МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

ДНІПРОПЕТРОВСЬКА ДЕРЖАВНА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ

АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ ГАСТРОЕНТЕРОЛОГІЇ

ДОРОФЄЄВ АНДРІЙ ЕДУАРДОВИЧ

УДК 616.348-002.44

КЛІНІКО-ПАТОГЕНЕТИЧНА ХАРАКТЕРИСТИКА НЕСПЕЦИФІЧНОГО ВИРАЗКОВОГО КОЛІТУ З ПОЗАКИШКОВИМИ УРАЖЕННЯМИ ТА ОПТИМІЗАЦІЯ ЙОГО ТЕРАПІЇ

14.01.36 - гастроентерологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

Дніпропетровськ - 2004

Дисертацією є рукопис

Робота виконана у Донецькому державному медичному університеті ім. М.Горького Міністерства охорони здоров’я України

Науковий консультант: доктор медичних наук, професор

Василенко Іна Василівна,

Донецький державний медичний університет ім. М.Горького, завідувач кафедри патологічної анатомії

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Звягінцева Тетяна Дмитрівна,

Харківська медична академія післядипломної освіти, завідувач кафедри гастроентерології МОЗ України

доктор медичних наук, професор Степанов Юрій Миронович

Дніпропетровська державна медична академія, завідувач кафедри гастроентерології та терапії факультету післядипломної освіти МОЗ України

доктор медичних наук, професор Фадєєнко Галина Дмитрівна

Інститут терапії АМН України, провідний науковий співробітник відділу захворювань печінки та шлунково-кишкового тракту, заступник директора з науково-дослідної роботи

Провідна установа: Національний медичний університет ім. акад. О.О.Богомольця, кафедра госпітальної терапії №2, МОЗ України м. Київ.

Захист дисертації відбудеться „ 10 ” червня 2004 року о 1300 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 08.601.02 Дніпропетровської державної медичної академії МОЗ України та Інституту гастроентерології АМН України (пр. Правди, 96, м. Дніпропетровськ, 49074)

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Дніпропетровської державної медичної академії ( вул. Дзержинського, 9, м. Дніпропетровськ, 49044)

Автореферат розісланий „ 09 ”травня 2004 року.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Д 08.601.02,

доктор медичних наук Щербиніна М.Б.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Незважаючи на досягнення у вивченні етіопатогенезу, клініки та діагностики, неспецифічний виразковий коліт (НВК) являє собою серйозну медико-соціальну проблему. В останнє десятиріччя, за даними експертів ВООЗ, вітчизняної та зарубіжної літератури, спостерігається стійка тенденція до зростання захворюваності на НВК (Г. Адлер, 2001; М.В.Голубчиков, 2000; D.Adam et al., 2000; M.Allez, R.Modiliani, 2000), особливо у промислових регіонах. Значна кількість діагностичних помилок, не завжди ефективна терапія призводять до збільшення тривалості непрацездатности, інвалідизації, а іноді й смерті хворих на НВК (Е.А.Белоусова, 2002; Н.М.Береза, 2000; V.Binder, 1998; T.M.Bayless, S.B.Hanauer, 2000). Антропогенне забруднення біосфери, урбанізація, алергізація, збільшення впливу несприятливих зовнішніх факторів призводять не тільки до зростання частоти НВК, а й до частішання тяжких, поширених форм захворювання, позакишкових уражень і ускладнень НВК (В.Т.Ивашкин, А.А.Шипулин, 2000; А.И.Парфенов, 2002; С.Fiocchi, 1998; R.Duchmann, 2000). Враховуючи, що кишечник є не тільки частиною травного тракту, а й відіграє важливу роль у імунній системі, метаболізмі, виведенні багатьох токсичних продуктів і алергенів, його порушення сприяють ровитку уражень інших органів і систем (А.Р.Златкина, 1998; Н.В.Харченко, 2001; R.N.Alan et al., 1999; K.M.Das, 1999; R.Caprilli et al., 2000). Зростання захворюваності на НВК, підвищення частоти зустрічаємості тяжких, поширених форм з різними позакишковими ураженнями є обгрунтуванням необхідності подальшого вивчення патогенетичних ланок процесу та вдосконалення на цій основі діагностики й лікування. У той же час особливості клінічного перебігу різних форм позакишкових уражень при НВК, їх патогенетичні механізми вивчено недостатньо.

НВК є мультифакторним захворюванням зі складним патогенезом, тому значущість сприяючих і провокуючих факторів, провідний патогенетичний механізм при різних формах НВК і різних позакишкових ураженнях може істотно відрізнятися (Г.Григорьева, 1999; А.С.Логинов, А.И.Парфенов, 2000; Ц.Г.Масевич, 1999; J.Holomaned, 2000; J.B.Kirsner, R.G.Shorter, 1995). Отже, вивчення патогенезу НВК з виявленням сприяючих факторів, які впливають на перебіг, поширеність захворювання, розвиток позакишкових уражень є актуальною проблемою сучасної гастроентерології. Виділення несприятливих еэкзогенних і ендогенних факторів, які впливають на розвиток НВК і формування позакишкових уражень не тільки буде основою для поліпшення діагностики, а й стане базою для обгрунтування профілактики загострень НВК. Серед факторів, що сприяють розвитку НВК, позакишкових уражень найменш вивченим є питання про значення генетично обумовлених особливостей сполучної тканини, хоча вони можуть чинити вплив на стан слизового бар’еру кишечнику та слизоутворення.

Згідно з сучасними уявленнями, порушення імунітету з дисбалансом цитокінової регуляції при НВК виступають у ролі основних патогенетичних механізмів на фоні порушення слизового бар’еру кишечнику (М.Д. Ардацкая с соавт., 2001; О.Я.Бабак, 1999; Е.А.Белоусова, 1999; Н.М.Береза, 2000; С.Hanski et al., 1999; T.Shiazi et al., 2000) і слизоутворення з метаболічними та дисрегуляторними зрушеннями, хронічною інтоксикацією (М.П.Захараш, Т.Г.Кравченко, 2002; Р.Фарелл, М.Пепперкорн, 2003; M.C.Dubinsky, E.G.Seadman, 2000; S.Garcia-Osogobio et al., 2000). Але особливості стану активності системи перекисного окислення ліпідів (ПОЛ) і антиоксидантного захисту (АОЗ), мікрофлори кишечнику та слизоутворення, рівні таких нейротрансмітерів товстого кишечнику, як гістамін і серотонін, а також вільних амінокислот крові, які відбивають ступінь метаболічних змін, у співставленнні з наявними імунними зрушеннями вивчено недостатньо. Між тим, активація ПОЛ, дисаміноацидемія, гіпергістамінемія та гіперсеротонінемія, токсемія впливають на імунний і цитокіновий профіль і можуть підтримувати імунні зрушення (Т.Д.Звягинцева, Е.И.Сергиенко, 2004; В.Н.Хворостинка и соавт., 1999; I.Durak et al., 2000). У хворих на НВК з позакишковими ураженнями особливості змін імунітету й цитокінової регуляції, ПОЛ і АОЗ, рівнів гістаміну, серотоніну, вільних амінокислот плазми крові, мікрофлори та слизоутворення кишечнику практично не вивчено. У той же час знання патогенетичних особливостей, характеру метаболічних та імунних порушень у хворих з різними формами НВК і різними позакишковими ураженнями не тільки поглибить теоретичні уявлення про окремі патогенетичні механізми НВК, але й стане науковим обгрунтуванням при розробці алгоритму обстеження й лікування таких хворих.

Лікування НВК є однією з складних проблем сучасної гастроентерології у зв’язку з різноманітністю форм НВК і поліморфізмом уражень. Найбільш розробленими є проблеми базисної терапії НВК, а питання, що стосуються препаратів при окремих клінічних варіантах, позакишкових ураженнях, потребують удосконалення.

Своєчасна діагностика НВК і його позакишкових уражень, знання особливостей патогенезу окремих форм дозволить зменшити кількість діагностичних помилок, скоротити термін лікування та знизити його вартість, збільшити тривалість ремісії, розробити патогенетично обгрунтовані реабілітаційні заходи для попередження формування ускладнень НВК та інвалідизації хворого. Все це свідчить про медичну й соціальну значущість проблеми НВК і визначає актуальність проведеного дослідження.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація є фрагментом комплексної теми науково-дослідної роботи кафедри внутрішніх хвороб № 2 Донецького державного медичного університету ім. М. Горького МОЗ України “Особливості перебігу неспецифічного виразкового коліту в Донецькому промисловому регіоні” (державний реєстраційний № 0103U007872).

Мета роботи. Оптимізація методів діагностики та лікування різних форм НВК з позакишковими ураженнями на підставі встановлення провідних патогенетичних механізмів їх формування.

Основні задачі дослідження:

1. Визначити частоту зустрічаємості різних форм НВК у Донецькому промисловому регіоні та фактори, що сприяють розвитку цього захворювання.

2. Вивчити частоту зустрічаємості та особливості клінічного перебігу позакишкових проявів НВК, антифосфоліпідного синдрому у хворих на НВК.

3. Дослідити вплив наявності дисплазії сполучної тканини на клінічні прояви, особливості перебігу й характер позакишкових уражень НВК.

4. Вивчити порушення мікробіоценозу та слизоутворення кишечнику у хворих з різними формами НВК і позакишковими проявами, оцінити зміни рівнів гістаміну та серотоніну та взаємозв’язок цих показників з особливостями кишкової мікрофлори.

5. Дослідити стан системи ПОЛ і АОЗ у хворих на НВК з різними позакишковими ураженнями, а також з особливостями мікробіоценозу товстої кишки.

6. Виявити особливості рівня вільних амінокислот плазми крові у хворих на НВК з різною поширеністю процесу та за наявності позакишкових проявів.

7. Вивчити особливості імунного статусу та цитокінового профілю у пацієнтів з різними формами НВК при різних позакишкових ураженнях.

8. Розробити класифікацію позакишкових уражень при НВК з урахуванням гетерогенності окремих патогенетичних ланок і поширеності НВК як основу алгоритму обстеження й лікування цих хворих.

9. Розробити схеми модифікації терапії у хворих на НВК з позакишковими ураженнями й оцінити ефективність включення препаратів вісмуту, ректального введення антиоксидантів, пробіотиків, комплексу незамінних амінокислот у терапію НВК.

Об’єкт дослідження: хворі з різними формами НВК і позакишковими ураженнями.

Предмет дослідження: морфологічні зміни слизової оболонки товстої кишки, цитокіновий та імунний статус, мікрофлора кишечнику, стан метаболізму (рівні серотоніну, гістаміну, ПОЛ, АОЗ, вільних амінокислот сироватки крові) у хворих на НВК, підходи до лікування НВК патогенетичної спрямованості.

Методи дослідження: загальноклінічні, ендоскопічні (ретороманоскопія, колоноскопія), морфологічні методи дослідження біопсійного та автопсійного матеріалу, біохімічні (вивчення показників ПОЛ і АОЗ, гістаміну, серотоніну, вільних амінокислот плазми крові, молекул середньої маси, рівня АТФ еритроцитів), імунологічні (визначення імунного статусу за рівнем IgA, M, G, E та ЦІК і за кількістю CD-3+,CD-4+, CD-8+, CD-16+, CD-20+, CD-25+ і цитокінового профилю за рівнем Іл-1, 2, 4, 6, 8, 10 і ФНП-б), мікробіологічні (вивчення кишкового мікробіоценозу, визначення рівнів летких жирних кислот у калі) та інструментальні (ЕКГ, ЕхоКГ, УЗД органів черевної порожнини, фіброгастродуоденоскопія, іригографія).

Наукова новизна одержаних результатів: Вперше визначено частоту зустрічаємості та форми позакишкових уражень у хворих на НВК. Систематизовано фактори ризику НВК і його позакишкових уражень.

Вперше вивчено роль дисплазії сполучної тканини у формуванні НВК і доведено несприятливий вплив наявності дисплазії сполучної тканини на тяжкість перебігу, поширеність НВК, ступінь порушення мікробіоценозу кишечнику, розвиток позакишкових уражень. Виявлено несприятливі екзогенні та ендогенні фактори, які впливають на розвиток НВК.

Вперше вивчено ураження щитоподібної залози у хворих на НВК, клінічні та лабораторні прояви антифосфоліпідного синдрому.

Вперше представлено клініко-патогенетичну характеристику поліоганних позакишкових уражень при НВК, виявлено патогенетичні передумови до розвитку поліорганних позакишкових уражень, пов’язані з генетичною схильністю, особливостями імунітету, механізмів клітинної регуляції. Доведено, що поліорганні позакишкові ураження у хворих на НВК пов’язані з розвитком антифосфоліпідного синдрому. На основі клініко-лабораторних даних виявлено провідні патогенетичні механізми при окремих позакишкових ураженнях у хворих на НВК. Вивчено особливості мікробіоценозу кишечнику, слизоутворення, ПОЛ і АОЗ, гістаміну та серотоніну, вільних амінокислот плазми крові, імунного статусу та цитокінової регуляції у хворих з різними формами НВК і з різними варіантами позакишкових уражень.

Виявлені порушення дозволили розкрити нові механізми патогенезу, позакишкових уражень НВК. Науково обгрунтовано новий напрямок у діагностиці та лікуванні хворих на НВК з позакишковими ураженнями, який засновується на особливостях патогенетичних механізмів при різних формах позакишкових уражень. Запропоновано класифікацію позакишкових уражень НВК, яка базується на оцінці характеру клініки уражень і основних патогенетичних механізмах. Вона стала основою при розробці патогенетично обгрунтованих схем обстеження та лікування хворих на НВК з різними позакишковими ураженнями.

Визначено шляхи підвищення ефективності терапії НВК при включенні комплексу незамінних амінокислот, пробіотиків, препаратів вісмуту.

Вперше доведено ефективність включення незамінних амінокислот до комплексної терапії хворих на НВК з позакишковими проявами, підтверджено ефективність включення препаратів вісмуту, пробіотиків з різними видами лактобацил, ректального введения антиоксидантів у хворих на НВК, розроблено алгоритм застосування цих препаратів. Одержано патенти на винахід „Спосіб лікування виразкового коліту” (Патент UA 386777 A), “Способ лечения язвенного колита” (Патент РФ 2165758).

Практичне значення одержаних результатів. Застосування одержаних даних про фактори, що впливають на формування НВК і його позакишкових уражень, ролі генетичної схильності, наявність дисплазії сполучної тканини, алергії, раніше перенесених гострих кишкових інфекцій та отруєнь, порушення режиму й характеру харчування, тривалі впливи хімічних шкідливостей дозволяють виділити групи ризику трансформації в тяжкі, прогресуючі форми НВК, прогнозувати розвиток позакишкових уражень.

Доведено необхідність вивчення у хворих на НВК стигм дисплазії сполучної тканини та дисембріогенезу, що дозволяє формувати групу ризику по виникненню більш тяжких і поширених форм НВК з розвитком позакишкових уражень, проводити профілактичні заходи у таких хворих.

Крім клінічної характеристики, виділено додаткові критерії діагностики позакишкишкових уражень і оцінки тяжкості НВК за вираженістю порушень мікробіоценозу та слизоутворення кишечнику, ПОЛ і АОЗ, гістаміну та серотоніну, вільних амінокислот плазми крові, імунного статусу та цитокінової регуляції. Ці показники можуть бути додатковими діагностичними критеріями НВК, а також використовуватися для оцінки ефективності терапії.

У результаті клінічних спостережень та інструментально-лабораторних досліджень відкрито нову ланку патогенезу поліорганних позакишкових уражень при НВК — антифосфоліпідний синдром, який негативно впливає на перебіг і прогноз НВК.

Розроблено нові принципи групування хворих на НВК з позакишковими ураженнями та класифікацію позакишкових уражень НВК, яка дозволяє обрати індивідуалізовану схему обстеження та лікування для кожного пацієнта.

Рекомендовано при плануванні лікувальних комплексів у хворих з позакишковими ураженнями НВК враховувати не тільки локалізацію таких уражень, а й провідні патогенетичні механізми, асоціацію з поширеністю й активністю НВК, іншими позакишковими ураженнями.

Розроблено та запропоновано алгоритм обстеження й лікування хворих на НВК з позакишковими ураженнями, що дозволяє поліпшити ранню діагностику позакишкових уражень НВК і підвищити ефективність терапії.

Виділено клінічні критерії та показання для використання доповнень до базисної терапії НВК, що корегують патогенетичні зміни у хворих на різні форми НВК з різними позакишковими ураженнями.

Обґрунтовано доцільність застосування комплексу незамінних амінокислот, препаратів вісмуту, пробіотиків, антиоксидантів місцево в окремих груп хворих на НВК. Розроблено алгоритм вирішення питання про включення комплексу незамінних амінокислот, препаратів вісмуту, пробіотиків антиоксидантів місцево в терапію хворих на НВК.

Результати дослідження впроваджено в практику роботи гастроентерологічних та терапевтичних відділень лікарень міст Донецька, Київа, а також лікарень Донецької Дніпропетровської, Луганської, Львівської, Чернігівської, Вінницької, Харківської, Чернівецької областей та республіки Крим. Результати дисертації застосовуються в навчальному процесі на кафедрі внутрішніх хвороб №2 Донецького державного медичного університету МОЗ України.

Особистий внесок здобувача. Внесок автора в одержаних наукових результатах полягає в самостійному узагальненні та аналізі спеціальної літератури та визначенні основних цілей дослідження, розробці методології дослідження, оформленні документації з планування дисертації. Автором самостійно проведен відбір хворих, їх комплексне обстеження. Самостійно досліджувалися стигми дисплазії та дисембріогенезу. У дослідженнях мікробіоценозу, слизоутворення, серотоніну, гістаміну, ПОЛ, АОЗ, вільних амінокислот плазми крові, імунного статусу та цитокінової регуляції, оцінки морфологічних змін у хворих на НВК автор брав участь. Самостійно проведений аналіз одержаних результатів, їх математична обробка, сформульовані основні положення, висновки, практичні рекомендації, впровадження одержаних результатів та їх апробація. Автор самостійно готував наукові дані для публікації, виступав на конференціях, оформлював дисертаційну роботу та автореферат.

Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертації апробовано на: 5-му Міжнародному симпозіумі “Запальні захворювання кишечнику” (Фрайбург, Німеччина, 1997), Українсько-Білорусько-Польському симпозіумі “Нове в діагностиці й лікуванні захворювань печінки та кишечнику” (Львів, 1997), 2-му Українському тижні гастроентерологів (Дніпропетровськ, 1997), 14-му З’їзді терапевтів України (Київ, 1998), Міжнародному симпозіумі “Нові концепції в етіопатогенезі запальних захворювань кишечнику” (Варшава, Польща, 1999), 2-му З’їзді гастроентерологів України (Дніпропетровськ, 2000), 4-му Євроазіатському Конгресі гастроентерологів (Ташкент, Узбекістан, 2000), 6-му Міжнародному симпозіумі з запальних захворювань кишечнику (Стамбул, Туреччина, 2001), 1-му З’їзді алергологів України (Київ, 2002), 1-му З’їзді колопроктологів України (Київ, 2003).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 65 наукових робіт (з них 48 без співавторів): 24 статті в наукових журналах, 14 статей у збірниках наукових робіт (з них 29 у спеціалізованих медичних виданнях, рекомендованих ВАК України), 6 розділів у монографіях, 2 деклараційних патенти, 21 тези.

Структура та обсяг дисертації. Дисертація складається зі вступу, 6 розділів, заключення, висновків, практичних рекомендацій, списку літератури. Викладена на ___ сторінках, проілюстрована__ таблицями на __ сторінках, __ малюнками на __ сторінках. Список літератури містить 445 вітчизняних та іноземних джерел на 41 сторінці.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. З 1997 по 2003 рік під нашим спостереженням перебувало 180 хворих на НВК, зокрема 89 (49,4%) чоловіків і 91 (50,6%) жінка віком від 17 до 65 років. 150 пацієнтів з синдромом подразненого кишечнику (СПК) склали першу контрольну групу, а 30 практично здорових людей склали другу контрольну групу. Всі хворі обстежувались і лікувались у гастроентерологічних відділеннях ЦМКЛ №3, №5, дорожньої лікарні м. Донецка та проживали в екологічно несприятливому Донецькому регіоні. Діагноз НВК у всіх хворих підтверджено ендоскопічно та гістологічно.

У всіх хворих ретельно вивчали скарги та анамнез, у динаміці проводили клінічне обстеження, вивчали наявність стигм дисплазії сполучної тканини та дисембріогенезу. Крім загальноприйнятого клініко-лабораторного дослідження, яке включало загальні аналізи крові та сечі, біохімічний аналіз крові з визначенням АСТ, АЛТ, білірубіну та його фракцій, кількості білка та його фракцій, УЗД органів черевної порожнини, ЕКГ, ЕхоКГ (за показаннями), всім хворим проводили ендоскопічне дослідження товстої кишки з біопсією слизової оболонки товстого кишечнику з подальшим морфологічним дослідженням біоптату й оцінкою слизоутворення за даними лектинної гістохімії.

Гістологічне долслідження біоптату слизової оболонки товстої кишки проводилося при фарбуванні гематоксилін-еозином, альціановим синім (рН 1,0 і 2,5), проведенні PAS-реакції та фарбуванні лектинами, міченими пероксидазою. Гістологічне дослідження зажиттєвих біоптатів шкіри, печінки, щитоподібної залози (в окремих хворих) проводилося при фарбуванні гематоксилін-еозином. Кроме того, проведено морфологічні дослідження головного мозку, печінки, серця, шкіри, щитоподібної залози, нирок (у 14 хворих).

Імунологічні дослідження включали вивчення показників клітинного та гуморального імунітету, цитокінового профілю. Вивчався рівень IgA, M, G, E сироватки крові імуноферментним методом за допомогою відповідних тест-систем, циркулюючих імунних комплексів (ЦІК) — спектрофотометричним методом з використанням розчину поліетиленгліколю (П.Ф.Стручков із співавт., 1985), кількість CD-3+,CD-4+, CD-8+, CD-16+, CD-20+, CD-25+ методом прямої імунофлюоресценції з використанням моноклональних антитіл. Крім цього, вивчався цитокіновий профіль за рівнем прозапальних інтерлейкінів Іл-1, 2, 6, 8 і ФНП-б, а також протизапальних інтерлейкінів Іл-4 і 10 імуноферментним методом за допомогою наборів ELISA.

Оцінка кількісного та якісного складу товстокишкової флори проводилась за даними бактеріологічного дослідження калу (за загальноприйнятою методикою) та рівнем коротколанцюгових летких жирних кислот у калі за методикою Н.С. Іконникова зі співавт. (1999).

Про характер і ступінь порушень метаболізму, вираженість інтоксикації робили висновки за рівнем гістаміну та серотоніну сироватки крові, станом системи перекисного окислення ліпідів і антиоксидантного захисту, рівням молекул середньої маси та АТФ в еритроцитах, кількістю вільних амінокислот плазми крові та коефіцієнтам їх біотрансформації.

Стан системи ПОЛ оцінювали за рівнем проміжних і кінцевих продуктів пероксидації: дієнових кон’югатів (ДК), малонового діальдегіду (МДА) та їх співвідношення, а також за рівнем перекисного гемолізу еритроцитів (ПГЕ). Оцінку антиоксидантної системи проводили за такими показниками, як антиокислювальна активність плазми крові, активність каталази та супероксиддисмутази, рівень вітаміну Е. Перекисний гемоліз еритроцитів досліджували за методикою Є.А. Строєва, В.Г. Макарової (1986), рівень дієнових кон’югатів — за методикою В.Б. Гаврилова, М.І. Мішкорудної (1983), рівень малонового діальдегіду— за методом Т.Н. Федорова зі співавт. (1983), активність каталази визначали за методом М.А. Королюк із співавт. (1988), супероксиддисмутази — за методикою О.П. Макаревича, П.П.Голікова (1983), антиоксидантну активність плазми крові досліджували за методом Г.І.Клебанова зі співавт. (1988), рівень вітаміну Е вивчали за методом J. Biery (1964) у модифікації Р.М. Киселевич , С.І. Сиварко (1972).

Вміст серотоніну та гістаміну сироватки крові визначався за методом Л.Я.Прошиної (1981).

Рівні молекул середньої маси в сироватці крові досліджували скринінговим методом за Н.І. Габрієлян зі співавт. (1983) у модифікацції А.Н.Ковалевського зі співавт. (1989).

Рівень АТФ в еритроцитах визначали за методикою І.Л. Виноградової зі співавт. (1980).

Кількість вільних амінокислот плазми крові визначали методом мікроколонкової високоефективної рідинної хроматографії.

Статистична обробка одержаних результатів проводилась за допомогою програми Microsoft Exel на комп’ютері ОЕМ IBM PC/AT Pentium. Для визначення достовірності відміностей показників застосовували параметричні та непараметричні критерії Стьюдента, Вілкоксона, Фішера.

Результати власних досліджень та їх обговорення. Неспецифічний виразковий коліт у обстежених нами хворих розвивался найчастіше у віці до 35 років з рівною частотою у чоловіків і жінок і відрізнявся за поширеністю, тяжкістю, активністю процесу в товстій кишці, наявністю позакишкових уражень. Переважав дистальний НВК, який виявлено у 84 (46,7%) хворих. Рідше виявлявся лівобічний НВК — 50 (27,8%), а тотальний НВК було виявлено у 46 (25,5%) пацієнтів.

Серед обстежених хворих переважали пацієнти з легким перебігом НВК 55,0% (за критеріями Е.А. Бєлоусової (2002), А.С. Логінова (2000)), хворі з середньотяжким перебігом складали 25,6%, а 19,4% хворих мали тяжкий перебіг НВК. За критеріями D. Rachmilewitz (1989), у цілому по групі хворих НВК індекс клінічної активності складав 8,540,81 бала. Серед хворих з дистальним НВК переважали пацієнти з клінічною активністю менше 6 балів, серед пацієнтів з лівобічним НВК — хворі з активністю 6-12 балів, а серед хворих з тотальним НВК домінували пацієнти з активністю більше 12 балів. В осіб до 35 років НВК перебігав більш несприятливо, оскільки частіше зустрічались поширені форми коліту з високою активністю. У хворих старше 55 років частіше зустрічався дистальний НВК з низькою активністю процесу.

У виникненні НВК істотне значення мають схильні та провокуючі фактори. У Донецькому промисловому регіоні на фоні значних екологічних змін одні й ті ж фактори можуть бути як схильними, так і провокуючими. Це тривалі хімічні впливи, пов’язані з порушеною екологією та великою кількістю різних токсичних продуктів у воді, повітрі, грунті, алергія.

У всіх обстежених хворих виявлено схильні та провокуючі розвиток НВК фактори. У всіх були порушення режиму й характеру харчування, більше ніж у половини (53,3%) виявлялось декілька факторів, здатних призвести до розвитку НВК. Генетичну схильність виявлено у 20,0% пацієнтів, різні форми алергії, зокрема харчова, були наявні у 21,7%. Тривалі хімічні впливи, пов’язані з особливостями професії виявлено, в 6,1% випадків.

Поширені форми НВК частіше виникали у хворих з генетичною схильністю, полівалентною алергією, кишковими інфекціями в анамнезі, а також у тих, хто тривало застосовував медикаменти. При тотальному НВК генетична схильність спостерігалась у кожного третього хворого (32,6%, P<0,05), а при дистальному та лівобічному НВК у кожного шостого (15,5% и 16,0% відповідно). При цьому половина хворих з тотальним НВК мала родичів, які страждали на неспецифічний виразковий коліт або рак товстої кишки, у той час як у пацієнтів з дистальним НВК у 72,7% випадків у родичів виявлено незапальну патологію товстого кишечнику.

Зі збільшенням поширеності запалення в кишечнику у хворих частіше виявлялась алергія: при дистальному НВК її мали 17,9% хворих, а при тотальному 28,3%. При цьому при тотальному НВК переважала полівалентна алергія (харчова, медикаментозна, респіраторна), яку мали 53,8% хворих. Медикаментозну алергію мали 46,2% хворих.

Наявність дисплазії сполучної тканини (ДСТ) у зв’язку з особливостями метаболізму, наявністю прихованого імунодефіциту може впливати на тяжкість перебігу НВК, розвиток позакишкових проявів. Стигми ДСТ виявлено у 98,6% хворих на НВК, зокрема більше 3 стигм ДСТ мали 78,6%, а 5 і більше — 55,7% пацієнтів. Стигми дисембріогенезу виявлялися у 85,7% хворих на НВК, зокрема 5 і більше мало 45,7% пацієнтів. Наявність численних стигм ДСТ і дисембріогенезу сполучалася з більш поширеними ураженнями кишечнику, більш тяжким перебігом і високою активністю НВК. Тотальний і лівобічний НВК третього ступеня активності з тяжким перебігом виявлено тільки в осіб, які мали численні стигми ДСТ і дисембріогенезу, тому наявність синдрому ДСТ і стигм дисембріогенезу у хворих на НВК може бути прогностичною ознакою більш поширеного, тяжкого перебігу НВК. Такі прояви ДСТ і дисембріогенезу, як аномалії кистей і стоп, товстого кишечнику, подвоєння нирок, додаткові хорди в порожнині лівого шлуночка частіше зустрічались у хворих з поширеними формами НВК, що слід враховувати при прогнозі захворювання.

Тривалі хімічні впливи, пов’язані з професією: робота з отруйними речовинами, на хімічному заводі, у хімічній лабораторії з однаковою частотою сприяли розвитку дистального та лівобічного НВК, але не виявлені в жодного хворого з тотальним НВК.

Серед факторів, що провокують загострення або первинну реалізацію НВК, частіше за все зустрічалися: серйозні порушення харчування — 18,9%, стрес у 16,4% хворих, а у 12,9% пацієнтів відзначено перенесені кишкові інфекції або харчові отруєння. Перенесені бактеріальні інфекції або глистяні інвазії найчастіше призводили до розвитку лівобічного НВК у 18,0% (P<0,05), а харчові отруєння частіше виявлялись у хворих з дистальним НВК.

Вираженість або тривалість стресового впливу не відбивалася на поширеності запального процесу в кишечнику. Тривале застосування медикаментів (антибіотиків, протизаплідних засобів тощо) могло провокувати розвиток НВК у 4,4% хворих, частіше поширених форм (лівобічного 8,0% і тотального 6,5%).

Таким чином, найбільш частим сприяючим і провокуючим фактором у развитку тотального НВК є генетична схильність, ДСТ і полівалентна алергія, а лівобічного НВК — алергія та інфекції. У розвитку дистального НВК найбільшу роль відіграють тривалі порушення режиму й характеру харчування.

Клінічні прояви НВК складалися з абдомінальних болів, порушення випорожнення, проявів загальної інтоксикації з астено-невротичним синдромом, а у деяких хворих — і позакишкових уражень. Для більшості хворих на НВК були характерними болі в животі без чіткої локалізації, ниючі або тупі з іррадіацією. При дистальному НВК болі в животі зустрічались дещо частіше, вони були перважно тупими, нелокалізованими або локалізувались у лівому фланку й у 22,6% були пов’язані з прийомом їжі. При тотальному НВК болі в животі відзчалися рідше, але майже у половини вони були з іррадіацією в спину, ногу, рідше локалізувались у лівому фланку та епігастрії.

Порушення випорожнення були у всіх хворих. Випорожнення менше 4 разів на добу частіше спостерігались у хворих з дистальним НВК, легким перебігом, мінімальною активністю. Частота випорожнення 5-6 разів на добу визначалась частіше серед хворих з лівобічним НВК, середньотяжким перебігом, помірною активністю, а для пацієнтів з тотальним НВК, тяжким перебігом і високою активністю була характерною частота випорожнення більше 6 разів за добу. Нічне випорожнення відзначалося тільки у хворих з лівобічним і тотальним НВК, як і кишкові кровотечі. Тенезми у хворих з поширеними формами НВК виявлялися достовірно частіше, ніж при дистальному коліті (P<0,01). Домішку крові в калі виявлено у 76,1% хворих, зокрема у всіх хворих з тотальним НВК, 86,0% хворих з лівобічним колітом і тільки у 57,1% хворих з дистальним НВК (P<0,05). Прояви загальної інтоксикації та астено-невротичного синдрому виявлялись у більшості хворих на НВК. Лихоманку виявлено у 33,3% пацієнтів, загальну слабість у 47,8%, у 38,9% хворих була підвищена втомлюваність, а у 31,7% — запаморочення. Втрату маси тіла виявлено у 38,3% хворих на НВК. Вираженість цих змін наростала у хворих з поширеними формами НВК по мірі збільшення ступеня тяжкості й активності процесу. Зміни з боку крові також були більш вираженими у хворих з поширеними, тяжкими формами НВК. У третини хворих виявлялась анемія, у 27,8% — лейкоцитоз, у 25,0% — нейтрофільоз з паличкоядерним зрушенням. 28,3% пацієнтів с НВК мали збільшення ШОЕ.

Позакишкові прояви у хворих на НВК виявлено в 60,5% випадків, 41,7% паціентів мали позакишкові ураження двох і більше органів і систем, при цьому у однієї третини цих хворих спостерігалось ураження двох органів, а у двох третин — трьох і більше органів і систем. 18,7% хворих з численними позакишковими ураженнями мали прояви антифосфоліпідного синдрому. Позакишкові ураження частіше виникали при поширених формах, тяжкому перебігу й високій активності НВК. При тотальному НВК численні позакишкові ураження виявлено у 70,0% хворих, а при дистальному НВК — у 8,3%. У пацієнтів з НВК і численними стигмами ДСТ позакишкові прояви виникали частіше. Якщо серед усіх хворих на НВК численні позакишкові ураження виявлено у 41,7% хворих, то у пацієнтів з п’ятьма й більше стигмами ДСТ поліорганні позакишкові прояви НВК були у 61,5% хворих. Серед позакишкових уражень частіше за все виявлялись ураження шкіри (35,5%), суглобів (33,3%) і печінки (32,2%), рідше — ураження серця (26,1%), щитоподібної залози (12,2%), очей (10,6%), нирок (9,7%).

Позакишкові прояви у хворих на НВК обумовлені різними патогенетичними механізмами метаболічно-дистрофічного, імунопатологічного та запального характеру. Тому вони відзначалися поліморфізмом клінічних проявів, різним впливом на перебіг і прогноз НВК. Позакишкові прояви запального, імунопатологічного генезу частіше розвивались у хворих з поширеними формами НВК і високим ступенем активності.

Ураження серця за життя виявлено у 47 (26,1%) хворих на НВК з поширеними формами, середньотяжким і тяжким перебігом і високим ступенем активності. Посмертно зміни серця виявлено у 78,6% хворих на НВК. Характер кардіальних уражень варіював. Метаболічна кардіоміопатія частіше виявлялась у пацієнтів з дистальним і лівобічним НВК і низькою активністю, але тривалим стажем захворювання. Дилатаційна кардіоміопатія зустрічалась у хворих з лівобічним НВК і помірною активністю. Гострі міокардити та перикардити частіше розвивались у хворих з тотальним колітом, тяжким перебігом, високою активністю та терміном хвороби до 5 років. Порушення ритму та провідності виявлено у 41,0% пацієнтів і часто були одним з ранніх діагностичних критеріїв розвитку ураження серцевого м’яза у хворих на НВК. Ураження серця при НВК, можливо, обумовлені загальними патогенетичними механізмами, які призводять до електролітних зрушень, порушення метаболізму і дистрофії кардіоміоцитів, але розвиток дилатаційної кардіміопатії та запальних уражень серця обумовлений також аутоімунною агресією та імунорегуляторними порушеннями.

Ураження печінки виявлено у 58 (32,2%) хворих переважно з поширеними формами, середньотяжким і тяжким перебігом і високою активністю НВК. Ураження печінки при НВК були неоднорідними і мали різні патогенетичні механізми формування. Вони варіювали від метаболічних порушень, таких як жовчнокам’яна хвороба та неалкогольний стеатогепатит (72,1%), до аутоімунних уражень печінки (27,9%), аж до ПБЦ. Неалкогольний стеатогепатит частіше зустрічався у хворих з лівобічним і тотальним НВК і напряму залежав від тяжкості й активності НВК. Жовчнокам’яна хвороба частіше зустрічалась у хворих на дистальний НВК з легким перебігом і мінімальною активністю, а у пацієнтів з поширеними формами коліту сполучалася з холедохолітіазом і каменеутворенням у печікових протоках. Аутоімунні захворювання печінки частіше виявлялись у хворих з тотальним і лівобічним НВК, високою активністю. Загострення аутоімунного гепатиту були пов’язані з загостреннями НВК, а активність первинного склерозуючого холангіту й первинного біліарного цирозу печінки не корелювала з загостреннями основного процесу. Аутоімунні ураження печінки часто сполучались з іншими позакишковими проявами НВК.

У 22 (12,2%) хворих на НВК, переважно з тотальним колітом і тривалістю захворювання до 10 років, виявлено ураження щитоподібної залози у вигляді аутоімунного тиреоїдиту або вузлового й дифузного токсичного зобу. У половини цих хворих функція щитоподібної залози була порушеною. У них визначалося підвищення рівня антитіл до тиреоглобуліну, підвищення ТТГ зі зниженням вмісту Т3 і Т4, що може вказувати на порушення гіпофізарно-гіпоталамічних регуляторних впливів. Майже всі пацієнти з патологією щитоподібної залози мали генетичну схильність або алергію. По мірі зростання ступеня тяжкості й активності НВК зростала частота хворих з аутоімунним тиреоїдитом і дифузним токсичним зобом, а частота зустрічаємості вузлового зоба зменшувалась. Аутоімунний тиреоїдит у хворих на НВК не перебігав як ізольований позакишковий прояв, а був маркером поліорганної патології, а його наявність відображала виражену аутоімунну агресію.

У значної кількості хворих на НВК (41,7%), переважно у тих, хто мав поширені форми НВК з високою активністю, середньотяжкий і тяжкий перебіг, виявлено численні позакишкові ураження. У разі ураження трьох і більше органів і систем переважали зміни імунопатологічного генезу, васкуліти й АФС. Анамнез цих хворих характеризувався наявністю генетичної схильности, алергії, тривалих впливів хімічних шкідливостей.

З 75 хворих з поліорганними позакишковими ураженнями у 14 (18,7%) діагностовано антифосфоліпідний синдром (АФС). Серед всіх хворих на НВК частота АФС складала 7,8%. Найчастіше за все АФС у хворих на НВК проявлявся у вигляді сітчастого ліведо, гангренозної піодермії, судинних уражень центральної нервової системи з наявністю минущої або стійкої осередкової симптоматики, міокардитів, тромбоцитопенії, тромбозів. Серологічні маркери антифосфоліпідного синдрому: антитіла до кардіоліпіну, вовчаковий антикоагулянт і псевдопозитивну реакцію Вассермана — виявлено у 9 (64,2%) з 14 хворих. Антифосфоліпідний синдром у хворих на НВК був вторинним, але його наявність сприяла розвитку позакишкових проявів, ускладнень НВК, тромбозів.

Ендоскопічно та гістологічно діагноз НВК було підтверджено у всіх хворих. Визначалися гіперемія слизової оболонки зі змінами судинного малюнка, ерозивно-виразкові ураження слизової оболонки кишечнику з наявністю слизу, гною, фібрину, контактною кровоточивістю, поліпами, псевдополіпами.

Гістологічно у всіх хворих на НВК виявлено зменшення кількості келихоподібних клітин, дефекти поверхневого епітелию, наявність запального клітинного інфільтрату. По мірі зростання поширеності, тяжкості й активності НВК збільшувалась клітинна інфільтрація, в інфільтраті зростала кількість нейтрофілів, сегментоядерних лейкоцитів з глікогеном, збільшувалась кількість внутрішньоепітеліальних лімфоцитів. У той же час кількість лімфоцитів, плазмоцитів, макрофагів по мірі зростання поширеності, тяжкості й активності коліту зменшувалась, а кількість сегментоядерних лейкоцитів, еозинофілів, опасистих клітин збільшувалась, що може свідчити про підвищення бактеріального антигенного навантаження, місцевої сенсибілізації та перебудову імунної відповіді. У пацієнтів з тяжким перебігом НВК на фоні зниження лімфоцитів, плазмоцитів, макрофагів збільшувалась кількість нейтрофілів у клітинному інфільтраті, що свідчить про приєднання бактеріального компоненту агресії у цих хворих.

Слизоутворення у всіх хворих на НВК було порушеним. Відзначалось зменшення кількості келихоподібних клітин, позаклітинного та внутрішньоклітинного слизу з перебудовою його хімічного складу: зменшенням глікопротеінів, глікозамінгліканів, полісахаридів і окремих моносахарів слизу з тенденцією до дисбалансу сульфатованих і несульфатованих глікозамінгліканів при зниженні в ньому PAS-позитивних речовин. Ступінь зниження рівнів нейтральних і сульфатованих глікопротеінів і глікозамінгліканів по мірі збільшення поширеності, тяжкості й активності НВК зростав, у той же час визначалося збільшення рівня несульфатованих муцинів і глікозамінгліканів на фоні підвищеної сіалізації слизу за рахунок зростання кількості ацетилнейрамінової та інших сіалових кислот. У пацієнтів з позакишковими проявами, особливо з ураженнями печінки, поліорганними ураженнями ці зміни були більш вираженими. Кількість основних моносахаридів слизу: фукози, манози, глюкози, галактозаміну, галактози — була зниженою з модифікацією рівня ізомерів галактози. У хворих з генетичною схильністю зміни хімізму слизу були більш вираженими, що може бути маркером генетичної схильності до розвитку НВК. Порушення слизоутворення відображають перебудову метаболізму колоноцитів та слизпродукуючих клітин і є передумовою до перебудови кишкового мікробіоценозу та модифікації властивостей бактерій, які беруть участь у метаболізмі слизу, змін слизового бар’єру.

У всіх хворих на НВК виявлено виражені порушення мікробіоценозу кишечнику. Частота висіваності, кількість і питома вага факультативної флори у хворих на НВК були збільшеними, а облігатних бактерій — зменшеними (табл.1). Ці зміни наростали по мірі збільшення поширеності, ступеня тяжкості та активності НВК. Якщо при дистальному НВК у половини хворих спостерігалося зниження кількості лактобацил, а зниження кількості інших облігатних бактерій виявлено у 27,6% паціентів і складало не більше 20,0% від норми, то у хворих з тотальним НВК у 73,1% пацієнтів визначалося зниження всіх родів облігатної мікрофлори більш ніж на 30,0% від норми. Зміни факультативної флори при дистальному НВК виражались у збільшенні висіваності й кількості ентеробактера, цитобактера, а у хворих з тотальним НВК підвищувалися частота висіваності, кількість і питома вага клебсієл, клостридій і протея при збільшенні висіваності й питомої ваги стафілокока. Тому у хворих з тотальним НВК порушення симбіотичних взаємовідношень між мікро- та макроорганізмами були максимальними, що негативно впливало на метаболізм клітин кишкового епітелію. Крім зниження кількості облігатних бактерій, у хворих на НВК спостерігалися модифікації ферментативних властивостей штамів кишкової палички зі збільшенням кількості штамів з гемолізуючою та зниженою ферментативною активністю. Ці зміни були максимальними у хворих з поширеними формами НВК і високою активністю процесу, а також у хворих на НВК з дисплазією сполучної тканини, позакишковими проявами, особливо у пацієнтів з ураженнями суглобів, печінки та поліорганними проявами. Крім цього, у хворих з позакишковими проявами виявлено

Таблиця 1

Склад факультативної флори у хворих на НВК з різними позакишковими проявами

Род мікроорганізму | Здорові | Хворі на НВК

Без ПКП | З позакишклвими ураженнями

Всього | Шкіри | Суглобів | Печінки | Серця | Щ.залози | Поліорг.

1. Enterococcus

Частота (%) |

100,0 |

43,0 |

41,6 |

40,0 |

33,1 |

28,9* |

46,2 |

50,0* |

25,0*

Кількість (lgКУО/г) | 7,37±0,33 | 7,05±0,59 | 7,49±0,74 | 7,10±0,71 | 7,12±0,61 | 6,89±0,68 | 7,29±0,72 | 7,48±0,74 | 6,29±0,62

2. Enterobacter

Частота (%) |

24,0 |

28,6 |

47,9* |

60,0* |

46,1* |

66,7* |

66,7* |

66,7* |

66,7*

Кількість (lgКУО/г) | 1,11±0,32 | 1,51±0,14 | 3,57±0,43* | 3,49±0,38* | 3,09±0,31* | 4,33±0,43* | 4,23±0,42* | 5,17±0,56* | 4,33±0,43*

3. Staphylococcus

Частота (%) |

46,0 |

30,0 |

64,6* |

50,0* |

61,5* |

53,8* |

44,4* |

33,3 |

75,0*

Кількість (lgКУО/г) | 4,05±0,35 | 4,11±0,41 | 4,58±0,46 | 3,81±0,38 | 4,13±0,41 | 4,79±0,48 | 4,25±0,42 | 4,51±0,45 | 4,52±0,45

4. Klebsiella

Частота (%) |

32,0 |

0,0 |

72,9* |

40,0* |

66,1* |

71,7* |

44,4* |

50,0* |

80,0*

Кількість (lgКУО/г) | 0,99±0,27 | 0,0 | 5,48±0,55* | 3,51±0,37* | 5,49±0,34* | 5,78±0,34* | 3,44±0,34*