МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ

НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

ІМ. О. О. БОГОМОЛЬЦЯ

ВАСІМ АБДУЛЛАХ ФАРЕС ДЖЕБРІЛ

УДК: 616.53 – 002.282 – 02:616.5 – 002.72] – 085.282

КОМПЛЕКСНА ТЕРАПІЯ ХВОРИХ НА РОЗАЦЕА, ЯКЕ ПОЄДНУЄТЬСЯ З МАЛАСЕЗІОЗОМ

14.01.20. – шкірні та венеричні хвороби

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ - 2004

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Дніпропетровській державній медичній академії МОЗ України

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор

Федотов Валерій Павлович

Дніпропетровська державна медична академія,

завідуючий кафедрою шкірних та венеричних хвороб

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор

Лесницький Анатолій Іванович

Запорізький державний медичний університет,

завідуючий кафедрою шкірних та венеричних хвороб

доктор медичних наук, професор

Романенко Всеволод Миколайович

Донецький державний медичний університет

кафедри шкірних та венеричних хвороб

Провідна установа: Інститут дерматології та венерології АМН України 61057, м. Харків,

вул.Чернишевського 7/9.

Захист відбудеться 20.01.2005 р. о 13-30 годині на засіданні Спеціалізованої вченої ради Д 26.003.02 при Національному медичному університеті. ім. акад. О.О. Богомольця за адресою: 01023 м. Київ, вул. Шовковича 39/1, Центральна міська клінічна лікарня, корпус 2.

З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Національного медичного університету ім.О.О.Богомольця МОЗ України (адреса: 03057, М.Київ, вул..Зоологічна, 1).

Автореферат розісланий 17.12.2004 р.

Вчений секретар

Спеціалізованої вченої ради.

доктор мед. наук, професор Свирид С.Г.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Розацеа (рожеві вугри) є однією з актуальних проблем сучасної дерматології, що пов’язано з широким розповсюдженням даного дерматозу, його медичної та соціальної значущості. На теперішній час розацеа уражає до 10 % людей соціально активного віку і посідає сьоме місце серед патологій шкіри обличчя [Рыжко П.П., 2003; Tisma V. S. et al. 2003].

Спостерігається збільшення кількості випадків розацеа в осіб молодого віку, а також зростання кількості тяжких та ускладнених форм [Gupta A. K., et al. 2003; Fays S., et al. 2002; Wilkin J., et al. 2002]. Особливо вагомою є медико – соціальна значущість цієї проблеми, оскільки розацеа локалізується на відкритих ділянках шкірних покровів, істотно впливаючи на соціальне благополуччя, психіку пацієнтів та якість життя не лише самого пацієнта, але й людей, які його оточують [Tisma V.S., et all. 2003]. Вельми занепокійливим є розвиток поліферативних змін шкіри обличчя та можливість специфічного ураження органів зору з наступною інвалідизацією [Кудрина М. И. и др. 1998; Nazir S. A. et al. 2004].

Не дивлячись на те, що різними авторами подається велика кількість теорій, які можуть мати значення для розуміння етіології розацеа, це захворювання можна віднести до числа дерматозів, етіологія котрих до теперішнього часу остаточно не встановлена. Механізм розвитку розацеа більшою мірою так і не з’ясований; гіпотези, що стосуються виникнення та перебігу цього дерматозу, - чисельні та нерідко суперечливі [Коган Б. Г. и др. 2003; Потекаев Н. Н. 2000].

Захворювання пебігає хронічно, непередбачено, постійно рецидивуючи від різних причин і навіть безпричинно [Milikan L., 2003]. Пов’язують це захворювання зі змінами іннервації судин, справедливо зараховуючи розацеа до групи ангіопатій [Абрагамович Л. Є. 2003; Rowland Payne C. M.E. et al. 2001; Wilkin J. K. 2000], а також з паразитуванням Demodex folliculorum, що дало підстави виділити різновид “розацеа-демодикоз” [Коган Б. Г. и др. 2003; Мазурин К. К. 2001]. Відмічено клініко-патогенетичний взаємозв’язок і взаємозалежність розацеа від низки супровідних захворювань, особливо - порушення функції шлунково-кишкового тракту [Абрагамович Л. Є. 1998; Rebora A. 2000].

Взаємозв’язок розацеа та себореї у значної частини пацієнтів був відзначений ще Дар’є (1927). Протягом останнього десятиріччя отримані нові дані (1996) про основні характеристики та властивості збудника явищ себореї – ліпофільних і дріжджеподібних грибів роду Malassezia. Однак комплексних досліджень клініко-патогенетичних взаємозв’язків маласезійної інфекції шкіри та розацеа до теперішнього часу не проводилося. Проте, себорея та інші прояви маласезійної інфекції шкіри, надзвичайно поширені серед населення й можуть вважатися пандемічними [Адаскевич В. П. 2000; Горбунцов В. В. 2001; Горбунцов В. В. 2002; Brassinne M. et al. 2003].

Етіотропне лікування розацеа практично відсутнє. Пропонується низка методик комплексної патогенетичної терапії розацеа [Айзятулов Р. Ф. и др. 2003; Волкославская В. Н. 2001; Коган Б. Г. и др. 2003; Мазурин К. К. и др. 2003]. Тривалість та дорожнеча лікування, наявність численних протипоказань та ускладнень, частий і неминучий розвиток рецидивів, недовгочасність ремісій та прогресування процесу у хворих свідчить про недостатню ефективність терапії розацеа [Айзятулов Р. Ф. и др. 2001; Силина Л. В. и др. 1999; Gloor M. et al. 2000].

На цей час триває пошук і розробка ефективних і адекватних методів лікування розацеа. Основним напрямком досліджень є розробка методів комплексної терапії з урахуванням клініко-патогенетичного взаємозв’язку та взаємозалежності розацеа, супровідної патології, інфекційних та інших екзо- та ендогенних чинників, що провокують розвиток і загострення розацеа [Milikan L.E. 2003; Odom R. B. 2004].

Проблема адекватної терапії розацеа залишається на цей час досить актуальною. На нашу думку, можна вважати також надзвичайно важливим дослідження ролі грибів Malassezia в патогенезі розацеа з розробкою комплексного лікування розацеа з урахуванням супровідної маласезійної інфекції шкіри.

Зв’язок роботи з науковими програмами, темами. Робота виконувалася як фрагмент НДР кафедри шкірних і венеричних хвороб ДДМА - IH 0600 “Порушення адаптаційних механізмів при дерматозах та інфекціях, що передаються статевим шляхом, та методи їх корекції”, ідент. № 0201681; № держ. реєстр. 0100-U-000395 (1999-2004 рр.). Особистий внесок автора у виконання цієї НДР кафедри 12%.

Мета роботи – підвищити ефективність терапії хворих на розацеа, поєднаного з маласезійною інфекцією шкіри, за рахунок скорочення терміну лікування, подовження ремісій, попередження рецидивів, з урахуванням взаємозв’язку і взаємозалежності клініко-морфологічних та імунологічних покажчиків цих дерматозів, що дозволяє розробити диференційовані показання та індивідуалізовану комплексну етіотропну та патогенетичну терапію, дати їй клініко-лабораторну оцінку.

Задачі дослідження:

1. Вивчити комплексно, в динаміці спостереження особливості перебігу, клінічних проявів, патоморфологічних змін шкіри хворих на розацеа при поєднанні хвороби з маласезійною інфекцією шкіри.

2. Визначити до та після лікування характер загального й місцевого імунного статусу організму хворих на розацеа, поєднаного з маласезійною інфекцією шкіри.

3. Провести індивідуальний порівняльний аналіз особливостей клінічних проявів, перебігу, патогістологічних змін шкіри, стану загального й місцевого імунного статусу досліджуваних хворих, виділивши при цьому різні рівні клініко-лабораторних порушень, та об’єднати їх у клініко-терапевтичні групи.

4. З урахуванням встановлених клініко-патогенетичних рівнів порушень і виділених груп хворих на розацеа, поєднаного з маласезійною інфекцією шкіри, розробити диференційовані показання та методику раціональної комплексної терапії.

5. Дати клініко-лабораторну оцінку ефективності запропонованої терапії та обґрунтувати раціональну методику профілактики рецидивів.

Об’єкт дослідження – хворі на розацеа, яке поєднане з маласезіозом шкіри.

Предмет дослідження – особливості клінічного перебігу, клініко-імунологічні, клініко-патоморфологічні особливості розацеа, поєднаного з маласезіозом шкіри, результати лікування хворих.

Методи дослідження: комплекс загальноклінічних методів дослідження; мікроскопічне, культуральне (якісне та кількісне) мікологічне дослідження на гриби роду Malassezia; визначення в периферичній крові та крові, забраної безпосередньо в місці хвороби, загальної й відносної кількості лейкоцитів; дослідження лейкоцитарної формули; фенотипування лімфоцитів методом імунофенотипування клітин крові за диференційованими антигенами (CD-рецепторам) за допомогою моноклональних антитіл з використанням непрямої реакції поверхневої імунофлюоресценції, визначення вмісту імуноглобулінів класів A, M та G у сироватці крові методом прямої радіальної імунодифузії за допомогою моноспецифічних сироваток до імуноглобулінів цих класів за методом Манчині; дослідження фагоцитарної активності ПМЯЛ периферичної крові; дослідження бактерицидної активності фагоцитуючих клітин за допомогою НСТ-тесту; патоморфологічне дослідження біоптатів ураженої шкіри з проведенням каріометрії клітин базального та шипуватого шарів епідермісу. Розробка методики комплексної етіологічної та патогенетичної диференційованої терапії хворих з клініко-лабораторною оцінкою її ефективності; методика диспансеризації досліджених; порівняння результатів досліджень, отриманих у пацієнтів різних груп за допомогою загальноприйнятої методики з використанням критерію Ст’юдента; визначення значущості та взаємозв’язку досліджених покажчиків методом дисперсійного аналізу; визначення клініко-патогенетичної неоднорідності результатів, отриманих у досліджених хворих, та виділення клініко-терапевтичних методом кластерного аналізу.

Наукова новизна отриманих результатів. Вперше вивчено та визначено особливості перебігу, клінічних проявів і патоморфологічних змін шкіри у хворих на різні форми розацеа, поєднаного з маласезіозом шкіри.

Вперше комплексно вивчені та визначені в динаміці спостереження особливості загального та місцевого імунного статусу організму хворих на розацеа, при поєднанні його з маласезіозом шкіри.

Вперше, за допомогою порівняльного аналізу особливостей клінічних проявів, перебігу, патоморфологічних змін шкіри, стану загального й місцевого імунного статусу, визначено різні рівні клініко-лабораторних порушень та виділено конкретні клініко-терапевтичні групи.

Вперше розроблено диференційовані показання до призначення й оригінальну методику індивідуалізованої комплексної терапії та профілактики рецидивів розацеа, поєднаного з маласезійною інфекцією шкіри, відносно якої виданий деклараційний патент на винахід ДДІВ України.

Практична значущість отриманих результатів. Практичним лікарям подано доступні об’єктивні клініко-лабораторні критерії визначення показань до призначення і проведення комплексної терапії хворих на розацеа при поєднанні цього дерматозу з маласезіозом шкіри.

Запропоновано доступну практичній охороні здоров’я оригінальну диференційовану методику раціональної комплексної терапії хворих на розацеа, поєднаного з маласезіозом шкіри з індивідуалізованим застосуванням низки сучасних вітчизняних імунокорегуючих засобів (Бемітил, Циклоферон, Протефлазид), препаратів групи азолів (флуконазол), а також дисульфіду селену (паста “Сульсена”).

Упроваджено адекватну раціональну методику профілактики рецидивів розацеа у цих хворих.

Застосування запропонованої методики терапії та реабілітації дозволило підвищити ефективність лікування хворих за рахунок скорочення термінів лікування, підвищення відсотка досягнення повної клінічної ремісії, подовження міжрецидивного періоду, підвищення толерантності до низки факторів, що провокують загострення (тригер-факторів).

Результати дисертаційної роботи були використані в лекціях та практичних заняттях зі студентами, лікарями-інтернами, клінічними ординаторами, а також у процесі викладання на курсах підвищення кваліфікації лікарів-дерматологів та косметологів у Дніпропетровській державній медичній академії, Одеському державному медичному університеті, Вінницькому Національному медичному університеті, Донецькому медичному університеті, Українській медичній стоматологічній академії (м. Полтава), Сумському державному університеті.

На основі практичних рекомендацій, відпрацьованих за результатами проведеного дослідження, випущено Інформаційний лист про нововведення у системі охорони здоров’я Укрмедпатентінформа МОЗ України №-124-2004 “Комплексна терапія хворих на розацеа, поєднаного з маласезіозом шкіри”. Вони також включені в методичні рекомендації: “Дифференцированное использование иммунокорректоров, включая различные лекарственные формы Циклоферона, в комплексной терапии дерматозов и ИППП”, що застосовані на практиці у чотирьох обласних шкірно-венеричних диспансерах України (Луганськ, Миколаїв, Одеса, Херсон) та 17-й міській спеціалізованій клінічній лікарні м. Дніпропетровська.

Особистий внесок здобувача. Дисертантом самостійно розроблено програму дослідження, проведено аналіз даних літератури, визначено актуальність і новизну теми дослідження. За період 2002-2004 рр. автором особисто досліджено 170 пацієнтів, проведено їх лікування та диспансерне спостереження. Автор самостійно підготував матеріали для мікробіологічних, імунологічних, патоморфологічних досліджень, виконаних за його безпосередньою участю. Особисто автором проведено статистичний аналіз отриманих даних, подано інтерпретацію отриманих результатів, визначено їх наукову новизну і практичну значущість, сформульовано висновки і практичні рекомендації, оформлено дисертаційну роботу.

Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертації було оприлюднено на: Першому з’їзді мікологів Росії, 11-13 квітня 2002 р., Москва; Першому Всеросійському конгресі з медичної мікології, 20-21 лютого 2003 р., Москва; Першому Російському конгресі дерматовенерологів, 23-26 вересня 2003 р., Санки-Петербург; V науково-практичній конференції з медичної мікології (V-х Кашкинських читаннях), 2002 р., Санки-Петербург, VI науково-практичній конференції з медичної мікології (VI Кашкинських читаннях), 2003 р. Санки-Петербург, III міжнародній конференції студентів і молодих учених, 26-28 вересня 2002 р., ДДМА, Дніпропетровськ; 57-й науково-практичній конференції студентів і молодих учених з міжнародною участю, 17-20 вересня 2002 р., НМУ ім. О.О. Богомольця, Київ; науково-практичній конференції “Актуальні питання в дерматовенерології та косметології”, присвяченій 80-річчю дерматовенерологічної служби на Донеччині, 18 жовтня 2002р., Донецьк; науково-практичній конференції “Сучасні аспекти етіопатогенезу, діагностики, клініки та лікування в дерматовенерології і косметології”, 13-14 травня 2003 р., Донецьк; науково-практичній конференції “Актуальні питання дерматовенерології та косметології”, 20 червня 2003 р., Одеса; IV міжнародній конференції студентів і молодих вчених “Медицина – здоров’я XXI століття”, 18-20 вересня 2003 р., ДДМА, Дніпропетровськ; засіданнях Дніпропетровського обласного науково-практичного товариства лікарів-дерматовенерологів, 2002,2003, 2004 рр., Дніпропетровськ; науково-практичній конференції, присвяченій 80-річчю обласного клінічного шкірно-венерологічного диспансеру та дерматовенерологічної служби Харківської області й 350- річчю м. Харкова “Сучасні проблеми дерматовенерології, косметології та управління охороною здоров’я”, 2004., Харків.

Публікації. За темою дисертації було опубліковано 20 наукових робіт (в тому числі 6 журнальних статей), з них 6 – у виданнях, рекомендованих ВАК України для наукових публікацій.

Структура та обсяг дисертації. Дисертація складається зі вступу, п’яти розділів, узагальнення отриманих результатів, висновків, списку літератури. Матеріал викладений на 175 сторінках, проілюстрований 5 малюнками, містить 15 таблиць. Список літератури складається з 88 українських, російських та 100 іноземних джерел.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

В основній досліджуваній групі було 124 пацієнти (56 чоловіків і 68 жінок), хворих на розацеа, поєднане з маласезіозом шкіри. Першу групу порівняння склали 18 хворих на розацеа, які не мали клінічних проявів маласезіозу шкіри, а другу – 16 пацієнтів із різними клінічними формами маласезіозу шкіри, які не хворіли на розацеа, у віці від 30 до 64 років. Групу контролю склали 12 практично здорових осіб (6 чоловіків і 6 жінок) віком від 19 до 62 років, які проходили диспансерне обстеження і не мали проявів ні розацеа, ні маласезіозу шкіри.

Проведений порівняльний аналіз клініко-анамнестичних даних досліджуваних хворих показав, що особливостями клінічних проявів і перебігу розацеа, поєднаного з маласезіозом шкіри, є наявність взаємозв’язку виникнення розацеа з прогредієнтним розвитком попередніх явищ маласезіозу (до 98% випадків); відсутність еритематозно-телеангіектатичної стадії; збільшення частки сімейних випадків розацеа (38% проти 17 %); найбільш частий розвиток розацеа у віці 31-40 років; часта реєстрація (до 77%) офтальморозацеа; наявність комедонів(у 96%) еритематозно-сквамозних уражень (у 97%), кіст-міліумів (у 36%) та гіперфункції сальних залоз; більш частий рецидивуючий і прогресуючий перебіг розацеа з меншою тривалістю ремісій; відсутність спонтанних і повних ремісій; розвиток загострень після прийому протимікробних засобів; резистентність до терапії.

Серед обстежених хворих також слід відзначити збільшення частки пацієнтів з третьою – пустульозно-вузлуватою стадією розацеа (до 46 % в основній досліджуваній групі проти 11% у групі порівняння), значне збільшення частки пацієнтів із явищами офтальморозацеа (до 77% в основній досліджуваній групі проти 16% у групі порівняння), існування на тлі проявів розацеа таких проявів маласезіозу шкіри, як комедони (у 96% випадків) та еритематозно-сквамозних уражень (у 97% випадків), а також наявність кіст-міліумів (у 36% випадків) і гіперфункції сальних залоз.

Звертає на себе увагу більш частий ранній (у перші 3-5 років після виникнення розацеа) розвиток проліферативних інфільтратів носу та щік при наявності таких проявів маласезіозу шкіри як комедони; безперервно-рецидивуючий та прогредієнтно прогресуючий перебіг розацеа зі значно меншою тривалістю ремісій, без випадків спонтанних і повних ремісій; розвиток загострень після перенесення гострих і загострення хронічних захворювань, прийому медикаментів, а також значне зменшення ролі інсоляції в розвитку загострень розацеа. Було відзначено значне збільшення(до 90%) числа випадків резистентності до звичайної комплексної терапії з поліпшенням тільки після лікування кортикостероїдами, ретиноїдами, препаратами цинку, сірки або препаратами антралінового ряду.

Патоморфологічні прояви у 16 хворих на розацеа зі супровідним маласезіозом шкіри відрізнялися наявністю вогнищ гіперкератозу, що перемежовувався з вогнищами паракератозу й атрофії, акантозу, фолікулярного кератозу, дрібних окремих вогнищ спонгіозу, внутрішньоклітинного набряку, скупчення клітин дріжджеподібних грибів Malassezia між нашаруванням лусочок. Було виявлено також більш виражені та ранні телеангіектазичні та запально-дегенеративні зміни в судинах шкіри, з явищами ендотеліозу, ділянками тромбозів і дегенерації судин; дифузно поширені й масивні лімфогістіоцитарні інфільтрати з велетенськими клітинами Пирогова-Лангханса, збільшення розмірів та кількості залоз шкіри з явищами гіперплазії сполучної тканини з наступною їх атрофією, деструкцією та абсцедуванням, кератоз і спонгіоз устя фолікулів, наявність у просвіті їх комедонів і великої кількості клітин дріжджеподібних грибів Malassezia.

У хворих на розацеа, поєднаного з маласезіозом шкіри, встановлено наявність певних особливостей імунологічних змін, що мають виражений локальний характер, і взаємопов’язаних як зі стадією розацеа, так і з клінічною формою, локалізацією та ступенем розповсюдженості проявів супровідного маласезіозу шкіри. Так, у них, окрім властивих патогенезу розацеа порушень імунорегуляторного характеру (дисоціації покажчиків і CD 3 + та CD 22 + , CD 4 + та CD 8 +), також відмічаються: при другій стадії розацеа, збільшення числа CD 4 + (в середньому - 0,77+ 0,14х109/л), CD 22 + (у середньому - 0,34+ 0,04х109/л), зниження CD 8 + (у середньому - 0,29+ 0,03х109/л), збільшення коефіцієнта CD 4 + / CD 8 + понад 3 (у середньому -2,65); при третій стадії – зменшення числа CD 3 + (у середньому - 0,81+ 0,07х109/л), CD 4 + (у середньому - 0,47+ 0,06х109/л), CD 8 + (у середньому - 0,3+ 0,03х109/л). Були визначені прояви гіперфункції CD 22 + на тлі активації В-клітинної ланки імунітету при другій стадії й ознаки загальної недостатності В-клітинної ланки імунітету при відносній гіперфункції CD 22 + при третій, а також ознаки вираженого зниження функціональної активності фагоцитуючих клітин, прогредієнтно прогресуючі у міру розвитку проявів захворювання, і значно більше виражені в крові ураженої шкіри.

Результати кластерного аналізу клінічних проявів і перебігу розацеа, патоморфологічних змін ураженої шкіри, змін кількісного складу основних популяцій і субпопуляцій лімфоцитів крові, стану В-ланки імунітету і функціональної активності фагоцитуючих клітин дозволили виявити достовірно різні рівні клініко-лабораторних порушень. Відповідно до цього, хворі були науково обґрунтовано розподілені у чотири клініко-терапевтичні групи.

Першу групу склали 28 хворих на розацеа з незапальними поверхневими(простий пітиріаз волосяної частини голови, лупа, гнейс) і негнійними фолікулярними (комедони, негнійний фолікуліт і фолікулярний екзематид) формами маласезіозу шкіри; зі збільшенням коефіцієнта CD 4+ / CD 8+ (в середньому до 1,74+0,18); збільшенням числа CD 4+ (в середньому до 0,72+0,08 х109/л) та рівня імуноглобулінів; без виражених кількісних змін з боку CD 22+.

У другій групі були об’єднані 43 хворих на розацеа з переважно запально-алергічними формами маласезіозу шкіри голови та обличчя (себорейний дерматит, псоріазиформний екзематид Дар’є); з дисоціацією індексу Т-лімфоцити / В-лімфоцити за рахунок зменшення числа CD 3+ (у середньому до 1,08+0,07х109/л); і збільшенням числа CD 22+ (у середньому до 0,44+0,05х109/л) і вмісту імуноглобулінів. У них також спостерігалося збільшення коефіцієнта CD 4+ / CD 8+ за рахунок збільшення CD 4+ і зменшення CD 8 + (у середньому до 1,95+0,22).

Третя група була представлена 34 хворими з пустулами й помірним обсягом проліферації; з дисоціацією Т-лімфоцити / В-лімфоцити за рахунок зменшення кількості CD 3+ (в середньому до 1,03+0,07х109/л) при нормальному числі CD 22+ (у середньому до 0,24+0,01х109/л); зі зменшенням коефіцієнта CD 4+ / CD 8+ (у середньому до 0,75+0,08), зі зменшенням CD 4+ і збільшенням CD 8+.

У четвертій групі було 19 хворих з вираженими явищами проліферації (ринофіма), а також зі значними явищами запально-алергічних, або гнійних (маласезійний пустульоз) клінічних форм маласезіозу шкіри, або органічними змінами шкіри і волосся обличчя після перенесеного маласезіозу; з лейкопенією, лімфопенією; зменшенням числа CD 4+ (у середньому до 0,35+0,04х109/л) і CD 8+ (в середньому до 0,2+0,03); з істотним зменшенням вмісту імуноглобулінів.

Відмінності покажчиків цих груп значною мірою визначалися особливостями клінічних проявів і перебігу розацеа та супровідного маласезіозу шкіри, що показує наявність вираженого клініко-патогістологічного взаємозв’язку та взаємної обумовленості цих двох патологій. При курації, проведенні раціональної комплексної терапії та визначення прогнозу захворювання хворим на розацеа, поєднаного з маласезіозом шкіри, необхідно враховувати особливості й відмінності, що притаманні цим клініко-терапевтичним групам.

Етіотропна протималасезійна терапія призначалася досліджуваним хворим згідно з відомими рекомендаціями щодо лікування маласезіозу шкіри. При цьому враховувався відомий терапевтичний ефект від застосування антимікотиків групи азолей (флуконазолу, кетоконазолу, ітраконазолу), препаратів сірки та селену, рекомендованих для лікування розацеа.

При розробці методики лікування враховувалася акарицидна дія сполук сірки; нормалізуючий вплив дисульфіду селену на процеси проліферації та диференцировки кератиноцитів; імунокорегуюча й антиоксидантна дія селену.

Досліджуваним хворим, одночасно з призначенням традиційної терапії (загальної протимікробної терапії, ангіотропних та вітамінних препаратів, місцевого та фізиотерапевтичного лікування), проводилося пероральне призначення антимікотиків групи азолей: флуконазол 50 мг один раз на добу, 2-4 тижні , або 150-300 мг один раз на тиждень 2-8 тижнів; або кетоконазол по 200 мг один раз на добу один місяць; і місцева етіотропна терапія – нанесення 1% пасти “Сульсена” на вологі шкіру та волосся на 1-8 годин щоденно 10-14 днів, а потім щотижня - як етіотропна терапія.

Як коректор імунних та метаболічних порушень вперше при лікуванні розацеа був використаний вітчизняний препарат групи актопротекторів – Бемітил, що також використовується при лікуванні маласезіозу шкіри.

Виражена дисоціація імунологічних покажчиків крові, взятої поза місць уражень та з ураженої шкіри обличчя, у хворих першої і третьої груп, була підставою для призначення локальної імуномодулюючої терапії розчином Протефлазиду та лініментом Циклоферону з урахуванням відомих рекомендацій, що цілеспрямовано застосували у хворих на розацеа вперше.

Хворим першої групи, з метою патогенетичної терапії, додатково рекомендували: Бемітил внутрішньо в драже по 0,25 – 0,52 рази на добу, 14 – 28 днів; Протефлазид внутрішньо за схемою: 5 крапель 3 рази на добу один тиждень, потім по 10 крапель 3 рази на добу, 2 тижні, й 8 крапель 3 рази на добу, один тиждень; з повторенням у разі потреби курсу через місяць; лінімент Циклоферону локально на шкіру обличчя, після зменшення явищ запалення, 2 рази на добу 2-3 курсами по 14 днів.

Хворим другої групи додатково призначалися: неспецифічна гіпосенсибілізуюча терапія з використанням антигістамінних препаратів; кортикостероїдів системно та локально на шкіру обличчя 2 рази на добу 10-20 днів; препарати кальцію або магнію (магнію сульфат 25% розчину 5-10 мл щоденно, 10 ін’єкцій на курс) в комбінації з аутогемотерапією (3, 5, 7, 9, 12, 15, 15 мл аутокрові внутрішньом’язово через день); німесулід внутрішньо по 0,1 двічі на добу 10-14 днів; Гліцирам по 0,05 – 0,1 2-6 разів на добу або настій кореня солодки.

Хворим третьої групи рекомендували: Протефлазид внутрішньо, та після зменшення явищ запалення – локально, у вигляді примочок або зрошень 3 рази на добу, 14 днів.

Хворі четвертої групи отримували: Протефлазид внутрішньо, як вказано вище; або Циклоферон внутрішньом’язово по 2 мл 12, 5% розчину один раз на добу в 1,2,4,6,8,10,12,14,16,19-й день курсу лікування, або внутрішньо в таблетках по 2-4 таблетки один раз на добу в 1,2,4,6,8,11,14,17,20 і 23 день лікування, Бемітил як вказано вище.

Оцінка ефективності розробленої диференційованої комплексної терапії проводилася шляхом порівняльного аналізу клініко-лабораторних даних, отриманих у результаті лікування 79 досліджуваних пацієнтів за запропонованою методикою (16 хворих першої, 30 – другої, 22 – третьої й 11 – четвертої групи) та 45, що лікувалися звичайними методами(12 хворих першої, 13 – другої, 12 – третьої та 8 – четвертої групи) без урахування наявності у них супровідного маласезіозу шкіри.

У процесі проведення лікування за запропонованою методикою, ні в жодного з 79 досліджених хворих основної групи не відзначалося негативної дії призначених препаратів і процедур на перебіг розацеа та супровідного маласезіозу шкіри. Стабілізація та початок регресу явищ дерматозу у цих пацієнтів наступили в середньому на 7-10 і 10-14 лікування (пізніше – у хворих другої та четвертої груп). Добрий косметичний ефект був відзначений у середньому на 18-20 день лікування, після чого стало можливим проводити лікування пацієнтів амбулаторно. У процесі лікування, не було зареєстровано рецидивів розацеа і маласезіозу шкіри у досліджуваних хворих. Побічної дії призначуваних медикаментозних засобів і процедур, що вимагали б зміни або припинення терапії, яка проводилася, не відзначалося. Загальна тривалість лікування (термін втрати працездатності) у досліджуваних хворих на розацеа, поєднаного з маласезіозом шкіри, котрим проводилася терапія за запропонованою методикою, не перевищувала термінів, рекомендованих нормативами МОЗ України для хворих з такою патологією.

Водночас, проведення звичайної терапії розацеа, у 13 пацієнтів другої та 8 - четвертої групи, привело у них до загострення супровідного маласезіозу шкіри облича і, як наслідок, - загальному неуспіху лікування. Стабілізація проявів дерматозу в перші 10 днів лікування при проведенні традиційной терапії розацеа відзначалася тільки у п’яти пацієнтів першої групи і семи пацієнтів третьої групи. Задовільний косметичний ефект на двадцятий день лікування був досягнутий лише у восьми з сорока п’яти (17% пацієнтів першої і третьої груп), які лікувалися звичайними методами без урахування супровідного маласезіозу шкіри. Ще у п’яти пацієнтів цих груп задовільного результату лікування звичайними методами вдалося досягнути на 28-40 день лікування. Іншим 32 пацієнтам додатково до звичайної призначеної терапії знадобилося призначення гіпосенсибілізуючої терапії антигістамінними засобами і кортикостероїдами (системно і локально); локальне призначення препаратів іхтіолу, сірки й антралінів, - засобів, що мають виражену протималасезійну дію, проведення імунокорегуючої терапії. Загальна тривалість лікування (терміни втрати працездатності) у досліджуваних хворих на розацеа, яким проводилася терапія згідно звичайній методики, не враховуючи наявності супровідного маласезіозу шкіри, значно перевищували терміни, рекомендовані нормативами МОЗ України для лікування хворих на розацеа.

Враховуючи наявність взаємного зв’язку перебігу та клініко-патогенетичних особливостей розацеа і маласезіозу шкіри при сполученні їх у хворих і взаємної обумовленості прогресування та загострення цих двох дерматозів, - комплекс заходів з профілактики рецидивів розацеа у досліджуваних хворих був доповнений заходами, що перешкоджають розвиткові рецидивів маласезіозу шкіри. Усім хворим, які отримали лікування, відповідно до запропонованої методики, призначалося додатково до комплексу протирецидивних заходів - нанесення 1% пасти “Сульсена” на вологу шкіру та волосся на 1-8 годин щотижнево, ЗУФО в суберитемних дозах 2-3 рази на тиждень.

При диспансеризації спостережуваних хворих частота спостереження визначалася індивідуально, але була не менше як 3-4 рази на рік. Хворим рекомендувалося спостереження терапевта, консультації невропатолога, окуліста, а також інших фахівців за індивідуальними показаннями, а при необхідності відповідне лікування супровідних захворювань.

Для профілактики загострень усім хворим не рідше як 3-4 рази на рік проводилося комплексне лабораторне дослідження.

Ефективність запропонованої методики комплексної диференційованої терапії розацеа, поєднаного з маласезіозом шкіри, оцінювалася шляхом порівняння подальшого клінічного перебігу й проявів дерматозу і результатів лабораторних досліджень при спостереженні їх протягом 12 місяців. Максимальний термін спостереження досліджуваних хворих становив 3 роки.

Середня тривалість ремісії дерматозу в усіх групах, при спостереженні протягом 12 місяців була значно вища у досліджуваних хворих після проведення їм лікування згідно із запропонованою методикою.

У жодного з 45 пацієнтів, які лікувалися за допомогою звичайних методик, не відзначалося ремісій тривалістю понад 9 місяців; тривалість ремісій більше 6 місяців відзначалася не більше ніж у 17% таких хворих. Звичайною тривалістю ремісії розацеа у хворих, лікування яких проводилося без урахування супровідного маласезіозу шкіри, був термін не більше 3 місяців. При цьому у хворих, пролікованих за запропонованою методикою, звичайною була тривалість ремісій від 6 до 12 місяців; значне (від 12 до 23%) число таких пацієнтів мали тривалість ремісій більше 12 місяців, а частка пацієнтів із нетривалими (до 3-х місяців) термінами ремісій не перевищувала серед них 10%.

Серед пацієнтів, які лікувалися за звичною методикою, відзначалася виражена тенденція розацеа до прогресування: збільшення розповсюдженості ураження шкіри; виникнення, розповсюдження та збільшення в обсягах запально-проліферативних інфільтратів; розвиток явищ офтальморозацеа; виникнення нових пускових чинників розвитку загострень. За даними клініко-лабораторного спостереження протягом 12 місяців, у пацієнтів, що лікувалися за запропонованою методикою, порівняно з пацієнтами, які лікувалися традиційно, відзначалася більш істотна відносна нормалізація досліджуваних покажчиків загального та місцевого імунного статусу.

Згідно з даними клініко-лабораторного спостереження протягом 12 місяців, у 16 пацієнтів першої групи, які лікувалися за запропонованою методикою, більшість досліджуваних покажчиків відповідало загальноприйнятим нормам та незначною мірою відрізнялося від покажчиків пацієнтів групи контролю. Концентрація Ig A, а також ФІ і ФЧ нейтрофілів крові, взятої з міст ураження, у них навіть була вищою (що в середньому склало: Ig A - 2,31+0,22г/л; ФІ – 83,72+ 6,34% і ФЧ –7,85+ 0,65), ніж у контролі. При цьому у пацієнтів цієї групи, які лікувалися без урахування наявності супровідного маласезіозу шкіри; у багатьох хворих відзначалося: зниження числа CD 3+ (в середньому – 10,4+ 0,11 х109/л) та CD 8+ – часто нижче норми (у середньому –0,31+ 0,11 х109/л ), а також CD 22+ (у середньому – 0,24+ 0,03 х109/л ); збільшення абсолютного числа та відносної кількості CD 4+ та коефіцієнта CD 4+ / CD 8+ (у середньому – 2,35+0,21); збільшення концентрації імуноглобулінів; зниження функціональної активності нейтрофілів (більш істотно виражене в крові, взятої з місць уражень, при чому величини ФІ, ФЧ та НСТ-тесту у цих хворих були достовірно нижчі, ніж перед початком лікування.

У 30 пацієнтів другої групи, які лікувалися за методикою, що пропонується, за даними спостереження протягом 12 місяців також відзначалося істотне зменшення кількісних і пропорційних відхилень досліджуваних покажчиків від групи контролю та загальноприйнятої норми. Величини концентрацій імуноглобулінів (переважно Ig A), ФЧ і результати НСТ-тесту в крові, взятої безпосередньо з ураженої шкіри, у них навіть незначно перевищували в середньому покажчики групи контролю. У пацієнтів цієї групи, які лікувалися без урахування наявності супровідного маласезіозу шкіри, відзначалися явища лейкоцитозу, відносного й абсолютного лімфоцитозу, зниження нижче норми відносної кількості CD 4+ (у середньому – 33,12+ 4,52%) і CD 8+ (у середньому – 9,66+ 1,02%); зниження величин ФІ, ФЧ та НСТ-тесту (у шкірі обличчя) було виражено сильніше ніж до лікування.

У 22 пацієнтів третьої групи, які лікувалися за запропонованою методикою, на відміну від пацієнтів, яких було ліковани традиційним методом, спостерігалося подальше зниження числа CD 3+ та CD 4+. Відносна кількість цих двох субпопуляцій клітин у багатьох хворих було нижче загальноприйнятої норми. Також відзначалося збільшення числа CD 8+ (Т-цитотоксичних клітин), зменшення коефіцієнта CD 4+ / CD 8+( у середньому – 0,63+0,06). У багатьох хворих відносне число CD 22+ (B-лімфоцитів) було вище норми, що супроводжувалося збільшенням концентрації Ig G та зменшенням концентрації Ig A. Було відмічено також зменшення покажчиків функціональної активності нейтрофілів крові, взятої безпосередньо з вогнищ уражень на обличчі.

В четвертій групі, в 11 пацієнтів, які лікувалися за запропонованою методикою, при загальній тенденції до зближення величин досліджуваних покажчиків з покажчиками пацієнтів групи контролю, число лейкоцитів і лімфоцитів залишалося все-таки нижче покажчиків групи порівняння, а відносне число CD 3+ було вище норми (у середньому - 1,13+0,16х109/л). При цьому у хворих, які лікувалися традиційними методами, відзначалася лейкопенія; при збільшенні числа CD 3+, число CD 4 + та CD 8+ було нижче норми; відзначалося зниження концентрації досліджуваних імуноглобулінів і ФЧ при низькому ФІ та покажчику НСТ-тесту.

ВИСНОВКИ

В дисертації подано теоретичне узагальнення й нове рішення наукової та практичної задачі, яка полягає в підвищенні ефективності лікування хворих на розацеа при поєднанні його з маласезіозом шкіри, з урахуванням у взаємозв’язку та взаємозалежністю клінічних особливостей і механізмів розвитку цих дерматозів і розробці на цій основі алгоритмів комплексної терапії та профілактики рецидивів.

1. У зв’язку зі значною розповсюдженістю розацеа та маласезіозу шкіри серед населення, новизни нозології “маласезіоз шкіри”, відсутністю в літературі даних про особливості механізму розвитку і лікування хворих на розацеа, при поєднанні його із маласезіозом, дослідження цього є надзвичайно актуальним для сучасної дерматології.

2. Клінічна картина і перебіг розацеа при поєднанні з маласезіозом шкіри має такі особливості: наявність взаємозв’язку виникнення розацеа з прогредієнтним розвитком попередніх явищ маласезіозу, відсутність еритематозно-телеангіектатичної стадії; часта реєстрація (до 77%) офтальморозацеа, комедонів(у 96%) еритематозно-сквамозних уражень (у 97%), кіст-міліумів (у 36%), гіперфункції сальних залоз; більш частий рецидивуючий і прогресуючий перебіг розацеа з меншою тривалістю ремісій; відсутність спонтанних і повних ремісій; розвиток загострень після прийому протимікробних засобів; резистентність до терапії; патогістологічно, - більш ранній розвиток запально-дегенеративних змін, пов’язаних з порушеннями проліферації та дифференцировки епідермоцитів й епітелію залоз шкіри, локальними імунними змінами судин.

3. У хворих на розацеа при наявності супровідного маласезіозу шкіри, на відміну від пацієнтів, страждаючих тільки розацеа, відзначаються певні особливості змін імунного статусу: при зниженні функціональної активності фагоцитуючих клітин є дисоціація покажчиків CD 3+ і CD 22+, CD 4 + та CD 8 +; при другій стадії розацеа - збільшення числа CD 4+, CD 22+, зменшення - CD 8 +, збільшення коефіцієнта CD 4 + / CD 8 +; при третій – зменшення числа CD 3 +, CD 4 +, CD 8 +; і з ознаками дизімуноглобулінемії при відносній гіперфункції CD 22+, - більш виражені у крові ураженої шкіри.

4. Кластерний аналіз клінічних проявів, патоморфології шкіри, загального й місцевого імунного статусу у кожного дослідженого хворого виявив різні рівні клініко-лабораторних порушень, що дозволило розподілити хворих на чотири клініко-терапевтичні групи: перша – хворі з незапальними поверхневими й фолікулярними формами маласезіозу, збільшенням коефіцієнта CD 4+ / CD 8+ і числа CD 4+, вмісту імуноглобулінів; друга – із запально-алергічними формами маласезіозу; з дисоціацією індексу Т-лімфоцити / В-лімфоцити, зменшенням числа CD 3 + и CD 8, збільшенням CD 22 +, CD 4 + та імуноглобулінів; третя – із пустулами, незначною проліферацією, дисоціацією індексу Т-лімфоцити / В-лімфоцити за рахунок зменшення CD 3 +; четверта – із запально-алергічними або гнійними формами маласезіозу, явищами проліферації, з лейкопенією, лімфопенією, зменшенням числа CD 4 + і CD 8 + і рівня імуноглобулінів.

5. Враховуючи наявність таких рівней клініко-лабораторних порушень рекомендувалося, одночасно з традиційною терапією, призначати флуконазол; або кетоконазол внутрішньо, зовні 1% паста “Сульсена”, та додатково, - хворим першої групи – Бемітил, Протефлазид та лінімент Циклоферону; другої – антигістамінні та кортикостероїдні препарати, препарати кальцію або магнію, німесулід, гліцирам; третьої – Протефлазид внутрішньо, а потім локально; четвертої – Бемітил та Протефлазид або Циклоферон.

6. Розроблені та впроваджені алгоритми лікування при відсутності ускладнень і небажаних ефектів дозволили отримати виражений терапевтичний ефект у середньому на 18-20 день, досягти сприятливих змін імунного статусу, збільшити тривалість ремісій (49 % ремісій тривалістю більше 9 місяців) і уникнути прогресування захворювання, скоротити число рецидивів у той час, коли у більшості хворих, які лікувалися традиційно без урахування маласезіозу, тривалість ремісій була не більше 3 місяців, значно частіше реєструвалися рецидиви захворювання.

СПИСОК РОБІТ ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

9.