнів вагітності. Привертає те, що лише 4,7 % хворих жінок на лейоміому матки мали розміри пухлини 15-18 тижнів вагітності у порівнянні із 15,8 % у групі хворих на лейоміосаркому матки.

Наші дослідження показали, що збільшення матки на 5-6 тижнів вагітності за 6 місяців відбулося у більшості випадків (57,8 %) в групі хворих на лейоміосаркому матки. Доброякісні гладком’язові пухлини матки у 52,3 % росли від 1 року до 2-х, і лише 47, 6 % жінок з лейоміомою матки відзначили швидкий ріст пухлини. У цих випадках, морфологічне дослідження швидкоростучих лейоміом матки відповідає проліферуючим гістологічним формам лейоміом: лейоміоми з підвищеною мітотичною активністю (МІ>10; КА – не виражена; КНКП відсутній) та епітеліоїдні, або клітинні лейоміоми (МІ<10; КА – виражена; КНКП відсутній).

Для уточнення гістотипу ГМПМ у плані передопераційного обстеження, 78,6 % хворих жінок на лейоміому матки та 52,6 % на лейоміосаркому матки застосовано такі додаткові методи досліджень, як УЗД та діагностичне вишкрібання порожнини матки. Результати попередніх досліджень (С.Г. Хачкурузов, 1996) свідчать про відсутність специфічних ехографічних ознак злоякісності ГМПМ, що підтверджено і нашими дослідженнями: серед хворих на лейоміому матки у 45,2 % описані ехографічні симптоми лейоміосаркоми, і лише у 42,3 % хворих на лейоміосаркому матки при УЗ обстеженні запідозрено злоякісну ГМПМ.

Діагностичне вишкрібання у жодному із випадків не мало значення для диференційної діагностики лейоміоми та лейоміосаркоми.

Таким чином, за результатами наших досліджень, ми визначили вірогідні клінічні ознаки для диференційної діагностики проліферуючих лейоміом та високодиференційованих лейоміосарком. Вік жінки після 50-ти років, швидкий ріст матки, особливо у менопаузі, порушення менструального циклу – гіперполіменореї при наявності менструацій або виникнення кров’янистих виділень під час стійкої менопаузи – ймовірні ознаки злоякісної ГМПМ. Для жінок репродукційного віку клінічними ознаками можливої злоякісності ГМПМ є порушення менструального циклу, швидкий ріст пухлини та розміри пухлини від 15 до 18 тижнів вагітності.

При визначенні вмісту кортизолу в крові жінок, хворих на лейоміому матки, його рівень відповідав нормі (260-720 нмоль/л) у 95,4 %. Рівень кортизолу в крові хворих жінок на лейоміосаркому матки у 59 % перевищував норму в два або у три рази.

У ході наших досліджень ми не визначили і не знайшли залежності вираженості запропонованих морфологічних критеріїв диференційної діагностики ГМПМ (МІ, КА, КНКП) від рівня кортизолу в крові, але чітко вірогідно ствердили значне підвищення рівня кортизолу в крові жінок, хворих на злоякісні ГМПМ – лейоміосаркоми.

У досліджуваній групі жінок, хворих на лейоміому матки, рівень СТГ у 86,3 % нижчий від середнього (7,62 mlU/L), у групі хворих на лейоміосаркому матки – в 77,2 % нижчий від середнього рівня.

В обох групах відзначено високий МІ при нижчих показниках рівня СТГ, тому цей критерій не може бути використаний як диференційний.

Аналогічні дослідження проведено щодо КА: було стверджено, що залежність між наявністю КА та рівнем СТГ не виявлено у крові жінок з ГМПМ як доброякісними, так і злоякісними.

КНКП не визначали лише в гістологічних препаратах тих хворих на лейоміосаркому матки, в крові яких рівень СТГ вищий від середнього.

Для правильної оцінки рівня зазначених гормонів в крові жінок з ГМПМ, ми порівняли вміст СТГ та кортизолу в крові хворих на лейоміому матки, лейоміосаркому матки і практично здорових жінок (табл. 2).

Таблиця 2

Середній вміст кортизолу та СТГ у крові жінок досліджуваних груп

Гормони | Групи жінок

Хворі на лейоміосаркому матки (І група) | Хворі на лейоміому матки (ІІ група) | Здорові жінки (група порівняння)

кортизол у

нмоль/л | 970,9 ± 94,1 | 480,55 ± 32,5 | 391,3 ± 34,3

СТГ в

mIU/L | 2,7 ± 0,5 | 1,82 ± 0,39 | 0,45 ± 0,11

Внаслідок досліджень було визначено, що середній рівень вмісту кортизолу імовірно збільшений в крові хворих на ГМПМ. У пацієнток з доброякісними ГМПМ – лейоміомами він вищий ніж у здорових жінок, але залишається в межах нормальних показників. Натомість у хворих на злоякісні ГМПМ – лейоміосаркоми матки, середній рівень кортизолу в крові значно перевищує норму. Тому визначення вмісту кортизолу в крові у хворих на ГМПМ може бути використане для передопераційної диференційної діагностики гістотипу пухлини.

Середній рівень СТГ в усіх трьох групах жінок у межах норми, але значно нижчий від, встановленого середнього рівня (7,62 mIU/L). Причому, найнижчий він у здорових жінок, а найбільший у жінок, хворих на злоякісні ГМПМ.

Лашас Л. та Лашене Д. (1981) відзначають певні коливання рівня СТГ у сироватці крові жінок. Вміст гормону росту визначають багато гормональних та негормональних чинників, таких як, сон, їжа, фізичні вправи, стрес та ін. Тому ми вважаємо недоцільним визначення СТГ для диференційної діагностики ГМПМ.

Визначення патологічного процесу шляхом диференційної діагностики передбачає планування подальшої тактики лікування хворих, вибір виду та обсягу лікування, побудову обґрунтованого прогнозу.

Прогнозування ГМПМ у жінок репродукційного віку означає вивчення найбільше вагомих чинників патології, а саме: наявність порушень менструального циклу; швидкість росту пухлини; розміри матки з пухлиною; рівень кортизолу в сироватці крові. За результатами наших попередніх досліджень саме ці показники необхідно використовувати для імовірного визначення доброякісного або злоякісного характеру гладком’язової пухлини матки.

У зв’язку з цим, ми пропонуємо принципово новий підхід до оцінки ступеня ризику малігнізації ГМПМ – моделювання індивідуального прогнозування методом максимуму правдоподібності Неймана-Пірсона.

Суть методу міститься у побудові індивідуального прогностичного висновку, шляхом додавання питомої ваги кожного, із визначених в попередніх дослідженнях, несприятливих в плані малігнізації, прогностичних факторів у вигляді цифрових значень, отриманих методом математичних вичислень за формулою Неймана-Пірсона. Ми визначили питому вагу кожного із прогностичних чинників і склали таблицю, що дає можливість для кожної конкретної хворої на ГМПМ передбачити індивідуальний прогноз (табл. 3).

Сума питомої ваги кожного прогностичного чинника становить підсумковий прогностичний індекс (Z). За вислідами наших досліджень, якщо Z > 5,4, то ГМПМ, найімовірніше, – лейоміосаркома і прогноз перебігу хвороби несприятливий. При Z < 5,4 – ГМПМ доброякісна – лейоміома і прогноз сприятливий.

Застосування запропонованого методу індивідуального прогнозування дає нам можливість визначити ступінь ризику можливої малігнізації ГМПМ та завдяки його простоті може бути впроваджений в лікарську практику для визначення тактики лікування хворих на ГМПМ, а при необхідності – обсягу хірургічного втручання.

Таблиця 3

Таблиця питомої ваги ступенів вираженості прогностичних чинників

№ п/п | Чинники | Ступінь вираженості чинника | Питома вага

1. | Порушення менструального циклу | а/ є

б/ немає | + 13,1

- 28,7

2. | Швидкість росту пухлини | а/ до 6-ти місяців

б/ до 1-го року

в/ більше року | + 47,6

- 56,2

+ 32,2

3. | Розміри матки з пухлиною | а/ до 12 тижнів вагітності

б/ 12 – 14 тижнів вагітності

в/ 15 – 18 тижнів вагітності

г/ більше 18 тижнів вагітності | - 79,8

- 189,7

+ 130,8

- 69,3

4. | Рівень кортизолу в крові | а/ нормальний

б/ більший за норму | - 82,0

+ 269,1

При лейоміосаркомі матки, незалежно від віку хворих, стандартний обсяг хірургічного лікування – екстирпація матки з придатками. Сучасними методами операційного лікування хворих репродукційного віку на доброякісні ГМПМ є органозберігаючі та реконструкційно-пластичні операції. (Н.П. Васильченко, В.В. Коржова, М.М. Ткаченко, 1993; В.И. Ку-лаков, Л.В. Адамян, А.И. Аскольская, 1999).

Новий винайдений та запатентований наш спосіб органозберігаючої операції – суправагінальної ампутації матки ми застосували у 12 випадках у жінок репродукційного віку з ГМПМ, підсумковий прогностичний індекс (Z) яких становив < 5,4.

У тих випадках, коли при передопераційному обстеженні хворих на ГМПМ рівень кортизолу в крові не визначався, що не дало можливості обчислити підсумковий прогностичний індекс, то під час операційного втручання ми проводили інтраопераційне термінове гістологічне та цитологічне дослідження гладком’язової пухлини матки з визначенням запропонованих морфологічних критеріїв диференційної діагностики ГМПМ – МІ, КА, КНКП. Цим дослідженням підлягало 11 хворих.

Тобто ретельне обстеження хворих із застосуванням методу моделювання індивідуального прогнозу, з визначенням прогностичного індексу, інтраопераційні методи морфологічного та цитологічного досліджень дозволять визначити оптимальний обсяг хірургічного лікування хворих репродукційного віку.

ВИСНОВКИ

1. Загальновідомі методики клінічно-морфологічної диференційної діагностики проліферуючих лейоміом та високодиференційованих лейоміосарком не можуть вважатися досконалими.

2. Запропоновані наші морфологічні критерії диференційної діагностики доброякісних та злоякісних ГМПМ: мітотичний індекс, вираженість клітинної атипії, наявність або відсутність коагуляційного некрозу клітин пухлини є найбільш об’єктивними, вірогідними та простими для визначення, можуть бути застосовані при інтраопераційній диференційній діагностиці проліферуючих лейоміом та високодиференційованих лейоміосарком.

3. Проведені дослідження показали, що вірогідними клінічними ознаками можливої малігнізації ГМПМ можна вважати: швидкий ріст матки, особливо у менопаузі, скарги на порушення менструального циклу – гіперполіменорреї, або виникнення кров’янистих виділень під час менопаузи, розміри пухлини 15-18 тижнів вагітності.

4. Ґрунтуючись на результатах проведених наших гормональних досліджень, рівень кортизолу в крові хворих жінок на ГМПМ можна вважати критерієм диференційної діагностики гістотипу пухлини.

5. Кореляційних зв’язків не виявлено між вмістом кортизолу та СТГ у крові жінок з ГМПМ та наявністю запропонованих наших морфологічних критеріїв.

6. Запропонований новий метод індивідуального прогнозування ступеня ризику малігнізації ГМПМ дає можливість визначити оптимальну тактику лікування хворих на ГМПМ, при необхідності – визначити раціональний обсяг хірургічного втручання у жінок репродукційного віку.

7. Запропонований метод суправагінальної ампутації матки дозволяє з мінімальною крововтратою та травматизацією тканин, з мінімальною затратою часу провести операційне органозберігаюче лікування хворих репродукційного віку з доброякісними ГМПМ.

СПИСОК ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Ямчук М.М. Клінко-морфологічна діагностика лейоміосарком матки // Вісник морфології. – 2000. - № 1 . – С. 26-28.

2. Ямчук М.М., Скиба Т.Є. Інтраопераційна діагностика гладком’язових пухлин матки // Вісник Вінницького державного медичного університету. – 2000. - № 1. – С. 61-62. (Особистий внесок автора – збір матеріалу, статистична обробка даних, підготовка до друку).

3. Камінський В.В., Каюк В.Г., Ямчук М.М., Краєвська Н.А. Порівняльна оцінка методик субтотальної гістеректомії при доброякісних пухлинах матки // Вісник наукових досліджень. – 2002. - № 3. – С. 10-11. (Особистий внесок автора – виконання оперативних втручань, збір матеріалу, участь у підготовці до друку).

4. Патент на винахід 51380 А, 7 А61В17/00. Спосіб суправагінальної ампутації матки при доброякісних пухлинах матки. Каюк В.Г., Жук С.І., Камінський В.В., Ямчук М.М., Краєвська Н.А.; Заявл. 07.03.2002; Опубл. 15.11.2002, Бюл. № 11.

5. Камінський В.В., Каюк В.Г., Ямчук М.М., Краєвська Н.А. Порівняльна оцінка різних методик гістеректомії при доброякісних пухлинах матки // Збірник наукових праць співробітників КМАПО ім.. П.Л. Шупика. – К.: 2002. – вип. 11, кн. 2. – С. 523-527. (Особистий внесок автора – виконання оперативних втручань, збір матеріалу, участь у підготовці до друку).

6. Камінський В.В., Марцинковська В.В., Каюк В.Г., Краєвська Н.А., Ямчук М.М. Шляхи поліпшення якості життя жінок з доброякісними пухлинами матки в ранньому та віддаленому післяопераційному періоді // Збірник наукових праць. Асоціація акушерів-гінекологів України. – К.: “Фенікс”, 2001. – С. 305-308. (Особистий вклад автора – збір матеріалу, статистична обробка даних, участь у підготовці до друку).

7. Ямчук М.М., Воробьёва Л.И. Клинико-морфологическая диагностика и прогнозирование лейомиосарком матки // Тезисы II съезда онкологов стран СНГ. – Киев, 2000. – 1098. (Особистий вклад автора – збір матеріалу, статистична обробка, підготовка до друку).

8. Коньков Д.Г., Жук С.І., Ямчук М.М. Зміни мікроциркуляторного русла в матках вагітних самок щурів під дією вібраційного фактору // Тези 6 Конгресу асоціації патологів України. – Вінниця, 1998. – С. 278-279. (Особистий вклад автора – гістологічне дослідження матеріалу, участь у підготовці до друку).

9. Ямчук М.М. Проблематика клинико-морфологической диагностики лейомиосарком // Матеріали III науково-практичної конференції “Злоякісні пухлини матки та трофобласту. Патогенез, діагностика та лікування”. – Київ, 1999. – С. 98-102.

10. Ролік І.С., Семикопенко В.А., Ямчук М.М. Дослідження терапевтичної ефективності рослинних і біологічних препаратів при мастопатії і фіброміомі матки // Тези доповідей IX з’їзду онкологів України. – Київ. – 1995. – С. 404-405. (Особистий вклад автора – статистична обробка матеріалу, участь у підготовці до друку).

АНОТАЦІЯ

Ямчук М.М. Клінічно-морфологічна діагностика, прогнозування та оптимізація лікування хворих з гладком’язовими пухлинами матки. – Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.01 – акушерство та гінекологія. Львівський державний медичний університет ім. Данила Галицького МОЗ України. Львів, 2003.

Дисертаційна робота присвячена оптимізації лікування хворих на гладком’язові пухлини матки через удосконалення методів клінічно-морфологічної диференційної діагностики, аналізу гормонального статусу та прогнозування.

У роботі визначено основні клінічно-морфологічні диференційні критерії діагностики лейоміом та лейоміосарком. Вивчено вміст СТГ та кортизолу в сироватці крові хворих на ГМПМ. Встановлено, що рівень СТГ – у межах норми, незалежно від гістотипу гладком’язової пухлини матки, а рівень кортизолу вірогідно вищий у хворих на злоякісні ГМПМ. Моделювання індивідуального прогнозу дозволяє визначити обсяг хірургічного втручання у хворих на ГМПМ репродукційного віку. Запропонований спосіб суправагінальної ампутації матки при доброякісних пухлинах матки (патент на винахід № 51380 А) характеризується мінімальною затратою часу (10-15 хв.) та мінімальною крововтратою (до 20-30 мл).

Ключові слова: гладком’язові пухлини матки, лейоміома, лейоміосаркома, діагностика, гормональний статус, прогнозування, хірургічне лікування.

АННОТАЦИЯ

Ямчук М.Н. Клинико-морфологическая диагностика, прогнози-рование и оптимизация лечения больных с гладкомышечными опухолями матки. – Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.01 – акушерство и гинекология. Львовский государственный медицинский университет им. Данила Галицкого МЗ Украины, Львов, 2003 г.

Диссертационная работа посвящена оптимизации лечения больных с гладкомышечными опухолями матки (ГМОМ) путем усовершенствования методов клинико-морфологической диагностики, анализа гормонального статуса и моделирования индивидуального прогноза.

Для усовершенствования клинико-морфологической диагностики ГМОП проводился ретроспективный анализ историй болезни и архивных гистологических препаратов 118 больных с ГМОМ. В гистологических препаратах определялись наиболее объективные и достоверные морфологические критерии дифференциальной диагностики ГМОМ: митотический индекс, клеточная атипия и наличие коагуляционного некроза. При анализе историй болезни, особое внимание уделялось состоянию больных на момент исследований, наличию метастазов опухоли или рецидивов заболевания. В результате проведенных исследований, 118 больных ГМОМ были разделены на две большие группы: больные доброкачественными ГМОМ – лейомиомами (42) и больные злокачественными ГМОМ – лейомиосаркомами (76).

Для определения наиболее достоверных клинических признаков дифференциальной диагностики пролиферирующих лейомиом и высокодифференцированных лейомисарком, был проведен сравнительный анализ клинических характеристик двух сформированных групп.

Анализ и статистическая обработка полученных данных, позволили определить наиболее достоверные клинические признаки для дифференциальной диагностики пролиферирующих лейомиом и высокодифференцированных лейомиосарком.: быстрый рост матки, особенно в менопаузе; нарушение менструального цикла – гиперполименоррея при наличии менструаций или кровянистые выделения при стойкой менопаузе; размеры матки от 15 до 18 недель беременности.

Были изучены концентрации гормонов в крови больных ГМОМ, которые влияют на пролиферативные процессы и дифференцировку тканей – СТГ и кортикостероидов. В результате проведенных гормональных исследований было установлено, что уровень СТГ в сыворотке крови больных ГМОМ остаётся в пределах нормы (до 20 mIU/L) независимо от гистотипа опухоли, содержание кортизола достоверно повышено у больных со злокачественными ГМОМ (норма 260-720 нмоль/л).

Предложен принципиально новый подход к оценке степени риска малигнизации ГМОМ – моделирование индивидупльного прогноза методом максимума правдоподобности Неймана-Пирсона.

Суть метода состоит в построении индивидуального прогностического заключения, которое осуществляется путём суммирования удельного веса каждого из определённого нами неблагоприятного в плане малигнизации прогностического фактора (наличие нарушения менструального цикла, быстрый рост опухоли, размеры опухоли, повышенный уровень кортизола в крови). Сумма удельных весов прогностических факторов представляет собой итоговый прогностический индекс – Z. По данным наших исследований, если Z > 5,4, то ГМОМ, скорее всего, лейомиосаркома и прогноз данного заболевания неблагоприятный. При Z < 5,4, - ГМОМ, скорее всего, доброкачественная и прогноз – благоприятный.

Применение предложенного метода индивидуального прогнозирования дает нам возможность определить степень риска возможной малигнизации ГМОМ, определить тактику ведения больных с ГМОМ, а при необходимости – планировать объем оперативного вмешательства у больных репродуктивного возраста.

Разработан и запатентован метод хирургического лечения больных репродуктивного возраста с доброкачествественными ГМОМ – суправаги-нальная ампутация матки. Предложенная нами операция характеризуется минимальной затратой времени (10-15 мин.), минимальной кровопотерей (до 50 мл) за счет минимальной травматизации тканей.

Для усовершенствования методов клинико-морфологической дифференциальной диагностики ГМОМ, необходимо комплексное клиническое и гормональное обследование больных с индивидуальным прогнозированием возможной малигнизации опухоли.

Ключевые слова: глакомышечные опухоли матки, лейомиома, лейомиосаркома, диагностика, гормональный статус, прогнозирование, хирургическое лечение.

SUMMARY

Yamchuk M.M. Clinico-morphological diagnostics, forecasting and treatment optimization at the patients with uterine smooth muscle neoplasms. - Manuscript.

Dissertation for the academic degree of candidate of medical sciences on speciality 14.01.01 – obstetrics and gynaecology. Lviv State Medical University by Danylo Galitsky, Ministry of Health of Ukraine. - L’viv, 2003.

The dissertation deals with the treatment optimization at the patients with uterine smooth muscle neoplasms (USMNs) by improvement of methods of clinico-morphological differential diagnostics, analysis of the hormonal status and forecasting.

In the work the basic clinico-morphological differential criteria of